Cirrosis biliar primaria: nuevas opciones de tratamiento.
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Cirrosis biliar primaria. Nuevas opciones de tratamiento Albert Parés Unidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd Universidad de Barcelona, Barcelona Cirrosis biliar primaria Historia natural de la cirrosis biliar primaria silente asintomática sintomática 10 x veces normal 9 8 7 6 5 AMA +vo 4 prurito Fosfatasa alcalina 3 fatiga 2 A 1 bilirrubina E 0 20 6 años 10 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis Tratamiento de la cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Ácido Ursodeoxicólico Azatioprina Colchicina Penicilamina Clorambucilo COOH Corticosteroides: prednisona, budesonida Ciclosporina Metotrexato Micofenolato Otros: Rifampicina, sulindac, antiretrovirales, slimarina, fibratos, thlidomida, tamoxifeno, ácido obeticólico OH OH Excelente respuesta bioquímica al AUDC en la CBP Respuesta 61% Parés et al Gastroenterology 2006 Respuesta subóptima 39% Criterios de respuesta bioquímica al AUDCa en la CBP Criteria Evaluation Biochemical suboptimal response to UDCA time Barcelona 1 year AP >1 x ULN and decrease in AP < 40% Paris I 1 year AP >3 x ULN or AST > 2 x ULN or bilirubin >1mg/dL Rotterdam 1 year Abnormal bilirubin and/or albumin Toronto 2 years AP >1.67 x ULN Paris II 1 year AP > 1.5 x ULN or AST >1.5 x ULN or bilirubin >1mg/dL Beijing 6 months ALP >3 ULN, increased bilirubin, decreased albumin Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune • Prednisolona • Budesonida • Rituximab • Ustekinumab • Otros anticuerpos monoclonales: • Anti TNFa, adalinumab, abatecept. Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune • Prednisolona • Budesonida • Rituximab • Ustekinumab • Otros anticuerpos monoclonales: • Anti TNFa, adalinumab, abatecept. Budesonide in primary biliary cirrhosis Author year n patients randomized duration Leuschner M 1999 20 yes 2 yrs Angulo P 2000 22 no 46 mo Rautiainen H 2005 77 yes 3 yrs Rabahi N 2010 15 No, MFM + 3 yrs outcomes LFT + histology no effect histology LFT + histology Budesonida en la cirrosis biliar primaria Rautiainen et al Hepatology 2005 Budesonida en la cirrosis biliar primaria Rautiainen et al Hepatology 2005 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune • Prednisolona • Budesonida • Rituximab • Ustekinumab • Otros anticuerpos monoclonales: • Anti TNFa, adalinumab, abatecept. Rituximab en la cirrosis biliar primaria Myers et al Am J Gastro 2013 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune • Prednisolona • Budesonida • Rituximab • Ustekinumab • Otros anticuerpos monoclonales: • Anti TNFa, adalinumab, abatecept. Ustekinumab en la cirrosis biliar primaria Hirschfield et al EASL 2014 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune • Prednisolona • Budesonida • Rituximab • Ustekinumab • Otros anticuerpos monoclonales: • Anti TNFa, adalinumab, abatecept. Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis Tratamientos dirigidos a la colestasis • Fibratos • Ácido obeticólico • Otros: • ASBT • FGF19 recombinante • Nor-UDCA. Tratamientos dirigidos a la colestasis • Fibratos • Ácido obeticólico • Otros: • ASBT • FGF19 recombinante • Nor-UDCA. Fibratos en la cirrosis biliar primaria Author Country Year Fibrate (mg) UDCA (mg) n months Nakai Japan 2000 400 Kurihara Japan 2000 400 Kanda Japan 2002 400 Akbar Japan 2005 Kita R Japan Hazzan Outcomes Improvement Adverse events 10 12 AP, ALT, gGT, IgM no 12 12 AP, ALT, gGT, IgM no 600 11 6 AP no 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM, Chol no 2006 400 600 22 6 AP, gGT no Israel 2010 400 900-1500 8 4 to 12 AP, gGT No Lens Spain 2013 400 13-15/kg 30 12 AP, gGT, ALT, Chol, TGR heartburn Honda Japan 2013 400 600 19 3 AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No Reig Spain 2015 400 13-16/kg 48 38 AP, gGT, ALT, Chol, TGR No Hosonuma Japan 2015 400 12-15/jg 12 96 AP, Mayo score Renal dysfunction Ohira Japan 2002 150 to 200 600-900 7 6 AP, gGT, IgM No Walter UK 2009 134 to 200 16 3 to 4 AP, IgM No Greece 2010 200 600 6 2 AP, gGT No USA 2010 160 13-15/kg 20 12 AP, AST, IgM, IL-1, IL-6 Esophagitis, ALT increase Bezafibrate 600 Fenofibrate Liberopoulus Levy Fibratos en la cirrosis biliar primaria Lens et al Liver Int 2014 Normalización de la fosfatasa alcalina con bezafibrato % Bezafibrate 400 mg/d 100 75 50 25 0 Alkaline Phosphatase Lens et al Liver Int 2014 Efectos a largo plazo del bezafibrato en la cirrosis biliar primaria Pacientes N= 48 Female Age (years) UDCA (years) UDCA (mg/d) 45 (94%) 53.8 ± 1.5 9.1 ± 0.8 958 ± 26 Bezafibrate therapy (months) 36.6 ± 2.1 Pruritus Jaundice 17 (40 %) 4 (8%) Cambios de la fosfatasa alcalina con bezafibrato Responders to therapy Si 26 (54%) Fosfatasa alcalina (U x LAN) Alkaline phosphatase (xUNL) 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 basal Reig et al EASL 2015 No 22 (46%) 10 final basal final Long-term bezafibrate in PBC Responders N=26 Non responders n=22 57.2 ± 1.7 49.7 ± 2.4 0.01 17/4/3 8/9/2 n.s. 9.4 ± 1.1 973 ± 43 8.7 ± 1.2 941 ± 25 n.s. 36.2 ± 2.9 6.9 ± 0.5 36.9 ± 3.0 13.2 ± 2.5 n.s. 0.007 Jaundice (%) 0 (0%) 4 (18%) 0.02 Pruritus (%) 5 (19%) 13 (65%) 0.001 AP (UI/L) 977 ± 92 80 ± 10 < 0.001 AST (UI/L) 524 ± 33 46 ± 4 ALT (UI/L) 57 ± 5 89 ± 9 0.003 209 ± 32 414 ± 64 0.004 Bilirubin (mg/dl) 0.6 ± 0.1 2.2 ± 0.8 0.04 Cholesterol (mg/dl) 248 ± 8 331 ± 38 0.02 Triglycerides (mg/dl) Albumin (g/L) Prothrombin (sec) 110 ± 10 42.6 ± 0.4 129 ± 17 40.7 ± 0.8 n.s. 0.02 12.4 ± 0.1 12.9 ± 0.3 n.s. Age (ys) Histologic stage (I/II/III) UDCA (ys) UDCA dose (mg/d) Bezafibrate (mo) Elastography(kPa) -GT (UI/L) Reig et al EASL 2015 n.s. 0.001 Mejoría del prurito con bezafibrato Pruritus (%) Complete response Reig et al EASL 2015 No complete response Fibratos en la cirrosis biliar primaria Author Country Year Fibrate (mg) UDCA (mg) n months Nakai Japan 2000 400 Kurihara Japan 2000 400 Kanda Japan 2002 400 Akbar Japan 2005 Kita R Japan Hazzan Outcomes Improvement Adverse events 10 12 AP, ALT, gGT, IgM no 12 12 AP, ALT, gGT, IgM no 600 11 6 AP no 400 600 10 12 AP, ALT, gGT, IgM, Chol no 2006 400 600 22 6 AP, gGT no Israel 2010 400 900-1500 8 4 to 12 AP, gGT No Lens Spain 2013 400 13-15/kg 30 12 AP, gGT, ALT, Chol, TGR heartburn Honda Japan 2013 400 600 19 3 AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No Reig Spain 2015 400 13-16/kg 48 38 AP, gGT, ALT, Chol, TGR No Hosonuma Japan 2015 400 12-15/jg 12 96 AP, Mayo score Renal dysfunction Ohira Japan 2002 150 to 200 600-900 7 6 AP, gGT, IgM No Walter UK 2009 134 to 200 16 3 to 4 AP, IgM No Greece 2010 200 600 6 2 AP, gGT No USA 2010 160 13-15/kg 20 12 AP, AST, IgM, IL-1, IL-6 Esophagitis, ALT increase Bezafibrate 600 Fenofibrate Liberopoulus Levy Mecanismos de acción de los fibratos en la colestasis Ghonem et al Hepatology 2015 Mecanismos de acción de los fibratos en la colestasis Ghonem et al Hepatology 2015 Tratamientos dirigidos a la colestasis • Fibratos • Ácido obeticólico • Otros: • ASBT • FGF19 recombinante • Nor-UDCA. Vías metabólicas implicadas con el FXR FXR FXR FXR FXR Trauner 2011 Trauner M. et alGastroenterology Gastroenterology 2011 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria Hirschfield et al Gastroenterology 2015 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria Hirschfield et al Gastroenterology 2015 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria P la c e b o U D C A ( n = 7 3 ) T it r a t io n O C A U D C A ( n = 7 0 ) 1 0 m g O C A U D C A (n = 7 3 ) 100 80 P e rc e n t 60 R e s p o n d e rs 40 p < 0 .0 5 * * * * 20 0 6 m o n th s 1 2 m o n th s *p<0.0001 vs. placebo; p values obtained using Cochran-Mantel-Haenszel stratified by randomization strata factor Titration OCA group: 5 mg OCA for 6 months 10 mg OCA if well tolerated & ALP≥1.67x ULN or bilirubin >ULN Pares et al EASL 2015 Tratamientos dirigidos a la colestasis • Fibratos • Ácido obeticólico • Otros: • ASBT • FGF19 recombinante • Nor-UDCA. Antiretrovirales en la cirrosis biliar primaria Mason et al et al APT 2008 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis Sumario Aproximadamente el 40% de los pacientes con CBP que reciben dosis estándar de AUDC tienen una respuesta subóptima, definida por diferentes pruebas bioquímicas simples. Estos criterios identifican los pacientes que requieren tratamientos adicionales. La información disponible hasta ahora es insuficiente, pero los efectos favorables de añadir budesonida y particularmente fibratos al AUDC son alentadores, y por lo tanto algo nuevo que ofrecer a los pacientes con la falta de respuesta óptima. El ácido obeticólico solo o combinado con AUDC se asocia con claros efectos bioquímicos favorables sobre la colestasis y la respuesta inflamatoria. Se están investigando terapias tales como anticuerpos monoclonales y agentes modificadores de la absorción y síntesis de ácidos biliares.
