Tratamiento del temblor esencial

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Tratamiento del temblor esencial
187.338
Pedro Emilio Bermejo Velasco
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
El temblor esencial es una enfermedad muy frecuente y por
lo general benigna. Tradicionalmente se creía que era un
proceso benigno de escasas consecuencias. Sin embargo,
este pensamiento está siendo abandonado y en la actualidad se tiende a considerarlo una enfermedad compleja y
progresiva, y parece ser un grupo de alteraciones relacionadas más que una entidad nosológica individual1.
En los últimos años se han publicado varios estudios que
relacionan la presencia de problemas cognitivos leves con el
temblor esencial2-4. Además, el temblor que aparece en
edades avanzadas se ha asociado con el desarrollo de demencia, aunque son necesarios más estudios al respecto5.
Esto rompería con la idea de una enfermedad benigna y
pondría de relieve la importancia del tratamiento.
La epidemiología de la enfermedad es muy difícil de definir,
ya que tiene importantes limitaciones. Por un lado, la manifestación clínica principal, que es el temblor cinético, puede
ser la forma de presentación de otros muchos trastornos,
tanto del sistema nervioso central como del periférico. Además, muchas veces se considera que el temblor es parte
del envejecimiento normal. Con todas estas limitaciones, se
ha estimado una prevalencia con amplios intervalos, que
varían desde el 0,008 hasta el 22% de la población6,7.
Se caracteriza por la presencia de movimientos rítmicos oscilatorios mientras se mantiene una postura antigravitatoria.
El 90% de los pacientes presentan desde el principio temblor en los miembros superiores, aunque puede afectar a
otras partes de la anatomía como la cabeza (41%), voz
(18%), miembros inferiores (14%), mandíbula (7%) y, de
forma menos frecuente, el tronco o la lengua8.
El diagnóstico de temblor esencial es exclusivamente clínico.
Aunque no hay unos criterios universalmente aceptados
para establecerlo, recientemente el Tremor Investigation
Group ha formulado los siguientes: el temblor esencial «definitivo» se define como un temblor postural bilateral, visible y
persistente de los miembros superiores, sin otras anomalías
neurológicas, causas de aumento del temblor fisiológico, enfermedad psiquiátrica, traumatismos o fármacos inductores
que pudiesen explicarlo. El temblor esencial «probable» incluye estos mismos criterios, aunque puede afectar a otras
partes del organismo, puede estar en relación con determinadas actividades y puede ser de menor duración. El temblor esencial «posible» incluye cualquier temblor postural
que no está en relación con otras anomalías neurológicas9-11.
Diversos problemas metodológicos dificultan la evaluación
de la respuesta al tratamiento. Por un lado, parece haber
múltiples mecanismos fisiopatológicos. Además, la intensidad del temblor varía enormemente a lo largo del día, por lo
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo Velasco.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
San Martín de Porres, 4. 28035 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 13-12-2006; aceptado para su publicación el 30-1-2007.
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que las exploraciones repetidas no son concluyentes. Por
otra parte, las medidas objetivas de la gravedad del temblor,
como la electromiografía, guardan una escasa relación con
las manifestaciones clínicas.
Hasta hace poco únicamente el propranolol y la primidona
habían demostrado ser eficaces en el tratamiento, aunque
muchos pacientes, fundamentalmente los ancianos, no se
han beneficiado del uso de estos fármacos, ya sea por sus
contraindicaciones, por sus efectos secundarios o por falta
de efectividad.
Medidas no farmacológicas
El temblor parece exacerbarse con la ingesta de bebidas
psicoestimulantes que contengan cafeína como el café o el
té, por lo que suele recomendarse abstenerse de ellas. Sin
embargo, en estudios recientes esto no se ha demostrado y
se ha puesto de manifiesto que los pacientes con temblor
esencial consumen estas bebidas menos que los controles,
aunque no se sabe exactamente la razón. Son necesarios
más estudios a este respecto12,13. También se ha demostrado un empeoramiento de los síntomas con la fatiga y el nerviosismo, por lo que se aconseja evitarlos.
El alcohol se ha asociado a una reducción de la intensidad
del temblor en aproximadamente dos tercios de los pacientes14. Además, se ha demostrado una mejoría electrofisiológica en todos los pacientes estudiados. La mejoría puede
ser importante y rápida, con un inicio a los 10-15 min de la
ingesta, y de 3 a 4 h de duración, con una posible exacerbación del temblor posterior por un efecto de rebote. No
hay estudios referentes a la dosis recomendada, aunque
parece ser que dosis bajas como una cerveza o un vaso de
vino son eficaces. El mecanismo de acción es desconocido,
aunque se ha demostrado que la administración de alcohol
intraarterial no es útil, lo cual se ha planteado como un mecanismo central15. A pesar de lo que en un principio se supuso, no queda claro si esta población presenta o no un
riesgo aumentado de alcoholismo, y los estudios al respecto
son discrepantes16-18.
Tratamiento farmacológico
El propranolol y la primidona son los fármacos de primera línea, mientras que el resto se reservaría para los casos en
que aquéllos carecen de eficacia o cuando sus efectos secundarios dificultan su uso. En caso de mala respuesta
pueden combinarse entre sí o con cualquiera de otros grupos. Las inyecciones de toxina botulínica y la cirugía estarían indicadas para los casos refractarios19.
Bloqueadores beta
Son sin duda los fármacos que más se han utilizado en el
tratamiento del temblor esencial y se conocen para esta indicación desde hace mucho tiempo. Su mecanismo de ac-
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ción parece ser periférico, por lo que no se precisan fármacos que atraviesen la barrera hematoencefálica20. Este hecho permite que también sean eficaces para otra clase de
temblores como el cerebeloso o el asociado a la enfermedad de Parkinson. Dentro de este grupo, el fármaco que
más se ha estudiado y el que ha demostrado mayor eficacia
es el propranolol, que se emplea para tratar el temblor
esencial desde 197121. Su acción terapéutica parece estar
mediada por un bloqueo de los canales β2. Los fármacos
selectivos de los canales β1 sólo han demostrado su efecto a
dosis en las que pierden su selectividad. Por su parte, los
fármacos simpaticomiméticos como el practolol o el pindolol
pueden incluso exacerbar el temblor. Otros fármacos del
grupo, como el nadolol, el metoprolol o el sotalol, pueden
ser casi tan efectivos como el propranolol y ofrecen algunas
ventajas, como una posología más cómoda, una menor
broncoconstricción o menos efectos sedantes. Sin embargo,
es muy improbable que un paciente responda a otro bloqueador beta si no ha respondido al propranolol22,23.
La respuesta parece depender de la dosis, y se aconsejan
entre 60 y 320 mg al día repartidos en 3-4 tomas, aunque
esta cantidad varía en función de las necesidades de cada
paciente24. La formulación de liberación prolongada permite
una toma única diaria, siendo igual de eficaz. Según un estudio, hasta un 87% de los pacientes la prefiere por su fácil
administración25,26. En varios estudios el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento es del 50-70%, sin
que haya a priori ningún factor que prediga la respuesta.
Responde mejor el temblor de miembros que el de otras localizaciones. Únicamente un 25% de los pacientes mantienen la buena respuesta inicial tras 2 años de tratamiento.
Entre sus efectos secundarios principales se encuentran los
cardiovasculares, con bradicardia, hipotensión, ortostatismo,
riesgo de desencadenamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, angina, bloqueos cardíacos o arritmias ventriculares.
También puede provocar broncoespasmo; enmascarar los
síntomas de hipoglucemia; producir síntomas neurológicos
como sensación de mareo, depresión o trastornos del sueño;
provocar dislipemias o alteraciones sexuales. Por todo ello,
se trata de fármacos que deben usarse con precaución.
El arotinolol es un antagonista adrenérgico no selectivo que
actúa a través de los receptores alfa y beta, y que ha demostrado disminuir el temblor tanto en animales de experimentación27 como en humanos, con una eficacia similar al propranolol28,29. Se ha señalado que el bloqueo del receptor alfa
podría tener un papel en el tratamiento del temblor, como se
ha descrito con otros bloqueadores alfa30. Dado que este fármaco presenta un perfil de efectos secundarios mejor que el
propranolol, se ha señalado como una alternativa posible,
aunque de momento es preciso aumentar los estudios sobre
este fármaco antes de asegurar su efectividad.
Primidona
Es un fármaco ampliamente utilizado en el temblor y con
gran experiencia. Su eficacia parece ser comparable o ligeramente mayor que la del propranolol, respondiendo de media hasta un 60% de los pacientes con temblor de miembros superiores; los porcentajes en otros tipos de temblor
son menores. Además, hay datos a favor de una eficacia a
largo plazo mayor que la del propranolol, aunque esto es
objeto de debate31,32.
Su mecanismo de acción también está sujeto a debate,
aunque la mayoría de las publicaciones coincide en un
efecto central. Parece que puede producir una alteración de
las corrientes de iones calcio y sodio, actuando de un modo
similar a como lo hace en la epilepsia. Por otro lado, a dife-
rencia de otros barbitúricos, la primidona tiene poco efecto
sobre los receptores del ácido gammaminobutírico (GABA)
o del glutamato. Se metaboliza para formar 2 componentes
principales, la feniletilmalonamida y el fenobarbital, este último con efectos modestos frente al temblor.
A pesar de su eficacia demostrada, suele utilizarse después
del propranolol, dado los numerosos efectos secundarios
que puede producir. Hasta un 50% de los pacientes pueden presentarlos, fundamentalmente asociados a la primera
toma. Entre ellos destacan los efectos neurotóxicos, como
sedación, mareo, vértigo, fatiga o ataxia, que pueden aparecer incluso a dosis muy pequeñas. A pesar de ello, se recomienda empezar con dosis bajas e ir aumentándolas poco a
poco. Sin embargo, algunos estudios no apoyan esta posología al considerarla inefectiva33. Algunos autores proponen
realizar un pretratamiento con fenobarbital los días antes
del tratamiento con primidona19. Estos efectos tienden a resolverse con el tiempo y no suelen producirse nuevos efectos secundarios pasados unos meses.
Las dosis que se recomiendan son de 250 mg al día, y no
se han demostrado mejores resultados con dosis mayores.
Esta respuesta a dosis bajas se ha mantenido incluso durante más de un año34,35. A veces el tratamiento combinado
de primidona y bloqueadores beta puede tener efectos beneficiosos.
Benzodiacepinas
Son fármacos muy utilizados en el tratamiento del temblor,
fundamentalmente por los médicos de atención primaria,
aunque no han demostrado de forma clara su utilidad. Esto
es así por la falsa creencia de que el temblor es debido a un
estado de ansiedad. Además, deben usarse con cautela,
por su potencial abuso y exacerbación del temblor tras su
retirada. Todo ello hace que se consideren fármacos de segunda línea. Aunque se ha propuesto como mecanismo de
acción una potenciación de la actividad gabaérgica del sistema nervioso central, los datos de que se dispone no son
concluyentes. También podrían producir una mejoría indirecta al disminuir el tono adrenérgico. Se ha propuesto que
algunas benzodiacepinas, como el alprazolam y el clonazepam, podrían tener cierta utilidad en el temblor exacerbado
por la ansiedad y en personas mayores que no toleran la
primidona o el propanolol36-38; en todo caso, son fundamentalmente útiles para el temblor de acción o intencional.
Nuevos fármacos antiepilépticos
Son sin duda uno de los tratamientos más prometedores
para muchas enfermedades neurológicas, ya que, además
de la epilepsia y del temblor esencial, están comenzando a
utilizarse, con resultados muy satisfactorios, en muchos
otros trastornos, entre los que figuran la migraña39, el dolor
neuropático40, la ansiedad41, el trastorno bipolar42, el control
de los impulsos43 y la estabilización del estado de ánimo44.
Este grupo farmacológico muestra una serie de características distintas de las de los fármacos clásicos, tales como
mayor tolerabilidad, menos interacciones y nuevos mecanismos de acción45, por lo que han emergido como una importante opción terapéutica. De hecho, estas distintas aplicaciones de los antiepilépticos han conseguido que algunos
autores quieran cambiar este nombre por el de neuromoduladores46. A continuación se comentan los fármacos más
destacados de este grupo.
Topiramato. Como en el resto de los antiepilépticos, no se
conoce con claridad cómo actúa en el tratamiento del temblor. Tiene 5 acciones principales: modulación de los canaMed Clin (Barc). 2007;129(6):222-7
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les de sodio dependientes de voltaje; potenciación de la inhibición gabaérgica a través de los receptores GABAA; bloqueo de la transmisión excitatoria glutamatérgica; modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje, e
inhibición de la anhidrasa carbónica47,48. Se ha demostrado
la efectividad de este fármaco en el tratamiento del temblor
esencial moderado a grave, así como una mejoría funcional
en tareas motoras, escritura y habla49. Las dosis generalmente utilizadas se sitúan alrededor de los 300 mg diarios,
repartidos en 2 tomas. No queda claro que el uso de dosis
bajas sea efectivo, pues se han publicado estudios tanto a
favor como en contra50,51. Recientemente se ha descrito el
uso combinado de topiramato y delorazepam como tratamiento útil en el temblor esencial, aunque de momento se
precisan más estudios al respecto52.
Suele ser un fármaco bien tolerado, aunque se recomienda
un escalado lento de dosis. Entre los efectos secundarios
más típicos se encuentra el enlentecimiento psicomotor,
con dificultad para encontrar las palabras, fatiga y somnolencia, así como parestesias, cambios en el gusto, pérdida
de peso, sensación de mareo y nefrolitiasis, motivo por el
cual se recomienda aumentar la ingesta hídrica y no combinarlo con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica.
demostrado mejorar el temblor en la enfermedad de Parkinson67, y hay algún estudio sobre su eficacia en el temblor
esencial, aunque por el momento el número de pacientes incluidos es muy escaso y los resultados han sido modestos68,69.
Las dosis utilizadas hasta ahora para este trastorno se sitúan
entre 100 y 200 mg al día. Se ha descrito un caso de manía
inducida por zonisamida en un paciente que presentaba temblor esencial70. Entre sus efectos adversos, que en su mayoría
son de intensidad leve a moderada, destacan la sensación de
mareo, cansancio y somnolencia.
Gabapentina. Su acción fundamental es a través de la unión
a las subunidades α2δ-1 y α2δ-2 de los canales de calcio
dependientes de voltaje y del aumento de la síntesis de
GABA al activar la enzima GAD (descarboxilasa del ácido
glutámico)53. Ha demostrado su utilidad frente al temblor
esencial en algunos estudios tanto al inicio como a los 12
meses de tratamiento54. Las dosis medias utilizadas son de
1.200 mg al día, y por lo general fue bien tolerado. También
se han comunicado casos con buena respuesta al temblor
esencial de la voz55. Se asocia a menos efectos secundarios
que la primidona56, y entre ellos destacan mareo, diplopía,
disartria, ataxia, cefalea, sedación, temblor, alteraciones del
comportamiento y edema periférico. Como en el resto de los
fármacos de su grupo, se recomienda un escalado lento. Su
uso como tratamiento adyuvante ha mostrado resultados
contradictorios57,58.
Toxina botulínica
Pregabalina. Es un análogo estructural, aunque no funcional, del GABA. Actúa, al igual que la gabapentina, como un
ligando de la subunidad α2δ y produce una reducción de la
entrada de calcio en las fibras presinápticas, con el consiguiente descenso de la liberación de otros neurotransmisores59. Se han comunicado resultados aislados en 2 pacientes con dosis de 200 mg al día60.
Levetiracetam. Se desconoce su mecanismo de acción. Ha
mostrado efectos contradictorios en los distintos ensayos
realizados61-63. Su buena tolerabilidad invita a proseguir los
estudios en esta dirección.
Oxcarbacepina. Es un análogo del antiepiléptico clásico carbamazepina y mejora su perfil de inocuidad y tolerabilidad.
Actúa inhibiendo los canales de sodio dependientes de voltaje y provoca una reducción de la actividad glutamatérgica64. Aunque por el momento las respuestas del temblor
esencial ante este fármaco son anecdóticas, su buen perfil
de efectos secundarios anima a continuar los estudios en
este sentido65.
Zonisamida. Como otros fármacos de su grupo, actúa a través
de distintos mecanismos, sin que quede claro cuál es el principal. Se ha postulado que inhibe los canales de sodio y de
calcio tipo T, reduce la liberación de glutamato, aumenta la liberación del GABA e inhibe de forma débil la anhidrasa carbónica, de un modo similar al topiramato66. La zonisamida ha
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Antagonistas de los canales de calcio
Los estudios realizados sobre varios de estos fármacos han
demostrado su eficacia clínica y electrofisiológica en el tratamiento del temblor esencial. La flunarizina ha sido útil a
dosis de 10 mg al día, con escasos efectos secundarios, entre los que destacan somnolencia, aumento de peso y, de
forma poco frecuente, parkinsonismo en tratamientos prolongados71,72. Otros fármacos del mismo grupo, como el nicardipino y el nimodipino, también han mostrado resultados
satisfactorios73-75.
Las inyecciones de toxina botulínica tipo A parecen tener un
beneficio modesto en el temblor en las distintas localizaciones estudiadas. Para el temblor de miembros se han ensayado inyecciones repetidas en los músculos flexores y extensores de la muñeca, con dosis entre 50 y 100 unidades.
Los efectos beneficiosos únicamente aparecen varios meses
después de las inyecciones, y el efecto secundario principal
es la pérdida de fuerza en la mano76,77. Para el temblor cefálico se han ensayado inyecciones bilaterales en los esternocleidomastoideos y esplenios, con leve mejoría de los síntomas y con debilidad cervical como principal efecto
secundario78,79. Para el temblor de la voz se han probado inyecciones unilaterales o bilaterales en las cuerdas vocales,
con las que se han obtenido una ligera mejoría clínica, aunque los efectos adversos han sido notables, como las dificultades para la fonación y la deglución80,81.
Hasta la fecha no se dispone de resultados para la toxina
botulínica del tipo B.
Otros fármacos
Para tratar el temblor esencial se ha utilizado una gran
diversidad de fármacos, muchas veces con eficacia controvertida.
La clozapina, un neuroléptico atípico, parece ser efectiva en
el tratamiento del temblor de las extremidades. Las dosis
utilizadas han variado desde 6 a 75 mg. Como principal
problema está el riesgo potencial de agranulocitosis. La
olanzapina, otro neuroléptico, también ha demostrado su
utilidad y carece de este riesgo. Las dosis empleadas han
sido de 20 mg al día82,83.
La clonidina, un antiadrenérgico de acción central agonista
α2, también ha demostrado ser útil como tratamiento del
temblor esencial, aunque los estudios disponibles son muy
limitados83.
Otros fármacos utilizados, con eficacia controvertida, son la
amantadina, la glutetimida, el L-triptófano combinado con piridoxina, la quetiapina, la teofilina, la trazodona, la acetazolamida, la isoniacida, la metazolamida o la mirtazapina84-87.
Otros fármacos útiles en modelos animales que aún no se
han estudiado en humanos son la carbenoxolona, el 1-octanol y la mefloquina88,89.
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Tratamiento quirúrgico del temblor esencial
Queda reservado para los casos más graves, en los que el
temblor esencial interfiera con la realización de las actividades cotidianas de la vida diaria y sea refractario al tratamiento médico. Las técnicas empleadas son 2, la talamotomía y la estimulación cerebral profunda, aunque cada vez
se tiende más a practicar la segunda.
Talamotomía
Pretende crear una lesión en el núcleo ventral intermedio
del tálamo bajo guía electrofisiológica. La talamotomía unilateral es efectiva para el tratamiento del temblor del miembro
contralateral, mientras que la bilateral produce un control
del temblor de los 2 miembros, aunque se asocia a efectos
secundarios más frecuentes e intensos. Parece que esta
técnica reduce el temblor de miembros en un 80-90% de
los casos y que este efecto se mantiene a largo plazo90. Los
efectos secundarios se producen en casi un 30% de los pacientes y aproximadamente en un 16% de ellos persisten,
como una leve hemiparesia y alteraciones del habla91. La talamotomía bilateral prácticamente ha caído en desuso, dado
su alto número de efectos secundarios.
A pesar de que la talamotomía es una técnica más rápida y
barata que la estimulación cerebral profunda profunda y posee otras ventajas, como la escasa necesidad de seguimiento posquirúrgico, y una eficacia similar, se emplea cada vez
menos debido al peor perfil de efectos secundarios.
La talamotomía con cuchillo gamma ha mostrado resultados
favorables en algunos estudios y tiene la enorme ventaja de
no ser invasiva. Sin embargo, carece de guía electrofisiológica, la mejoría clínica puede retrasarse meses tras el procedimiento y pueden aparecer complicaciones diferidas92-94.
Estimulación cerebral profunda
En la actualidad la mayoría de centros neuroquirúrgicos la
prefiere frente a la talamotomía, dado su mejor perfil de
efectos secundarios. Consiste en implantar electrodos en el
núcleo ventral intermedio del tálamo a través de métodos
estereotácticos. Estos electrodos están conectados a un generador de impulsos implantado en la pared torácica. Se
consigue aplicar estimulación eléctrica a alta frecuencia,
que es capaz de modificar la actividad de la región diana.
Se desconocen los mecanismos por los cuales esta técnica
alivia el temblor o produce los efectos secundarios. Se han
realizado varios estudios en este sentido, pero aún no se
han aclarado por completo95. En un estudio a largo plazo se
demuestra que la estimulación cerebral profunda es segura
y efectiva a largo plazo para el tratamiento del temblor esencial y el asociado a la enfermedad de Parkinson96.
El temblor esencial bilateral precisa la estimulación bilateral
talámica, que se asocia a una tasa mayor de efectos secundarios como disartria e incoordinación y debe usarse con
cautela97,98.
Respecto al temblor de voz y cefálico, los resultados conseguidos con esta técnica han sito tanto favorables como desfavorables99-102.
La estimulación crónica del núcleo subtalámico se ha propuesto como una buena opción, fundamentalmente en casos
de temblor axial y proximal, o de cirugía talámica homolateral
previa104.
Conclusiones
Aunque tradicionalmente se consideraba que el temblor
esencial no era más que un trastorno monosintomático de
escasa trascendencia clínica, esa idea está cambiando en
nuestros días y está siendo reemplazada por otra que lo
presenta como una entidad más compleja. Como está sucediendo con otros trastornos neurológicos propios de la edad
avanzada (enfermedad de Parkinson, enfermedad de la
neurona motora, etc.), el temblor esencial puede representar un grupo de enfermedades relacionadas más que una
enfermedad única, dependiente de la localización de la lesión o de la alteración dentro del sistema nervioso. Un mejor conocimiento de la etiología y los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, que en el momento actual se
conocen poco, puede conducir al desarrollo de nuevos tratamientos sintomáticos y, posiblemente, neuroprotectores.
Agradecimiento
A Emilio Bermejo por su continuo apoyo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Louis ED. Essential tremor. Lancet Neurol. 2005;4:100-10.
2. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F. Population-based casecontrol study of cognitive function in essential tremor. Neurology.
2006;66:69-74.
3. Lombardi WJ, Woolston DJ, Roberts JW, Gross RE. Cognitive deficits in
patients with essential tremor. Neurology. 2001;248:399-402.
4. Troster AI, Woods SP, Fields JA, Lyons KE, Pahwa R, Higginson CI, et
al. Neuropsychological deficits in essential tremor: an expression of cerebello-thalamo-cortical pathophysiology? Eur J Neurol. 2002;9:143-51.
5. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F. Elderly-onset essential tremor is associated with dementia. Neurology. 2006;66:1500-5.
6. Louis ED, Ottman R, Hauser WA. How common is the most common
adult movement disorder?: estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world. Mov Disord. 1998;13:5-10.
7. Dogu O, Sevim S, Camdeviren H, Sasmaz T, Bugdayci R, Aral M, et al.
Prevalence of essential tremor: door-to-door neurological exams in
Mersin Province, Turkey. Neurology. 2003;61:1804-7.
8. Lou JS, Jankovic J. Essential tremor: clinical correlates in 350 patients.
Neurology 1991;41:234-8.
9. Koller WC. Tremor rating scale. En: Finley L, Koller WC, editors. Handbook of tremor disorders. New York: Marcel Dekker; 1995. p. 1-5.
10. Bain PG, Findley LJ, Atchinson P, Behari M, Vidailhet M, Gresty M, et
al. Assessing tremor severity. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56:
868-73.
11. Findley L. Tremors: differential diagnosis and pharmacology. En: Jankovic J, Tolosa E, editors. Parkinson’s disease and movement disorders. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins; 1993. p. 293-313.
12. Louis ED, Jurewicz EC, Applegate L, Luchsinger JA, Factor-Litvak P,
Parides M. Semiquantitative study of current coffee, caffeine, and ethanol intake in essential tremor cases and controls. Mov Disord.
2004;19:499-504.
13. Prakash KM, Fook-Choong S, Yuen Y, Tan EK. Exploring the relationship between caffeine intake and essential tremor. J Neurol Sci.
2006;251:98-101.
14. Koller WC, Biary N. Effect of alcohol on essential tremor: comparison
with propranolol. Neurology. 1984;34:221-2.
15. Growdon JH, Shahani BT, Young RR. The effect of alcohol on essential
tremor. Neurology. 1975;25:259-62.
16. Koller WC. Alcoholism in essential tremor. Neurology. 1983;33:1074-6.
17. Schroeder D, Nasrallah HA. High alcoholism rate in patients with essential tremor. Am J Psychiatry 1982;139:1471-3.
18. Rautakorpi I, Marttila RJ, Rinne UK. Alcohol consumption of patients
with essential tremor. Acta Neurol Scand. 1983;68:177-9.
19. Ondo WG. Essential tremor: treatment options. Curr Treat Options Neurol. 2006;8:256-67.
20. Abila B. Do beta-adrenoreceptor blockers have peripheral or central effects in essential tremor? Brit J Clin Pharm. 1983;16:210.
21. Winkler GF, Young RR. The control of essential tremor by propranolol.
Transac Am Neurol Assoc. 1971;96:66-8.
22. Teravainen H, Larsen A, Fogelholm R. Comparison between the effects
of pindolol and propranolol on essential tremor. Neurology. 1977;27:
439-42.
23. Riley T, Pleet AB. Metoprolol tartrate for essential tremor. N Engl J
Med. 1979;301:663.
24. Zesiewicz TA, Elble R, Louis ED, Hauser RA, Sullivan KL, Dewey RB Jr,
et al. Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the
Quality Standards Subcommittee of American Academy of Neurology.
Neurology. 2005;64:2008-20.
25. Koller WC. Long-acting propranolol in essential tremor. Neurology.
1985;35:108-10.
26. Cleeves L, Findley LJ. Propranolol and propranolol-LA in essential tremor: a double blind comparative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1988;51:379-84.
Med Clin (Barc). 2007;129(6):222-7
225
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
BERMEJO VELASCO PE. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR ESENCIAL
27. Hara Y, Natsume Y, Hara N. Suppressing effect of arotinolol, an α and
β-blocker, on oxotremorine-induced tremor in mice. Pharmacometrics.
1991;41:25-30.
28. Takahashi A, Matsuoka Y, Yamamoto H, Mukai E, Indo T. Clinical efficacy of arotinolol for essential tremor: a phase 2 multicenter open
trials. Rinsho Shinkechiryogaku. 1993;10:229-40.
29. Kwang-Soo L, Joong-Seok K, Jae-Woo K, Won-Yong L, Beum-Seok J,
Dongjae K. A multicenter randomized crossover multiple-dose comparison study of arotinolol and propranolol in essential tremor. Parkinsonism Relat Disord. 2003;9:341-7.
30. Mai J, Olsen RB. Depression of essential tremor by alpha-adrenergic
blockade. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1981;44:1171.
31. Koller WC, Royse WL. Efficacy of primidone in essential tremor. Neurology. 1986;36:121-4.
32. Koller WC, Vetere-Overfield B. Acute and chronic effects of propranolol
and primidone in essential tremor. Neurology. 1989;39:1587-8.
33. O’Suilleabhain P, Dewey RB Jr. Randomized trial comparing primidone
initiation schedules for treating essential tremor. Mov Disord. 2002;17:
382-6.
34. Serrano-Dueñas M. Use of primidone in low doses (250 mg/day) versus high doses (750mg/day) in the management of essential tremor.
Double-blind comparative study with one-year follow-up. Parkinsonism
Relat Disord. 2003;10:29-33.
35. Troiano AR, Teive HA, Fabiani GB, Zavala JA, Sa DS, Germiniani FM,
et al. Clinical response to long action propranolol in 40 patients diagnosed with essential tremor with no previous treatment: an open, noncontrolled study. Arq Neuropsiquiatr. 2004;62:868-90.
36. Thompson C, Lang A, Parkes JD, Marsden CD. A double blind trial of clonazepam in essential benign tremor. Clin Neuropharmacol. 1984;7: 83-8.
37. Huber SJ, Paulson GW. Efficacy of alprazolam for essential tremor.
Neurology. 1988;38:241-3.
38. Gunal DI, Afsar N, Bekiroglu N, Aktan S. New alternative agents in essential tremor therapy: double-blind placebo-controlled study of alprazolam and acetazolamide. Neurol Sci. 2000;21:315-7.
39. Bermejo PE, Velasco R. Nuevos fármacos antiepilépticos en la profilaxis de la migraña. Med Clin (Barc). 2007;128:379-82.
40. Martínez-Salio A, Porta-Etessam J, Berbel-García A, García-Morales I,
De la Peña-Mayor P, Vicente-Fatela L. Fármacos antiepilépticos y dolor
neuropático. Rev Neurol. 2001:32:345-50.
41. Shneker BF, McAuley JW. Pregabalin: a new neuromodulator with broad therapeutic indications. Ann Pharmacother. 2005;39:2029-37.
42. Weisler RH, Cutler AJ, Ballenger JC, Post RM, Ketter TA. The use of
antiepileptic drugs in bipolar disorders: a review based on evidence
from controlled trials. CNS Spectr. 2006;11:788-99.
43. Dolengevich Segal H, Rodríguez Salgado B, Conejo García A, San Sebastián Cabases J. Eficacia del topiramato en niños y adolescentes con
problemas en el control de los impulsos: resultados preliminares. Actas
Esp Psiquiatr. 2006;34:280-2.
44. Spina E, Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy.
Epileptic Disords. 2004;6:57-75.
45. Asconape JJ. Some common issues in the use of antiepileptic drugs.
Semin Neurol. 2002;22:27-39.
46. Bazil CW. Anticonvulsant drug or neuromodulator? The growing case
for anticonvulsant uses beyond epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep.
2004;4:305-7.
47. White HS, Brown D, Skeen GA, Woolf HH, Twyman RE. The anticonvulsant topiramate displays a unique ability to potentiate GABA-evoked
chloride currents. Epilepsia. 1995;36 Suppl:39.
48. Nieto-Barrera M. Características e indicaciones de topiramato. Rev
Neurol. 2002;35 Supl 1:88-95.
49. Ondo WG, Jankovic J, Connor GS, Pahwa R, Elble R, Stacy MA, et al.
Topiramate in essential tremor: a double-blind, placebo-controlled trial.
Neurology. 2006;66:672-7.
50. Frima N, Grunewald RA. A double-blind, placebo-controlled, crossover
trial of topiramate in essential tremor. Clin Neuropharmacol. 2006;29:
94-6.
51. Gatto EM, Roca MC, Raina G, Micheli F. Low doses of topiramate are
effective in essential tremor: a report of three cases. Clin Neuropharmacol. 2003:26:294-6.
52. Siniscalchi A, Gallelli L, De Sarro G. Combined topiramate and declorazepam therapy in a patient affected by essential tremor. Parkinsonism
Relat Disord. 2007;13:129-30.
53. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J, Thurlow R, Woodruff
GN. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to
the alpha-2-delta subunit of a calcium channel. J Biol Chem.
1996;271:5768-76.
54. López del Val JL, Santos S. Gabapentina en el tratamiento del temblor.
Rev Neurol. 2003;36:322-6.
55. Padilla F, Berthier ML, Campos-Arillo VM. Temblor esencial de la voz y
tratamiento con gabapentina. Rev Neurol. 2000;31:798.
56. Gironell A, Kulisevsky J, Barbanoj M, López-Villegas D, Hernández G,
Pascual-Sedano B. A randomized placebo-controlled comparative trial
of gabapentin and propranolol in essential tremor. Arch Neurol.
1999;56:475-80.
57. Ondo W, Hunter C, Vuong KD, Schwartz K. Gabapentin for essential
tremor: a multiple-dose, double-blind, placebo-controlled trial. Mov Disord. 2000;15:678-82.
226
Med Clin (Barc). 2007;129(6):222-7
58. Pahwa R, Lyons K, Hubble JP, Busenbark K, Rienerth JD, Pahwa A, et
al. Double-blind controlled trial of gabapentin in essential tremor. Mov
Disord. 1998;13:465-7.
59. Arroyo S, Anhut H, Kugler AR, Lee CM, Knapp LE, Garofalo EA, et al.
Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia. 2004;45:20-7.
60. Zesiewics TA, Ward CL, Hauser RA, Pease Campbell JA, Sullivan KL.
Pregabalin (Lyrica) in the treatment of essential tremor. Mov Disord.
2006;22:139-41.
61. Handforth A, Martin FC. Pilot efficacy and tolerability: a randomized,
placebo-controlled trial of levetiracetam for essential tremor. Mov Disord. 2004;19:1215-21.
62. Bushara KO, Malik T, Exconde RE. The effect of levetiracetam on essential tremor. Neurology. 2005;64:1078-80.
63. Ondo WG, Jiménez JE, Vuong KD, Jankovic J. An open-label pilot
study of levetiracetam for essential tremor. Clin Neuropharmacol.
2004;27:274-7.
64. Ambrosio AF, Soares-Da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine,
BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochem Res. 2002;27:121-30.
65. Raj V, Landess JS, Martin PR. Oxcarbazepine use in essential tremor.
Ann Pharmacother. 2006;40:1876-9.
66. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the
Seventh Eilat Conference (EILAT VII). Epilepsy Res. 2004;61:1-48.
67. Nakanishi I, Kohmoto J, Miwa H, Kondo T. Effectiveness of zonisamide
on Parkinson’s tremor: a pilot cross-over study in comparison with
trihexyphenidyl. Mov Disord. 2004;19 Suppl:147.
68. Morita S, Miwa H, Kondo T. Effect of zonisamide on essential tremor: a
pilot crossover study in comparison with arotinolol. Parkinsonism Relat
Disord. 2005;11:101-3.
69. Zesiewicz TA, Ward CL, Hauser RA, Sánchez-Ramos J, Staffetti JF, Sullivan KL. A double-blind placebo-controlled trial of zonisamida (zonegran) in the treatment of essential tremor. Mov Disord. 2007;22:279-82.
70. Sullivan KL, Ward CL, Zeslewicz TA. Zonisamide-induced mania in an
essential tremor patient. J Clin Psychopharmacol. 2006;26:439-40.
71. Biary N, Al Deeb SM, Langenberg P. The effect of flunarizine on essential tremor. Neurology. 1991;41:311-2.
72. Curran T, Lang AE. Flunarizine in essential tremor. Clin Neuropharmacol. 1993;16:460-3.
73. García-Ruiz PJ, García de Yébenes-Prous J, Jiménez-Jiménez J. Effect
of nicardipine on essential tremor: brief report. Clin Neuropharmacol.
1993;16:456-9.
74. Biary N, Bahou Y, Thomas W, Al Deeb SM. The effect of nimodipine on
essential tremor. Neurology. 1995;45:1523-5.
75. Heilman KM. Orthostatic tremor. Arch Neurol. 1984;41:880-1.
76. Brin MF, Lyons KE, Doucette J, Adler CH, Caviness JN, Comella CL, et
al. A randomized, double-masked, controlled trial of botulinum toxin
type A in essential hand tremor. Neurology. 2001;56:1523-8.
77. Pacchetti C, Manzini F, Bulgheroni M, Zangaglia R, Cristina S, Sandrini
G, et al. Botulinum toxin treatment for functional disability induced by
essential tremor. Neurological Sci. 2000;21:349-53.
78. Wissel J, Masuhr F, Schelosky L, Ebersbach G, Poewe W. Quantitative
assessment of botulinum toxin treatment in 43 patients with head tremor. Mov Disord. 1997;12:722-6.
79. Pahwa R, Busenbark K, Swanson-Hyland EF, Dubinsky RM, Hubble
JP, Gray C, et al. Botulinum toxin treatment of essential head tremor.
Neurology. 1995;45:822-4.
80. Hertegard S, Granqvist S, Lindestad PA. Botulinum toxin injections for essential tremor voice tremor. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109: 204-9.
81. Warrick P, Dromey C, Irish JC, Durkin L, Pakiam A, Lang A. Botulinum
toxin for essential tremor of the voice with multiple anatomical sites of
tremor: a crossover design study of unilateral versus bilateral injection.
Laryngoscope. 2000;110:1366-74.
82. Yetimalar Y, Irtman G, Kurt T, Basoglu M. Olanzapine versus propranolol in essential tremor. Clin Neurol Neurosurg. 2005;108:32-5.
83. Yetimalar Y, Irtman G, Gurgor N, Basoglu M. Olanzapine efficacy in the
treatment of essential tremor. Eur J Neurol. 2003;10:79-82.
84. Serrano-Dueñas M. Clonidina frente a propranolol en el tratamiento del
temblor esencial. Estudio doble ciego con un año de seguimiento.
Neurologia. 2003;18:248-54.
85. Gironell A, Kulisevsky J, Pascual-Sedano B, Flamarich D. Effect of
amantadine in essential tremor: a randomized, placebo-controlled trial.
Mov Disord. 2006;21:441-5.
86. Pahwa R, Lyons KE. Mirtazapine in essential tremor: a double-blind,
placebo-controlled pilot study. Mov Disord. 2003;18:584-7.
87. Busenbark K, Ramig L, Dromey C, Koller WC. Methazolamide for essential tremor. Neurology. 1996;47:1331-2.
88. Mally J, Stone TW. Efficacy of an adenosine antagonist, theophylline, in
essential tremor: comparison with placebo and propranolol. J Neurol
Sci. 1995;132:129-32.
89. Martin FC, Handforth A. Carbenoxolone and mofloquine suppress tremor in the marmaline mouse model of essential tremor. Mov Disord.
2006;21:1641-9.
90. Bushara KO, Goldstain SR, Grimes GJ Jr, Burstein AH, Hallett M. Pilot
trial of 1-octanol in essential tremor. Neurology. 2004;62:122-4.
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BERMEJO VELASCO PE. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR ESENCIAL
91. Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PM, Bonsel GJ, Van Someren EJ, De
Bie RM, et al. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. N Engl J Med. 2000; 342:461-8.
92. Akbostanci MC, Slavin KV, Burchiel KJ. Stereotactic ventral intermedial
thalamotomy for the treatment of essential tremor: results of a series of
37 patients. Sterotact Funct Neurosurg. 1999;72:174-7.
93. Niranjan A, Kondziolka D, Baser S, Herman R, Lunsford LD. Functional
outcomes alter gamma knife thalamotomy for essential tremor and MSrelated tremor. Neurology. 2000;55:443-6.
94. Young RF, Jacques S, Mark R, Kopyov O, Copcutt B, Posewitz A. Gamma knife thalamotomy for treatment of tremor: long-term results. J
Neurosurg. 2000;93 Suppl 3:128-35.
95. Siderowf A, Gollump SM, Stern MB, Baltuch GH, Riina HA. Emergente
of complex, involuntary movements alter gamma knife radiosurgery for
essential tremor. Mov Disord. 2001;16:965-7.
96. Kuncel AM, Cooper SE, Wolgamuth BR, Clyde MA, Snyder SA, Montgomery EB Jr, et al. Clinical response to varying the stimulus parameters in
deep brain stimulation for essential tremor. Mov Disord. 2006;21:1920-8.
97. Pahwa R, Lyons KE, Wilkinson SB, Simpson RK Jr, Ondo WG, Tarsy D,
et al. Long-term evaluation of deep brain stimulation of the thalamus. J
Neurosurg. 2006;104:506-12.
98. Pahwa R, Lyons KL, Wilkinson SB, Carpenter MA, Troster AI, Searl JP,
et al. Bilateral thalamic stimulation for the treatment of essential tremor. Neurology. 1999;53:1447-50
99. Ondo W, Almaguer M, Jankovic J, Simpson RK. Thalamic deep brain
stimulation: comparison between unilateral and bilateral placement.
Arch Neurol. 2001;58:218-22.
100. Taha JM, Janszen MA, Favre J. Thalamic deep brain stimulation for
the treatment of head, voice and bilateral limb tremor. J Neurosurg.
1999;91:68-72.
101. Limousin P, Speelman JD, Gielen F, Janssens M. Multicentre European study of thalamic stimulation in parkinsonian and essential tremor. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:289-96.
102. Ondo W, Jankovic J, Schwartz K, Almaguer M, Simpson RK. Unilateral
thalamic deep brain stimulation for refractory essential tremor and Parkinson’s disease tremor. Neurology. 1998;51:1063-9.
103. Koller WC, Lyons KE, Wilkinson SB, Pahwa R. Efficacy of unilateral
deep brain stimulation of the VIM nucleus of the thalamus for essential
head tremor. Mov Disord. 1999;14:847-50.
104. Hernando-Requejo V, Pastor J, Pedrosa-Sánchez M, Luengo-Dos Santos A, Sola RG. Tratamiento de un caso de temblor esencial con estimulación subtalámica. Rev Neurol. 2004;38:637-9.
Med Clin (Barc). 2007;129(6):222-7
227