Enfermedad de Parkinson Dra. Asunción César Arce R3MI ® Parkinsónicos Famosos • • • • Adolf Hitler Papa Juan Pablo II Michael J. Fox Mohamed Alí ® Historia • James Parkinson, 1817 - Descripción “parálisis agitante” • Charcot - Descripción bradicinesia - Distinción esclerosis múltiple • Brissaud - Alteraciones mesencefálicas • 1921: boletín Johns Hopkins ® Historia • Pérdida de las neuronas pigmentadas dopaminérgicas de pars compacta de sustancia nigra 1960 • Birkmayer y Hornykiewicks 1961 • Administración de levodopa 1974 1982 90s • Bromocriptina • Pergolide • Inhibidores MAO B y COMT ® Definición • Trastorno neurodegenerativo, progresivo, secundario a degeneración de neuronas pigmentadas dopaminérgicas de la vía nigro-estriada Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Enfermedad de Parkinson • Sinucleopatía esporádica • Trastorno multisistémico que afecta diversas áreas del sistema nervioso • Involucro selectivo que refleja la distribución regional de la patología NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Enfermedad de Parkinson • Formación de inclusiones inmunorreactivas a la - sinucleína, que aparecen en forma de fibras (neuritas de Lewy) o como estructuras ovoideas pálidas en el soma de las neuronas afectadas (cuerpos de Lewy) • Afecta principalmente las neuronas de proyección con axón largo, delgado y amielínico o poco meilinizado NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Epidemiología • Trastorno de movimiento más frecuente • Segundo trastorno degenerativo más frecuente • Afecta a 1 millón de personas en EUA • 600,000 casos nuevos por año NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Epidemiología Incidencia • Varía entre 8–18 por 100 000 personas-año • El inicio es raro antes de los 50 años con un pico después de los 60 años NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Epidemiología • Ambos sexos, discreto predominio en hombres 1.4:1 • Edad factor de riesgo más consistente • Tabaquismo disminuye el riesgo en un 50% en la EP de inicio juvenil NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Epidemiología Prevalencia 0.3% Población general 1% Mayores de 60 años 4% Mayores de 80 años NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Epidemiolología NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Dorsey, E. R. et al. Neurology 2007;68:384-386 Epidemiología 4.6 millones a 9.3 millones Dorsey, E. R. et al. Neurology 2007;68:384-386 ® Factores de Riesgo • Edad: >65 años • Hombre: mujer: 1.2 a 1.4 • Caucásicos América del norte, Europa > africanos, asiáticos. • Estrés: emocional o físico (prisioneros de guerra) • Alelo E4 gen de la apolipoproteína E NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Patogenia Predisposición Genética Exposición a Tóxicos • Alteración del metabolismo oxidativo y disfunción mitocondrial: muerte neuronal NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Patogenia Exposición a pesticidas, herbicidas y agua tratada Tóxicos Uso del análogo de meperidina 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) en adictos a heroína NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Patogenia MPTP Inhibe el complejo NADHubiquinona (transporte electrónico mitocondrial) Falla energética y disminución ATP Muerte celular de pars compacta de sustancia nigra NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el envejecimiento normal y en la EP. MPTP liposoluble penetra la BHE. Convertida por la MAO B a su metabolito activo MPP+, el cual se acumula por transportadores monoamínicos en la memb. plasmática de neuronas dopaminérgicas. En el int. neuronal MPP+ penetra las mitocondrias donde inhibe al complejo I de la cadena respiratoria produciendo muerte celular. ® Neurología molecular. Joseph Martin ed. Fascículo 2. Scientific American 1998. Patogenia Aumento en peróxido y radicales (superóxido, peroxilo, hidroxilo y oxido nítrico) Incrementa estrés oxidativo Degeneración selectiva de células de la sustancia nigra Por niveles altos de Fe++ y bajos de glutation en la pars compacta de la sustancia nigra NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Patogenia Citotoxicidad del glutamato (Receptor NMDA) Incrementa Ca++ intracelular Activación de proteasas, endonucleasas, fosfolipasas y sintasa de NO. Generación de NO y radicales libres Induce peroxidación lipídica y alteración función mitocondrial NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Mecanismos de Vulnerabilidad Selectiva ® Susceptibility Expression of UPS components Age-related UPS activity Oxidative dopamine metabolism Toxic processes Oxidative stress Mitochondrial dysfunction Toxins Protein accumulation Ubiquitin-dependent proteasomal proteolysis System failure Cell dysfunction Gene mutations -synuclein Parkin UCH L1 LRRK2 Lewy body formation Cell death modified from McNaught & Olanow. Ann Neurol 2003;53:S73-86. ® Patogenia • Disminución de los factores neurotrópicos: apoptosis neuronal. - F. neurotrópico derivado de la glia (GDNF). - F. neurotrópico derivado cerebral (BDNF). • Respuesta inmunológica - Microglia positiva a HLA-DR - Incremento IL-1 y TNF en pars compacta de sustancia nigra. NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Genética • Idiopática más frecuente • Historia familiar positiva • 10-25% de los casos: tipo familiar • Herencia: autosómica dominante NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Genética. • Mutaciones en familias - Mutación en gen de la -sinucleina (SNCA), en Cr 4q denominado PARK 1 - Mutaciones Ala53Thr y Ala30Pro. • Disminución recaptura de 18F-dopa en el estriado (putamen) en PET. - Filamentos de -sinucleína en cuerpos Lewy • Sin embargo las mutaciones en la -sinucleina: causa rara de E. Parkinson. - Persina: b y g-sinucleina NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Genética. • • • • Locus Cr 2 (2p13): PARK 3 - Autosómica dominante, penetrancia baja del 40%, demencia. Locus 4p14-16.3: gen PARK 4 Gen PARK 5 (UCH-L1) - Inclusiones secundarias a déficit en la vía de la ubiquitina Formas recesivas: gen PARK 2 Formas juveniles y precoces Degeneración de la pars compacta de la sustancia nigra Sensibilidad a levodopa excelente Discinesias precoces y fluctuaciones “on-off” Disminución en pigmentos de neuromelanina y ausencia de cuerpos de Lewy - Cr 6q - NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® ® Patofisiología • • Áreas de la corteza se proyectan al putamen A través de una vía directa y una indirecta - Directa: • Neurotransmisores: GABA, sustancia P y dinorfina. • Receptores D1. • Función: aumentar la función excitatoria tálamo-cortical. - Indirecta: se proyecta al GPe. • • • • Neurotransmisores: GABA y encefalina. Receptores D2. GPe ef. al N. subtalámico (NST) y al GPi. NST excita al GPe y a la SNpr, los cuales se proyectan al N. ventro-lat. y ventral ant. del tálamo (VL) y de ahí a las áreas premotoras corticales (acción excitatoria). • GPi tiene ef. gabaérgicas mediante el ansa lenticulares y la SNpr al tálamo, inhibiéndolo y a la región no colinérgica del N. del pedúnculo pontino. • La SNr tiene eferencias al colículo sup. • Función: inhibir la función excitatoria tálamo-cortical. - E. Parkinson efecto contrario: disminuye la excitación de tálamo a corteza al aumentar la inhibición desde la sustancia nigra y Gpi. ® Fisiopatología • Degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra pars compacta, resultando en la depleción de la dopamina estriatal • Dopamina regula el flujo excitatorio e inhibitorio de los ganglios basales • Algunas neuronas sobrevivientes contienen inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas o cuerpos de Lewy que son en parte compuestos por numerosas proteínas NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S12–S20 PARKINSON’S DISEASE: ETIOLOGY AND TREATMENT Oksana Suchowersky and Sarah FurtadoEuropean Journal of Neurology 2006, 13: 1170–1185 R.B. Postuma, J. Montplaisir / Parkinsonism and RelatedDisorders 15S3 (2009) S105–S109 L d e Lau M, et al. Epidemiolog y of Parkinso n ´s Disease. Lancet Neuro l 2006; 5: 525–35 ® Fisiopatología • Síntomas. - Pérdida de la influencia excitatoria de la dopamina en la vía directa. - Incremento de la inhibición en la vía indirecta • Inhibición talámica: suprime la corteza motora - Acinesia, rigidez y temblor • Inhibición proyecciones descendentes hacia el tallo cerebral - Anl. en marcha y postura. ® Fisiopatología • Muerte neuronas dopaminérgicas Pars compacta de sustancia nigra. N. catecolaminérgicos y serotoninérgicos del tallo cerebral. N. basal colinérgico de Meynert. Neuronas hipotalámicas. Neuronas pequeñas corticales: giro del cíngulo y corteza entorrinal. - Bulbo olfatorio. - G. simpáticos y neuronas parasimpáticas intestinales. - ® Fisiopatología • Síntomas aparecen cuando se pierde - 70-90% de céls. dopaminérgicas de pars compacta de sustancia nigra - >80% de dopamina del estriado P. cerebral. III N.C. N. III N.C. S. gris IV N.C. S. nigra N. Rojo Acueducto Colículo sup. Colículo inf. ® Fisiopatología • Muerte neuronal mayor en la parte ventrolateral de la pars compacta de sustancia nigra - Lo opuesto en envejecimiento • Pérdida neuronal estriado (putamen dorsal e intermedio) - Acinesia y rigidez ® Fisiopatología • Pérdida neuronal en sustancia nigra medial con involucro a las proyecciones al N. caudado y lesiones en el N. basal de Meynert, L. coeruleus, corteza cerebral entorrinal - Disfunción cognoscitiva. • Afección bulbo olfatorio - Anosmia ® Fisiopatología • Degeneración columnas intermedio-lateral de la médula y ganglios simpáticos y parasimpáticos del N. central amigdalino - Disfunción autonómica • Degeneración N. serotoninérgicos y noradrenégicos tallo cerebral - Alteraciones conductuales y depresión ® Fisiopatología • Pérdida neuronas colinérgicas en ganglios. basales, presencia de cuerpos de Lewy en corteza cerebral y depleción dopaminérgica en caudado o en el sistema meso-cortico-límbico - Demencia ® Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el envejecimiento normal y en E. Parkinson Envejecimiento normal: mayor pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra en la hilera dorsal (azul oscuro) que en la zona ventral (azul claro). Mayor degeneración de neuronas mediales que en las laterales. E. Parkinson: mayor degeneración de neuronas en la región ventral (rojo oscuro) y en la zona lateral. También en área tegmentaria medial aunque con menor intensidad que en sustancia nigra Tomado de: Neurología molecular. Joseph Martin editor. Fascículo 2. Scientific American 1998. ® Enfermedad de Parkinson Cuerpos de Lewy INESPECIFICAS Ataxia telangiectasia Enf. de Hallevorden-Spatz Demencia pugilística Panencefalitis esclerosante Inclusiones hialinas eosinofílicas intraneuronales subaguda Centro eosinofílico denso y un halo pálido. Contienen proteínas nerofilamentosas hiperfosforiladas, lípidos, hierro, ubiquitina y -sinucleína ® Cuerpos de Lewy -synuclein Ubiquitin Tofaris & Spillantini. Mov Disord 2005;20 Suppl 12:S37-44. ® Confirmación de EP ® Cuerpos y Neuritas de Lewy ® Enfermedad de Parkinson • Estadios 1 y 2: bulbo raquídeo (núcleo motor del vago), tegmento pontino y estructuras olfatorias anteriores ® Enfermedad de Parkinson • Estadios 3 y 4: sustancia nigra (pars compacta) y otras estructuras temporales (mesocórtex y alocórtex) y basales del prosencéfalo ® Enfermedad de Parkinson • Estadio 3 Otras áreas afectadas: Núcleo pedunculopontino Subnúcleo cental de la amígdala Núcleos magnocelulares del prosencéfalo rostral (núcleo septal medial, núcleo intersticial de la banda diagonal y el núcelo basal de Meynert 4. Núcleos tuberomamilares del hipotálamo 1. 2. 3. ® Enfermedad de Parkinson • Estadio 5 (neocórtex): mayor lesión temporal y extensión a ínsula y cíngulo, así como áreas de asociación temporales ® Enfermedad de Parkinson • Estadio 6 (neocórtex): mayor densidad de lesiones y afección de áreas corticales secundarias e incluso primarias (sensitivas, motoras, auditivas). Mayor afección autonómica, límbica y sensitivomotora ® Clasificación • Idiopática • Parkinson plus • Heredo-degenerativa • Por edad: - Parkinsonismo juvenil: <21a. - E. Parkinson de inicio en el joven: 21-39a. ® Cuadro Clínico Acinesia Temblor Rigidez ® ® Temblor Cuadro Clínico • • • • • • 4-6 Hz 1er signo: 70% Inicio unilateral Predomina en reposo “cuenta monedas” Posteriormente en 4 extremidades, mandíbula, lengua y cabeza • Asimétrico: predomina en el lado inicialmente afectado • Temblor postural y de acción ® Cuadro Clínico Hiperactividad del reflejo de estiramiento transcortical Endurecimiento con dolor en el brazo, puede progresar a hombro congelado Rueda dentada Rigidez ® Cuadro Clínico Postura • Flexión global - Manos: Flexión metacarpofalángica Extensión interfalángicas “Mano estriada” ® Cuadro Clínico Postura • Alteración de reflejos posturales: - CAIDAS - Empujar cuidadosamente hacia atrás al paciente, estando éste de pie con los brazos en aducción y los pies juntos • Nl: cierta oscilación • E. Parkinson: caída en bloque ® Cuadro Clínico Bradicinesia 75% • Lentitud de movimientos • Exagerada contracción de los músculos antagonistas durante el movimiento y contracciones en reposo • Facies inexpresiva debido a la hipomimia facial: - aspecto de “máscara” • Disartria e hipofonía • Pérdida del balanceo de las extremidades al caminar o imposibilidad para ponerse de pie en un solo intento • Dificultad para girarse en la cama ® Cuadro Clínico Acatisia • Incapcidad para mantenerse quieto ® Cuadro Clínico Acinesia • Ausencia de movimientos • Dificultad para iniciar la marcha: “signo del imán” • Dificultad para terminar la marcha • Los estímulos visuales la modifican. - Mayor dificultad pasar por un pasillo angosto o a través del arco de una puerta - Mejora al seguir rayas perpendiculares en el piso ® Cuadro Clínico Hipocinesia • Disminución en la amplitud de movimientos Cinesia Paradójica • Mejoría súbita secundaria a la exposición a un estímulo externo (visual) ® Enfermedad de Parkinson CONGELAMIENTO • Bloqueo brusco de una actividad motora • Puede suceder al hablar o escribir • Segundos de duración • Sedestación en bloque ® Enfermedad de Parkinson • Dubitación de inicio - “pies imantados al suelo” • Dubitación terminal - dificultad para dar giros - Algunos estímulos visuales (suelo con rayas perpendiculares) o auditivos (música) pueden ayudar a “desbloquearse” ® Cuadro Clínico • Marcha - Pasos cortos Propulsiva Pobre base de sustentación Rigida ® Cuadro Clínico • Mejoría posterior al reposo o al sueño - Corto-circuito de g. basales y acumulación de dopamina durante el descanso - Esta mejoría se pierde al progresar la enfermedad y debido a que levodopa y agonistas dopaminérgicos tienen efectos deletéreos sobre el sueño ® Cuadro Clínico • Aprosodia • Taquifemia: junta las palabras • Micrografia • Sialorrea • Dificultad respiratoria • Fatiga - Secundaria a la acinesia ® Cuadro Clínico • Emociones influyen en la sintomatología - Estrés: incrementa temblor y rigidez - Alteraciones piramidales tienen el efecto opuesto, acción facilitadora de los actos motores ® Cuadro Clínico Distonía • Secundaria a contracción músculos antagonistas • Secundaria a aumento tono colinérgico - Respuesta a anticolinérgicos y a toxina botulínica • Focales, segmentarias, hemicorporales o generalizadas • Más comunes en formas precoces ® Cuadro Clínico Alteraciones Autonómicas • Palidez, constipación, vaciamiento vesical inadecuado, disfunción sexual y seborrea Síndrome demencial • Hasta un 65% en >85 años • Demencia subcortical: - afecta fluencia verbal - funciones viso-espaciales - memoria de evocación ® Cuadro Clínico Ansiedad y depresión 80% • Durante los episodios de “off”: ataques de pánico • Depresión contribuye a los trastornos cognoscitivos Síntomas psicóticos 10% • Favorecidos por levodopa y agonistas dopaminérgicos • Alucinaciones, euforia, hipomanía, delirios, trastornos de la personalidad y conductas paranoicas ® Enfermedad de Parkinson TRASTORNOS DEL SUEÑO: • Insomnio y fragmentación del sueño: - Degeneración de los centros centrales de la regulación del sueño en el tallo cerebral y proyecciones talamocorticlaes - Respiración anormal durante el sueño por apnea obstructiva (aún en los no obesos) que puede mejorar con CPAP - Patrón narcoléptico de sueño NMOR; pesadillas vívidas sobre todo en demenciados (mejoran con quetiapina) ® Enfermedad de Parkinson TRASTORNOS DEL SUEÑO: • Somnolencia diurna excesiva: - Presente hasta en el 50% de los pacientes. • Síndrome de las pienas inquietas ® Criterios Diagnóstico de la Sociedad Brítanica de Parkinson Paso 2 (exclusión) Paso 1 • Bradicinecia • 1 de los siguientes: • Rigidez • Temblor 4-6 Hz • Inestabilidad postural • • • • traumatismos Encefalitis Neurolepticos unilateral Paso 3 • Inici unilateral • Temblor en reposo • Progresión • asimetria • 70-100% responde a levodopa Hughes et al. JNNP;55:181-184 ® Diagnóstico ® Estudios Complementarios • No útil en diagnóstico RM • Por lo general normal • Hipo o hiperintensidad y atrofia del putamen. - Degeneración estriado-nigral • Cambios pontinos y cerebelosos. - Atrofia olivo-ponto-cerebelosa • Atrofia mesencefálica ® Estudios complementarios. • Atrofia cortical asimétrica - Degeneración ganglionar cortico-basal RM • Infartos en estriado y sustancia blanca periventricular - Parkinsonismo vascular ® Estudios Complementarios • TAC, EEG y SPECT: poco útiles • PET 18F-dopa o SPECT b-carbometoxi-3-b-(4- iodofenil) tropano. - Captación disminuida en estriado (putamen post). - Parkinson plus: disminuida en putamen + N. caudado. ® Disminución de la recaptura de 18-fluorodopa PET en putamen post. E. Parkinson, comparado con un control normal An algorithm /decisión tree for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment guidelines. CW Olanow, RL Watts, WK Koller editors. Neurology 2001;56(11) suppl 5:S3. ® Imagen del Sistema Dopa SPECT Kim et al. Mov Disord 2002;17:303-312 ® Enfermedad de Parkinson ESCALAS ® UPDRS/ MDS-UPDRS • I. ESTADO MENTAL. COMPORTAMIENTO Y ESTADO DE ANIMO • II. ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA • III. EXPLORACIÓN DE ASPECTOS MOTORES • IV. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ® Hoehn y Yahr 0: sin signos de la enfermedad I: enfermedad unilateral II: enfermedad bilateral sin afección del equilibrio III: enfermedad bilateral, leve a moderada; cierta inestabilidad postural; físicamente independiente IV: incapacidad grave; aún capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda V: permanece en silla de ruedas o en cama si no tiene ayuda. ® Schwab y England 100%-Completamente independiente. Capaz de realizar cualquier tarea con/sin lentitud o dificultad. 90%-Completamente independiente. Capaz de realizar cualquier tarea con/sin lentitud o dificultad. Puede tardar el doble de lo normal. 80%-Independiente en la mayoría de tareas. Tarda el doble. Consciente de la dificultad y enlentecimiento. 70%-No completamente independiente. En algunas tareas tarda 3 o 4 veces más de lo normal, pudiéndole tomar gran parte del día. 60%-Alguna dependencia. Puede hacer la mayoría de tareas, pero muy lentamente y con mucho esfuerzo. 50%-Más dependiente. Necesita ayuda en la mitad de tareas cotidianas. Dificultad para todo. 40%-Muy dependiente. Sólo puede realizar algunas tareas sin ayuda. 30%-Con mucho esfuerzo puede realizar alguna tarea. Necesita mucha ayuda. 20%-Ninguna tarea solo. Severa invalidez. 10%-Totalmente dependiente. 0%-Funciones vegetativas como la deglución, función urinaria e intestinal no funcionan. Postrado en cama. ® Medicamentos Parkinsonismo - Antieméticos: metoclopramida, procloperazina. Bloqueadores de canales Ca++: verapamil, diltiazem, flunarizina, cinarizina - Amiodarona - Neurolépticos: fenotiazinas flufenazina, butirofenonas, haloperidol, tioxantanos Antidepresivos: amoxapina Otros antihipertensivos: metildopa, reserpina, captopril. Lovastatina Citosin-arabinósido Vincristina AE: VPA, PHT Veraliprida (aclimafel) Litio - ® Parkinsonismo - MPTP - CO - Cianuro - Manganeso Tóxicos - Herbicidas. - Disulfuro de carbon. - Metanol - N-hexano - Thinner ® Causas de Parkinsonismo. Sx. Parkinson Plus - ELA-Parkinson- - Vascular • Infartos en caudado, Demencia (Guam) putamen, globo pálido, tallo Síndrome de Lubag cerebral (ligado a X) - Lesiones estructurales Temblor esencial familiar • Neoplasias en g. basales o tallo cerebral o extraEnfermedad de Wilson axiales compresivas de las Corea de Huntington mismas regiones. Hidrocefalia • Abscesos bacterianos, tuberculoma, fungoma. Parkinson • Metabólicas postencefalítico - Hipo e hiperparatiroidismo. TCE: demencia pugilistica - Degeneración hepatocerebral. Degeneración corticobasal - Mielonolisis pontina. ® TRATAMIENTO ® Tratamiento ® Levodopa Tratamiento • L-3,4-dihidroxifenilalanina • Precursor de dopamina • VO se absorbe en intestestino delgado por transporte de AA aromáticos - [ ] máx. 0.5-2hrs. - T ½: 1-3hrs. • Pasa BHE por transporte de AA aromáticos ® Levodopa Tratamiento • Descarboxilación a dopamina en terminales presinápticas de neuronas dopaminérgicas del estriado • Recaptura presináptica, MAO, COMT • Administración con inhibidores de la descarboxilasa LAA aromática: carbidopa o benseracida • No penetran SNC. • Evitan el metabolismo intestinal de levodopa por MAO – Permitiendo su llegada a cerebro. • De manera contraria solo llegaría el 1%. – Evitando manifestaciones periféricas: náusea ® Levodopa Tratamiento • Dosis inicial. - Carbidopa/levodopa: 25/100mg 2-3v/d. - C/L depot: 50/200mg 2v/d. • Dosis promedio. - Levodopa 200-1200mg levodopa. - C/L depot: 200-1200mg levodopa. ® Levodopa Tratamiento • Ventajas - Eficaz en E. Parkinson - Todos los pacientes con E. Parkinson responden - Mejora la inhabilidad y prolonga la capacidad de mantenerse empleado e independiente en actividades diarias ® Levodopa Tratamiento Desventajas - Efectos colaterales - Discinesia: movs. involuntarios (corea), distonía - Fluctuaciones motoras - • Variaciones en niveles de levodopa cerebrales y plasmáticas • Fenómeno on/off Náusea Alteraciones neuropsiquiátricas: confusión y psicosis Sedación Alteraciones autonómicas ® Agonistas Dopaminérgicos Tratamiento • Bromocriptina (Parlodel), Pergolide (Permax), Cabergolina, Pramipexol (Sifrol), ropinirol, lisuride, apomorfina • Acción en receptores de dopamina en estriado - Bromocriptina: agonista D2, antagonista parcial D1 - Pergolide: agonista D1 y D2 - Ropinirol y pramipexol: agonistas D2 y D3 ® Agonistas Dopaminérgicos Tratamiento - T ½ VO • Bromocriptina: 3-7hrs. • Cabergolina: 24hrs. • Pergolide: 7-16hrs. • Pramipexol: 8-12hrs. • Ropinirol: 6-8hrs. - Duración acción 8-24hrs • Mayor que Levodopa ® Agonistas dopaminérgicos: dosis Fármaco Bromocriptina Dosis inicial (mg) 1.25 x2 Rango de dosis (mg/d) 3.75-40 Pergolide 0.05 x1 0.75-5 Pramipexol 0.125 x3 0.75-9 Ropinirol 0.25 x3 1.5-24 Cabergolina 0.25 x1 0.5-5 Lisuride 0.2 x1 1-2 Rotigotina 2 x1 6 Iniciar a dosis bajas, aumento gradual en semanas a meses. ® Agonistas Dopaminérgicos Tratamiento Ventajas • Más eficaces que levodopa en etapas tardías. • Uso como monoterapia o adjuntos a levodopa • Como monoterapia menos eficaz que levodopa pero menos tóxicos • En combinación con levodopa en etapas avanzadas • Más selectivos en su acción • Duración mayor que levodopa. • Disminuyen liberación de dopamina endógena - Ahorran dosis de levodopa. ® Agonistas Dopaminérgicos Tratamiento Desventajas • • • • • • • Discinesias. Náusea Fatiga Hipotensión arterial Confusión, psicosis (alucinaciones) Sedación No útiles para: “congelamiento”, inestabilidad postural, disautonomía, demencia ® Antagonistas de receptor muscarínico antiAch Tratamiento • Acción en interneuronas de neoestriado • Trihexifenidilo (Artane). - Dosis inicial: 1mg x2. - Dosis promedio: 2-4mg/ x3 (2-15mg/d). • Mesilato de benztropina. - Dosis: 1-4mg x2. • Biperideno (Akineton). • Hidrocl. difenhidramina (Benadryl) - Dosis: 25-50mg x3-4. ® Antagonistas de receptor muscarínico antiAch Tratamiento • Ventajas: - En etapas tempranas o adjunto a Tx. dopaminérgico. - Útiles v/s temblor. - Tx. de sialorrea. • Desventajas - Efecto moderado. - Sedación, confusión - Constipación ® IMAO Tratamiento • Selegiline. - IMAO B • MAO B predomina en estriado. - Inhibición irreversible • No inhibe MAO perif. x ello no produce crisis hipertensiva y se puede administrar con levodopa. - Dosis: 5mg 1-1-0. • Rasagilina. - IMAO B. ® IMAO Tratamiento Ventajas. • Junto a levodopa, reduce fluctuaciones motoras - Ahorra dosis de levodopa. • Útil en etapas tempranas Desventajas • Poco efecto para los síntomas • En etapas tardías aumenta los síntomas motores y cognitivos de levodopa • Ansiedad, insomnio, ® Tratamiento Amantadina • Alteran la liberación y recaptura de dopamina en estriado (NMDA) • Dosis inicial 100mg x2. • Dosis promedio 100-200mg/d • Ventajas - Adjunto a levodopa, evita fluctuaciones - Posible efecto neuroprotector. • Desventaja - Efectos sintomáticos limitado - Alt. sueño. Náusea, vómito. ® Inhibidores COMT Tratamiento • Transfiere grupo metilo desde dopa-adenosil-L- metionina produciendo metabolitos inactivos. - Levodopa---COMT---3-O-metil DOPA. - Dopamina---COMT---3-metoxitiramina. • Aumentan T ½ de levodopa. ® Inhibidores COMT Ttratamiento • Entacapone (Comtan). - Inhibe COMT periférica. - Dosis inicial: 200mg con c/toma de levodopa. - Dosis promedio: 600-2000mg. - Presentación en combinación con levodopa (Stalevo) • Tolcapone (Tasmar). - Inhibe COMT central y periférica. - T ½ mayor. - Dosis inicial: 100mg x2-3. - Dosis promedio: 200-600mg. ® Inhibidores COMT Ttratamiento • Ventajas - No requieren aumento gradual de dosis. - Disminuyen “off” - Aumentan respuestas motoras en aquellos con fluctuaciones por levodopa - Pueden reducir el riesgo de complicaciones motoras. • Desventajas y E. colat. - Discinesia - Náusea - Hipotensión ortostática ® Tratamiento ® ® Pronóstico • Sin tratamiento progresión en 5-10 años a estado rígido- acinético. • Muerte por complicaciones de inmovilidad - Neumonía x aspiración - TEP ®