preparaciones combinadas framaceuticas que contienen

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 38/18
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
//(A61K 38/18
A61K 33:26)
(A61K 38/18
A61K 31:295
A61P 43:00)
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 96932503.4
kFecha de presentación: 12.09.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 851 762
kFecha de publicación de la solicitud: 08.07.1998
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54 Tı́tulo: Preparaciones combinadas farmacéuticas que contienen eritropoyetina y preparaciones de
hierro.
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73 Titular/es: Roche Diagnostics GmbH
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72 Inventor/es: Lehmann, Paul
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74 Agente: Isern Jara, Jorge
30 Prioridad: 14.09.1995 DE 195 35 571
68298 Mannheim, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
ES 2 174 107 T3
01.11.2002
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.11.2002
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 174 107 T3
DESCRIPCION
Preparaciones combinadas farmacéuticas que
contienen eritropoyetina y preparaciones de hierro.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a preparados de combinaciones farmacéuticas que contienen eritropoyetina y preparados de hierro. En
particular, estos preparados son utilizados para
el tratamiento de pacientes con anemia o hemodiálisis.
Objeto de la presente invención es un preparado de una combinación farmacéutica que comprende 2.000-7.000 U de eritropoyetina humana
recombinante (rhEPO) y 1-20 mg de una cantidad
equivalente de iones de hierro de un preparado
de hierro fisiológicamente tolerable, en donde la
rhEPO y el preparado de hierro pueden estar presentes en formas de administración separadas o en
una forma de administración integrada.
El uso de la eritropoyetina recombinante en la
terapia de los pacientes que padecen de anemia,
particularmente la anemia inducida por la transfusión en pacientes de hemodiálisis, ya es bien conocido. La anemia en las enfermedades crónicas
es la segunda forma de anemia más frecuente en
todo el mundo.
En anemias provocadas por una eritropoyesis reducida en la médula ósea o por desórdenes
en la reutilización del hierro, la reducida nueva
producción de los eritrocitos es la caracterı́stica
prominente. Con un retroceso diario en la regeneración de los eritrocitos de aproximadamente
1 %, la anemia puede ser detectada clı́nicamente
sólo después de 1-3 semanas. El requerimiento
de hierro diario en la eritropoyesis normal es de
25 mg. Sólo aproximadamente 1 mg del mismo
es provisto por los recursos de la dieta, el requerimiento mayor normalmente es satisfecho por la
reutilización del hierro de la hemoglobina después
de la degradación de los eritrocitos envejecidos.
En las enfermedades crónicas, la liberación del
hierro de las células reticulares es reducida masivamente. El hierro es mantenido en el sistema
retı́culo-endotelial y ya no está disponible para la
eritropoyesis. Por ello se habla de una “deficiencia interior de hierro” por lo cual la activación
de los mecanismos normales de compensación es
incompleta. Una reticulocitopenia y la falta de hiperplasia de la eritro-poyesis, lo cual es necesario
para compensar la anemia, son tı́picas. La reducida secreción o actividad de la eritro-poyetina
puede ser un factor patogénico adicional. Por
ejemplo, un cambio significativo en el metabolismo del hierro podrı́a ser la falta de una formación compensatoriamente incrementada de la
transferrina. Por consiguiente, el desorden básico
radica en la falta de liberación del hierro desde
los depósitos del hierro (en las células retı́culoendoteliales) en el plasma (y por consiguiente,
también en el eritron), por lo cual los mecanismos normales de compensación no son activados.
La administración de la eritropoyetina recombinante es utilizada en terapia para conseguir un
incremento significativo del número de eritrocitos.
En la quı́mica clı́nica, la concentración de fe2
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rritina en suero es determinada para el diagnóstico de la anemia y los desórdenes en el metabolismo del hierro. En el caso de que una deficiencia
real de hierro esté presente además de la anemia
de las enfermedades crónicas, la ferritina no se
incrementa (en la mayorı́a de los casos la misma
permanece por debajo de 90-95 ng/ml). Cuando
las señales clı́nicas de infección, inflamación o una
enfermedad maligna también están presentes, este
valor indica una combinación de deficiencia de
hierro y anemia acompañado por una enfermedad crónica. Puesto que la ferritina del suero en
tales enfermedades también puede reaccionar en
el sentido de una proteı́na de fase aguda, la utilización de diagnóstico de la ferritina de los eritrocitos puede ser mejorado.
El hierro total del cuerpo humano es de aproximadamente 3,5 g en los hombres y de 2,5 g en
las mujeres. El hierro se encuentra en el metabolismo activo y en los compartimientos de almacenamiento. En el conjunto activo de un hombre,
se encuentra un promedio de 2.100 mg en la hemoglobina, 200 mg en la mioglobina, 150 mg en
las enzimas de los tejidos (de la sangre y diferentes de la sangre), y 3 mg en el compartimiento de
transporte del hierro. En los tejidos, el hierro es
almacenado intracelularmente como ferritina (700
mg) y hemosiderina (300 mg).
Puede existir un desorden patofisiológico en
la bio-disponibilidad del hierro, de modo que
la absorción del hierro en el cuerpo se reduzca.
De estos, aproximadamente 10 mg está disponibles diariamente por medio de la alimentación, y
sólo aproximadamente 1 mg es resorbido por un
adulto. En el caso de una deficiencia de hierro, la
resorción se incrementa, pero raramente en más
de 5-6 mg a menos que se suministre hierro adicional. El mecanismo preciso de la resorción para
el hierro aún no se conoce bien. La regulación es
efectuada decisivamente por las células de la mucosa intestinal. La señal recisiva para la mucosa
parece ser el contenido de hierro total del cuerpo.
Se demostró que la concentración de ferritina en
suero está en una correlación inversa con la cantidad de hierro absorbido.
El hierro es transferido a la transferencia por
las células de la mucosa intestinal. Esta proteı́na
para el transporte del hierro tiene dos sitios de
unión del hierro. La misma es sintetizada en el
hı́gado. Por consiguiente, existe un mecanismo
por el cual el hierro es tomado por las células (por
ejemplo, la mucosa intestinal, los macrófagos) y
suministrado a los receptores de la membrana especı́ficos de los eritro-blastos, las células de la
placenta o las células del hı́gado. Por medio de
la endocitosis, el complejo del receptor de hierro/transferrina se introduce a las células precursoras de los eritrocitos en donde el hierro se hace
pasar sobre las mitocondrias. Allı́, la hemoglobina es formada a partir del hierro y la protoporfirina.
El hierro que no es necesario para la eritropoyesis es transportado a dos tipos de grupos de
almacenamiento por la transferrina. El grupo
más importante lo constituye la ferritina. Esta
es una clase heterogénea de proteı́nas que encierran un núcleo de hierro. La misma es soluble y
representa la forma de almacenamiento activa en
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el hı́gado (hepatocitos), la médula ósea, el bazo
(macrófagos), eritrocitos y en el suero (aproximadamente 100 ni/ml). El grupo de la ferritina del
tejido es altamente lábil y rápidamente disponible en el caso de que el hierro sea requerido. La
ferritina del suero circulante proviene del sistema
retı́culo-endotelial, y su concentración circulante
va paralela a aquella del hierro total del cuerpo
(cada ni/ml corresponde a 8 mg de la reserva de
hierro).
En el caso de pacientes de hemodiálisis, el requerimiento del hierro de los pacientes tratados
con rhEPO se encontró que es muy considerable.
Por regla general una terapia adicional del hierro
es llevada a cabo con estos pacientes a causa de
que la EPO puede desarrollar su efecto óptimo
solamente en el caso de que los correspondientes depósitos de hierro del cuerpo sean llenados
tanto como sea posible. Hasta la fecha, ha sido
común administrar dosis elevadas de preparaciones de hierro para llenar los depósitos de hierro
tanto como sea posible. Sin embargo, las dosis excesivas de preparaciones del hierro también
puede ocasionar efectos secundarios indeseables
en pacientes. En particular, la aplicación intravenosa de las preparaciones de hierro no es segura
en términos fisiológicos debido a la toxicidad extrema de los iones de hierro. En los pacientes
en donde la situación de las reacciones alérgicas
es bien conocida, por ejemplo en los pacientes
asmáticos, el uso de ciertas preparaciones de hierro es incluso desaconsejable, por regla general.
La estimación del nivel de llenado de los depósitos
de hierro es posible mediante la determinación de
la ferritina de la proteı́na y por la determinación
de la saturación de la transferrina (M. Wick, W.
Pongerra, P. Lehmann, “Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der Anämien” (“Metabolismo
del hierro, diagnosis y Terapia de las anemias”),
pp. 5-14, 38-55, 65-80, 94-98, tercera edición ampliada, Septiembre de 1996, Editorial Springer,
Viena, Nueva York, en donde la saturación de la
transferrina representa el flujo de hierro desde los
depósitos hasta la médula ósea, mientras que el
valor de la ferritina en suero es una medida del
hierro almacenado.
Los depósitos del hierro se consideran “llenos”
cuando la ferritina en suero es > 150 µg/l y una
saturación de la transferrina de > 20 % está presente. P. Grützmacher et al., en Clinical Nephorology, Vol. 38, N 1, 1992, pp. 92-97, describen
que la respuesta máxima a la terapia de la EPO
puede ser asumida bajo estas condiciones.
En el presente, se habla de una “fase de corrección” y una “fase de mantenimiento” en la
terapia del hierro de los pacientes de diálisis tratados con EPO. Durante la fase de corrección,
las preparaciones de hierro son administradas a
dosificaciones tan elevadas como sea posible para
rellenar los depósitos de hierro tan rápidamente
como sea posible. Es conveniente que la aplicación de preparaciones de hierro adecuadas se
efectúe entonces por medio de una inyección intravenosa del bolo. Los depósitos de hierro son
entonces “mantenidos llenos” durante la fase de
mantenimiento utilizando dosificaciones de hierro
inferiores. La aplicación de preparaciones de hierro adecuadas en esta fase ya no se efectúa como
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una inyección rápida del bolo, sino en forma de
preparaciones de infusión habituales, o bien mediante administración oral.
El requerimiento de hierro de los pacientes
de hemodiálisis tratados con rhEPO puede ser
muy considerable tanto en la fase de corrección
como en la fase de mantenimiento. Para sintetizar 1 g/dl de hemoglobina durante la fase de corrección, se necesitan 150 mg del hierro, los cuales son suministrados ya sea a partir de depósitos
de hierro endógenos o deben ser suministrados
exógenamente. De forma similar, existe un mayor
requerimiento de hierro durante la fase de mantenimiento, a causa de que cada tratamiento de
los pacientes con hemodiálisis ocasiona una pequeña pérdida de sangre. Durante un perı́odo de
un año, la pérdida de hierro se estima que va a
ser de aproximadamente 1.000 mg de hierro (3
mg/dı́a). Tal pérdida solamente puede ser equilibrada a largo plazo por medio de la ruta exógena.
En principio, las formas de administración oral e
intravenosa están disponibles para este propósito.
Puesto que la resorción del hierro oral es de
sólo aproximadamente 1 mg/dı́a y menor que 3
mg/dı́a bajo condiciones extremas (con una administración oral de aproximadamente 300 mg de
Fe(III)/dı́a, la aplicación intravenosa de cantidades más grandes de hierro es preferida cada vez
más. En el mercado farmacéutico alemán se dispone por el momento de dos preparaciones de hierro aplicables por vı́a intravenosa. Se trata de los
fármacos “Ferrlecit” y “Ferrum Vitis”. El Ferrlecit es un complejo de glauconita de hierro (III),
mientras que “Ferrum Vitis” es un complejo de
sacarato de hidróxido de hierro (III).
Realmente, los múltiples problemas de una terapia de hierro oral a largo plazo, de dosificación
elevada, pueden ser solventados con relativa facilidad utilizando la aplicación subcutánea, intravenosa de hierro (III) durante el tratamiento de
la hemodiálisis, a causa de que existe un acceso
subcutáneo, intravenoso, seguro, y se pueden efectuar las inyecciones sin sobrecarga adicional para
el paciente. En años recientes, este procedimiento
ha sido uno de los de uso más extendido en base a
que se dispone de unas formas de administración
con relativamente pocos efectos secundarios con
las preparaciones de “Ferrlecit” y “Ferrum Vitis”. Mientras tanto, sin embargo, se detectaron
algunos efectos secundarios en asociación con la
terapia de Ferrlecit en la transfusión de la sangre
antóloga, y la indicación para la terapia de Ferrlecit parenteral fue restringida significativamente.
Ahora se dirige la atención a las posibles reacciones circulatorias que varı́an en cuanto al colapso y
a la posible aparición de reacciones anafilácticas.
Además, se ha fijado la dosis diaria máxima permitida, en 2 ampollas de 5 ml, que corresponden
a 125 mg de hierro.
Por consiguiente, la administración intravenosa de ambas preparaciones de hierro no es trivial, a causa de que se deben esperar efectos secundarios en la aplicación de ambos fármacos que
va a ser siempre mayor cuando tengan que ser
inyectadas con relativa rapidez cantidades más
grandes. Además, la administración intravenosa
de las preparaciones del hierro puede provocar
problemas hasta reacciones de fase aguda cuando
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la dosis del hierro es demasiado elevada o es administrada sin la determinación óptima con respecto
a la dosis de EPO.
Obviamente, las dosificaciones elevadas de
hierro que tienen que ser administradas a los pacientes de diálisis tratados con EPO, son desventajosas. El riesgo de infarto cardı́aco aumenta y
también, el riesgo de desarrollar la cirrosis por
hierro aumenta significativamente. En el marco
del tratamiento de pacientes con diálisis, un suministro adecuado del hierro ası́ como un método
adecuado para determinar la deficiencia del hierro, tienen una utilidad terapéutica considerable a causa de que la insuficiente disponibilidad
del hierro es una de las razones principales para
una insuficiente efectividad de la EPO o respectivamente una resistencia de la EPO, respectivamente.
Las dosificaciones excesivamente elevadas de
las preparaciones que contienen hierro también
pueden conducir a intoxicaciones por el hierro.
El hierro elemental tiene un efecto tóxico sobre el
tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular
y el sistema nervioso central. La dosis letal oral
del hierro elemental varı́a entre 200 y 250 mg/Kg.
Las tabletas de hierro utilizadas más frecuentemente son el sulfato ferroso (que contiene aproximadamente 20 % de hierro elemental), fumarato
ferroso (que contiene aproximadamente 30 % de
hierro elemental) o glauconita ferroso (que contiene aproximadamente 10 % de hierro elemental).
Existen cuatro estadios tı́picos de intoxicación
por el hierro: El estadio I (dentro de las primeras
6 horas después de la intoxicación): pueden aparecer vómito, diarrea, hiperexcitabilidad, dolor de
estómago, ataques, apatı́a y coma. Las irritaciones de la mucosa gastrointestinal pueden conducir a gastritis hemorrágica. Pueden ocurrir taquipnea, taquicardia, hipotensión, choque, coma
y acidosis metabólica a niveles elevados de hierro
en suero. En el estadio II (dentro de las primeras
10-14 horas después de la intoxicación): dentro de
un perı́odo de latencia el cual puede durar hasta
24 horas, existe una aparente mejora. En el estadio III (12-48 horas después de la intoxicación):
puede presentarse un shock, la hipoperfusión y la
hipoglicemia. Los niveles de hierro en suero pueden ser normales. Pueden ocurrir lesiones en el
hı́gado con GPT elevada, fiebre, leucocitosis, coagulación alterada, inversión T en el ECG, orientación alterada, inquietud, apatı́a, tendencia a
ataques, coma, shock, acidosis, y la muerte. En
el estadio IV (2-5 semanas más tarde): pueden
presentarse en primer plano posibles complicaciones debidas a las obstrucciones del pı́loro, el
antrum u otras obstrucciones intestinales, una cirrosis hepática o lesiones en el sistema nervioso
central.
El objeto de la invención fue proporcionar una
preparación combinada de una eritropoyetina humana recombinante y una preparación de hierro
que contiene una cantidad de EPO e iones de hierro, la cual es ajustada en forma óptima para la
terapia de los trastornos del metabolismo del hierro. En particular, los riesgos demostrados y especialmente las reacciones en la fase aguda van a
ser evitados por medio de las preparaciones combinadas. En los pacientes que son tratados con
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rhEPO, va a lograrse un efecto óptimo de la EPO
y se va a evitar la resistencia a la EPO.
La preparación combinada de la invención
comprende 2.000-7.000 U de rhEPO y 1-20 mg de
una cantidad equivalente de iones de hierro de una
preparación de hierro tolerable fisiológicamente,
particularmente un complejo de Fe(II) o Fe(III),
en donde la rhEPO y la preparación de hierro
están presentes como preparaciones combinadas.
En el significado de la presente invención, el
término “preparaciones combinadas” debe ser entendido que se refiere no solamente a aquellos envasados de fármacos en donde la EPO y la preparación de hierro se formulan conjuntamente en
una unidad de envasado lista para su venta (el llamado envase combinado), sino también aquellos
envasados de fármacos los cuales contienen o bien
una cantidad adecuada de EPO o una cantidad
adecuada de una preparación de hierro en forma
de una preparación única, en donde las preparaciones únicas son formuladas con respecto a la
cantidad de los ingredientes de tal forma que sea
posible en el sentido de la invención efectuar la
administración combinada con la otra correspondiente preparación. En estos casos, los fabricantes farmacéuticos o los importadores del fármaco
normalmente incluyen una circular del envase o
empaque prescrito por la ley en muchos paı́ses, el
cual incluye las instrucciones o la información sobre la administración combinada de las preparaciones únicas. Preferentemente, las preparaciones
combinadas pueden estar presentes en una forma
de administración integrada en donde las cantidades respectivas de EPO y preparación de hierro
están presentes conjuntamente en un recipiente.
En el sentido de la invención, las formas de administración oral o parenteral entran en cuestión
como preparaciones de hierro. En principio, estas pueden ser preparaciones únicas que contienen una sal de hierro tolerable fisiológicamente
o un compuesto de un complejo de hierro como
substancia activa, o también preparaciones combinadas las cuales, además de las preparaciones de
hierro tolerables fisiológicamente, contienen adicionalmente substancias activas tales como vitaminas, ácido fólico, cloruro de tiamina, riboflavina, piridoxina, ácido ascórbico, nicotinamida,
pantotenato de calcio, etc.
Sales de hierro o compuestos de complejos de
hierro tolerables fisiológicamente, son por ejemplo el sulfato de hierro (II), el fumarato de hierro (II), el citrato de hierro (III), el glauconita
de hierro (II), el succinato de hierro (II), el cloruro de hierro (II), el complejo de sulfato de glicina y hierro (II), el aspartato de hierro (II), el
complejo de glauconita de hierro (III) y sodio,
el complejo de polimaltosa e hidróxido de hierro (III), o el complejo de citrato férrico sorbitol. En particular, las preparaciones de hierro
preferidas son los complejos de Fe(III), especialmente aquellas que tienen un peso molecular de
entre 30.000 y 100.000 D. Se prefiere particularmente el sacarato de Fe(III). Aquı́, las preparaciones de “Ferrum Vitis” disponible comercialmente
(Neopharma Co., Alemania) puede ser utilizada.
Con una dosificación baja de hierro de acuerdo
con la invención, es también posible utilizar complejos de hierro lábiles tales como el glauconita
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de hierro (p.m. de aproximadamente 1.000 D;
Ferrlecit) en la preparación combinada, aunque
tales complejos de hierro lábiles liberan cantidades relativamente grandes de hierro ionizado lo
cual podrı́a conducir a una toxicidad cuando se
apliquen intravenosamente cantidades muy grandes.
En adelante, cuando se hace referencia a la
cantidad de la preparación de hierro se entiende
básicamente que va a ser la cantidad equivalente
de iones de hierro, es decir, iones de Fe(II) o
Fe(III) que va a ser aplicada. Por medio de esta
estandarización, se puede calcular la cantidad de
cualquier preparación de hierro sobre la base de
su peso molecular ya conocido. En el caso del
glauconita de hierro(III) x 2 H2 O, por ejemplo, la
cantidad de hierro es de 80,5 mg cuando se administra una cantidad de 695 mg de la preparación
de hierro. Cuando se administran unos 280 mg
del succinato de hierro (II) anhidro, por ejemplo,
la cantidad de hierro es de 95,2 mg.
En lugar de la proteı́na de rhEPO (comparar las especificaciones de patentes europeas EP
0.205.564; EP 0.411.678), las modificaciones de
la proteı́na que tienen un peso molecular más elevado o más bajo que 34.000 Da (peso molecular
de la EPO urinaria), las isoformas de la enzima
o de las proteı́nas con una glicosilación pueden
también se utilizadas. Además, en un principio,
entran también en cuestión las proteı́nas derivadas de la secuencia de aminoácidos de la EPO natural con una longitud de 166 aminoácidos, por
medio de deleciones, substituciones o prolongaciones. Esencialmente, tales proteı́nas tienen propiedades fisiológicas comparables con la rhEPO.
En particular, tales propiedades tienen propiedades biológicas que inducen que la médula osea incremente la producción de reticulocitos y células
rojas de la sangre y/o incrementa la sı́ntesis de
hemoglobina o la absorción de hierro. En lugar
de estas proteı́nas, también se pueden utilizar substancias de peso molecular bajo, las cuales son
denominadas imitaciones de la EPO y se unen
al mismo receptor biológico. Preferiblemente, estas imitaciones también pueden ser administradas
por vı́a oral. La cantidad que va a ser administrada de tales proteı́nas o irritaciones, se determina comparando las actividades biológicas de la
EPO y estas substancias activas.
Para el tratamiento de los pacientes de hemodiálisis, las preparaciones combinadas de acuerdo
con la invención contienen especialmente 3.000 a
7.000 U de rhEPO, particularmente 4.000 a 6.000
U de rhEPO, y preferiblemente en forma aproximada 5.000 U de rhEPO. Particularmente, la
cantidad de iones de hierro es de 3-20 mg, preferiblemente 5-20 mg, con 10 mg que es preferido particularmente. Para el tratamiento de los pacientes
de anemia, la dosis óptima es de 2.000 a 4.000 U
de rhEPO, preferiblemente en forma aproximada 3.000 U. En este caso, la cantidad de iones de
hierro es de 3-15 mg, particularmente en forma
aproximada 5 mg.
En su combinación las concentraciones de
rhEPO y del complejo de hierro de acuerdo con
la invención permiten el ajuste y tratamiento
óptimo de la hemodiálisis o de los pacientes con
anemia y no ocasionan reacciones de fase aguda
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en la terapia intravenosa con hierro.
El tratamiento utilizando la preparación combinada es efectuado de una vez a cinco veces,
preferiblemente hasta cuatro veces a la semana,
en donde la cantidad total por paciente no debe
exceder 60 mg de iones de hierro por semana
en el caso del tratamiento de pacientes con hemodiálisis. Cuando se trata la anemia, la cantidad total no debe exceder 20 mg de iones de hierro
por semana. En la práctica clı́nica, la preparación
combinada de acuerdo con la invención es particularmente ventajosa porque la misma puede ser
utilizada en las fases tanto de corrección como
de mantenimiento de la terapia con hierro de los
pacientes de hemodiálisis sin provocar toxicidad.
Hasta la fecha, se han administrado diferentes
cantidades de hierro, en donde inicialmente, se
han administrado dosificaciones inferiores de iones de hierro en la fase de corrección con respecto
a las administradas en la fase de mantenimiento.
Sorprendentemente, tal diferente dosificación ya
no es necesaria cuando se utilizan las preparaciones combinadas de acuerdo con la invención.
Las cantidades de la EPO y de la preparación de
hierro son ajustadas mutuamente de una manera
óptima de tal modo que una diferenciación entre
la dosis de mantenimiento y la dosis de corrección
no es necesaria. De esta manera, se logra una mayor seguridad en el tratamiento de los pacientes
con hemodiálisis o con anemia puesto que ya no
existe una probabilidad de confusión de la dosificación óptima de la preparación de hierro.
Cuando se aplican las preparaciones combinadas, la rhEPO y el complejo de hierro pueden ser
administrados en una llamada combinación fija,
es decir, en una formulación farmacéutica única
que contiene ambos compuestos. Esta puede ser
por ejemplo, una solución para inyección o respectivamente una solución de infusión o un liofilizado de la misma envasada, por ejemplo, en
ampollas. Tal forma de administración es ventajosa porque la EPO es estabilizada por el complejo de hierro durante la elaboración y almacenamiento de la forma de administración. En el
caso de un liofilizado, la EPO será activada por
el complejo de hierro después de disolver el liofilizado. La combinación fija de ambas substancias
activas en forma de un liofilizado tiene la ventaja adicional de una manipulación fácil y segura.
El liofilizado es disuelto en la ampolla agregando
vehı́culos para inyección farmacéuticamente habituales y es administrado intravenosamente.
La EPO y el complejo de hierro también pueden disponerse en forma de formulaciones farmacéuticas separadas. Por regla general, esto se efectúa utilizando una unidad envasado única que
comprende dos recipientes, el primero es una
forma adecuada de administración de la EPO
(liofilizado, solución para inyección o para infusión), y la segunda representa una forma adecuada de administración para la preparación de
hierro. Esta combinación libre la cual puede ser
dispuesta en una unidad de envasado única (envase del fármaco) es ventajosa porque cada paciente que va a ser tratado puede ser provisto individualmente de una cantidad de EPO y de preparación de hierro, la cual puede ser asignada directamente. Además, tales preparaciones combi5
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nadas ofrecen la ventaja de más seguridad para el
éxito terapéutico a causa de cada una de las cantidades ajustadas ópticamente de las preparaciones únicas ha sido fijada, y la confusión con otras
preparaciones únicas disponibles comercialmente,
ofrecidas con varias dosificaciones, está excluida
en gran parte. Además, se debe tener en cuenta
que las preparaciones de los fármacos que tienen
diferentes dosificaciones son comercializadas frecuentemente en varios paı́ses debido a los requerimientos nacionales y por consiguiente, existe un
riesgo elevado de confusión de las varias relaciones de la cantidad de las substancias activas individuales (EPO complejo de hierro). Además,
las preparaciones combinadas de acuerdo con la
invención minimizan el riesgo de una medicación
con hierro erróneamente excesiva, lo cual podrı́a
ocurrir posiblemente si las preparaciones de hierro
convencionales a partir de los envases del fármaco
separados, son utilizadas junto con la administración de la EPO. Las preparaciones combinadas
de la invención aseguran una terapia de confianza
y un fácil manejo por el personal manipulador o
en el marco de la automedicación llevada a cabo
por el paciente. En el presente caso, también
es posible, por ejemplo, proporcionar una substancia activa como solución para inyección y la
otra substancia activa (complejo de hierro) como
forma de administración para la administración
oral.
En el caso de que la substancia activa de EPO
se suministre como un liofilizado, los envases de
fármacos (envases combinados) contienen la cantidad apropiada de la EPO en ampolletas o ampollas de vidrio. La preparación de hierro puede
estar presente en forma sólida (comprimidos, polvos, granulados, liofilizado, etc.) O en forma lı́quida en un recipiente separado. Además, el envase combinado incluye preferiblemente una solución de reconstitución para disolver el liofilizado
de la substancia activa ya sea sola o junto con
la preparación de hierro sólida. En el caso de
que la preparación de hierro esté presente como
una solución lista para su uso, la solución puede
ser mezclada junto con la solución de EPO si las
preparaciones de hierro y EPO van a ser aplicadas conjuntamente. En principio, la preparación
de hierro también puede ser suministrada como
un concentrado que va a ser agregado a las soluciones para infusión convencionales, permitiendo
una aplicación más lenta durante varias horas.
En este caso, un volumen pequeño de la solución
que contiene el complejo de hierro (aproximadamente 0,5-1,0 ml) es agregada a la solución para la
inyección lista para su uso, de aproximadamente
500-1.000 ml.
En el sentido de la invención, otra posibilidad
es disponer cada una de las preparaciones únicas
de las preparaciones de EPO y de hierro como
un fármaco independiente, en donde las preparaciones únicas son formuladas en una forma tal
que contengan las cantidades requeridas de las
substancias individuales para la combinación del
complejo de hierro y la EPO de acuerdo con la invención. Por regla general los envases del fármaco
incluyen los folletos de envase prescritos en donde
están incluidas las indicaciones apropiadas para
la administración combinada de las preparaciones
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de hierro y/o de EPO en las cantidades requeridas. Las instrucciones apropiadas pueden ser incluidas también como una impresión de envasado
sobre el envase del fármaco (envase secundario) o
sobre el medio de envase primario (ampolla, blister, etc.). Por ejemplo en el caso de un fármaco
que contiene la EPO, con 2.000-7.000 unidades de
EPO, por ejemplo, se dan instrucciones de que
esta preparación debe ser administrada precisamente junto con un complejo de hierro que contiene 1-20 mg de hierro. Viceversa, existen instrucciones para la administración combinada con
2.000-7.000 U de la EPO en el caso de las preparaciones de hierro.
Las formas de administración farmacéutica
se preparan de acuerdo con los procedimientos
convencionales bien conocidos en la tecnologı́a
galénica utilizando adyuvantes farmacéuticos habituales.
Cuando se lleva a cabo la terapia combinada
que utiliza la preparación combinada de acuerdo
con la invención, la dosificación máxima por semana puede calcularse de un modo muy simple determinando los parámetros de diagnóstico
para el status de hierro, particularmente los
parámetros del hierro, la transferrina, la saturación de la transferrina y la ferritina. Se ha encontrado que el ajuste del paciente durante las
fases de corrección y de mantenimiento es óptimo
cuando
la ferritina es 100-300 µg/l (que corresponden a
un depósito de hierro(III) de 800-1.200 mg),
y la
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saturación de la transferrina es de 20-40 %.
De preferencia, la concentración de la ferritina es por lo menos de 125 µg/l, particularmente
por lo menos 150 µg/l, y hasta 270 µg/l como
máximo, especialmente hasta 250 µg/l como nivel
máximo. Ventajosamente, la concentración del
hierro es entre 10-20 µmol/dl (que corresponde
a aproximadamente 56-112 µgg/dl) y la concentración de la transferrina, entre 30-60 µmol/l (que
corresponde a aproximadamente 240-480 mg/dl).
La saturación de la transferrina está definida
como la relación de la concentración del hierro en
el suero/plasma con respecto a la concentración
de la transferrina del suero/plasma (multiplicado
por un factor de corrección de 1,41). La misma
es un valor o cantidad no dimensional que no
depende de la condición de hidratación del paciente. La saturación de la transferrina se calcula
de acuerdo con la fórmula:
saturación de la transferrina ( %) = (hierro
[µg/dl] x 100)/(transferrina [mg/dl] x 1,41)
El ajuste óptimo del paciente se logra cuando
la relación de la saturación de la transferrina (en
%) con respecto a la concentración de la ferritina (en µg/l) varı́a de 5-40 %. Este parámetro
está definido como la saturación de la transferrina/ferritina (saturación de TfF). La misma se
calcula de acuerdo con la fórmula:
Saturación de TfF = (saturación de la
transferrina en %) x 100/(ferritina [µg/l])
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El valor para este parámetro está preferiblemente en el intervalo de 10-40, particularmente
en 15-25 [ % x 1/µg].
Por ejemplo, cuando se administran desde 1
hasta 6 ampollas, preferiblemente hasta 4 ó 5 ampollas por semana (una ampolla contiene 2.0007.000 U de rhEPO y 1-20 mg de complejo de hierro), el ajuste óptimo del paciente se comprueba
por diagnóstico utilizando estos parámetros.
Para excluir en forma segura los efectos secundarios indeseables, se mide el parámetro de
la fase aguda CRP (5 mg/l ± 100 %) [CRP =
proteı́na reactiva C] considerándose la CRP actualmente como el mejor marcador de la proteı́na
de las reacciones inflamatorias. Además, pueden
determinarse los parámetros hepáticos GPT (glutamato piruvato transaminasa), GOT (glutamato
oxalacetato transaminasa) y la γ-GT (gammaglutamiltransferasa), los cuales deben caer dentro de los siguientes intervalos: (determinación
a 37◦C): GPT < 50 U/l; GOT: < 50 U/l;
γ-GT < 40 U/l. El parámetro GPT figura actualmente en primer lugar en los diagnósticos hepáticos.
Además, los parámetros de control hematológico tales como el hematocrito (fracción de las
células rojas de la sangre en el volumen total) o
el aumento de los eritrocitos hipocrómicos pueden ser utilizados opcionalmente. En el caso de
que los parámetros de control muestren que se
incrementan, la dosis semanal del hierro debe ser
reducida, y debe administrarse rhEPO adicionalmente. En el caso de que los parámetros de control, particularmente la saturación de la transferrina, muestren valores más bajos, la administración semanal de hierro debe ser incrementada.
Sorprendentemente, se ha encontrado también
en el sentido de la invención que la predeterminación de una dosis terapéutica óptima, del paciente individual, de la EPO y de los iones de
hierro para el tratamiento de la anemia, también
puede ser efectuada por la determinación de la
TfR soluble (receptor de la transferrina). La dosis terapéutica óptima de la EPO y el hierro (III)
se alcanza cuando la concentración de la TfF soluble deja de aumentar. Para asegurar que existe
el suficiente hierro movilizable, la dosis de hierro
i.v. y la administración de la EPO se incrementan
alternativamente hasta que se alcanza una meseta
o valor máximo. Esto corresponde a una concentración de 1.500-2.000 µg/l de TfR.
Cuando se conduce la terapia combinada utilizando la preparación combinada de la invención
para tratar la anemia, la dosificación máxima por
semana puede calcularse de una manera muy simple determinando los parámetros de diagnóstico,
receptor de la transferrina (TfR), ferritina y la relación de TfR con respecto a la ferritina. Se ha encontrado que el paciente está óptimamente ajustado en las fases de corrección y mantenimiento,
cuando
la ferritina es 100-300 µg/l (que corresponde
a un depósito de hierro (III) de 400-1.200
mg),
la TfR/ferritina es > 15
Es ventajoso que, la concentración de TfR sea
de 1.500-2.500 µg/l. La relación de la concen-
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tración de TfR (en µg/l) con respecto a la ferritina (en µg/l) está particularmente en el intervalo
de 15-35, preferiblemente en valores superiores a
20.
Por ejemplo, cuando se administran desde 1
hasta 6 ampollas, preferiblemente hasta 4 ó 5 ampollas por semana (una ampolla contiene 3.000
U de rhEPO y 5 mg del complejo de hierro),
el ajuste óptimo del paciente se comprueba por
diagnóstico utilizando estos parámetros. En este
caso, estos no son pacientes con hemodiálisis, en
particular, sino pacientes sometidos a la terapia
con preparaciones de EPO y/o de hierro debido
a una anemia de otro origen.
Para excluir en forma segura los efectos secundarios indeseables, se mide el parámetro de
la fase aguda CRP (2-10 mg/l) [CRP = proteı́na
de C reactivo). Además, puede determinarse el
parámetro del hı́gado GPT (glutamato piruvato
transaminasa), el cual debe ser < 50 U/l a 37◦C
(< 30 U/l a 25◦C). Además, pueden utilizarse
opcionalmente los parámetros de control hematológico tales como el hematocrito (reacción de
las células rojas de la sangre en el volumen total) o el aumento de los eritrocitos hipocrómicos.
Los reticulocitos pueden aumentar hasta un valor de hasta 15/1.000-30/1.000. La concentración
tı́pica de hemoglobina es de aproximadamente 1218 g/dl. En el caso de que la TfR soluble muestre
un incremento más elevado, la dosis semanal de
hierro debe ser incrementada hasta 35 mg. Si el
TfR soluble muestra valores más bajos, la dosis
de EPO por semana debe ser incrementada.
La determinación del status del hierro se
efectúa analizando las muestras de los fluidos corporales (la sangre, el suero, la orina, etc.) de
los pacientes en cuestión. Para la determinación
del status del hierro, se determinan particularmente las concentraciones del hierro, la transferrina, la ferritina, el receptor de la transferrina,
la saturación de la transferrina, y la saturación
de la transferrina/ferritina. Con los pacientes de
hemodiálisis, los parámetros de la saturación del
hierro, la transferrina, la ferritina y la transferrina
son determinados preferiblemente de acuerdo con
los métodos analı́ticos comunes per se. En particular, la determinación del valor de la saturación
de la transferrina/ferritina es relevante. En el
caso de los pacientes con anemia que no ha sido
provocada por hemodiálisis, la concentración de
la ferritina y la concentración del receptor de la
transferrina se determinan todas como anteriormente. En particular, la determinación de la relación del receptor de la transferrina con respecto
a la ferritina (receptor de la transferrina/valor de
saturación de la ferritina) es relevante.
Una preparación combinada óptima para el
tratamiento de los pacientes con anemia, de
acuerdo con la invención en este sentido, contiene
2.000-4.000 U de EPO y 3-10 mg, preferiblemente
5 mg de iones de hierro, preferiblemente de un
complejo de Fe(III), en donde la EPO y el complejo de Fe(III) pueden estar presentes en formas
de administración separadas o en una forma de
administración integrada.
Las formas de administración de acuerdo con
la invención también permiten la aplicación de
las preparaciones de hierro 1 a 3 dı́as antes de la
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aplicación de la EPO, para llenar los depósitos de
hierro antes del tratamiento con la EPO.
Además, es objeto de la invención el empleo
de 3.000-7.000 U de rhEPO y 5-20 mg de iones de hierro de una preparación de hierro fisiológicamente tolerable para la producción de
preparaciones combinadas para el tratamiento de
pacientes con hemodiálisis.
Para examinar el metabolismo del hierro, se
determinan en la quı́mica clı́nica la concentración
del hierro en la sangre y la capacidad de unión del
hierro. Ambas pruebas deben ser llevadas a cabo
siempre a causa de que la relación mutua de estos
resultados de la medición es importante. Usualmente, los niveles de hierro del suero normales en
los hombres están entre 75 y 150 mg/dl y entre
60 y 140 mg/dl en las mujeres. La capacidad de
unión del hierro total está entre 250 y 450 mg/dl.
El nivel de hierro del suero varı́a durante el dı́a.
El mismo disminuye en caso de una deficiencia
del hierro y en las anemias en el marco de las
enfermedades crónicas. El mismo aumenta en el
caso de la hemodiálisis y en los sı́ndromes que involucran la sobrecarga de hierro (por ejemplo, la
hemocromatosis o la hemosiderosis). Los pacientes que están sometidos a una medicación oral de
hierro pueden tener niveles normales de hierro en
el suero, aunque tengan realmente una deficiencia de hierro. La capacidad de unión del hierro
total (= transferrina x 2) aumenta en el caso de
deficiencia del hierro, mientras que la misma disminuye en el caso de las anemias en el transcurso
de las enfermedades crónicas.
Además, se determina el nivel de ferritina en
suero. La ferritina es una glicoproteı́na para el
almacenamiento del hierro de la cual existen las
isoferritinas tı́picas del tejido y la cual puede determinarse en el suero por medios inmunológicos,
por ejemplo, por un radioinmunoensayo (RIA) o
también por métodos turbidimétricos. El valor
de la ferritina es una medida para el almacenamiento del hierro en el tejido. En la mayorı́a de
los laboratorios, el intervalo normal está entre 30
y 300 ni/ml, y el valor medio geométrico es 88
en los hombres y 49 en las mujeres. Los valores
de ferritina en suero están en una relación estrecha con respecto a la reserva de hierro total del
cuerpo. Por esta razón, los bajos niveles de ferritina en suero se encuentran solamente en caso de
una deficiencia de hierro. Los niveles incrementados se encuentran en el caso de una sobrecarga
de hierro. En forma semejante, los niveles de ferritina en suero se encontraron en el caso de lesiones del hı́gado o en asociación con algunos tipos
de neoplasia, en donde las ferritinas pueden estar
unidas a las proteı́nas en la fase aguda. En forma
similar, el receptor de la transferrina del suero
puede ser determinado utilizando una prueba de
absorción inmune reforzada con la enzima (ensayo
inmunosorbente inducido por enzima = ELISA).
En el mismo se utiliza un anticuerpo monoclonal
contra el receptor soluble. El intervalo de referencia está entre 0,5-3 mg/l. El nivel aumenta en
el caso de una deficiencia ligera en los depósitos
de hierro. Las concentraciones de las ferritinas
de los eritrocitos especı́ficos pueden ser determinadas para caracterizar los depósitos de hierro,
particularmente si la ferritina en suero no puede
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ser utilizada en caso de lesiones del tejido o debido
a las reacciones de la fase aguda.
Para el examen del metabolismo del hierro, se
determina además el nivel de ferritina de los eritrocitos. En la sangre heparinizada, los eritrocitos son separados de los leucocitos y trombocitos
(los cuales también contienen ferritina), mediante
centrifugación. A continuación tiene lugar la lisis
de los eritrocitos y la determinación inmunológica
de la ferritina almacenada. La ferritina de los eritrocitos refleja el status de los depósitos de hierro
durante los últimos 3 meses (es decir, durante el
tiempo de vida de un eritrocito). Los valores normales están generalmente entre 5 y 48 attogramas
(ag) por eritrocito. Los valores < 5 se encuentran
en las anemias por deficiencia del hierro, y los valores elevados (frecuentemente > 100) en caso de
una sobrecarga de hierro (por ejemplo, la hemocromatosis). La determinación de la protoporfirina del zinc tiene un significado similar.
La invención será ilustrada con mayor detalle
con referencia a los siguientes ejemplos, en los
cuales las cantidades indicadas en el caso de las
preparaciones del hierro, se refieren a la cantidad
equivalente de los iones de hierro (en lugar de la
cantidad del complejo de hierro administrado).
Ejemplo 1
Paciente A (Hemodiálisis)
a) Preparación estándar
De acuerdo con el procedimiento de terapia
convencional, al paciente se le administraron 100
mg de complejo de hierro (III) una vez por semana y 5.000 U de rhEPO i.v. tres veces por
semana. Aquı́, los parámetros de diagnóstico de
la transferrina, la saturación de la transferrina,
la CRP, GOT/GPT, y de γ-GT estuvieron dentro de los intervalos normales; el valor de la ferritina se encontró demasiado elevado, siendo de
800-1.300 µg/l. Para reducir el valor de la ferritina a < de 500 µg/l, 5.000 U de rhEPO se
administraron tres veces a la semana durante un
perı́odo de 3 semanas.
b) Preparación de la invención
Cuando la preparación combinada, de acuerdo
con la invención, consistente en 10 mg de sacarato
de hierro (III) y 5.000 U de rhEPO se administró subsiguientemente tres veces por semana, se
obtuvo un valor de ferritina en el intervalo normal, y se mantuvo en el tratamiento adicional.
Todos los otros parámetros estuvieron también e
los intervalos normales.
Ejemplo 2
Paciente B mujer (Hemodiálisis)
a) Preparación estándar
De acuerdo con el Ejemplo 1, la paciente B
recibió 50 mg de la preparación de hierro (III)
una vez por semana y 5.000 U de rhEPO tres
veces por semana. A pesar de la dosis de hierro
inferior a la del Ejemplo 1, los parámetros de la
transferrina de saturación de la ferritina fueron
demasiado elevados.
El valor de la ferritina se redujo a < 500 µg/l
y la saturación de la transferrina a < 25 % por la
administración de 5.000 U de rhEPO tres veces a
la semana durante un perı́odo de 3 semanas.
b) Preparación de la invención
Después de la administración de la preparación combinada de acuerdo con la invención de
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10 mg de la preparación de hierro (III) y 5.000
U de la rhEPO dos a tres veces por semana, la
totalidad de los valores estuvieron dentro de un
intervalo razonable, y aun durante el tratamiento
adicional con la preparación de la invención, ya
no se presentaron valores extremos.
Ejemplo 3
Paciente C (Hemodiálisis)
a) Preparación estándar
El paciente C recibió 50 mg de la preparación
de hierro (III) dos veces a la semana y 2.000 U
de rhEPO dos veces a la semana. En este caso,
se encontró que el valor de la ferritina que es de
1.500-2.500 µg/l es muy elevado y el de la γ-GT se
está incrementando. Omitiendo las infusiones de
hierro, los valores de la ferritina fueron reducidos
a 500 µg/l e el transcurso de 3 semanas.
b) Preparación de la invención
Nuevamente, mediante la administración subsiguiente de la preparación combinada, de acuerdo con la invención, de 10 mg de glauconita de
hierro (III) y 5.000 U de rhEPO durante tres veces, se alcanzaron los valores normales de la ferritina, de la saturación de transferrina, la CRP,
la GOT, y la γ-GT y se mantuvieron en el tratamiento adicional.
Ejemplo 4
Paciente D (Paciente con anemia)
a) Preparación estándar
De acuerdo con el procedimiento de terapia
convencional, se administraron al paciente 100 mg
de complejo de hierro (III) una vez por semana
y 5.000 U de rhEPO i.v. tres veces por semana.
Aquı́, los parámetros de diagnóstico de la transferrina, de la saturación de la transferrina, de CRP,
de GOT/GPT, y de la γ-GT estuvieron dentro de
los intervalos normales; el valor de la ferritina se
encontró demasiado elevado, siendo de 800-1.300
µg/l; el valor para el receptor de la transferrina
fue de entre 100-500 µg/l y por consiguiente, demasiado bajo.
Para incrementar el valor del receptor de la
transferrina a valores superiores a 1.500 µg/l y
para reducir el valor de la ferritina a valores inferiores a 500 µg/l, se administraron 5.000 U de
rhEPO tres veces a la semana durante un perı́odo
de 3 semanas.
b) Preparación según la invención
Cuando la preparación combinada de acuerdo
con la invención, consistente en 5 mg de sacarato
de hierro (III) y 3.000 U de rhEPO se administró
subsiguientemente cinco veces por semana, se alcanzó un valor del receptor de la transferrina y
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un valor de la ferritina en el intervalo normal, y
se mantuvo en el tratamiento adicional. Todos
los otros parámetros estuvieron también en los
intervalos normales.
Ejemplo 5
Paciente E (Paciente con anemia)
a) Preparación estándar
De acuerdo con el Ejemplo 4, el paciente E
recibió 50 mg de la preparación de hierro (III) una
vez por semana y 5.000 U de rhEPO tres veces por
semana. A pesar de la dosis de hierro inferior a
la del Ejemplo 4, los parámetros de saturación de
la ferritina y de la transferrina fueron demasiado
elevados.
El valor del receptor de la transferrina se incrementó a valores superiores a 1.500 µg/l, y el
valor de la ferritina fue reducido a < 500 µg/l y
la saturación de la transferrina a < 25 % por la
administración de 5.000 U de la rhEPO tres veces
a la semana durante un perı́odo de tres semanas.
b) Preparación de la invención
Después de administrar la preparación combinada de acuerdo con la invención de 5 mg de la
preparación de hierro (III) y 3.000 U de rhEPO
cuatro a cinco veces a la semana, todos los valores estuvieron dentro de un intervalo razonable, y
aún durante el tratamiento adicional con la preparación de la invención, no se presentó ningún
valor extremo más.
Ejemplo 6
Paciente F (Paciente con anemia)
a) Preparación estándar
El paciente F recibió 50 mg de la preparación
de hierro (III) dos veces a la semana y 2.000 U de
la rhEPO dos veces a la semana. En este caso, se
encontró que el valor del receptor de la transferrina era muy bajo, siendo de 100-800 µg/l, y el
valor de la ferritina, siendo de 1.500-2.500 µg/l,
era muy elevado, y la γ-GT aumentó. Omitiendo
las infusiones de hierro, los valores del receptor de
la transferrina fueron incrementados a valores superiores a 1.500 µg/l, y los valores de la ferritina
se redujeron a < 500 µg/l dentro del transcurso
de 3 semanas.
b) Preparación de la invención
Nuevamente, por la administración subsiguiente de la preparación combinada, de acuerdo con
la invención, de 5 mg del glauconita de hierro
(III) y 3.000 U de rhEPO durante cinco veces,
se alcanzaron los valores normales de la ferritina, el receptor de la transferrina, la saturación de
la transferrina, la CRP, la GOT, y la γ-GT y se
mantuvieron en un tratamiento adicional.
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REIVINDICACIONES
1. El uso de 2.000-7.000 U de EPO y 1-20 mg
de una cantidad equivalente de iones de hierro de
una preparación de hierro fisiológicamente tolerable para la elaboración de una preparación farmacéutica combinada para el tratamiento de pacientes con hemodiálisis o para el tratamiento de
las anemias, en el cual, la preparación combinada
se emplea tanto en la fase de corrección como en
la fase de mantenimiento de la terapia del hierro.
2. El uso, según la reivindicación 1, en donde
la preparación combinada, se escoge del grupo de
preparaciones que contiene las siguientes cantidades de EPO y iones de hierro:
a) 3.000-7.000 U de EPO y 5-20 mg de iones
de hierro;
b) 5.000 U de EPO y 10 mg de iones de hierro;
c) 2.000-4.000 U de EPO y 3-10 mg de iones
de hierro; o
d) 3.000 U de EPO y 5 mg de iones de hierro.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en
donde la preparación combinada se emplea para el
tratamiento de pacientes con hemodiálisis o para
el tratamiento de anemias.
4. El uso de la EPO para la elaboración de
preparaciones combinadas que contienen 2.0007.000 U de EPO para la administración combinada juntamente con 1-20 mg de una cantidad
equivalente de iones de hierro, de una preparación
de hierro fisiológicamente tolerable, para el empleo tanto en la fase de corrección como también
en la fase de mantenimiento, durante la terapia
con hierro en el tratamiento de pacientes de hemodiálisis.
5. El uso de la EPO en la elaboración de
preparaciones combinadas que contienen 2.0004.000 U de EPO para la administración combinada junto con 3-10 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de una preparación de
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hierro fisiológicamente tolerable para el empleo
tanto en la fase de corrección como en la fase de
mantenimiento, durante la terapia con hierro en
el tratamiento de las anemias.
6. Una unidad de envase farmacéutica, caracterizada porque comprende 2.000-7.000 U de la
EPO y 1-20 mg de una cantidad equivalente de
iones de hierro de una preparación de hierro fisiológicamente tolerable como una forma de administración integrada en un recipiente único o
como formas de administración separadas en recipientes separados que van a ser aplicados tanto
en la fase de corrección como en la fase de mantenimiento durante la terapia.
7. La unidad de envase de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizada porque las preparaciones de EPO y de hierro están presentes en
formas de administración separadas como soluciones para inyección o respectivamente infusión, o
como liofilizados.
8. Un método para determinar el status del
hierro en una muestra de los fluidos corporales,
caracterizado porque se determinan en un primer paso, las concentraciones del hierro, la transferrina y la ferritina ası́ como la saturación de la
transferrina, y en un segundo paso, la saturación
de la transferrina/ferritina.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, para la determinación del status del
hierro en los pacientes de hemodiálisis.
10. Un método para determinar el status del
hierro en una muestra de fluidos corporales, en
donde se determina en un primer paso, las concentraciones de la ferritina y el receptor de la transferrina (TfR), y en un segundo paso, el receptor
de la transferrina/saturación de la ferritina.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, para la determinación del status del
hierro en los pacientes con anemia.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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