Revisión de los cambios endocrinos en la anorexia nerviosa R.K. St0ving, J. Hangaard, M. Hansen-Nord, C. Hagen Resumen. La anorexia nerviosa es un síndrome de etiología desconocida. Se asocia con múltiples anormalidades endocrinas. Las monoaminas hipotalámicas (especialmente la serotonina), los neuropéptidos (especialmente el neuropéptido Y y la colecisto-quinina) y la leptina participan en la regulación del apetito humano, y se transforman de diversas formas en la anorexia nerviosa. Sin embargo, aún queda por clarificar si la alteración de la regulación del apetito es secundaria o etiológica. Parece que el hambre trae como consecuencia un aumento en la secreción de la hormona de emisión de corticotropina y propiomela-nocortina, no obstante, hay evidencias de que puede mantener e intensificar la anorexia, la actividad física excesiva y la amenorrea. La amenorrea hipotalámica, que es un criterio de diagnóstico en la anorexia nerviosa, tiene otras implicaciones y no únicamente el bajo peso y el ejercicio. La resistencia de la hormona del crecimiento con una baja producción del factor de crecimiento I similar a la insulina y una secreción de la hormona de crecimiento elevada reflejan una insuficiencia nutricional. La terapia nutricional de los pacientes con anorexia nerviosa puede mejorarse con la administración de un agente anabólico como la hormona del crecimiento o el factor I de crecimiento similar a la insulina. Hasta ahora, no se ha demostrado que ninguna de las anormalidades endocrinas sea primaria, sin embargo, hay una evidencia creciente de que alguna de ellas puedan formar parte de ese círculo vicioso. INTRODUCCIÓN La anorexia nerviosa (AN) es un síndrome que se ajusta a los siguientes criterios de diagnóstico: 1- pérdida de peso hasta un 85% menos que el correspondiente a la edad y la altura; 2- temor intenso a la obesidad; 3- visión trastornada del cuerpo y 4- en mujeres con menstruación, amenorrea de al menos tres meses. (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Debido a la diferente selección de pacientes y a otras limitaciones metodológicas, los datos epidemiológicos son bastante ambiguos. La mayoría de los estudios resultan en frecuencias de 0.5-2 por 1000 mujeres (Hoek, 1991), con la mayor incidencia entre mujeres de 15-19 años (Joergensen,1992; Nielsen, 1990). Algunos estudios han observado un aumento de la incidencia (Moller et al.,1994), pero un meta-análisis no confirmó este aumento (Fombonne, 1995). El índice de mortalidad se estima entre un 2 y un 10% durante un período de 5-10 años, en los que el suicidio suma casi la mitad RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 de las muertes. En el estudio de seguimiento más largo, se halló una tasa de mortalidad de un 18% tras un periodo de observación de 33 años de promedio, de los que el 5% eran suicidios (Theander, 1983). Después de un periodo de inanición prolongada ocurren múltiples cambios endocrinos y metabólicos, para conservar la energía y la proteína. Varios de los hallazgos discrinos en pacientes con AN pueden por tanto atribuirse a mecanismos de adaptación. El hipotálamo juega un papel fundamental en las reacciones emocionales y contiene el centro más importante de las sensaciones de hambre y de saciedad. La lesión en el hipotálamo en el ser humano puede tener como resultado tanto los extremos de sobrealimentación (Reeves y Plum, 1969) como de baja alimentación (Heron y Johnston, 1976). La disfunción hipotalámica aparece en numerosos estudios endocrinolóEste artículo ha sido publicado en el Journal of Psychiatric Research 33 (1999) 139-152 3 gicos de la AN. Basándonos en esta premisa, quisiéramos hacer una revisión crítica de los aspectos endocrinos de la AN, y tratar brevemente las implicaciones etiológicas y terapéuticas. 2. Los péptidos reguladores del apetito En los últimos años, un gran número de péptidos gastrointestinales se han ido aislando del hipotálamo (tabla 1), pero su papel biológico en el CNS no está elucidado del todo. Hay no obstante una evidencia creciente de que bastantes de estos péptidos forman parte de la regulación del apetito. La colecistoquinina (CCK) es un neuropéptido inductor de la saciedad. Este efecto se ha demostrado en numerosos modelos animales (Dourish et al., 1989) y en estudios humanos (en Pi Sunyer et al., 1982; Smith et al., 1995). Sin embargo, se discute la cuestión de si una ingesta reducida de alimento proviene en realidad de un efecto anoréxico específico o de un efecto tóxico inespecífico. La información sobre la concentración basal de serum de la CCK en AN (Harty et al., 1990) es contradictoria. La concentración en el fluido cerebroespinal (CSF) se presenta normal (Gerner y Yamada,1982). Hay un aumento postprandial más rápido y más fuerte en s-CCK en pacientes con AN que en individuos normales (Harty et al., 1991; Philip et al., 1991). Una saciedad demasiado rápida y fuerte inducida por la CCK se ha propuesto como factor etiológico en la AN. Existen varias observaciones que contradicen esta hipótesis. En primer lugar, se han encontrado aumentos postprandiales de CCK normales en AN (Pirke et al., 1994; Geracioti et al, 1992). En segundo lugar, el modelo de estimulación de CCK se vuelve normal cuando se recupera el peso normal (Harty et al., 1991), lo que sugiere que la regulación anormal de CCK es un fenómeno secundario. En tercer lugar, la concentración hipotalámica de CCK en animales no estaba en relación con las condiciones nutricio-nales (Schneider et al., 1979). Y por último, un experimento animal demostró que una infusión continua de CCK no tenía casi ninguna influencia en la ingesta total de alimento, en cuanto que el consumo reducido de calorías en cada comida quedaba compensado por un aumento en la frecuencia de las comidas (West et al., 1984). 4 El neuropéptido-Y (NPY) es un neuropéptido estimulante del apetito con un efecto más específico, potente, y prolongado que cualquier otra sustancia (Stanley et al., 1986). En las mediciones en vivo han demostrado que la emisión de NPY del hipotálamo paraventricular aumenta durante el hambre y disminuye durante las comidas (Kalra et al., 1991). El efecto estimulante del apetito del NPY queda inhibido por la hormona emisora de corticoprotina (CRH) (Menzaghi et al., 1993; McCarthy et al., 1993). Hay una evidencia creciente de que existe un equilibrio dinámico entre la actividad neuronal del NPY y la CRH, y que ese sistema es importante para la regulación del consumo de alimentos (Liu et al., 1994). Por tanto es una hipótesis bastante obvia el considerar que la inhibición anormalmente aumentada por medio de la CRH de la actividad del NPY juega un papel en la patogénesis de la AN (Kaye et al.,1989; Menzaghi et al., 1993).se ha demostrado un aumento de CSF-NPY en pacientes con AN (Kaye et al., 1990). Además, la concentración CSF de NPY no se normaliza hasta mucho después de la normalización del peso y con frecuencia hasta el retorno de la menstruación (Kaye et al, 1990). Hace veinte años, experimentos de parabiosis con ratas genéticamente obesas demostraron la evidencia de la existencia de un potente factor humeral de la saciedad del que carecían los mutantes (Coleman, 1978). Este producto de gen obeso ha sido recientemente identificado (Zhang et al., 1994) y denominado leptina. La leptina solamente se segrega por las células grasas, y el receptor se expresa en el hipotálamo, en donde se le supone que actúa en el control de la alimentación (Considine et al., 1996). Existe una evidencia de que en el efecto supresor del apetito de la leptina interviene una inhibición de la secreción del NPY (Stephens et al.,1995; Schwartz et al., 1996). Sin embargo, no parece que el NPY sea el único intermediario, puesto que las ratas deficientes en NPY también responden a una administración exógena de leptina (Erikson et al., 1996). En los humanos, la expresión de leptina mRNA y de concentración de serum de leptina es correlativa a la masa de grasa corporal en los obesos y en los individuos de peso normal (Considine et al., 1996; Maffei et al., 1995). En los pacientes con AN hay un descenso del nivel de leptina en RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 Tabla 1. Ateraciones endocrina en la Anorexia Nerviosa Nivel Hipotalamico Substancia Monoaminas Catecolaminas Referencias Dato contradictorio Dato contradictorio Opiáceos Hormonas Gastrointestinal peptidos Serotonina Dato contradictorio β-endorfina Dato contradictorio Corticotropina Liberada Incrementado Hormona Gonadotropina Liberada Disminuido Hormona Crecimiento hormona liberada Incrementado hormonas Tireotropina hormona Liberada Disminuido Hormonas Colecistokinina Dato contradictorio Neuropeptido Y Peptido Histidin Metionina Somatostatin Incrementado Incrementado Dato contradictorio Peptido vasoactivo intestinal Incrementado Pituitario anterior Periférico Peptidos Esteroides Peptidos van Binbergen et al., 1990; Marshall y Kelch, 1979; Ceda et al., 1981 Scacchi et al., 1997 Kiriike et al., 1987; Bando et al., 1989 Harty eí al., 1991; Phillip et al., 1991 Geracioti, Jr. et al., 1989 Kaye et al., 1990; Kaye et al., 1989 Harty et al., 1991 Ghigo et al., 1994; Kaye et al., 1988 Gerneretal., 1982 Gerner et al., 1984 Adrenocorticotropina Dato contradictorio Gwirtsman et al., 1989; Gold et al., 1986 Brambillaet al., 1993 Gonadotropinas Hormona de crecimiento Tireotropina Prolactina Disminuido Incrementado Dato contradictorio Inalterado Boyar et al., 1974 Ferrari et al., 1990; Masuda et al., 1988 Kiyohara et al., 1989; Bannai et al., 1988 Natoli et al., 1985; Skrabanek et al., 1981; Williams, 1977 Cortisol Incrementado Estradiol Disminuido Boyar et al., 1977; Vierhapper et al, 1990; Walshet al., 1987 van Binsbergen et al., 1990; Devlin et al., 1989; Buvatet al, 1984 Rappaport et al., 1980; Counts et al., 1992; Argente et al., 1997 Blickle et al., 1984; de Rosa et al, 1983 Stephan et al., 1982 Blickle et al., 1984; Abell et al., 1987 Hebebrand et al., 1995; Grinspoon et al, 1996; St0vinget al., 1988 Croxson y Ibbertson, 1977; Bannai et al., 1988 Perdida de insulina en Disminuido el factor de crecimiento I Insulina Disminuido Glucagon Leptina Dato contradictorio Disminuido Triodotironina Disminuido serum (Hebebrant et al, 1995) y de CSF (Mantzoros et al., 1997) como reflejo de la baja reserva de grasa. Sin embargo, Hebebrant et al (1995) descubrieron que había escasa relación entre el nivel de leptina y el BMI, lo que sugería que podía deberse a una subpoblación hiperleptiRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 van Binsbergen et al., 1991; Grossetal., 1979; Barry y Klawans, 1976 Dopamina Johnston et al., 1984; Kaye et al, 1984b; Gillberg, 1983 Hassanyeh y Marshall, 1991; Kaye et al., 1991; Brewertonet al., 1987 Brambillaet al., 1991; de Marinis et al., 1994; Baranowska, 1990 Hotta et al., 1986; Smith et al., 1989 némica entre los pacientes anoréxicos, y que unas tasas cognitivas moderadas en los comedores moderados se relacionaban con el nivel de leptina independientemente del porcntaje de grasa en el cuerpo (vonPritz et al., 1997). El conocimiento sobre las proteínas de enlace de leptina y 5 la sensibilidad todavía está muy limitado. Recientemente se ha demostrado que unas proporciones significativamente más altas de leptina total circulan en relación a los individuos delgados comparadas con las de los individuos obesos (Sinha et al.,1996). Es factible que las proteínas de enlace de leptina pudieran ellas mismas participar en la regulación del comportamiento en la alimentación. Hay evidencia de cambio en la regulación del apetito peptidérgico en AN, sin embargo, no está claro el papel etiológico que produce. En la AN es muy poco frecuente la pérdida de apetito (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). A pesar del consumo reducido de alimentos, presentan un aumento en el interés por los alimentos que es una característica reconocida. Por ejemplo los pacientes se dedican a menudo a preparar comidas para otros (Halmi, 1978). 3. Sistemas monoaminérgicos Los neurotransmisores monoaminérgicos clásicos desarrollan funciones neuroendocrinas del hipotálamo, incluyendo el comportamiento de control de la alimentación y las funciones reproductivas. Durante muchos años se ha mantenido un intenso debate sobre sus posibles relaciones con los trastornos de la alimentación. Cada vez hay mayores evidencias que indican que la epinefrina hipota-lámica (Leibowitz et al., 1988) y la serontonina (5-hidro-xitripamina, 5 HT) (Paez y Leibowitz, 1993) en circunstancias particulares inducen o estimulan la anore-xia, mientras que la noreprinefrina (NE) incrementa el consumo de alimentos mediante los receptores alfa-2 (Goldman et al., 1985; Leibowitz et al., 1985). En los enfermos que padecen de AN los niveles de NE en serum se presentan elevados (van Binsbergen et al., 1991) y sin cambios en CSF (Kaye et al., 1984), mientras que en los pacientes anoréxicos recuperados hace tiempo el nivel NE en CSF aparece disminuido (Kaye et al.,1984). Los informes sobre la excreción urinaria de metabolitos de cateco-lamina son conflictivos (Gross et al., 1979; Johnston et al., 1984). En pacientes anoréxicos la respuesta de catecola-mina a cambios de postura y ejercicio físico no difería de los controles (van Binsbergen et al., 1991). El Tres-metoxi-4-hidroxifeniletileneglicol (MHPG) es uno de los prin- 6 cipales metabolitos de NE y se cree que la emisión urinaria de MHPG refleja el metabolismo central de NE mejor que cualquiera de los metabolitos de catecolamina (Maas y Landis,1971). Ocurre que el MHGP urinario aparece reducido en AN (Gross et al., 1979; Johnston et al., 1984). Durante el tratamiento nutricional y psicológico el nivel de MHGP aumenta (Rieder et al., 1982) correlativamente a un descenso en los síntomas depresivos (Halmi et al.,1978; Biederman et al., 1984). Sin embargo, otras investigaciones han mostrado que el MHPG urinario refleja el peso corporal mejor que los porcentajes de depresión (Abraham et al, 1981). Puede que la disparidad existente entre los datos se deba a la diferente actividad física y a los regímenes alimenticios. Se ha sugerido que la actividad física excesiva compensa el descenso en el volumen de catecolamina hipotalámica provocado por la inanición (Brooks et al., 1990; Pirke et al., 1993). Además, una dieta estrictamente controlada, una observación intensa y unos regímenes de actividad restringida pueden estresar a los pacientes con AN en distintos grados. Aunque desde los años sesenta se viene estudiando extensivamente la asociación entre la psicosis y la actividad dopaminérgica, la teoría de la dopamina (DA) sigue siendo atractiva. Unas dosis altas de anfetamina provocan un comportamiento psicótico y anoréxico, en el que la DA juega un papel fundamental (Baez,1974; Klawans y Margolin, 1975). Partiendo de la analogía fenomenológica entre la psicosis provocada por la anfetamina y la anorexia nerviosa, se ha especulado que el aumento de actividad dopaminérgica desempeña una función en la psicopatolo-gía de la AN. Esto ya había sido revisado (Barry y Klawans, 1976), y en los últimos años ninguna noticia importante ha aparecido en este campo. Durante la década pasada, el mayor interés en la monoamina se centró en el 5HT que proporcionaba las fuentes más prometedoras para potenciales teorías etiológicas. Los estudios de microinjertos en el hipotálamo en animales han mostrado que la actividad serotonérgica central reduce el consumo de alimentos (Paez y Leibowitz, 1993; Leibowitz et al., 1993). Los estudios de mapas han identificado el núcleo hipotalámico medial como la ubicación anatómica crítica donde se media este efecto serotonérgico (Leibowitz et al., RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 1990). Existe la evidencia de que el 5HT y el NE interac-túan de una manera antagónica en las mismas neuronas hipotalámicas mediales (Paez y Leibowitz, 1993). Los datos de los estudios de animales indican que los efectos serotonérgicos y los norepinefrinérgicos son selectivos y preferentemente reducen respectivamente el estímulo de consumo de carbohidratos, mientras que apenas afectan al consumo de proteínas y grasas (Wurtman y Wurtman, 1979; Leibowitz et al., 1989; Rogacki et al., 1989). Además se ha demostrado que la NE actúa sobre la cantidad de comidas y no sobre la frecuencia de comidas (Leibowitz et al., 1985). En los pacientes con AN la concentración de 5HT en suero se eleva (Hassanyeh y Marshall, 1991) y la concentración de precursores 5HT se disminuye (Coppen et al., 1976), por lo que cabe deducir que los pacientes anoréxicos han incrementado la actividad 5HT, que puede formar parte en la patogénesis. A la inversa, se ha descubierto que el nivel del principal meta-bolito 5HT, 5 hidroxindolacetato (5HIAA), se reduce en el CSF (Kaye et al., 1984) y en la orina (Gillberg, 1983; Riederer et al., 1982) proporcionando así la evidencia de la disminución de la actividad serotonérgica en la AN. En uno de los estudios los niveles de 5HIAA volvieron a su medida normal cuando los pacientes recuperaron peso (Kaye et al., 1984) lo que sugiere que la baja concentración de metabolitos está relacionada con la nutrición. La medición de la respuesta del PRL a los agentes serotonérgicos depara resultados conflictivos (Goodwin et al., 1989; Brewerton et al., 1987) con lo que no queda resuelta la cuestión de la respuesta serotonérgica de las vías hipotalámicas-pituitarias. Obviamente, hay una necesidad de estudios genéticos moleculares sobre sistemas aminérgicos, sin embargo, hasta ahora hay un número de informes limitado y no se ha identificado un polimorfismo etiológico (Hinney et al., 1997 a, b, c,). La posibilidad de que un mecanismo mono-aminérgico pudiera tener implicaciones en la AN plantea perspectivas terapéuticas. Los inhibidores serotonérgicos de readmisión selectivos en combinación con la psicoterapia son efectivos para el tratamiento del comportamiento bulímico (Robinson et al., 1985; Blouin et al, 1988), aunque todavía queda por comprobar su utilidad a largo plazo. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 Pero hasta ahora la farmacoterapia de la AN ha estado totalmente en desacuerdo. Los agentes antidopaminérgicos (Vandereycken y Pierloot, 1982; Daily y Sargant, 1960) así como los fármacos antiadrenérgicos (Redmon et al., 1976), serotonérgicos (Kaye et al., 1991 b) o antisero-tonérgicos (Vigersky y Loiraux, 1977; Goldberg et al., 1996) han fracasado al intentar demostrar algún efecto convincente. Estas pruebas no apoyan que la desregulación monoaminérgica deba tener una importancia fundamental en la patofisiología de la AN. 4. Axis adrenal-pituitario-hipotalámico Los pacientes con AN tienen una elevada concentración de serum de cortisol (Baranowska, 1990; Vierhapper et al., 1990) que es en parte resultado del aumento de secreción de cortisol (Walsh et al, 1987), y en parte del aumento de la media de vida del cortisol debido al hipo-metabolismo (Boyar et al., 1977). Una constante en las comprobaciones en pacientes con AN es una respuesta de cortisol normal a la estimulación con adrenocorticotropi-na (ACTH) y una respuesta más débil a la estimulación con CRH, que es consecuente con la hipersecreción de CRH (Walsh et al., 1987; Gold et al, 1986). Esta hipótesis se apoya en el descubrimiento de que los pacientes tienen un aumento de los niveles CRH en CSF (Gwirtsman et al., 1989; Hotta et al., 1986). La hipersecreción de CRH podría ser un mecanismo de compensación que contraresta la resistencia al cortisol (Kontula et al., 1982). Esto se sustenta en el hecho clínico de que los anoréxicos, pese a su pronunciada hipercolesterolemia, no muestran nuca las características clásicas de adiposidad (cushingoid). Otra explicación para estos descubrimientos podría ser que los pacientes carecen del sustrato metabólico para la grasa adiposa y la distribución de líquidos (King et al., 1993). Sin embargo, un estudio de la respuesta ACTH-cortisol a un antagonista competitivo glucocorticoide sugiere que el hipercortisolismo refleja más una hipersecreción de CRH que una resistecia al cortisol (King et al., 1993). La mayoría de los pacientes con AN tienen una supresión anormal de cortisol durante el test de supresión de dexamethasona (DST) (Gerner y Gwirtsman, 1981; Muller et al., 1987). El potencial de predicción de este test ha sido compraba- 7 do. En los estados graves de AN, el DST no tiene una relevancia clínica (Hidalgo-Rodrigo et al., 1991; Schweitzer et al., 1990). No obstante, en pacientes con recuperación de peso, el test parece tener un valor de pronóstico, pues una no-supresión persistente se asociaba a malos resultados (Herpetz-Dahlman y Remschmidt, 1990)y podía por tanto reflejar una situación de estrés continuada que no conseguía corregirse durante la realimentación. El ACTH y los opioides derivan de la misma hormona, propiomelanocortina (POMC). El aumento en la secreción de ACTH viene precedido por la activación del sistema POMC. El sistema de opioides tiene una influencia directa o indirecta sobre el comportamiento alimentario y el nivel de actividad física. En los animales la administración central de opioides estimula el consumo de alimentos por vía de los receptores en el núcleo paraven-tricular (Lanthier et al., 1985), y el opiáceo antagonista, la naxolona reduce el consumo de alimentos (Woods y Lebowitz, 1985). En los obesos y en los comedores compulsivos flacos la naxolona disminuye el consumo de alimentos (Drenwnosky et al., 1992), mientras que la infusión de naxolona en pacientes anoréxicos durante la realimentación aumenta la ganancia de peso (Moore et al., 1981). Sin embargo, todos los pacientes del último estudio estaban también en tratamiento con otros antidepresivos y, además, el grupo de control no era a ciegas (Moore et al., 1981). Como la ingestión de opioides en animales se antagonizaba con bloqueadores de receptores -adrenérgicos (Tepperman et al., 1981), el ejemplo parece en parte estar mediado por NE (Jhanwar-Uniyal et al., 1984). En anoréxicos la estimulación de adrenérgicos -2 con clonidina ha mostrado una respuesta de endorfina embotada (Brambilla et al., 1991), que es compatible con el aumento de tono noradrenérgico y la baja regulación de los receptores -2 postsinápticos. Pero otros investigadores han informado de un aumento de la respuesta de endorfina (Brambilla et al., 1987), y una disminución de la actividad noradrener-gica central (Gerner y Gwirtsman, 1981) que sugiere que esto podría llevar a una inhibición reducida de secreción de CRH y contribuir por tanto a la hipercolesterolemia en la AN (Gerner y Gwirtsman, 1981). 8 En numerosos estudios de animales, se ha demostrado que las micro-inyecciones centrales de CRH activan las mismas áreas cerebrales que las de la exposición a estrés (Imaki et al., 1993), y causan anorexia, aumento de la actividad motora y disminución de la actividad sexual (Krahn et al., 1988; Wiersma et al., 1995), que se invierte con los antagonistas CRH (Krahn et al., 1986; Heinrichs et al., 1994). Estos efectos se asemejan a la respuesta de comportamiento ante el estrés. Además, la exposición al estrés tiene como resultado una hipersecreción de CRH (Shibasaki et al., 1993) y se ha sugerido incluso que los estresantes tempranos exhiben una hipersecreción de CRH persistente (Copian et al., 1996). Tales observaciones demuestran que el CRH es un regulador fisiológico y/o un mediador de la respuesta al estrés. Los efectos conductuales del CRH no pueden bloquearse con la dexamethasona (Heinrichs et al., 1994), la hipofisectomía (Koob y Bloom, 1985), o la vagotomía (Gosnell et al., 1983), lo cual sugiere que el CRH representa un papel neurotrópico directo y ejerce los efectos conductuales independientemente del ACTH o del nervio vago. No obstante, las glándulas adrenales juegan un papel esencial de modulación, ya que los animales adrenalecto-mizados no respondían a la infusión central de CRH (Gosnell et al., 1983), y la transcripción de CRH paraven-tricular inducida por estrés se modulaba con glucocor-ticoides (Imaki et al., 1995). Basándose en estos estudios con animales y con humanos, se ha plantado la hipótesis de que la hipersecreción de CRH tiene implicaciones patofisiológicas en la AN (Krahn y Gosnell, 1989). Sin embargo, esta hipótesis presenta varios puntos débiles. En primer lugar, está todavía por aclarar si los efectos del CRH son únicamente efímeros (Krahn et al, 1990; Husley et al., 1995) o si se mantiene durante una hipersecreción crónica de CRH (Arase et al., 1988). Estudios de realimentación de pacientes anoréxicos han mostrado que independientemente del peso inicial, los aumentos de peso de tan sólo un 10% pueden asociarse con una normalización en la secreción de cortisol (Doerr et al., 1980; Fitcher et al., 1982). Aunque el eje CRH-ACTH-cortisol aparezca como consecución del hambre, sigue existiendo una evidencia que apoya la RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 hipótesis de que la hipersecreción de CRH podría formar parte de un círculo vicioso que mantiene el estado de demacración, si el organismo no puede iniciar un mecanismo todavía desconocido para contrarrestar los efectos conductuales del CRH. 5. Axis ovárico-pituitario- hipotalámico Aproximadamente el 10% de los pacientes con AN son varones, pero lo que sigue concierne sólo a las mujeres. La amenorrea es uno de los criterios de diagnóstico de la AN (Organización Mundial de la Salud, 1992; Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Se utiliza en la práctica clínica como un indicador de recuperación, aunque en casos de anorexia prolongada los ovarios pueden atrofiarse (Treasure et al., 1988) con una amenorrea persistente como consecuencia (Marshall y Fraser, 1971; Warren y Vande-Wiele, 1973; Ohzeki et al., 1989). El modelo circadiano de secreción de gonadotropina en AN se asemeja al del estado prepubertal (Allouche et al., 1991; van Binsbergen et al., 1990), y se normaliza con la administración de dosis bajas de hormona emisora de gonadotropina pulsátil (GnRH) (Marshall y Kelch, 1979; Giusti et al., 1988). Por tanto, la amenorrea en AN se relaciona con una emisión hipotalámica de GnRH deficiente y disrítmica. Pese a que el grado de modelo de inmadurez de secreción de la hormona luteinítica (LH) no tiene correlación hasta el extremo de pérdida de peso (Katz et al., 1977), está bien documentada la necesidad de un mínimo peso corporal crítico para el funcionamiento y mantenimiento de los ciclos menstruales normales (Frish y Me Arthur, 1974). En el tejido graso los andrógenos se aromatizan en estrógenos. Con lo que la escasa masa de grasa corporal en la AN contribuye sin duda a la hipoestrogenemia, y consecuentemente al fallo en la estimulación de la respuesta positiva de las gonadotropinas. De acuerdo con esto, el nivel basal de LH al igual que la respuesta del LH al GnRH están en correlación con el porcentaje de grasa corporal (Jeuniewic et al., 1978). Sin embargo, la substitución del estradiol no consiguió corregir la secreción anormal de gonadotropina (Buva et al., 1984; Wakeling et al., 1977) y, además, la hipótesis de la grasa corporal crítica no explica la observación de que a menudo la amenorrea precede a la RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 pérdida de peso (Hurd et al., 1977) y persiste después de la recuperación del peso (Lecomte et al., 1984). En oposición a estos artículos, se ha discutido que los cambios en la secreción de gonadotropina ocurren tras una pérdida de peso corporal de tan sólo 2 kg (Fitcher et al., 1986) con lo que vuelven difícil decidir si en realidad la amenorrea precede o coincide con el inicio de la AN y si la recuperación de peso se completa totalmente después del tratamiento . Existe además una evidencia creciente de que existen algunos otros factores independientes de la grasa corporal que están relacionados con la patogénesis de la amenorrea en la AN. En un estudio anticipado se ha descubierto que la presencia del comportamiento anoréxico emerge como un correlativo más fuerte que el peso corporal (Falk y Halmi, 1982). En las mujeres con menstruación regular, está bien documentado que los opioides endógenos (Gennazzani et al., 1993) al igual que la dopamina (Andersen et al., 1987) están relacionados con la modulación inhibitoria hipotalámica de emisión de GnRH. Se ha propuesto que un aumento en la actividad opioide hipotalámica juega un papel esencial en la patogénesis de la amenorrea en mujeres flacas no anoréxicas (Gennazzani et al., 1995; Grossman et al., 1982), en la amenorrea asociada al ejercicio (Me Arthur et al., 1993; Samuels et al., 1991), y en los trastornos depresivos (Rish et al., 1983). Todos estos trastornos parecen características prominentes del síndrome de la AN. También parece que el aumento de la supresión dopaminérgica está relacionada con la amenorrea de estos trastornos, y la administración de un antagonista dopaminérgico, la metoclopramida, consigue restaurar la secreción de gonadotropina en mujeres con peso normal y con amenorrea hipotalámica (Djursing et al., 1986). Sin embargo, en pacientes con AN ni el tratamiento con el antagonista de opioides (García -Rubi et al., 1992; Armenau et al., 1992) ni el antagonista de dopamina (Golden y Shenker, 1994) pueden restaurar la secreción de LH. La razón podría ser que sólo se antagoniza uno de los varios supresores de GnRH. Nosotros no tenemos conocimiento de que nadie haya investigado el efecto combinado del bloqueo de opioide y dopamina. Anteriormente ya hemos comentado la leptina en relación con el comportamiento alimentario. Y lo que es 9 más, la leptina ha demostrado ser un factor reproductor importante. Los ratones homocigóticos (ob/ob) con déficit de leptina son siempre estériles sin posibilidad de ciclos de estro. El adelgazamiento de estos ratones en el peso normal no corrige su esterilidad, pero la administración de leptina recombinada lleva a la ovulación y al embarazo (Chehab et al., 1996). Además la administración de leptina a ratones normales declaradamente hambrientos induce a cambios en la secreción de gonadotropina (Ahima et al., 1996). Estos descubrimientos indican que la leptina puede ser una señal de mediación de adipocitos que relaciona el estado nutricional con los reguladores hipotalámicos de la función reproductora. Se generó recientemente la evidencia de que se necesitaba un nivel crítico de leptina para mantener la menstruación en mujeres de muy bajo peso (Kopp et al., 1997). El serum leptina en mujeres con una menstruación regular exhibe una variación diurna con elevación nocturna (Sinha et al., 1996) y sorprendentemente las atletas con peso normal eso no se daba (Laughlin y Yen, 1997) así como en las pacientes con AN (Stoving et al., Yen, 1997). Tales observaciones sugieren que la ausencia de oscilaciones de la leptina tienen un significado particular en la amenorrea hipotalámica de la AN. 6. Axis (IGF-I) I factor de crecimiento-tipo-insulina(GH) hormona de crecimiento-hipota-lámico En la AN en condiciones básales aumenta el nivel de serum GH. Actualmente este hecho ha quedado establecido en numerosos estudios (Masuda et al., 1988, de Rosa et al., 1983; Ferrari et al., 1990). Aunque los efectos metabó-licos de la GH se relacionan con el modelo de secreción pulsátil (Hamilton, 1995), el análisis de la pulsatilidad se ha llevado a cabo en un sólo estudio de siete pacientes durante 12h de muestra de sangre (Scacchi et al., 1997). Estos datos sugieren que el aumento de la secreción de la GH es el resultado de un incremento en la frecuencia de los pulsos de secreción (Sacchi et al., 1997), que podrían deberse a un aumento de las frecuencias de descarga de GHRH. No obstante, este análisis se realizó utilizando el algoritmo de Cluster que proporciona información limitada sobre los movimientos secretorios neuroendocrinos, 10 por que no tiene en cuenta la retirada de la GH (Veldhuis y Johnson, 1986). Las técnicas nuevas, tales como el análisis de deconvolución, que frena matemáticamente el impacto de cinética de la retirada-hormonal para dejar al descubierto los movimientos secretorios de la pituitaria GH todavía no se han aplicado a los datos de los pacientes con AN. La simulación farmacológica de la secreción de la GH con la hormona de emisión-hormona de crecimiento tiene como resultado un aumento de la respuesta en pacientes de AN (Rolla et al, 1990b; Lomeo et al., 1989). Dada la cambiante inhibición somatoestacinérgica la respuesta a la estimulación de GHRH muestra una variabilidad muy alta (Thorner et al., 1990). En pacientes anoréxicos, se ha demostrado que el aumento de actividad colinérgica hipotalámica lleva consigo una consecuente disminución de la inhibición atostinérgica (Rolla et al., 1990a, 1991) La influencia de la somatoestatina puede minimizarse combinando la GHRH con un inhibidor acetilcolines-terase, la pyridostigmina (Mazza et al., 1989). Los datos de esta combinación de tests sugieren que la hipersecre-ción de GH en la AN se debe más a una disminución de la inhibición somatoestacinérgica que al aumento de estimulación de GHRH (Ghigo et al., 1994). Los experimentos de estimulación con clonidina indican, con unas pocas excepciones (Nussbaum et al., 1990) un control normal a través de receptor de -2 de emisión de la GH (Brambilla et al., 1987). La estimulación con agentes dopaminérgicos una respuesta de la GH embotada (Bando et al, 1989), compatible con la hipótesis de que la actividad dopami-nérgica se aumenta y que los receptores están menos regulados. En pacientes anoréxicos la GH puede ser estimulada mediante la TRH (Kiriike et al., 1987; Maeda et al., 1976) y por la GnRH (Maeda et al., 1987) lo cual indica que las células somatotrópicas expresan los receptores TRH y GnRH. No obstante se desconoce la importancia de esta anormalidad. Si se sigue una estimulación indirecta de la GH con arginina o una hipoglicemia causada por insulina, se observa un debilitamiento en la emisión de la GH, y se considera que está causado por un alto nivel de cortisol y una disminución del serum triodotironina RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 (T3) (Brauman y Gregoire, 1975; Nakagawa et al, 1985). La concentración de serum de GH y cortisol puede, en sujetos normales, suprimirse con una descarga de glucosa, pero en pacientes con AN, se observa un incremento paradójico (Blickle et al, 1984; Tamai et al., 1991). Hay quienes han sugerido que la respuesta anormal a la glucosa puede reflejar una regulación del apetito hipotalámico cambiada (Tamai et al., 1991). Ocho días de tratamiento oral con T3 en pacientes con AN redujeron el nivel de la GH (Valcavi et al., 1990) lo cual indica que la baja concentración de T3 por sí misma puede facilitar una secreción anormal de la GH. Una de las acciones primarias de la GH es estimular la síntesis de IGF-I. La concentración total de IGFI en la AN es baja, pese a la elevada concentración de la GH (Rappaport et al., 1990). Esto es coherente con la hipótesis de la demacración causa un estado de resistencia de la GH. La hipótesis de la resistencia de la GH se apoya también en el descubrimiento de un menor nivel de una proteína-vinculante circulante de la GH (GHPB) en la AN (Counts et al., 1992; Argente et al., 1997), pues la GHPB representa el dominio extracelular del receptor GH, y se cree que refleja la sensibilidad de la GH (Herington et al., 1986), La resistencia a la acción de la GH también se conoce en otras formas de malnutrición (Solimán et al., 1986) especialmente en enfermedades críticas (Ross et al., 1991; Voerman et al., 1992; Bentham et al., 1993). El IGF-I interviene en alguno de los efectos metabólicos de la GH. La hipersecreción de GH en anoréxicos no tiene como resultado unas manifestaciones acromegálicas, probablemente por que la concentración de serum de IGF-I está constantemente baja. Sin embargo, se ha demostrado que la sensibilidad del IGF-I aumenta con una mayor regulación de los receptores del IGF-I (Hochberg et al., 1992). El IGF-I circulante está casi totalmente ligado a unas proteínas vinculantes específicas (IGFBPs), de las cuales la IGFBP-3 es la más importante. Por analogía con muchas otras hormonas, se cree que la fracción sin ligar del IGF-I es la forma biológicamente activa. Sorprendentemente, hace poco tiempo se declaró que era normal el nivel libre de IGFI en la AN (Argente et al., 1997). Pero este descubrimiento todavía no lo han confirmado otros investigadoRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 res, y hay problemas metodológicos para medir la fracción libre de IGF-I (Frystyk et al., 1995). En una enfermedad crítica en condiciones catabólicas diferentes, se ha demostrado la presencia de proteasas circulantes de IGFBP (Davies et al., 1991; Davenport et al., 1992). Se cree que el aumento de proteolisis de IGFBP aumenta la biodispo-nibilidad de IGF-I (Baxter, 1997). En test de radioinmuni-dad, el IGFBP fragmentado no se distingue de los IGFBPs nativos (Baxter, 1996). Se ha propuesto recientemente que el nivel de IGF-I bajo en el serum de pacientes con AN no estaba asociado con un aumento de la proteolisis de IGFBP (St0ving et al.,1998). Así pues, la biodisponibili-dad de IGF-I en AN podría ser diferente de otros síndromes de resistencia de la GH catabólica en otras enfermedades críticas. Se piensa que las consecuencias de la resistencia de la GH con un nivel inapropiadamente bajo del IGFI son protectoras, puesto que reforzar los efectos metabólicos directos de la GH a favor de los efectos dependientes indirectos del IGF-I conduce probablemente a la movilización de energía más que al crecimiento. Sin embargo, cuando se alimenta intensivamente a un paciente enfermo grave, el catabolismo de proteínas continúa y aumenta la lipogené-sis (Streat et al, 1987, Benthan et al, 1993). En esta situación, la resistencia de la GH se puede considerar como una reacción de estrés estereotipada, como el llamado auto-canibalismo que es auto-destructivo y con recuperación tardía. En los últimos 10 años, numerosas pruebas de control placebo han demostrado que recombinando la GH humana (rh) y/o el rhIGF-I en dosis farmacológicas se puede prevenir la pérdida de proteínas en pacientes graves malnutridos (Ziegler et al., 1990,1992; Byrne et al., 1993; Cioffi et al., 1994). No obstante, hay que recalcar que los estudios de población son pequeños y heterogéneos. Y además, los efectos beneficiosos se han evaluado siguiendo unos cuantos parámetros metabólicos, mientras la mayoría de los estudios presentados hasta ahora tienen escasas o carecen de conclusiones finales. En un pequeño estudio de control placebo, la administración de rhGHRH aumentaba el consumo de alimentos en pacientes anoréxi-cos (Vaccarino er al., 1994). Recientemente, se ha presentado el primer estudio sobre tratamiento con rhGH en 11 pacientes con AN. Durante 28 días, 12 pacientes estuvieron en tratamiento en una prueba doblemente a ciegas, y se llegó a la conclusión de que el tratamiento con rhGH aceleraba la recuperación y acortaba la hospitalización (Hill et al., 1997). Obviamente la rhGHR , la rhGH, o la rhIGF-I pueden tener un potencial de estimulación anabólica en el tratamiento inicial de pacientes con demacración grave. no tiene efectos estimulantes en sujetos normales o en otros sujetos con síndromes de T3 bajo (Mori er al., 1990). En las mujeres con pérdida de peso simple asociada a la amenorrea, ha quedado claro recientemente que las inyecciones de TRH causaban un incremento en la secreción de gonadotropina (Morishita et al., 1991) lo cual sugiere que una secreción debilitada de TRH forma parte de la patogénesis de la amenorrea hipotalámica. 7. Axis tiroideo-pituitario-hipotalámico 8. Conclusiones y perspectivas El 'síndrome de baja T3' caracterizado por un descenso notable de la triodotironina (T3), la tiroxina normal o debajo de lo normal (T4) y el nivel de tirotropina basal normal (TSH) es una constante en la AN (Kiyohara et al., 1989; Bannai et al., 1988; Croxson e Ibbertson, 1977), y es un estado que se conoce bien en otras formas de nutrición deficiente(Turkay et al., 1995). Se ha observado una hipotireosis inducida por yodido en casos de AN (Haraguchi et al.,1986), pero es infrecuente. El hipotrio-dotiroidismo se atribuye en primer lugar a una de-yodiza-ción periférica disminuida del T4, y un aumento de formación simultáneo del metabolito inactivo inverso T3(rT3). No obstante, el nivel de T3 alto no va siempre acompañado de un rT3 elevado, lo cual sugiere que debe de haber otros mecanismos involucrados. Hay evidencia de que un nivel bajo de IGF-I (Jorgensen et al., 1994) al igual que la hipercortisolemia (Bannai et al., 1988; Hangaard et al., 1996) contribuyen a ese estado. Aunque el triodotiroidismo es reversible (Tamai et al., 1986) y probablemente adaptativo, no se puede excluir la presencia de una desregulación simultánea del TRH central. En varios estudios de AN se ha observado una respuesta embotada y atrasada de TSH al TRH administrado exógenamente (Matsubayashi et al., 1988; Kiriike et al., 1987; Bandi et ak.,1989) así como en pacientes de peso normal con buli-mia (Gwirtsman et al., 1983) o con enfermedades de depresión (Loosen, 1985). Así pues, el bajo nivel de T3 puede deberse tambión a la disminución de secreción tiroi-dal en respuesta al TSH, que es indicativo de una perturbación hipotalámica-pituitaria-tiroidal. Esta hipótesis se apoya además en el descubrimiento de que en la AN, la TSH puede ser estimulada por una prohormona TRH que Únicamente en el margen de una semana se añaden nuevos e interesantes datos al gran conjunto de literatura sobre trastornos endocrinos en la AN. Obviamente, existen aún muchos problemas metodológicos a considerar a la hora de interpretar las observaciones endocrinológicas. Los modelos de anorexia en animales, el aumento de la actividad motora, y la disminución en la receptividad sexual no tienen necesariamente que ser modelos adecuados para la AN. Las concentraciones de serum de monoa-minas y péptidos reflejan la secreción pituitaria, pero pueden ser un mal indicador de lo que ocurre en las fisuras sinápticas. El valor de los parámetros de CSF está limitado tanto como que no puede conocerse la contribución de la médula espinal. En pacientes con AN las variaciones pequeñas de peso van unidas a respuestas relevantes en las catecolaminas de serum (Lessem et al., 1989), en la lepti-na (Hebebrand et al., 1997), el cortisol (Fitcher et al, 1982), la gonadotropina (Katz et al., 1977), y la GH (Argente et al., 1997) lo cual indica que el tiempo en que se realizaron las respectivas investigaciones es de una importancia crítica y puede ser la causa de discrepancias en algunos trabajos. Y por último, aunque igual de importante, la mayoría de los modelos describen sólo uno o dos sistemas específicos entre todos los que hay, con lo que tenemos un conocimiento limitado sobre las interacciones entre estos sistemas. Anteriormente, hemos tratado algunos sistemas interactivos, pero parece ser un problema casi irresoluble trazar el mapa de la suma de las numerosas vías interactivas. Las dos preguntas más importantes son: 1) ¿desempeñan algún papel las anormalidades endocrinas en la etiología?, 12 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 Reacción de estrés Disfunción hipotalámica 1998). Las drogas antipsicóticas y los antidepresivos se han utilizado por lo general sin éxito, así también, la terapéutica potencial de los agentes anabólicos adjuntivos en combinación con apoyo nutricional y régimenes de comportamiento necesitan todavía una mayor investigación. Reconocimientos Factores genéticos, sociales y psicológicos Anorexia y cambios metabólicos secundarios Círculo vicioso patogenésico hipotético en la anorexia nerviosa y 2) ¿qué mejoras terapéuticas pueden extraerse de esos descubrimientos? La AN puede comenzar por una combinación compleja de factores genéticos, sociales y psicológicos. Una vez iniciada, la pérdida de peso, la reacción de estrés y la disfunción hipotalámica interactúan mutuamente unas con otras. Por ejemplo, el hambre y la pérdida de peso ponen en marcha unos mecanismos de adaptación que pueden causar daños en los órganos, y que pueden también afectar la función hipotalámica. La hipersecreción de CRH y de POMC puede ser el resultado de una pérdida de peso, una perturbación hipotalámica y así mismo de unos trastornos psicopatológicos subyacentes. No obstante, existen evidencias de que la activación del CRH-POMC puede intensificar y mantener la anorexia, la hiperactividad motora y la amenorrea (Krahn y Gosnell,1989), y en condiciones apropiadas, puede llevar a desarrollar una AN. El sistema CRH-POMC, que podría ser sólo un ejemplo de muchos que encajan en este modelo, aparece ilustrado en la fig. 1. Este hipotético círculo vicioso puede interrumpirse terapéuticamente a nivel tanto psicológico como somático. Sin embargo sólo se ha logrado un pequeño progreso en el tratamiento de la AN (Bergh y Sodersten, RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000 La realización de este estudio ha sido gracias a la Fundación Health Insurance "danmark" Copenhagen, Dinamarca. Nuestro agradecimiento a Janne Dyhr y Chris Harris por su corrección lingüística. 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