gangliosidosis GM1 tipo II

Correspondencia
Enfermedad por depósito lisosomal
con peculiaridades diferenciales:
gangliosidosis GM1 tipo II
Alfonso Amado-Puentes c, Óscar Blanco-Barca d,
M. José Coll a, M. José Sobrido b
a Institut de Bioquímica Clínica. Hospital Clínic. Barcelona.
b Fundación
Pública Galega de Medicina Xenómica.
Santiago de Compostela, A Coruña. c Servicio de Pediatría.
Sección de Neuropediatría. d Servicio de Neurología.
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. Vigo,
Pontevedra, España.
Correspondencia: Dr. Alfonso Amado Puentes. Servicio
de Pediatría. Hospital Xeral-Cíes. Pizarro, 22. E-36204
Vigo (Pontevedra).
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 10.02.14.
Cómo citar este artículo: Amado-Puentes A, Blanco-Barca O,
Coll MJ, Sobrido MJ. Enfermedad por depósito lisosomal
con peculiaridades diferenciales: gangliosidosis GM1 tipo II.
Rev Neurol 2014; 58: 382-3.
© 2014 Revista de Neurología
Las esfingolipidosis son un grupo de enfermedades hereditarias, a menudo fatales, causadas
por la deficiencia de una enzima lisosomal específica o de su activador proteico. Esto conlleva la acumulación intracelular e intersticial de
los esfingolípidos. Se describen dos tipos en
función del tipo de déficit enzimático: las GM1
[1] y las GM2 [2]. En las gangliosidosis GM1 se
produce una acumulación de G(M1) gangliósido
y oligosacáridos en los lisosomas, secundariamente a la ausencia o deficiencia grave de la
enzima β-galactosidasa (tipo A1). Los tres fenotipos de este trastorno son el infantil generalizado o tipo I, el juvenil (tardío infantil) o tipo II,
y el adulto o tipo III [3-6]. El gen responsable
está situado en el cromosoma 3 y tiene una herencia autosómica recesiva [7]. Frente a las formas clásicas, como la gangliosidosis tipo I, se
describe en la presente observación un caso de
la variante tipo II.
Paciente valorada por primera vez en nuestra
consulta a los 6,5 años de edad, remitida para
estudio por retraso psicomotor. No se relataban
antecedentes personales ni familiares de interés. Se refería un desarrollo psicomotor aparentemente normal al menos hasta los 2 años, con
sedestación adquirida entre los 7-8 meses y
deambulación liberada a los 15 meses. Se constató desde el período lactante torpeza motora,
con presencia de tropiezos y caídas frecuentes.
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El inicio del lenguaje fue precoz, y a los 2 años
podía mantener una conversación con un discurso adecuado a su edad. Es a partir de los 3 años
cuando los padres comenzaron a evidenciar regresión en las adquisiciones previamente afianzadas, con presencia de mayor número de tropiezos, menor autonomía, empeoramiento de
las praxias, baja coordinación grosera y fina, y
deterioro progresivo del lenguaje. Conjuntamente, empezaron a aparecer signos pseudobulbares, con dificultad para tragar saliva y escasa masticación de los alimentos ingeridos. No se referían estereotipias ni crisis epilépticas.
En cuanto a la exploración física, la paciente
presentaba una facies tosca, sin datos dismórficos específicos, salvo una displasia dentaria. La
caja torácica era de disposición singular, ancha,
con disminución de las curvaturas naturales de
la columna (lordosis lumbar y cifosis dorsal). El
grado de afectación cognitiva era moderado, y
se mostraba atenta, con una mirada frontal
presente y sonrisa social, pero con un lenguaje
muy dislálico y escasamente inteligible, junto
con frecuente babeo. El perímetro craneal se situaba en el percentil 70 para la edad, y a lo largo del seguimiento evolutivo se constató un
progreso adecuado de éste, sin desarrollar macrocefalia. No presentaba tampoco alteraciones
pigmentarias ni organomegalias. Inicialmente
no se apreciaron alteraciones en los reflejos de
estiramiento, pero progresivamente desarrolló
una disfunción piramidal con afectación éstos.
La deambulación era autónoma, aunque inestable, con ataxia y aumento de la base de sustentación.
Dentro de las exploraciones complementarias
destacaba la normalidad de las distintas pruebas practicadas: el hemograma, la bioquímica
plasmática, la función hepática y renal, y el perfil tiroideo no presentaban alteraciones. Varias
determinaciones de gasometría venosa, ácido
láctico y pirúvico en plasma y líquido cefalorraquídeo fueron normales. Asimismo, el análisis
bioquímico del líquido cefalorraquídeo demostró una celularidad, proteinorraquia y glucorraquia normales. Dentro de los estudios de cribado de enfermedades metabólicas, se constató
la normalidad en el análisis cuantitativo de
aminoácidos en el plasma, la orina y el líquido
cefalorraquídeo, ácidos orgánicos en la orina y
el líquido cefalorraquídeo, perfil de acilcarnitinas de masas en tándem, ácidos grasos de cadena muy larga en el suero y dos muestras de
orina remitidas para el análisis de mucopolisa-
cáridos y oligosacáridos en la orina. Se realizó
un cribado de linfocitos vacuolados en la sangre
periférica, con resultado negativo. El examen
del fondo de ojo, la ecografía de abdomen, los
potenciales evocados visuales y auditivos del
tronco cerebral, el estudio neurofisiológico periférico y la exploración cardiológica fueron normales. El estudio electroencefalográfico mostraba un trazado desestructurado sin grafoelementos paroxísticos. En la resonancia magnética cerebral destacaban signos de atrofia corticosubcortical de características inespecíficas. El
cariotipo realizado fue normal y el cribado de
mutaciones en el gen MECP2 negativo. El estudio de sialotransferrinas no evidenció hallazgos
destacables. Se le realizó una serie ósea que evidenció datos de platiespondilia, coxa valga y
displasia acetabular. Ante la sospecha de una
enfermedad por depósito del tipo de las gangliosidosis, se realizó un estudio enzimático en
cultivo de fibroblastos de la actividad de β-ga­
lactosidasa, que confirmó el déficit (el 1,3% de
actividad de β-galactosidasa con respecto al control). Se realizó un estudio genético del gen GLB1,
confirmándose la sospecha clínica. En nuestra
paciente se identificaron dos cambios, ambos
en heterocigosis. Se realizó un estudio de secuenciación masiva (ultrasecuenciación) mediante la plataforma SOLID 5500x1 de un panel
de genes causantes de enfermedades lisosomales, entre los que se encuentra el gen GLB1. Asimismo, se realizó secuenciación por el método
Sanger bidireccional y electroforesis capilar
para confirmar los cambios identificados por la
ultrasecuenciación. Se identificó un cambio de
guanina por adenina en el exón 7 de GLB1 que
produce un cambio en la cadena aminoacídica
de arginina por histidina (NM_000404.2:C.602
G>A;NP_000395.2:p.R201H), cambio heredado de su madre. El segundo cambio, heredado
de su padre, es una inserción de guanina en
el exón 16 de GLB1 (NM_000404.2:c.1577dup;
NP_000395.2:pw527Lfs*5).
La presente observación constituye un ejemplo
representativo de las características clínicas,
bioquímicas y genéticas del tipo II de la gangliosidosis GM1. Existen escasos ejemplos en la bibliografía de este subtipo [8,9]. La enfermedad
se inicia generalmente en el segundo año de
vida, entre los 12 y los 18 meses. Uno de los primeros síntomas es la dificultad en la deambulación (caídas frecuentes, trastorno del equilibrio). Se pierde progresivamente el uso propo-
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sitivo de las manos y la mecánica del discurso
se deteriora rápidamente. Conforme avanza la
enfermedad, al alcanzar el tercer año de vida,
las dificultades para mantenerse de pie y sentarse sin ayuda son más palpables, y el deterioro cognitivo se hace más acusado. Se desarrolla
evolutivamente una paraparesia espástica, asociada con llamativos signos pseudobulbares,
que son responsables de babeo y disfagia. En
algunos casos, las convulsiones son frecuentes,
y pueden llegar a suponer un grave problema,
no así en la observación que describimos. Los
estudios del nervio periférico son normales, y
los hallazgos del electroencefalograma son in­
específicos [9]. No suelen apreciarse dismorfias
faciales, o éstas pueden ser muy sutiles. En este
contexto de inespecificidad de los datos de la
exploración física y la mayoría de los exámenes
complementarios, el hecho de que algunas características típicas de las enfermedades por
depósito lisosomales se hallen ausentes (organomegalias, alteraciones en el fondo de ojo,
como la mancha rojo cereza, macrocefalia)
puede dificultar la orientación diagnóstica. En
un gran número de enfermedades metabólicas
de inicio tardío, particularmente en las enfermedades mitocondriales y lisosomales, la aparición de un cuadro degenerativo y progresivo
en una niña previamente normal, y las dificultades en la deambulación pueden ser el signo
guía inicial. Estos signos son seguidos en mayor
o menor medida de otros datos neurológicos,
como ataxia, convulsiones o deterioro mental.
Existen determinados aspectos diferenciales
dentro de este subtipo II de las gangliosidosis
GM1 que pueden ayudar a orientar el diagnóstico. Los signos ‘extraneurológicos’ [6] son especialmente útiles para el diagnóstico diferencial.
Se pueden poner de manifiesto mediante exploraciones radiográficas una serie de alteraciones esqueléticas, como la hipoplasia de cuerpos vertebrales, en la unión toracolumbar o en
el acetábulo, o deformidades en los metacarpos. En nuestro caso, la realización de una serie
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ósea ayudó a orientar el diagnóstico. Tras la
sospecha diagnóstica, la confirmación viene
dada por el estudio enzimático de la actividad
de la β-galactosidasa en cultivo de fibroblastos
del paciente [10]. El rango de actividad de la
enzima en los pacientes con la forma infantil
tardía se sitúa en el 0,3-4,8% de los controles
[11,12], y existe una correlación inversa entre la
actividad residual de la enzima y la gravedad de
la enfermedad [13]. En el momento actual, el
tratamiento de la enfermedad es meramente
sintomático y de soporte, aunque se han explorado diferentes estrategias en los últimos años,
como el trasplante de médula ósea, aproximaciones a la terapia génica y tratamientos para
la reducción de los sustratos metabólicos [8].
Es necesario incidir en la importancia de un
correcto diagnóstico de este subtipo de gangliosidosis, ya que se trata de una enfermedad
con un patrón de herencia autosómico recesivo
(locus en cromosoma 3, 102 mutaciones descritas en el gen GLB1). En nuestra paciente se han
identificado dos cambios, ambos en heterocigosis. El primer cambio identificado es un cambio de guanina por adenina en el exón 7 de
GLB1, que está descrito como rs189115557 y se
ha observado ampliamente en pacientes con
gangliosidosis GM1 y enfermedad de Morquio
tipo B [14]. El segundo cambio es una inserción
de guanina en el exón 16 de GLB1 que produce
un cambio en el marco de lectura, produciendo
un codón de parada prematuro. Este cambio se
ha descrito previamente en otros pacientes con
gangliosidosis GM1 [15]. La identificación de
mutaciones en el gen GLB1 no sólo permite precisar el diagnóstico, sino que conlleva la posibilidad de identificar la alteración prenatalmente
en vellosidades coriales o líquido amniótico.
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