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REV I S I Ó N DE T E MA
Factores que influyen en el curso de la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
en individuos sin progresión a largo plazo
Factors influencing the course of type one human immunodeficiency
virus infection in individuals classified as long term non-progressors
Juan Camilo Patiño1, Paula Andrea Velilla1, María Teresa Rugeles1
Resumen
La historia natural de la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
es un proceso variable que ha permitido identificar individuos con diferentes patrones de
progresión de la infección. Entre estos individuos, existe un grupo de personas catalogadas
como, sin progresión a largo plazo, las cuales
se caracterizan por permanecer asintomáticas
por largos periodos, sin evidencia de deterioro
inmunológico y con cargas virales bajas o indetectables, en ausencia de tratamiento antirretroviral. Diferentes factores inmunológicos, genéticos y virales se han asociado con el patrón
de progresión exhibido por estos individuos.
Los factores inmunológicos contemplan mecanismos tanto de la inmunidad innata como
de la adaptativa; los factores genéticos están
relacionados con los genes que codifican los
receptores de quimiocinas y sus ligandos naturales y genes del complejo mayor de histocompatibilidad. Por otro lado, los factores virales
están relacionados con la variabilidad genética
del virus y con su capacidad de replicación.
1 Grupo de Inmunovirología, Sede de Investigación
Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
De la forma en que estos factores se interrelacionen, dependen la capacidad infecciosa del
virus, la respuesta inmune anti-VIH que pueda
establecer el hospedero y, por consiguiente, el
patrón de progresión que se establezca.
Palabras clave: VIH-1; progresión a largo
plazo; resistencia natural
Summary
The natural history of type one human immunodeficiency virus infection (HIV-1) is a
variable process that has allowed identifying different patterns of progression. Among
them, there is a group of individuals known
as long-term non-progressors (LTNP). LTNP are
characterized for being asymptomatic for long
periods of time, showing no evidence of immune deterioration and having low or undetectable viral loads in absence of antiretroviral
treatment. Different immunologic, genetic
and viral factors have been associated with the
pattern of progression. Immunological factors
Correspondencia:
María Teresa Rugeles, Calle 62 Nº 52-59, Laboratorio
532, SIU, Medellín, Colombia. [email protected]
Recibido: 21/07/2008; Aceptado: 24/03/2009
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include both, innate and adaptive mechanisms; genetic factors are related with genes
of the chemokines family as well as genes of
the major histocompatibility complex. On the
other hand, viral factors are related to the genetic variability and replication ability of the
virus. The disease pattern that is established
depends on the interrelations of all these factors, which finally account for the type of anti-HIV-1 immune response developed and the
infectious capacity of the virus.
Key words: HIV-1; long-term non-progressors; natural resistance
Introducción
La historia natural de la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana, tipo 1/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH-1/
sida) es un proceso variable y complejo. Los individuos infectados exhiben diferentes patrones de progresión, hasta el desarrollo del sida
(1)
. Los de evolución típica representan alrededor de 80% a 85% de los individuos infectados por el VIH-1, y se caracterizan porque
progresan a sida en un periodo promedio de
8 a 10 años. Los de evolución rápida representan entre el 10% y el 15% de los individuos
infectados, los cuales desarrollan sida entre 1
y 5 años. Por su parte, los de evolución lenta y los que no evolucionan, que en conjunto
se conocen como sin evolución a largo plazo
(long-term non-progressors, LTNP), representan entre 5% y 10% de los infectados (2).
Los de evolución lenta se caracterizan por
permanecer asintomáticos por un periodo
mayor de 10 años; el deterioro inmunológico
se va desarrollando en forma muy lenta y la
carga viral es baja en ausencia de tratamiento
antirretroviral. En contraste, los que no evolucionan se caracterizan porque, a pesar de
llevar más de 15 años de haber adquirido la
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infección, no exhiben deterioro clínico ni inmunológico y ejercen un control eficiente sobre la replicación viral (3).
La identificación de estos dos últimos grupos
de individuos ha hecho evidente la existencia
de mecanismos de resistencia a la evolución de
la infección; diversos factores virales, inmunológicos y genéticos se han asociado con este
fenómeno. Estos factores pueden actuar individualmente o en conjunto y afecta la compleja relación que se establece entre el virus y
el huésped, ya sea influenciando la respuesta
inmune de éste, la tasa de replicación del virus o ambas (4). Los factores responsables de
la resistencia al progreso de la infección han
despertado gran interés en los últimos años,
dado que su identificación permite profundizar en el conocimiento que se tiene sobre la
patogénesis de esta infección y puede ser el
fundamento para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas (3).
Para el desarrollo de esta revisión, se hizo una
búsqueda en las bases de datos Pubmed, Medline, Ovid, utilizando los siguientes términos:
HIV-1 infection, long-term non-progressors,
natural resistance, immunological factors, genetic factor, viral factors. Se combinaron los
términos, y se restringió la bibliografía a artículos originales y a algunas revisiones en todos los grupos etarios.
Individuos con evolución lenta y
sin evolución a largo plazo
La definición de este grupo de sujetos ha variado considerablemente debido a que existen
contradicciones en cuanto a los parámetros
que se deben tener en cuenta para establecer
una definición con aceptación universal. Sin
embargo, la definición óptima para aquéllos
sin evolución a largo plazo generalmente incluye los siguientes parámetros: permanecer
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asintomáticos por largos periodos en ausencia
de tratamiento antirretroviral, generalmente
más de 10 años después de la infección; habitualmente la carga viral en el plasma de estos
individuos se encuentra por debajo del límite
de detección y la recuperación del virus de las
células mononucleares de sangre periférica es
difícil (5). Aunque la replicación viral es continua en los ganglios linfáticos, su arquitectura
está preservada generalmente (6). El número y
la función de los linfocitos T CD4+ en estos
individuos también se preserva, con conteos
superiores a 500 células/µl (2).
Factores que influyen en el curso de la
infección en pacientes sin evolución a
largo plazo
Factores inmunológicos
Actualmente, existe evidencia clara que sustenta que los pacientes sin evolución a largo
plazo presentan una vigorosa respuesta inmune innata y adaptativa en contra del VIH-1, la
cual contribuye en gran medida a la prolongada fase asintomática que presenta este grupo
de individuos (figura 1).
Respuesta inmune innata. En los individuos sin evolución a largo plazo, se ha observado una importante respuesta funcional de
diferentes poblaciones celulares, comparados
con individuos control no infectados, así como
con individuos que sí evolucionan. Entre estas
poblaciones, se encuentran las siguientes células. Las células asesinas naturales, las cuales
mediante la producción de quimiocinas, como
MIP-1α, MIP-1β y RANTES, ejercen una fuerte
respuesta inmune en contra del VIH-1, debido
en gran parte a que la unión de estas quimiocinas a su respectivo receptor (CCR5) bloquea
la entrada del virus a las células blanco (7).
Las células dendríticas plasmacitoides (CDp)
tienen gran capacidad de producir interferón
Patiño JC, Velilla PA, Rugeles MT. Factores que influyen en el curso de la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 en individuos
sin progresión a largo plazo. Infectio, 2009;13:2
α (IFN-α) en respuesta a diferentes estímulos;
esta citocina suprime la replicación viral por
diferentes mecanismos. De hecho, se observa una fuerte correlación inversa entre la frecuencia y la función de las células dendríticas
plamacitoides y la producción de IFN-α, con la
carga viral de VIH, con la aparición de infecciones oportunistas y con la progresión de la
infección (8).
Finalmente, la expresión del receptor para
proteínas de choque térmico, CD91, en monocitos se ha asociado con la evolución lenta,
debido a su papel en la presentación cruzada
de antígenos (virales a los linfocitos T CD8+,
así como al efecto que tiene en la interiorización de péptidos antimicrobianos, como las
α defensinas (9), las cuales exhiben actividad
directa e indirecta anti-VIH.
En general, el aspecto más importante de la
inmunidad innata que influye en la progresión
lenta de la infección, lo constituye la producción de diferentes factores solubles, los cuales
pueden inhibir la replicación viral directamente o mediante la modulación de la respuesta
inmune y la posterior activación de diferentes
poblaciones celulares. Se ha establecido una relación inversa entre el grado de secreción de estos factores y la progresión de la infección (10).
La forma como la respuesta inmune logra retrasar el progreso de la infección por el VIH,
está dada por la manera en que interactúan
los mecanismos efectores de la inmunidad.
De un lado, las diferentes poblaciones de la
inmunidad innata (A) pueden bloquear la replicación del VIH mediante diferentes mecanismos: las células NK mediante la producción
de quimiocinas, como RANTES, MIP-1α y MIP1β, impiden la unión de cepas virales R5 a la
célula blanco. Las células dendríticas plasmacitoides (CDp) bloquean la replicación del VIH
mediante la producción de IFN-α, la cual ex-
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Figura 1. Factores inmunológicos que retrasan la progresión de la infección por el VIH
hibe actividad antiviral. Además, la expresión
en monocitos del receptor CD91, participa
en la inhibición de la replicación viral, puesto
que tiene un papel importante en la presentación cruzada de antígenos virales y, por ende,
la potenciación de la inmunidad adaptativa.
De otro lado, los linfocitos T CD4+ (B) ejercen control de la replicación viral por medio
de la producción de IFN-γ, RANTES, MIP-1α y
MIP-1β. La activación de esta población celular potencia la actividad de los linfocitos CD8+
(C), los cuales activan mecanismos efectores
citotóxicos y no citotóxicos en respuesta al
estímulo antigénico, mediante la acción de
diversos factores solubles, como CAF, IFN-γ y
FNT-α, MIP-1β. Las células B (D), por su parte,
mediante la producción de anticuerpos IgG
114
específicos para la proteína viral Tat, colaboran en el bloqueo de la replicación del VIH.
VIH: virus de inmunodeficiencia humana; células NK: células asesinas naturales; CDp: células dendríticas plasmacitoides; LT: linfocito T;
LB: linfocito B; Ag: antígeno; CMH: complejo
mayor de histocompatibilidad; CAF: factor antiviral de los linfocitos T CD8+; Ac: anticuerpos
Respuesta de los linfocitos T CD4+. El papel de los linfocitos T CD4+ en el control de
la replicación del VIH ha sido claramente comprobado durante la infección de macacos con
el virus de la inmunodeficiencia de los simios
(VIS). Para evaluar el papel de estas células en
la progresión de la infección, se han infectado
macacos con el VIS y, posteriormente, se han
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obtenido muestras de tejido linfático asociado
al sistema gastrointestinal (GALT), las cuales se
han analizado con el fin de evaluar el número
y la función de estas células cuando son estimuladas con diferentes antígenos virales.
Estos análisis han demostrado que, a diferencia de la mayoría de los animales infectados,
un pequeño grupo exhibe un considerable aumento en el número y en la función de estas
células, lo cual se ha relacionado directamente
con el control de la replicación viral y, por consiguiente, con la progresión lenta de la infección (11). En forma similar, varios estudios en
humanos han demostrado que los individuos
sin evolución a largo plazo presentan una
fuerte respuesta de linfocitos T CD4+ específica del VIH (12). En estos individuos, se observa
una respuesta de proliferación de linfocitos T
CD4+ específicos de los antígenos virales p24
y gp160, lo cual se ha correlacionado inversamente con la carga viral (13). Además, también
se ha demostrado que la capacidad de los linfocitos T CD4+ de producir interleucina-2 (IL2) en respuesta a diferentes antígenos virales
se encuentra preservada en estos individuos,
así como la capacidad de estas células de proliferar al ser estimuladas con esta citocina (14).
Por otro lado, otros estudios han hecho evidente que los linfocitos T CD4+ de los pacientes sin evolución a largo plazo, exhiben una
acentuada capacidad de producir factores
solubles con actividad antiviral, como las quimiocinas RANTES, MIP1-α, MIP1-β, y el interferón γ, los cuales podrían, en algún grado,
limitar la evolución de la infección (13). Estos
hallazgos sugieren que los linfocitos T CD4+
tienen un papel importante en el control de la
progresión de la infección, y contribuyen con
el mantenimiento de una respuesta inmune
adecuada contra el virus.
Respuesta de los linfocitos T CD8+. En el
Patiño JC, Velilla PA, Rugeles MT. Factores que influyen en el curso de la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 en individuos
sin progresión a largo plazo. Infectio, 2009;13:2
modelo animal de la infección por el VIS, se ha
destacado claramente el papel de los linfocitos
T CD8+ en el control de la replicación viral,
puesto que la eliminación de estas células con
el uso de anticuerpos monoclonales en grupos
de macacos infectados conduce a la replicación incontrolada del virus (15). A diferencia de
lo observado en macacos infectados, con evolución de la enfermedad, las biopsias de tejido
linfático proveniente de macacos sin evolución
de la enfermedad muestran un aumento en el
número de linfocitos T CD8+ y en la expresión
del ARN mensajero de IFN-γ y de granzima B
(16)
, lo cual destaca el papel que tienen los linfocitos T CD8 en el control de la replicación
viral y la progresión de la infección.
En el curso natural de la infección por el VIH1, la importancia de la respuesta antiviral por
parte de los linfocitos T CD8+ se ha hecho evidente en los estadios iniciales de la infección.
Sin embargo, dicha respuesta no es suficiente, como consecuencia de la replicación viral
activa en órganos linfáticos, así como de la
alteración funcional de los linfocitos T CD4+
y la aparición de nuevas cepas virales que no
son reconocidas por los linfocitos T CD8+ (17).
No obstante, en estudios longitudinales realizados en pacientes sin evolución a largo plazo
se ha observado una frecuencia alta de linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos del virus, lo
cual se ha asociado con las cargas virales bajas (18). Además, la capacidad de los linfocitos
T CD8+ de tejidos linfáticos para controlar la
replicación viral se ha demostrado al estudiar
grupos de pacientes con diferentes patrones
de evolución, por lo que el papel de estas células se ha descrito como determinante en la
progresión de la infección (19).
Los linfocitos T CD8+ también pueden controlar la replicación del VIH por medio de mecanismos no citotóxicos; así, la actividad de estos
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mecanismos no citotóxicos se ha relacionado
con un estado asintomático prolongado y con
la progresión lenta de la infección que exhiben
los individuos sin evolución a largo plazo (20).
Esta actividad fue descrita por primera vez en
pacientes asintomáticos infectados por el VIH,
en los cuales se observó que la eliminación de
linfocitos T CD8+ de células mononucleares de
sangre periférica favorecía la recuperación del
virus a partir de estas células, mientras que la
adición de esta población celular suprimía la replicación viral, sin evidencia de efecto citotóxico
sobre las células infectadas (21). La actividad de
estos mecanismos no citotóxicos es mediada
por diferentes factores solubles, como el factor
antiviral de los linfocitos T CD8+, las citocinas
IFN-γ, el FNT-α y la quimiocina MIP-1β, en respuesta al estímulo viral (22,23).
Respuesta humoral. La evaluación de la
respuesta humoral inmune en los pacientes
sin evolución a largo plazo, se ha enfocado
en la búsqueda de anticuerpos neutralizantes; sin embargo, los resultados obtenidos no
han sido totalmente concluyentes (24). Se ha
evaluado la producción in vitro de anticuerpos específicos del VIH-1 en cultivos de células mononucleares de sangre periférica de
pacientes sin evolución a largo plazo, pero los
resultados obtenidos muestran que, aunque
las células de estos individuos producen diversos anticuerpos específicos para VIH, dicha
producción no es significativamente diferente
a la observada en los pacientes con otros patrones de evolución (25).
Por otro lado, en un estudio realizado in vivo
en una cohorte de individuos infectados con
diferentes patrones evolutivos de la infección,
se observó que en contraste con los de evolución rápida, el grupo de los que no evolucionan
presentaba títulos más altos de anticuerpos séricos IgG específicos para la proteína Tat; debi-
116
do a que esta proteína es importante para la
transcripción del virus, este evento fue relacionado con el control de la replicación viral y con
la falta de evolución de estos individuos (26).
Factores genéticos
Los principales factores genéticos asociados
con la evolución lenta de la infección por el VIH,
están relacionados con tres familias de genes
del huésped: genes que codifican los receptores de quimiocinas y para los ligandos naturales
de estos receptores y genes del complejo mayor de histocompatibilidad (tablas 1 y 2).
Mutaciones en los correceptores
Mutación CCR5 ∆32. Esta mutación consta de una eliminación de 32 pares de bases
(pb) que se presenta en el gen que codifica
para el correceptor CCR5 y que se traduce en
la formación de una proteína defectuosa que
no se expresa en la membrana celular; estas
células son muy resistentes a la infección por
las cepas virales R5 (27). Cuando esta mutación
se presenta de manera heterocigota, se asocia
con la evolución lenta de la infección, como
consecuencia de la disminución en membrana
de la expresión de CCR5 en las células blanco,
lo cual restringe la entrada y, por ende, la replicación y propagación del virus (28,29).
Polimorfismos del promotor de CCR5.
Entre las alteraciones más comunes descritas
para el promotor de CCR5, se encuentra el polimorfismo A/G que se presenta en la posición
59029 de este promotor (30). Dado que la actividad de dicho promotor con el polimorfismo
G/G es aproximadamente 45 veces inferior al
compararla con la actividad del promotor con
polimorfismo A/A, la presencia de dicho polimorfismo se ha asociado con una evolución
lenta de la infección, a consecuencia de una
menor expresión de la molécula CCR5 en la
membrana de las células blanco (31).
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Tabla 1. Tipos de HLA relacionados con la progresión lenta de la infección por el VIH-1
Tipo de HLA
Referencia
HLA B14
Hendel et al., 1999
HLA B27
Hendel et al., 1999; den Uyl et al., 2004
HLA B44
Flores-Villanueva et al., 2001
HLA B57
Hendel et al., 1999; Migueles et al., 2000
HLA-B63
Frahm et al., 2005
HLA BW4
Flores-Villanueva et al., 2001
HLA C8
Hendel et al., 1999
HLA C14
Hendel et al., 1999
Tabla 2. Factores que retrasan la progresión de la infección por el VIH
Tipo de factores Descripción
Efecto
Mutación CCR5 ∆32
Polimorfismos del promotor de CCR5
Mutaciones en los
correceptores
Disminución de la entrada del virus a la
célula blanco
Mutación CCR2-64I
Genéticos
Mutación en el correceptor CX3CR1
Mutación SDF1-3’A
Mutaciones en
los ligandos
Disminución de la entrada del virus a la
célula blanco
Mutación en el gen promotor del RANTES
Mutaciones en los
genes de HLA
Virales
Mutaciones
genéticas
Expresión de algunos tipos específicos de HLA
Presentación de una gran variedad de
péptidos del VIH a los linfocitos T CD8+
Mutaciones en los genes Gag y Pol
Defectos en la replicación viral
Mutaciones en Nef, Vif, Vpr y en la región V3
Generación de variantes atenuadas del virus
Mutación CCR2-64I. Esta alteración es producida por una variante alélica del correceptor
CCR2 y ocurre por la sustitución de una valina
por una isoleucina (V-I) en la posición 64 de dicha molécula, lo cual se ha asociado con una
Patiño JC, Velilla PA, Rugeles MT. Factores que influyen en el curso de la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 en individuos
sin progresión a largo plazo. Infectio, 2009;13:2
evolución lenta a sida (32). No está muy claro
cómo esta mutación retrasa la progresión de
la infección, puesto que la valina y la isoleucina tienen las mismas características funcionales y químicas, pero se cree que esta mutación
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puede influenciar indirectamente la afinidad
de CCR5 por la gp120 del VIH-1, debido a
que puede presentarse ligada a una mutación
en la región reguladora de CCR5 (32).
Mutación en el correceptor CX3CR1. Este
polimorfismo es causado por el cambio de un
nucleótido de guanina por uno de adenina
(G-A), lo que se traduce en el cambio de una
isoleucina por una valina en la posición 249
(V249I) de este correceptor. Aunque esta mutación se ha encontrado en algunos pacientes sin
evolución a largo plazo y se ha asociado con la
progresión lenta de la infección, el mecanismo
por el cual actúa permanece desconocido (33).
Mutaciones en los ligandos
Mutación SDF1-3’A. La SDF-1 es la quimiocina que actúa como el ligando natural de
CXCR4; es producida por células del estroma
de la médula ósea, órganos linfáticos y diversas células de diferentes tejidos, con la excepción de los leucocitos (34). Hasta el momento,
se ha descrito una mutación para el gen que
codifica esta quimiocina, que involucra el cambio de una guanina por una adenina (G-A) en
la posición 801 de la región no traducida 3’.
Cuando esta mutación se presenta de forma homocigota, se asocia con una evolución
lenta de la enfermedad, debido a que dicha
mutación induce la producción de grandes
cantidades de SDF-1, que estaría limitando la
disponibilidad de CXCR4 y, por consiguiente,
la infección por el VIH-1, específicamente por
las cepas virales X4 (35).
Mutación en el gen promotor de RANTES. Se han descrito diversas variantes polimórficas en el gen promotor de RANTES, de
las cuales sobresale la sustitución de una citosina por una guanina (C-G) en la posición
28 de dicho promotor. Esta mutación se correlaciona con una elevada actividad de este
118
promotor, lo cual se refleja en el aumento de
la producción de RANTES; este aumento en la
producción se asocia con una evolución más
lenta de la infección, debido a que esta quimiocina puede competir con el virus por el
correceptor CXCR5, y restringir la entrada del
virus R5 a su célula blanco (36).
Mutaciones en los genes de los antígenos de los leucocitos humanos (HLA). La
capacidad de las células presentadoras de antígeno (CPA) para presentar un péptido específico a los linfocitos T, depende del tipo de
moléculas HLA que expresen en su superficie,
lo que explica la importancia de dichas moléculas en la respuesta inmune contra el VIH,
así como en la evolución de la infección por
VIH. La expresión de diferentes tipos de HLA
se ha relacionado con la progresión lenta de
la infección que exhiben los pacientes sin evolución a largo plazo (tabla 1). Aunque no está
completamente clara la forma en que estos
tipos de HLA pueden influir en la evolución de
la infección, se cree que su expresión en las
CPA se relaciona con la presentación de una
gran variedad de péptidos del VIH-1 a los linfocitos T CD8+, lo cual controlaría la replicación del virus, al desarrollarse adecuadamente
una respuesta específica de VIH-1, durante la
fase asintomática de la infección (37,38).
Factores virales
Estos factores se encuentran relacionados,
principalmente, con la variabilidad genética
del virus y con la formación de cuasiespecies
del mismo, que influyen en la replicación viral
(tabla 2). Los cambios surgen principalmente
por una serie de “hipermutaciones” que se
presentan a causa de la sustitución de nucleótidos de guanina por nucleótidos de adenina
(G-A) en los genes Gag (p17 y p24) y Pol (RT),
lo cual conlleva a la introducción de ciertos
codones de parada en estos genes y afecta la
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viabilidad del virus (39). En cohortes de pacientes sin evolución a largo plazo, se ha reportado un gran número de deleciones en el gen
Nef (40), mutaciones en los genes accesorios Vif
y Vpr (41), y alteraciones en la región V3 (42). Estas alteraciones generan variantes atenuadas
del virus, relacionadas con una evolución lenta
de la infección.
Conclusiones
Aunque son muchos los factores virales, inmunológicos y genéticos que influyen en la falta de evolución o en la evolución lenta de la infección por el VIH-1, es indiscutible que dichos
factores no influyen de forma individual en el
curso de la infección, dado que la evolución de
la infección es un proceso complejo y de múltiples causas, que depende de la interacción de
estos factores y del efecto que tengan dichas
interacciones sobre la fisiopatología y el comportamiento de la infección. En conclusión, la
condición de falta de evolución a largo plazo
que presenta cierto grupo de individuos, debe
ser una condición dada por la asociación de
varios eventos que conducen principalmente al
control de la replicación viral y, en cierto modo,
pueden limitar o retrasar el progreso de la infección hasta el desarrollo del sida.
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