¿Cómo encontrar nuevos genes supresores tumorales en cáncer

“¿Cómo encontrar nuevos genes supresores tumorales en
cáncer humano usando proteínas que metilan histonas e
histonas metiladas?”
Director de Proyecto: Dr. Manel Esteller, Director del Programa de Epigenética y
Biología del Cáncer, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell),
Barcelona
Centro: Programa Patología Molecular, Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas, CNIO, Madrid
Resumen: El cáncer es una enfermedad donde los factores genéticos y
ambientales cooperan en su aparición. La epigenética, ejemplificada en la
metilacion del ADN y la modificación de histonas, es un perfecto nexo entre ambos
procesos. La estabilidad de nuestro genoma y su correcta expresión génica son
mantenidas en buena parte gracias a la existencia de un patron epigenético
definido. En cáncer, este escenario paradisiaco se destruye por la aparición de un
doble fenómeno: el genoma tumoral sufre una hipometilación generalizada, pero
las regiones reguladoras (“islas CpG”) de ciertos genes supresores tumorales (como
BRCA1, hMLH1, p16INK4a, APC y VHL) se hipermetilan e hipoacetilan, conduciendo
a su inactivación.
El desarrollo de nuevas tecnologías combinando técnicas de PCR a partir de DNA
modificado con bisulfito permite el estudio de estas alteraciones en todo tipo de
fluidos biológicos y material de archivo en anatomía patológica.
Cuatro áreas de estudios clínicos translacionales se pueden beneficiar de estos
avances: Primero, el uso de la hipermetilación de islas CpG como marcadora de la
presencia de células tumorales (en suero, orina, ganglios, etc.) con un elevado
grado de sensibilidad y especificidad; Segundo, el uso de genes supresores
tumorales con metilación aberrante como marcadores pronósticos (como p16INK4a,
DAPK, etc.); Tercero, el uso de genes hipermetilados como marcadores de
respuesta a quimioterapia (por ejemplo el gen de reparación del DNA MGMT y los
agentes alquilantes) y hormonoterapia (receptor de estrógenos); Finalmente, la
posible reactivación, mediante el uso de agentes demetilantes e inhibidores de
histona-deacetilasas, de los genes supresores tumorales “durmientes” para revertir
el fenotipo neoplásico.
Como resumen general y según las propias palabras del Dr. Esteller, este proyecto
aporta tres resultados fundamentales tras estos años de trabajo: mejor
conocimiento de los mecanismos del cáncer, descripción de nuevos biomarcadores
que puedan mejorar el pronóstico y tratamiento e identificación de nuevas dianas
terapéuticas, sobre las que ya se está trabajando para nuevos tratamientos.
Publicaciones: 5 seleccionadas:
- Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB,
Herman JG. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas
to alkylating agents. New England Journal of Medicine 343, 1350-4, 2000.
- Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, Bonaldi T,
Haydon C, Ropero S, Petrie K, Iyer NG, Pérez-Rosado A, Calvo E, Lopez JA, Cano A, Calasanz
MJ, Colomer D, Piris MA, Ahn N, Imhof A, Caldas C, Jenuwein T, Esteller M. Loss of
acetylated lysine 16 and trimethylated lysine 20 of histone H4 is a common hallmark of
human cancer. Nature Genetics, 37, 391-400, 2005.
- Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suner D, Cigudosa
JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P,
Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M. Epigenetic differences arise
during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 10604-10609, 2005.
- Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, Caballero R,
Alaminos M, Setien F, Paz MF, Herranz M, Palacios J, Arango D, Orntoft TF, Aaltonen LA,
Schwartz Jr S., Esteller M. A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers
resistance to histone deacetylase inhibition. Nature Genetics, 38, 566-9, 2006.
- Melo SA, Ropero S, Moutinho C, Aaltonen LA, Yamamoto H, Calin GA, Rossi S, Fernandez
AF, Carneiro F, Oliveira C, Ferreira B, Liu CG, Villanueva A, Capella G, Schwartz Jr S,
Shiekhattar R, Esteller M. A TARBP2 mutation in human cancer impairs microRNA processing
and DICER1 function. Nature Genetics, February 15, 2009.