Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus: lo que debemos saber
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Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus: lo que debemos saber CIRENA - HUV Miguel Ángel Osorio Ruiz Cartagena, noviembre 18 de 2012 Declaro que no tengo conflicto de intereses en la presente conferencia, ni soy patrocinado por la industria farmacéutica para la realización de la misma. Citomegalovirus Virus DNA, Familia herpesvirus Las células infectadas son grandes (citomegálica) y contienen inclusiones intranucleares y citoplasmáticas Distribución universal por evidencia serológica Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Citomegalovirus Infecciones de larga Latencia-Reactivación Intermitente Infección • • • • Fibroblastos Macrófagos Leucocitos Células epiteliales Múltiples Serotipos Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004) La Infección Congénita por CMV • La infección viral congénita más común • ~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos: • 15% "sintomático" • 85% "asintomático" • Impacto en la salud pública en Estados Unidos: • ~ 40.000 bebés nacen infectados cada año • > 8000 con resultados fatales o secuelas Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61 Infección congénita por CMV Porcentaje de Mujeres Embarazadas que conocen estas Enfermedades El citomegalovirus (CMV) del 22% El parvovirus B19 del 32% La toxoplasmosis congénita del 37% Síndrome de rubéola congénita (SRC) del 53% Estreptococo del grupo B (GNS) del 59% Espina Bífida del 76% Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83% Síndrome de Muerte Súbita Infantil (SIDS) del 94% Síndrome de Down del 97% VIH-SIDA del 98% 0% 20% 40% CDC Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 60% 80% 100% 120% CMV: Transmisión Perinatal En Útero: • La infección primaria materna: 40% • Recurrentes (reacción): 0,2% • La re-infección: ?% Durante el parto: 30-50% (reactivación) Después del parto: • La lactancia materna (30% -70%); recién nacido prematuro • Transfusión de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr) Horizontales (adquirida en UCI s): raro Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Citomegalovirus Fuentes de Contagio Contacto Orina Semen Secreciones Vaginales Leche materna Virus Fácilmente eliminado por Calor . Jabón , Desinfectantes Factores de Riesgo Exposición a Niños – Lactantes Bajo nivel socioeconómico Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides) Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007 Epidemiología Seroprevalencia • Situación Socioeconómica • Contactos Sexuales • Lactancia Materna Seroprevalencia Países Subdesarrollados 80-95% Prevalencia 0.15 – 2 % Citomegalovirus Congénito Infección Primaria Afección RN 40% Reinfeccion Afección RN 1% Infección y Severidad de RN varia según Edad Gestacional Afección Fetal 30 – 40% de los hijos infectados – Madre con Infección Primaria 10 – 15% sintomáticos 20 – 30% mueren 90% de los sobrevivientes con secuelas 10% de los sobrevivientes normales 85 – 90% asintomático 5 – 10% con secuelas Audición 85 – 95% normales Clasificación de Infección CMV Congénita (Aislamiento de virus < 3 Semanas Ocurrió en 0.5 -2.2% De todos los recién nacidos vivos Mujer de alto grupo socioeconómico 50% Inmune Mujer de bajo grupo socioeconómico 50% 10% No inmune Infección Maternal: 1-5% Infección Fetal: 50% S.D.O.M 90% Inmune Clasificación de Infección CMV Perinatal (Aislamiento de virus > 3 Semanas 10% Sintomático S.D.O.M 90% Asintomático No Enfermedad Fisiopatología de la enfermedad por CMV The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011 Fisiopatología Prevención Infección Materna Vacuna Tratamiento Perinatal X X Leucocito Materno infectado Adhesion a Cel SincitioTrofo blastoCitotrofoblas to – Infeccion Placentaria Diseminacion Hematogena fetal Afeccion SNC fetal Daño en el Feto y el Recién Nacido • EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios en la migración neuronal, malformaciones. • EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo procesos inflamatorios • CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y transfusiones: NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO • Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS Organos Blancos en El SRIS Fetal Anormalidades Hematológicas Activación Endocrina Disfunción Cardiaca Injuria Pulmonar Disfunción Renal Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006 Enzimas Digestivas Piel Factores que Determinan Pobre Pronostico Congnoscitivo • Microcefalia • Anormalidades en el CAT Cerebral • • • • Lesiones múltiples Ventriculomegalia Calcificaciones Atrofia Cerebral • Carga viral Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007 Secuelas de Infección Congénita por CMV Sintomático Asintomático % (N = 104) % (n = 330) Corioretinitis 20 2 IQ <70 55 4 Microcefalia 38 2 Convulsiones 23 1 Paresia / parálisis 13 0 Muerte 6 0,3 Algunas secuelas 90 10 Secuelas Stagno, 1994 Secuelas de Infección Congénita por CMV Sintomático Asintomático % (N = 104) % (n = 330) Perdida Auditiva:* 0 0 Neurosensorial 58 7 Bilateral 37 3 Mod - profundo 27 2 22-65% 8-15% Secuelas Total: Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006 Fallas en la Audición • PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ • 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV. • 30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento • EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER TARDÍA: De 6 meses a 6 años Patogénesis de Perdida de Audición Secundario a CMV ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE: FACTORES DEL HUESPED • Susceptibilidad genética • Estado de diferenciación DETERMINANTES VIRALES • Trofismo por el tejido • Factores de virulencia • Polimorfismo genético Falla Visual LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIÑOS CON INFECCIÓN POR CMV. CLINICA CAUSADAS POR: • • • • • Corioretinitis Retinitis pigmentaria Cicatriz de la mácula Atrofia óptica Defectos cortical - central Hallazgos al Examen Físico Alta mortalidad perinatal • • • • • • Hepatoesplenomegalia Microcefalia Retardo Crecimiento Intrauterino Ictericia, Petequias Anormalidades Neurológicas Coriorretinitis Secuelas Neurológicas • Perdida de Audición • Retardo Mental • Perdida de la Visión Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007 Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007 Diagnóstico Infección Fetal Métodos Invasivo • Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal • Cordocentesis 1-2 % perdida fetal No invasivo • Ecografia baja sensibilidad Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007 Diagnóstico Infección Fetal Amniocentesis LA sem 20-22 Mayor sensibilidad Orina fetal carga viral Liquido Amniótico PCR + DNA viral POSITIVO PCR cuantitativa Severidad de Infección ≤ 10³ copias Bajo riesgo secuelas El CMV Congénito: diagnóstico • Aislamiento del virus: orina o saliva • PCR: orina, sangre, líquido cefalorraquídeo • CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en Leucocitos • La infección congénita requiere la detección de virus en las primeras 2-3 semanas de edad. • Dried Blood Spot (DBS) CMV • PCR en saliva Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 N Engl J Med. 2011 June 2 Evaluación de RN Asintomático con Diagnóstico de Infección Congénita por CMV • Leucocitos, plaquetas • Pruebas de función hepática • Ecografía cerebral • Evaluación visual: diagnóstico, seguimiento a los 3-6 meses • Evaluación auditiva: 6 meses 1 y 3 años Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Prevención Infección Materna NEJM.ORG March 19 del 2009 Tratamiento Perinatal Prevención de infección fetal • Reduce carga viral Fetal -- Placentaria Afección Fetal instaurada menor eficiencia • Mejora circulación placentaria • Mejora niveles de IgG fetal • Disminuye inflamación Placentaria Tratamiento Perinatal CMV Globulina Hiperinmune • • • • • Efectos Patogenicos Virales Respuesta Inmune Fetal Daño Tisular Carga Viral Mejora Flujo Placentario No Efectos adeversos Tratamiento Perinatal NEJM.ORG septiembre 29 del 2005 Tratamiento Perinatal Estudio Prospectivo 1995-2003 157 embarazadas infección primaria confirmada Seroconversión Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV Grupo Prevención no se Realizo amniocentesis • Se presumio NO infección Fetal Tratamiento Perinatal Grupo tratamiento • Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos Grupo Prevención • Inmunoglobulina Mensual Tratamiento Perinatal Resultados Grupo Tratamiento • 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC∞- 0.27; P=0.001 • Disminución afección fetal 98 % Grupo Prevención • 6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P= 0,04 • Disminución Infección Fetal 68 % Tratamiento Perinatal Tamaño de Muestra No concluyente Estudios de costo efectividad • • • • Prevalencia 0,2 – 2 % Seroconversión 2% Infección Fetal 40 % Afectación Fetal 15% Estudios Aleatorizados doble ciegos CMV congénito: tratamiento? • “Datos limitados en los recién nacidos con enfermedad sintomática por CMV congénito que afectan al SNC. Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir parenteral, para la protección contra el deterioro de la audición y neurodesarollo. • "La terapia no se recomienda sistemáticamente a causa de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al tratamiento prolongado por vía intravenosa en los RN, con un medicamento que causa neutropenia en una proporción significativa“. Red Book 2009 CMV congénito: tratamiento? • "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con enfermedad sintomática por CMV que afectan el SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del primer mes de vida” • Existe controversia en los expertos, si la perdida de la audición aislada debería ser clasifica como un síntoma del SNC. Red Book 2009 Profilaxis y Tratamiento • Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo • Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 6 mgs/k/ día • Mejoró la audición espontánea comparado a los controles después de 6 meses • Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21% del grupo tratado • Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado. Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007 Cambios en Audición Entre el Nacimiento y 6 Meses de Edad Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado Empeoramiento 100% 59% 41% Mejoría o NO cambio P < 0.01 > 36.7 dB J Pediatr 2003;143:16-25 Cambios en Audición Entre Nacimiento y ≥ 1 Año de Edad Grupo con Ganciclovir *21% Grupo NO tratado Empeoramiento 32% 79% Mejoría o NO cambio *25 dB P < 0.01 68% > 30.6 dB J Pediatr 2003;143:16-25 • El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición normal y previene su deterioro luego de 6 meses. • Puede producir un efecto funcional en la prevención de deterioro de la audición en los ≥ 1 año. • Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir desarrollaron neutropenia. Fase I / II evaluación farmacocinética del valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007 • • • • 24 recién nacidos (edad < 30 días; UTSW, 9 sujetos) El peso al nacer > 1200 g Edad gestacional > 32 semanas PK Población: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV (6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg / dosis cada 12 horas PO • Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de valganciclovir para "sintomática" la infección congénita por CMV CMV: Prevención • Precauciones básicas: Higiene de las manos • Transfusión de productos sanguíneos: • Donantes Seronegativos • Filtros que remuevan leucocitos • Inmunoprofilaxis Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Seguimiento del RN con CMV Congénito • Terapia ocupacional y del lenguaje • Audiológica: audífonos, implantes cocleares • Oftalmológico: agudeza visual, estrabismo, retinitis • NUTRICIONAL: sonda de gastrostomía, obesidad y aspiración • Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del sueño, rendimiento escolar • Apoyo a la familia Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Conclusiones • Infección perinatal que mas secuelas neurológicas genera • Difícil Prevención Primaria • Tamizaje a todas las Embarazadas • Identificar • Infección Materna • Infección Fetal • Afectación Fetal Gracias
