TROMBOSIS MASIVA ASOCIADA A LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (CEL)

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TROMBOSIS MASIVA ASOCIADA A LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (CEL)
FIP1L1-PDGFRA POSITIVA CON RESPUESTA A IMATINIB MESILATO
Ruiz M, Nistal S, Benito L, García-Vela JA, García-Alonso L, Menor MD, Monteserín MC,
Somolinos N, Teno C, Oña F.
Servicio de Hematología Hospital Universitario de Getafe, Madrid
INTRODUCCIÓN
Los síndromes hipereosinofílicos primarios (HES) comprenden un grupo de trastornos
mieloproliferativos de etiología desconocida caracterizados por hiperproducción de eosinófilos
e infiltración tisular con consecuencias diversas, siendo de especial importancia el daño
endomiocárdico.
Aunque el contenido de los gránulos de los eosinófilos puede favorecer el daño endotelial y un
estado de hipercoagulabilidad asociado, la trombosis masiva como forma de presentación de
una Leucemia Eosinofílica crónica (CEL) es un fenómeno infrecuente.
Recientes estudios han identificado una nueva proteína de fusión con actividad tirosin quinasa
(FIP1L1-PDGFRA) que podría estar implicada en la proliferación clonal de eosinófilos en estas
entidades. El descubrimiento de esta proteína permite utilizarla como diana terapéutica para un
grupo de nuevos fármacos (los inhibidores de tirosin quinasas) siendo el Imatinib Mesilato
(Glivec® Novartis) el primero desarrollado y más ampliamente utilizado en otra indicación
como es Leucemia Mieloide Crónica cromosoma philadelphia positiva. En el caso del HES con
presencia de la proteína FIP1L1-PDGFRA, la administración a bajas dosis de este fármaco,
permite la remisión hematológica y la mejoría significativa de los pacientes.
Se presenta un caso de trombosis masiva como primera manifestación clínica de una
hipereosinofilia primaria diagnosticada de Leucemia Eosinofílica Crónica debido al hallazgo
por biología molecular del reordenamiento FIP1L1-PDGFRA , y por tanto la confirmación del
origen clonal de la proliferación de eosinófilos. La asociación al tratamiento anticoagulante de
esteroides e Imatinib Mesilato para el control de la hipereosinofilia, favoreció la estabilización
de la paciente y el control de su sintomatología.
CASO CLÍNICO
1
Paciente de 22 años de edad que acude al servicio de urgencias refiriendo dolor en ambos
miembros inferiores, molestias abdominales inespecíficas, tos persistente y disnea. Como
antecedentes de interés destacaba obesidad mórbida, asma bronquial desde la infancia con
frecuentes episodios de reagudización, infecciones del tracto urinario de repetición y trastornos
menstruales no bien precisados motivo por el cual tomaba anticonceptivos orales. No refería
episodios trombóticos previos. Como antecedentes familiares destacaba el fallecimiento de su
madre a los 61 años por IAM con episodio de TVP previo, y dos tíos maternos que habían
presentado fenómenos trombóticos: un varón fallecido a los 50 años por IAM y un varón que
había presentado un ACVA con secuelas posteriores. Una prima de 37 años de edad había
presentado un episodio de TVP con estudio parcial de hipercoagulabilidad normal (ACAs y
proteína C normales, sin resto de estudio realizado).
En la exploración física destacaba taquicardia, taquipnea y saturación de oxígeno inferior al
90%. Con mascarilla Ventimask® y a un flujo de 8 litros/minuto, la saturación remontaba a
97%. La auscultación pulmonar mostraba sibilancias diseminadas y la auscultación cardiaca era
rítmica con tonos apagados. El abdomen era globuloso, con dificultad en la exploración por
gran panículo adiposo y en miembros inferiores se objetivaba empastamiento en la zona
infrapoplítea del miembro inferior izquierdo sin claros signos inflamatorios ni signo de Homans
positivo.
En las pruebas complementarias realizadas destacaban los siguientes datos: ORDENAR
-
Coagulación: AGPP 83% (70-100); Tiempo de Cefalina 37 segundos (normal hasta 35
segundos); INR 1.10; Fibrinógeno 144 mg/dl (>100); D-dímero 17.820 ng/mL (<130).
-
Estudio de hipercoagulabilidad: normal salvo Proteína S antigénica levemente
descendida.
-
Hemograma: Hb 13 gr/L; Hto 38%; VCM 83; leucocitos 28.70 x 109/L (N 12.23 x 109/
L, L4.2 x 109/L, M 0.6 x 109/L, Eosinófilos 8.41 x 109/L) Plaquetas 17 x 109/L.
-
Bioquímica: parámetros normales salvo LDH 599 UI/L y PCR 48,7.
-
Triptasa negativa ; ECP (proteína catiónica eosinofílica) > 200 KU/l (normal <13.3)
-
Troponina T < 0,01 ng/mL (normal)
2
-
Eco doppler MII, MID y Eco abdominal: Se observa TVP completa en el MII desde
la vena poplítea hasta la vena femoral común. Se visualiza parcialmente la vena ilíaca
izquierda con defecto de repleción sugestivo de trombosis. No signos de TVP en el
MID. Adenopatías inguinales de hasta 2 cm. En la exploración abdominal se visualiza
heaptoesplenomegalia homogénea. Diámetro del bazo 14 cm.
-
TAC Torácico: Múltiples defectos de repleción en ambas arterias pulmonares así como
en sus ramas lobares superiores e inferiores segmentarias compatibles con TEP bilateral
(Fig1 y Fig 2). No se observan infiltrados pulmonares. No derrame pleural. Pequeñas
adenopatías mediastínicas de tamaño inferior a 1 cm. Adenopatías axilares bilaterales de
hasta 1 cm.
Figura 1
Figura 2
Figura 1 y 2. TAC torácico con contraste. Presencia de defecto de repleción bilateral en arterias
pulmonares sugestivo de TEP. Extensión a ramas lobares, segmentarias y subsegmentarias.
-
TAC abdominal: No se visualiza la rama derecha portal lo que sugiere trombosis de la
3
misma (Fig 3). Pequeño defecto de repleción en la vena mesentérica superior que
plantea duda sobre la posibilidad de una trombosis parcial. Trombosis de la vena iliaca
externa izquierda y su continuación hacia la vena femoral ipsilateral. Defecto de
repleción en la porción más caudal de la cava, adyacente a la bifurcación iliaca, que
plantea dudas sobre una posible trombosis parcial de la cava en dicha localización. Se
recomienda valorar con estudio ecográfico doppler.
Figura 3
Figura 3. TAC abdominal en el que no se visualiza la rama derecha portal que sugiere
trombosis de la misma.
-
Eco doppler portal a las 48 horas de iniciar tratamiento con heparina sódica
intravenosa: la porta derecha a los pocos centímetros de su trayecto intrahepático
aparece colapsada sin relleno de color y sin flujo presentando una vascularización por la
arteria hepática que muestra un hiperaflujo y aumento de la velocidad. La vena
mesentérica superior en sus porciones más superiores muestra un flujo y una
permeabilidad adecuada sin que se pueda estudiar por debajo del área pancreática dada
la interposición de abundante gas intestinal y el volumen de la paciente.
-
Ecocardiograma a los 10 días de inicio de tratamiento anticoagulante: No derrame
pericárdico. Dilatación de cavidades derechas. Insuficiencia tricuspídea ligeramoderada y por doppler contínuo se calcula PAP de 42 mm Hg (curva incompleta
4
gradiente VD-AD 32 mm Hg). No disfunción del ventrículo izquierdo. Hallazgos
probablemente secundarios a hipertensión arterial pulmonar por TEP masivo.
-
Aspirado de médula ósea: Médula hipercelular (Fig 4) con alta presencia de
eosinófilos en todos los estadíos de maduración con distribución intersticial muy intensa
(Fig 5), llegando a alcanzar en áreas en torno al 70%. La morfología de la serie
eosinofílica presenta tendencia a la hipersegmentación y ocasionales vacuolas. Como
conclusión la morfología es compatible con médula ósea con infiltración eosinófila de
aspecto mieloproliferativo.
Figura 4
Figura 4. Aspirado de médula ósea en el que se objetiva una médula hipercelular de aspecto
proliferativo con ausencia de la grasa constitutiva normal.
Figura 5
Figura 5. A más aumento la imagen anterior, se objetiva presencia de infiltrado eosinófilo en
5
todos los estadíos madurativos
-
Biología Molecular de médula ósea: En el estudio de expresión génica mediante RTPCR en tiempo real cuantitativo, se detecta reordenamiento PDGFRA/FIP1L1
característico de eosinofilias con alteraciones clonales que responden a Imatinib
Mesilato.
-
Citogenética convencional: cariotipo femenino aparentemente normal (estudio de 4
metafases).
-
Estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo en sangre periférica: sangre
periférica con hipereosinofilia (células con autofluorescencia y expresión de CD49d) y
ausencia de poblaciones linfoides T aberrantes. En el estudio dirigido no se encontró
presencia de clona de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.
Figura 6
Figura 6. La población de eosinófilos está señalada en rojo, cuantificada en un 45% presenta
expresión de CD49d y autofluorescencia. La población azul representa a los neutrófilos
maduros con expresión de CD10 y CD16.
-
Estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo en médula ósea: Infiltración de
6
un 40% de eosinófilos. Se objetiva presencia de serie mieloide en sus diferentes estadíos
madurativos.
Las medidas terapéuticas inicialmente instauradas fueron encaminadas al manejo de la
trombosis masiva iniciándose tratamiento anticoagulante con Heparina Sódica en bolo seguido
de una perfusión continua. En la monitorización del tratamiento anticoagulante no se obtenían
resultados terapeuticos al principio a pesar de ir aumentando la dosis de heparina sódica, por lo
que se midió la antitrombina III (AT-III) objetivándose niveles bajos asociados a coagulopatía
de consumo en el seno de trombosis masiva. Debido a este hallazgo se decidió administrar
conjuntamente con la Heparina sódica, AT-III a dosis de 50 UI/kg y después la dosis necesaria
para mantener niveles superiores al 80% (en general 1000 UI cada 48 horas). Posteriormente se
intensificó la dosis con una pauta ajustada al peso administrándose 3000 UI de AT-III cada 12
horas. Al objetivarse datos analíticos de fibrinolisis con descenso del fibrinógeno por debajo de
100 mgr/dL, productos de degradación del fibrinógeno (PDF) positivos y síntomas de sangrado
espontáneo en las zonas de venopunción con aparición de hematomas en MMI, se añadió
administración de Fibrinógeno 1 gr/12 horas. En los controles siguientes se consiguieron niveles
terapéuticos de anticoagulación así como interrupción de la coagulopatía de consumo
secundaria. Posteriormente se instauró tratamiento con anticoagulantes orales (Sintrom®)
simultaneando al menos durante una semana su administración con la de Heparina Sódica.
En paralelo al tratamiento anticoagulante y ante la alta sospecha de Síndrome Hipereosinofílico
Primario, se inició tratamiento con esteroides (Prednisona a dosis de 1 mgr/kg/día) para control
de eosinofilia. Se solicitó estudio de biología molecular que fue positivo para el reordenamiento
FIP1L1-PDGFRA. En este caso, y previa comprobación de niveles de Troponina T que fueron
normales, se inició tratamiento con Imatinib Mesilato (Glivec®) a dosis de 100 mgr/día vía oral.
En paralelo al tratamiento iniciado con Imatinib Mesilato, la pauta de corticoides se fue
disminuyendo de manera progresiva en los días siguientes. La tolerancia al tratamiento con
Glivec® fue buena sin presentar efectos secundarios inmediatos. La cifra de eosinófilos fue
disminuyendo en los días sucesivos y al alta la paciente presentaba un recuento en sangre
periférica normal. En el momento actual la paciente se encuentra en respuesta hematológica y
7
molecular.
DISCUSIÓN
En el individuo sano, los eosinófilos producidos en la médula ósea permanecen poco tiempo
circulando en sangre periférica siendo su destino tejidos expuestos de manera constante a
estímulos externos: piel, tracto gastrointestinal, tracto genital y pulmones. Su diferenciación y
crecimiento a partir de la célula madre pluripotencial en la médula ósea responde a una serie de
citoquinas producidas por linfocitos T y factores de crecimiento celular como IL-3, GM-CSG e
IL-51.
El papel específico del eosinófilo en la respuesta inmune, reacciones alérgicas y otras respuestas
inflamatorias, así como su influencia en el daño tisular y la fibrosis secundaria ha comenzado a
ser conocido en los últimos 25 años. Recientes estudios han servido para caracterizar mejor el
contenido de los gránulos de su citoplasma basándose en el potencial pro-inflamatorio y
citotóxico que presentan. Entre ellos son de especial importancia las denominadas proteínas
catiónicas, y entre ellas la proteína básica mayor (MBP), que podría estar implicada en los
fenómenos de hipercoagulabilidad asociados a la hipereosinofilia2. Diferentes trabajos
experimentales concluyen que estas proteínas catiónicas eosinófilas (especialmente la MBP)
serían capaces de unirse, merced a su diferencia de cargas, a la Trombomodulina (TM), una
proteína aniónica endotelial con actividad anticoagulante. La Trombomodulina es una proteína
transmembrana de 105 kD presente en células endoteliales y endocárdicas que ejerce un efecto
anticoagulante observado a tres niveles:
1. Es capaz de unirse a la trombina circulante para frenar su actividad fragmentadora sobre
el fibrinógeno previo a su conversión en fibrina
2. Potencia el efecto inhibidor de la Antitrombina III sobre la trombina
3. Favorece la activación de la Proteína C, un potente anticoagulante natural.
En el seno de una hipereosinofilia, el depósito de proteínas catiónicas eosinófilas en la
superficie endovascular o endocárdica, favorece su unión electrostática al dominio extracelular
aniónico de la TM, dañando severamente su función anticoagulante y favoreciendo la
trombofilia.
8
Dentro de los Síndromes Hiperosinofílicos (HES) existe un espectro de enfermedades que
pueden tener un curso indolente o bien manifestarse con un significativo daño orgánico que
comprometa la vida del enfermo, siendo especialmente importante el daño endomiocárdico. En
cuanto a su epidemiología, presenta un
predominio masculino y una edad media de
presentación entre 20-50 años. Los criterios que definen a los pacientes con HES fueron
inicialmente presentados por Chusid et al. en el año 1975 y siguen vigentes en la actualidad e
incluyen3:
1. Eosinofilia persistente con recuentos en sangre periférica de más de 1500 /µl durante
más de 6 meses
2. Exclusión de otras causas de eosinofilia secundaria como enfermedades parasitarias,
alergia u otras causas incluyendo síndromes linfoproliferativos T.
3. Signos y síntomas de disfunción orgánica presumiblemente relacionados con la
eosinofilia o de causa incierta pero que acontecen en el seno de eosinofilia.
Las características clínicas de los pacientes que presentan HES aparecen resumidas por orden de
frecuencia en la tabla 14,5,6. Las más frecuentes son las manifestaciones cardiovasculares,
especialmente el daño endomiocárdico y las complicaciones tromboembólicas asociadas que
son la principal causa de mortalidad y morbilidad en estos pacientes.
Tabla 1. Afectación Sistémica y Manifestaciones Clínicas en pacientes con Síndrome
Hipereosinofílico
Afectación Orgánica %
Manifestaciones Clínicas6
Hematológica (100)
Cardiopatía endomiocárdica
Cardiovascular (58)
Lesiones cutáneas (ej. angioedema, urticaria)
Cutánea (56)
Anorexia y pérdida de peso
Neurológica (54)
Enfermedad tromboembólica
Pulmonar (49)
Adenopatías y/o esplenomegalia
Esplénica (43)
Complicaciones oculares
Hepática (30)
Fiebre, sudoración
Ocular (23)
Alteraciones gastrointestinales incluyendo diarrea
Gastrointestinal (23)
Alteración a nivel del SNC
Afectación pulmonar
9
Trastornos psiquiátricos
Mialgia
Arritmias
Fracaso renal
En la extensión de sangre periférica se objetivan eosinófilos de aspecto morfológico habitual
con núcleo bilobulado y la presencia de gránulos característicos en el citoplasma.
Ocasionalmente pueden aparecer en el frotis precursores eosinófilos o bien presentar las formas
maduras alteraciones morfológicas como hipersegmentación nuclear, hipogranularidad o
vacuolas citoplásmicas.
La médula ósea en pacientes con HES es hipercelular, de aspecto proliferativo, con aumento
significativo en el porcentaje de eosinófilos (en torno a un 25-75% de la celularidad global) con
clara desviación izquierda en la maduración eosinofílica. No hay un aumento de los
mieloblastos y la mielofibrosis es infrecuente.
La esplenomegalia ha sido reportada en aproximadamente 43% de pacientes con HES. El
hiperesplenismo en estos pacientes puede contribuir al desarrollo de citopenias periféricas por
secuestro. La leucocitosis progresiva con hipereosinofilia en estos pacientes, junto con el
aspecto hipercelular de la médula ósea y la ausencia en el aumento de formas blásticas, puede
hacer difícil el diagnóstico diferencial del HES y otros síndromes mieloproliferativos.
En la era pre-molecular y ante casos con ausencia significativa de células blásticas en el
recuento en médula ósea, la confusión entre el síndrome hipereosinofílico (HES) y la Leucemia
Eosinofílica Crónica (CEL) ha sido frecuente, debido en parte a que ambos comparten la
demostración de hipereosinofilia persistente y las manifestaciones clínicas son similares en
ambos grupos.
De acuerdo con la clasificación de neoplasias hematológicas propuestas por la OMS 7, pacientes
con eosinofilia en los que se demuestre un origen clonal de la misma, deben ser englobados
dentro del diagnóstico de Leucemia Eosinofílica Crónica. Por tanto mientras que el diagnóstico
10
de HES implica descartar causas de eosinofilia secundaria, el de CEL implica la identificación
de características sugerentes de leucemia como puede ser la expansión clonal de un tipo celular
o el incremento de precursores (5-19% de células blásticas en médula ósea). Para numerosos
autores, los dos grupos son mutuamente excluyentes8.
Algunas de las características que definen la Leucemia Eosinofílica Crónica se detallan en la
tabla 2:
Tabla 2. Criterios diagnósticos de Leucemia Eosinofílica crónica5.
Eosinofilia con elementos maduros en sangre periférica
Clonalidad demostrada
Ausencia de displasia
Ausencia de células con reordenamiento BCR-ABL
Ausencia de proliferación clonal linfoide
Presencia de reordenamiento FIP1L1-PDGFRA o en ausencia de la técnica molecular niveles elevados
de Triptasa sérica
Presencia del reordenamiento ETV6-PDGRFB
La identificación de una nueva proteína de fusión con actividad tirosin quinasa denominada
FIP1L1-PDGFRA en algunos casos de hipereosinofilia ha cambiado el paradigma del
diagnóstico y manejo de pacientes con HES/CEL y ha ampliado las opciones de tratamiento
disponibles debido a que estos casos constituyen verdadera diana terapéutica para el Imatinib
Mesilato, Glivec® (Novartis), un inhibidor de proteínas tirosin quinasa recientemente
desarrollado para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica9.
En la tabla 3 se resumen los trabajos publicados acerca del uso de Imatinib Mesilato en
hipereosinofilias primarias:
Tabla 3. Trabajos publicados acerca del uso de Imatinib Mesilato en HES,CEL y SM con
eosinofilia9
Nº pac. tratados
Autor (Año)
con Imatinib
Diagnóstico
Respuesta
Comentarios
11
Schaller and
1
HES
CR
Burkland† (2001)
Gleich et al†
rápida con Imatinib 100 mg/d
5
HES
4 CR
(2002)
Ault et al† (2002)
Primer artículo reportado; remisión hematológica
Niveles de IL-5 fueron normales en los
respondedores
1
HES
CR
Resolución del 70% de la eosinofilia a día 18 con
Imatinib 100 mg/d
Pardanani et al†
7
(2003)
Cortes et al†
9
HES, Eos-
3 CR. 1
Niveles de IL-5 fueron elevados en los
CMD
PR
respondedores
HES
4 CR
3 respuestas con Imatinib 100 mg/d; 1 respuesta con
(2003)
400 mg/d
Cools et al (2003)
11
HES/CEL
9 CR
FIP1L1-PDGFA presente en 5/9 respondedores
Klion et al (2004)
7
HES-MPD
7 CR
Remisión molecular en 5 de 6 pacientes en los que se
demostró FIP1L1-PDGFA tras 1-12 meses de
Imatinib
Klion et al (2003)
6
HES-MPD
6 CR
La determinación de Triptasa sérica es un marcador
relacionado con el reordenamiento FIP1L1-PDGFRA
Pardanani et al
(2003)
6
SM with
eosinophilia
3 CR
Respondedores tenían FIP1L1-PDGFRA y no la
mutación D816V KIT
CR remisión hematológica; PR remisión parcial hematológica; Eos-CMD síndrome mieloproliferativo crónico con
eosinofilia asociada; HES-MPD variante mieloproliferativa de HES; SM mastocitosis sistémica.
† No se investigó reordenamiento PDGFRA-FIP1L1
La tirosin quinasa resultante se origina debido a una delección en el cromosoma 4q12 que no es
visible utilizando técnicas citogenéticas de mapeo convencionales motivo por el cual muchos
pacientes que presentan dicha anomalía tienen un cariotipo normal. Sí es posible su detección
mediante técnicas de biología molecular como RT-PCR o mediante sondas FISH. En la paciente
discutida en esta revisión, el diagnóstico se realizó mediante la demostración por RT-PCR del
reordenamiento FIP1L1-PDGFRA siendo el cariotipo estudiado por citogenética convencional
normal.
El mecanismo por el cual la proteína de fusión favorece la proliferación descontrolada de
eosinófilos sobre otras líneas mieloides y las consecuencias que esta proliferación clonal
produce es aún desconocido y está en investigación por numerosos grupos.
12
En cuanto al pronóstico, las primeras revisiones publicadas de pacientes con HES aportaban una
mediana de supervivencia de 9 meses y supervivencia a tres años del 12% 3. Estos pacientes
presentaban un avanzado estado de enfermedad con insuficiencia cardiaca como principal causa
de muerte. La presencia de células blásticas en sangre periférica, o leucocitosis mayor de 100 x
109/L se asociaba a mal pronóstico. Con los nuevos métodos de diagnóstico y avances en el
manejo de la enfermedad cardiovascular, la supervivencia ha mejorado considerablemente
siendo del 80% a cinco años4.
El abordaje terapéutico de la hipereosinofilia primaria comprende el uso de fármacos dirigidos
al control de la cifra de eosinófilos junto con estrategias diagnosticas y de seguimiento que
ayuden a la prevención del daño orgánico secundario. En este sentido es importante recordar
que la severidad de muchas de las manifestaciones cardiacas asociadas a la hipereosinofilia
primaria no se correlacionan necesariamente con la duración o la cuantía de la eosinofilia en
sangre10,11.
En el momento actual, el abordaje de un paciente con hipereosinofilia en el que se descartan
causas secundarias, debe incluir la realización de un estudio molecular para valorar la presencia
del reordenamiento FIP1L1-PDFGRA, o si la técnica no está disponible, evaluar la cifra de
Triptasa sérica como marcador relacionado. La presencia de alguno de los dos o de ambos
permite iniciar, si la Troponina T es normal, o si está elevada previa administración de
Prednisona a altas dosis, tratamiento con Imatinib Mesilato a dosis de 100 mgr/día.
CONCLUSIONES
Este caso representa la compleja relación entre hipercoagulabilidad y mecanismos inflamatorios
mediados por células sanguíneas, en particular los eosinófilos, que en una proliferación
descontrolada y clonal desencadenaron un cuadro de trombosis masiva grave.
Para el manejo terapéutico fue esencial la instauración de un tratamiento anticoagulante que
precisó además de la administración de fibrinógeno y antitrombina III debido a la coagulopatía
de consumo asociada, junto con el empleo de un tratamiento novedoso dirigido al control de la
hipereosinofilia y que se basa en el uso de inhibidores de tirosin quinasas en los casos en los que
se evidencia el reordenamiento FIP1L1-PDFGRA como mecanismo etiopatogénico de la
13
proliferación clonal.
Si bien la paciente mejoró su estado general y se halla en remisión completa desde el punto de
vista hematológico, la limitada experiencia publicada del uso de Imatinib Mesilato (Glivec®) en
estos casos, no permite evaluar en el momento actual su eficacia a la hora de prevenir el daño
orgánico, concretamente el cardiaco, principal causa de morbi-mortalidad en estos pacientes.
Por tanto, es fundamental un mayor seguimiento con monitorización periódica de cardiopatía
para concluir que en este tipo de casos el uso de nuevos fármacos frente a dianas terapéuticas
moleculares ha cambiado definitivamente el pronóstico de la enfermedad.
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14
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15
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