La importancia de los factores pronósticos en leucemia aguda

Rivera LR. Pronóstico en leucemia aguda linfoblástica
260
Artículo de revisión
Vol. 46, Núm. 4
Octubre-Diciembre 2000
pp 260-266
La importancia de los factores pronósticos en leucemia
aguda linfoblástica (LAL) de la población pediátrica en
un país en vías de desarrollo
Roberto Rivera Luna*
RESUMEN
ABSTRACT
La sobrevida de los niños con LAL se ha modificado favorablemente en los últimos 25 años. Sin embargo, estos cambios se han
debido no nada más a tratamientos más racionales, pero en forma muy importante a la identificación de una serie de factores
pronósticos que han contribuido a identificar a una población de
niños con pronóstico favorable, otro intermedio y un tercero con
pronóstico desfavorable.
Los factores identificados inicialmente fueron edad, sexo y
aquellos que representan gran carga leucémica como visceromegalia por abajo de la cicatriz umbilical. Otros factores son los
de laboratorio incluyendo la hemoglobina, cuenta de leucocitos
y cuenta de plaquetas. Otros son la elevación de deshidrogenasa láctica y alteraciones de las inmunoglobulinas. La literatura
en los años 70 señaló la citomorfología de los linfoblastos como
de importancia pronóstica. La identificación de los marcadores
de los linfoblastos a través de epifluorescencia y posteriormente con citometría de flujo ha permitido una precisión aun mayor de la estirpe inmunológica de estas células. La descripción
de la ploidía, el índice del ADN, las alteraciones citogenéticas y
la presencia de alteraciones moleculares han permitido al clínico ofrecer un pronóstico y por ende un tratamiento más selectivo. Rutinariamente en la República Mexicana es difícil que las
instituciones que se dediquen a la atención de estas enfermedades las lleven a cabo. De tal manera que deben existir centros
de referencia especializados.
Since the publication by Sidney Farber in the late 40´s in a
group of children with acute lymphoblastic leukemia treated
with methotrexate, the outlook for this group of diseases has favorably changed. Initial clinical factors were the first ones with
solid grounds, including age and sex. Large organomegaly-liver
and spleen-below the umbilical scar have prognostic significance. These later factors were related to leukemia cell burden.
Other factors were related initially to hemoglobin under 7 g %,
high leukocyte count (> 50,000/mm3) and thrombocytopenia. It
was until the mids 70 that the international literature started describing other factors including the cytomorphology of the lymphoblasts, the presence/absence of immunologic markers. The
latter markers are identified with monoclonal antibodies thru
epifluorescence microscopy and ultimately thru flow cytometry.
In the last decade other prognostic factors have been identified
including the cell ploidy, DNA index, cytogenetic abnormalities
and molecular findings. All have changed the prognosis and
treatment of acute lymphoblastic leukemia. Therefore the life expectancy has favorably changed the survival in these children.
However in the Republic of Mexico because of the technical and
financial limitations it is impossible to run routinely these battery of tests, and therefore there should be specialized referral
centers for the optimal diagnosis and care for these children.
Palabras clave: Factores pronósticos, leucemia aguda linfoblástica, niños.
INTRODUCCIÓN
El pronóstico de leucemia aguda linfoblástica ha evolucionado en forma muy significativa desde los finales de los años 401 hasta el momento actual. En una
manera inicial se consideró que este padecimiento
era mortal a corto plazo2 y por lo tanto la literatura
en la década de los 40 y 50 no identificó factores que
pudieran influir en el pronóstico de estos niños.
edigraphic.com
*
Subdirector de Hemato-Oncología del Instituto Nacional
de Pediatría.
Key words: Prognostic factors, acute lymphoblastic leukemia,
children.
Por otro lado históricamente la sobrevida a largo
plazo y curación no ha sido únicamente obra del advenimiento de nuevas drogas para el tratamiento3 de esta
enfermedad pero también a la identificación de factores
pronósticos.4 Los cuales de manera directa han influido
en la sobrevida libre de enfermedad de estos pacientes.
El propósito del presente trabajo es efectuar una
revisión de la literatura con aquellos trabajos que a
nuestro juicio han aportado en forma significativa
bases sólidas con relación a los factores pronósticos
en LAL de la población pediátrica aunado a los trabajos realizados en el Departamento de Oncología de
nuestro Instituto.
Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (4).
261
FACTORES
Existe una serie de factores los cuales cada uno de
ellos tienen un peso específico. Es indudable que muchos de estos parámetros pronósticos no pueden
efectuarse rutinariamente en muchas instituciones
de la República Mexicana5 en la mayoría de las ocasiones por falta de recursos financieros para la obtención del equipo y en las menos por limitación de
personal preparado para llevar a cabo estas pruebas.
De esta manera analizaremos en forma somera estos
factores.
Factores clínicos
Dentro de los cardinales se encuentra la edad. Se
describió inicialmente que la edad por abajo de 2 y
por arriba de 9 años constituía un factor pronóstico
desfavorable. Esta observación fue propuesta en la
literatura internacional por el grupo cooperativo pediátrico CCG6 y el Dana Farber Cancer Institute.7
Sin embargo, los dos grupos excluyeron la presencia
de masa mediastinal-síndrome linfomatoso. Posteriormente el límite de edad varió con base en los trabajos efectuados por el grupo cooperativo POG8 y el
St. Jude’s Children’s Research Hospital,9 de tal manera que la edad quedó como desfavorable por abajo
de 1 y por arriba de 10 años. En un análisis prospectivo en un periodo de más de 10 años pudimos corroborar estas observaciones (Figura 1). Sin embargo,
quedó plenamente establecido8 que para considerarse de bajo riesgo los niños no deberían tener enfermedad al sistema nervioso central al diagnóstico, sin
t(9;22) o t(1;19), con un índice de ADN > 1.16.
100
%
80
60
40
20
0
0
2
4
6
Años
Grupos de edad en años (p<0.001):
1-9 + > 10 * < 1
Depto. Oncología, INP.
8
10
12
Figura 1. Sobrevida libre de enfermedad por grupos de edad en niños
con leucemia aguda linfoblástica.
Otra situación que por un tiempo dejó de ejercer
un efecto pronóstico fue el sexo ya que válidamente
se llegó a la conclusión que con un buen protocolo de
tratamiento la característica desfavorable del sexo
masculino desaparecía. Sin embargo, en 1998,10 el
grupo cooperativo POG después de evaluar a 3,717
pacientes pediátricos con LAL pre B demostraron
que la sobrevida libre de enfermedad en niños fue
38% menor que en las niñas a los 2 y 5 años del diagnóstico. Esta situación se debe al riesgo de infiltración testicular.
Otras situaciones sobre todo en la literatura sajona lo han constituido la raza. Algunos grupos cooperativos11 han llegado a la conclusión que un factor
desfavorable lo constituye la raza negra y los que
describen como aquellos de origen “hispánico”. Por
supuesto dentro de este grupo están los niños mexicanos inmigrantes y los niños México-Americanos.
Estos autores han concluido que el problema principal está precisamente en variaciones de la respuesta
a la quimioterapia.
Otra situación que se ha considerado por algunos12
como factor desfavorable es el estado nutricional de
los niños con LAL. A pesar de estos reportes tanto en
la experiencia de grupos cooperativos como en la
nuestra13 consideramos que todavía no se ha demostrado en estudios prospectivos, bien controlados este
hallazgo como un factor pronóstico definitivo.
Desde el punto de vista clínico y de pronóstico desfavorable lo constituye la presencia de masa mediastinal, visceromegalias, sobretodo cuando el hígado y
bazo rebasan la cicatriz umbilical, así como adenopatías generalizadas. Estas constituyen una carga tumoral además de producir un síndrome de lisis tumoral
cuando se inicia el tratamiento. Cada día su peso
como factor pronóstico se va debilitando debido al tratamiento de quimioterapia más específico y depurado.
Un factor definitivamente desfavorable lo constituye la infiltración al sistema nervioso central 14 la
cual puede presentarse en forma asintomática además comúnmente asociarse con masa mediastinal
-síndrome de compresión de vena cava superior- e inmunofenotipo T. La infiltración testicular al diagnóstico no guarda una relación pronóstica.
edigraphic.com
Factores de laboratorio de rutina
El segundo factor pronóstico cardinal lo constituye
la cuenta de leucocitos al diagnóstico.15 Tanto el
grupo cooperativo CCG6 como el POG8 concluyeron
que la cuenta de leucocitos totales en sangre periférica al diagnóstico por abajo de 50,000/µL constituye
un factor de pronóstico favorable. Sin embargo, en
Rivera LR. Pronóstico en leucemia aguda linfoblástica
262
un buen porcentaje de los casos cuando las cuentas
están por arriba de este número, además de asociarse con un factor de alto riesgo –desfavorable- se asocia con una edad desfavorable (<1 año y >10 años).
En aquellos pacientes con cuenta aún más elevadas,
especialmente por arriba de 100,000/µL (hiperleucocitosis) la sobrevida es aún más reducida en la experiencia internacional como en la nuestra (Figura 2).
En el pasado se mencionó sobre la hemoglobina por
abajo de 7 g/dL, la cual al parecer tenía un factor pronóstico favorable,16 sin embargo se ha concluido que
carece de valor real en la actualidad. La trombocitopenia (< de 30,000/mm3) se ha considerado como una situación desfavorable y condiciona un factor predisponente en la infiltración al sistema nervioso central.17
Los niveles bajos de IgG al diagnóstico se han asociado con una respuesta deficiente al tratamiento de
inducción a la remisión.18 Los niveles séricos bajos de
IgG, IgA, IgM al diagnóstico se han correlacionado
con una sobrevida libre de enfermedad corta,19 sin
embargo al parecer la correlación de un pronóstico
pobre se correlaciona más con niveles bajos de IgM.20
Factores de laboratorio de rutina especializada
El estudio de médula ósea por aspiración es indispensable para establecer el diagnóstico. Desde los
años 70 se describió por vez primera criterios citomorfológicos en la médula ósea de los linfoblastos.21
Tradicionalmente esta clasificación describe a la
LAL L1 como la más frecuente en pediatría y con
pronóstico favorable. La variedad L3 se describe
como la leucemia de células B de mal pronóstico. Sin
embargo, en el caso de L2, el grupo cooperativo
100
%
80
60
40
20
0
0
1
2
Años
3
4
5
edigraphic.com
Cuenta de leucocitos/mm3 (p < 0.0001):
< 10,000 + >10 < 50,000 * >50 <100,000
Depto. Oncología, INP.
>100,000
Figura 2. Sobrevida libre de enfermedad en niños con leucemia aguda
linfoblástica y cuenta de leucocitos al diagnóstico.
Cuadro I. Características de pacientes con LAL de acuerdo a inmunofenotipos.
Fenotipo
Expresión
Antigénica
Frecuencia
%
Pronóstico
Pre-B
temprana
CD19, CD22
CD 79ª, CD10±
50-60
Bueno, sin incluir
pacientes con t(9;22) y
t(4;11)
Pre-B
CD19, CD22
CD79a, CD10± cIgm
20-25
Bueno, sin incluir
pacientes con t(9;22) y
t(4;11)
Pre-B
CD19, CD22
transicional CD79a, CD10± , cIgm
sIgm
3-5
Bueno, sin incluir
pacientes con t(9;22) y
t(4;11)
Células B
CD19, CD22
CD79a, CD10±
cIgm, sIgm, sIgk ó Igl
2-3
Moderado
Células T
CD3, CD7, CD5
o CD2
13-15
Malo
CCG22 analizó 3,500 pacientes de acuerdo a esta clasificación y definió que aquellos niños que presentaban más de 10% de linfoblastos L2 tenían un pronóstico más desfavorable que aquellos pacientes con L1.
Otro factor pronóstico importante es el estudio de
médula ósea al día 14 de haber iniciado el tratamiento de inducción a la remisión. La presencia de > de
5% de linfoblastos en médula ósea va a constituir un
factor pronóstico predictivo desfavorable independiente de otros factores.23 Las implicaciones de este
hallazgo se traducen en un índice menor de respuesta al tratamiento de inducción a la remisión, pero
además un índice alto de recaídas.
Desde el punto de vista de inmunofenotipo, este
estudio es esencial bajo condiciones ideales ya que
ofrece no nada más un factor pronóstico (Cuadro I)
pero también un tratamiento más racional para cada
variedad, de tal manera que es indispensable efectuar un panel de anticuerpos monoclonales en forma
rutinaria.24 Las leucemias pre B con sus tres variedades ofrece el mejor pronóstico además de que constituyen las leucemias más comunes. Las leucemias B
para algunos25 son las de peor pronóstico, sin embargo en nuestra experiencia y en las de algunos grupos
son de pronóstico más desfavorable26 las de inmunofenotipo T. Para el grupo BFM27 el inmunofenotipo T no es un factor pronóstico desfavorable.
Se ha señalado que la presencia del antígeno común
para LAL (CD10) brinda un pronóstico favorable en
Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (4).
100
263
%
80
edigraphic.com
60
40
20
0
nóstico que además se asocian con falla terapéutica
especialmente la 9;22.33 Las últimas dos traslocaciones son de tan mal pronóstico que todos los niños
con estas alteraciones deben de estratificarse como
de alto riesgo independientemente de la edad y cuenta de leucocitos al diagnóstico. La t(9;22) y la t(4;11)
representan el 10% de todas las LAL de alto riesgo.
Por otro lado se ha señalado por el Hospital San Judas34 que los pacientes con la traslocación 9;22 deben
de ser tratados con quimioterapia siempre y cuando
la cuenta de leucocitos al diagnóstico sea menor de
25,000/mm3. Cuando la cuenta esté por arriba de
25,000/mm3 al diagnóstico el paciente debe ser sometido a un trasplante alogénico.
CD 10 + + CD 100
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Probabilidad
p = 0.06
CD 10+ (n=94), CD 10-(n=25)
Rivera-Luna R, et al. Arch Med Res 1997;28:233-239.
Figura 3. Sobrevida libre de enfermedad en niños con leucemia aguda
linfoblástica pre-B y marcador CD10.
comparación con CD10 negativo, sin embargo en LAL
pre B nuestro grupo no ha encontrado diferencia en
cuanto a sobrevida libre de enfermedad (Figura 3).13
Probablemente la ausencia de CD10 en leucemias T
puede brindar un pronóstico más desfavorable.28
Por otro lado, la presencia de los antígenos mieloides CD13 y CD15 en LAL guardan un pronóstico desfavorable29 aun cuando el Hospital de San Judas
(SJCRH) menciona que este factor pronóstico se desvanece cuando se utiliza tratamiento de quimioterapia
intensa. En el caso de estos antígenos es necesario descartar que no se trate de una leucemia bifenotípica.30
El índice del ADN (ácido desoxirribonucleico) más
comúnmente medido a través de citometría de flujo
permite medir los linfoblastos que se encuentran en
fase “S” del ciclo celular. De tal manera que cuando el
índice es mayor de 1.16 se identifica a los pacientes
con hiperdiploidia (> 50 cromosomas) siendo en estos
casos una instancia de buen pronóstico31 relacionándose con una mayor sensibilidad de los agentes quimioterápicos fase-específicos. Cuando el índice de
ADN está por abajo de 1.16 los pacientes comúnmente presentan hipodiploidia (< 45 cromosomas), sin
embargo el peor pronóstico son aquellos pacientes con
cerca de haploidia, los cuales representan < del 1% de
todos los pacientes con LAL.
Factores citogenéticos
La traslocación t(12;21) (p12;q22) condicionan la fusión del gen TEL y AML 1 asociándose con un buen
pronóstico.32 Las traslocaciones t(8;14), t(1;19),
t(9;22), y t(4;11) son alteraciones de muy mal pro-
Implicaciones pronósticas de
enfermedad residual
La reacción de la cadena de la polimerasa (PCR) es
una prueba que se ha utilizado para detectar la enfermedad mínima residual (MDR) a través de la aplicación de traslocaciones específicas de células leucémicas, de rearreglos del gene de inmunoglobulinas
de cadena pesada o genes de células receptoras T
(TCR). La utilización de esta prueba está precisamente al finalizar el tratamiento.
Se ha documentado35 que mediciones seriadas de
enfermedad mínima residual durante el transcurso
de un tratamiento en pacientes con LAL va progresivamente disminuyendo. Esto sugiere que el programa de quimioterapia posee un efecto citorreductivo
en aquellos pacientes que permanecen en remisión
completa desde el tratamiento de inducción a la remisión hasta finalizar el mismo. Por lo tanto es necesario el admitir que las posibles aplicaciones de esta
prueba es predecir la recaída inminente siempre y
cuando se efectúe la detección en forma seriada durante el curso de tratamiento. Otros han señalado
que también sirve para estratificar grupos de riesgo.36 Es importante saber que una prueba aislada y
con niveles altos no indica falla terapéutica pero persistencia de células leucémicas residuales y/o una inminente recaída.37
CONCLUSIONES
Se deben de analizar los factores pronósticos para
estratificar correctamente a los pacientes y por ende
ofrecer un tratamiento quimioterapéutico más racional, con la menor morbiletalidad posiblemente secundaria al tratamiento. De esta manera se podrá
conocer un pronóstico más preciso en cada uno de
estos niños.
Rivera LR. Pronóstico en leucemia aguda linfoblástica
264
Tradicionalmente se acepta que en la actualidad
los factores pronósticos más sólidos son la edad y
la cuenta de leucocitos. Aunado a estos dos hallazgos se debe incluir el inmunofenotipo, muy importante para el pronóstico está el estudio citogenético y las alteraciones moleculares concomitantes.
Con estos parámetros se ha llegado a clasificar los
factores de riesgo de cada paciente con LAL, de tal
manera que se pueda clasificar a estos pacientes
como de riesgo bajo, riesgo intermedio y de alto
riesgo38 (Cuadros II y III).
Indiscutiblemente que el valor predictivo de todos
estos factores se ve anulado si el paciente permanece
en remisión continua por más de 24 meses, sin embargo la excepción de alto riesgo permanece en el
caso del sexo masculino, edad mayor de 10 años de
edad al diagnóstico y médula ósea al día 14.39
A pesar de los grandes avances en la tecnología
de las LAL es necesario entender que si bien es cierto, los estudios citogenéticos y los de biología molecular son indispensables para determinar un pronóstico y tratamiento más correcto, en un país
Cuadro II. Definición de LAL de bajo riesgo de acuerdo a diferentes
grupos.
Grupo/
Institución
Edad/Leucocitos
Otros requisitos
POG
1-10 años y <10,000
leucocitos o
3-5 años y < 100,000
o cualquier cuenta de
leucocitos con un ADN
> 1.16
Sin infiltración al
sistema nervioso
central, sin t(9;22) o
t(1;19), sin leucemia T
CCG
2-9 años y <10,000
leucocitos (niñas) o
2-9 años < 10,000
leucocitos y > 100,000
(niños)
SJCRH
1-10 años y < 25,000
leucocitos
Sin leucemia del
sistema nervioso
central, sin t(9;22) o
t(1;19), sin índice de
ADN > 1.16
DFCI
2-9 años y < 20,000
leucocitos
Remisión al día 31, sin
leucemia del sistema
nervioso central, sin
masa mediastinal, sin
leucemia T, sin t(9;22)
Sin síndrome de
linfoma
edigraphic.com
POG: Pediatric Oncology Group, CCG: Children’s Cancer Group, SJCRH: St.
Jude Children’s Research Hospital, DFCI: Dana Farber Cancer Institute.
Cuadro III. Definición de LAL de riesgo intermedio y alto riesgo de
acuerdo a 2 grupos cooperativos.
GRUPO CCG
Riesgo intermedio:
Edad 2 a 9 años,
leucocitos 10 a 49,000
o
Edad 2 a 9 años,
leucocitos < 10,000
en el sexo masculino
Alto riesgo:
Edad > 10 años ó
Cuenta de leucocitos >
de 50,000
GRUPO POG
Riesgo intermedio:
Edad >1 año y <10 años, leucocitos
< 50,000, sexo femenino, hiperdiploidía,
pre B (los 3 subtipos), índice de ADN >
1.16, líquido cefalorraquídeo con < de 5
linfoblastos al diagnóstico
Alto riesgo:
Edad <1 año y >10 años, leucocitos >
50,000, sexo masculino, hipodiploidía,
inmunofenotipo T o B, t(9;22), t(4;11),
t(1;19), índice de ADN < 1.16, líquido
cefalorraquídeo > 5 linfoblastos al diagnóstico
CCG: Cancer Children’s Group, POG: Pediatric Oncology Group.
como México es prácticamente imposible que en
forma rutinaria y a nivel nacional se lleven a cabo
estos estudios. En un consenso nacional sobre la
disponibilidad de pruebas en LAL,5 se encontró que
de todas las instituciones hospitalarias nacionales
que tratan estos pacientes solo el 16% lleva a cabo
estudios de inmunofenotipos y solamente tres instituciones (7%) hospitalarias del Sector Salud efectúan los estudios citogenéticos y de biología molecular. Obviamente que se antojaría decir que estas
instituciones fueran centros de referencia para todas estas pruebas, sin embargo son los recursos financieros los que limitan la formación de verdaderos centros, además del número tan elevado de niños con esta enfermedad a nivel nacional.
En vista de esta situación es necesario apoyarse
en factores pronósticos, los cuales continúan con
mucho peso específico al diagnóstico como es la edad,
cuenta de leucocitos, masa mediastinal, visceromegalia, enfermedad extramedular, cuenta de plaquetas y citomorfología de FAB en ese orden.
Indiscutiblemente que el inmunofenotipo tiene un
valor muy importante el cual cada laboratorio debe
necesariamente desarrollar la necesidad de utilizarlo
en forma rutinaria. Por último, consideramos que el
factor pronóstico cardinal una vez habiendo obtenido
el diagnóstico correcto y adjudicado al paciente en
los factores ya enunciados es el tratamiento. Este
debe de llevarse a cabo por personal profesional con
experiencia utilizando protocolos sólidos y apoyados
Rev Inst Nal Cancerol (Mex) 2000; 46 (4).
en experiencias de grupos cooperativos para poder
lograr la meta de curación.
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Farber S, Diamond LK, Mercer RD et al. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid
antagonist, 4-aminopteryl-glutamic acid (aminopterin). N
Engl J Med 1948; 238: 787-93.
Warren SL. Acute leukemia: A review of the literature
and of twenty-eight new cases. Am J Med Sci 1929; 178:
490-6.
Schorin MA, Blattner S, Gelber RD et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Results of Dana-Farber Cancer Institute/Children’s Hospital ALL Consortium
Protocol 85-01. J Clin Oncol 1994; 12: 740-47.
Hammond D, Sather H, Nesbit M et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1986; 14: 124-34.
Rivera-Luna R. Primer consenso de leucemia aguda linfoblástica pediátrica en México. Rev Invest Clin 1997; 49:
309-16.
Tubergen D, Gilchrist G, O’Brien R et al. Improved outcome
with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features. A
Children Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 1993;
11: 527-37.
Billett AL, Gelber RD, Tarbell NJ et al. Results of Dana Farber Cancer Institute-Consortium Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Protocols. Intl J Ped Hem/Onc 1998; 5:
115-23.
Land V, Shuster J, Crist W et al. Comparison of two schedules of intermediate-dose methotrexate and cytarabine consolidation therapy for childhood B-precursor cell acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J
Clin Oncol 1994; 12: 1939-45.
Rivera G, Raimondi S, Hancock M et al. Improved outcome
in childhood acute lymphoblastic leukaemia with reinforced
early treatment and rotational combination chemotherapy.
Lancet 1991; 337: 61-6.
Shuster JJ, Wacker P, Pullen J et al. Prognostic significance
of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998;
16: 2854-61.
Pollock BH, DeBaun MR, Camitta BM et al. Racial differences in the survival of childhood B precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin
Oncol 2000; 18: 813-21.
Lobato-Mendizabal E, Ruiz-Arguelles G, Marin-López A.
Leukemia and nutrition I. Malnutrition is an adverse prognostic factor in the outcome of treatment of patients with
standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 1989;
13: 899-08.
Rivera-Luna R, Cárdenas-Cardos R, Leal-Leal C et al. B-lineage Acute Lymphoblastic Leukemia of Childhood. An institutional experience. Arch Med Res 1997; 28: 233-39.
Bleyer W. Central nervous system leukemia. Pediatr Clin
North Am 1988; 35: 332-9.
Smith M, Arthur D, Camitta B et al. Uniform approach to
risk classification and treatment assignment for children
with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:
18-24.
Robinson L, Sather H, Coccia P et al. Assessment of the interrelationship of prognostic factors in childhood acute lymphoblastic leukemia. Am J Ped Hem/Onc 1980; 2: 5-13.
265
17. West R, Graham-Pole J, Hardisty R et al. Factors in the pathogenesis of central nervous system leukemia. Br Med J
1972; 3: 311-14.
18. Leiken S, Miller D, Sather H et al. Immunologic evaluation
in the prognosis of acute lymphoblastic leukemia. A report
from Children’s Cancer Study Group. Blood 1981; 58:
5601-09.
19. Khalifa A, Take H, Cejka J et al. Immunoglobulins in acute
leukemia in children. J Pediatr 1974; 85: 788-95.
20. Leiken S, Miller D, Sather H et al. Immunologic factors in
the prognosis of acute lymphocytic leukemia. Proc Am Soc
Clin Oncol 1980; 21: 372 (abstract).
21. Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the
classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976;
33: 451-8.
22. Miller D, Krailo M, Bleyer W et al. Prognostic implications
of blast cell morphology in childhood acute lymphoblastic
leukemia: a report from the Children’s Cancer Study Group.
Cancer Treat Rep 1985; 69: 1211-19.
23. Miller D, Coccia P, Bleyer W et al. Early response to induction therapy as a predictor of disease-free survival and late
recurrence of childhood acute lymphoblastic leukemia. A report from the Children Cancer Study Group. J Clin Oncol
1989; 7: 1807-15.
24. Rivera-Luna R, Meza-Coria C, Cárdenas-Cardos R et al. Immunophenotypes in Mexican children with acute lymphoblastic leukemia: An experience from a single institution.
Intl J Ped Hem/Onc 1996; 3: 57-61.
25. Margolin JF and Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PH. A and Poplack DG eds. Principles and
practice of pediatric oncology. Third edition. Philadelphia:
Lippincott, 1997: 409.
26. Crist W, Pullen J, Boyett J et al. Clinical and biologic features
predict a poor prognosis in acute lymphoid leukemia in infants:
A Pediatric Oncology Group Study. Blood 1986; 67: 135-40.
27. Riehm H, Feickert H, Schrappe M, et al. Therapy results
in five ALL-BFM sutides since 1970: Implications of risk
factors for prognosis. Haematol Blood Transfus
1987;30:139-46.
28. Babusikova O, Hrivnakova A, Cap J et al. Diagnosis and
analysis of the clinical course of T-phenotype acute lymphoblastic leukemia. Neoplasms 1988; 35: 683-90.
29. Pui C-H, Raimondi S, Head D et al. Characterization of
childhood acute leukemia with multiple myeloid and lymphoid markers at diagnosis and at relapse. Blood 1991; 78:
1327-34.
30. Altman A. Clinical features and biological implications of
acute mixed lineage (hybrid) leukemias. Am J Pediatr Hematol Oncol 1990; 12: 123-30.
31. Rubnitz JE, Pui C-H. Childhood acute lymphoblastic leukemia. The Oncologist 1997; 2: 374-80.
32. Rubnitz, Downing JR, Pui C-H et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol 1997; 15:
1150-57.
33. Fletcher JA, Lynch EA, Kimball VM et al. Translocation
(9;22) is associated with extremely poor prognosis in intensively treated children with acute lymphoblastic leukemia.
Blood 1991; 77: 435-39.
34. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic in children: Durable
responses to chemotherapy associated with low initial white
blood cell counts. Leukemia 1997; 11: 1493-96.
35. Yokota S, Hansen-Hagge TE, Ludwig WD et al. Use of polymerase chain reaction to monitor minimal residual disease
in acute lymphoblastic leukemia. Blood 1991; 71: 331-39.
edigraphic.com
Rivera LR. Pronóstico en leucemia aguda linfoblástica
266
36. Nizet Y, Mariat P, Vaerman JL et al. Follow up of residual
disease (MDR) in B lineage acute leukaemias using a simplified PCR strategy: Evolution of MDR rather than its detection is correlated with clinical outcome. Br J Haematol 1991;
79: 205-10.
37. Yamada M, Wasserman R, Lange B et al. Minimal residual
disease in childhood B-lineage lymphoblastic leukemia. N
Engl J Med 1990; 323: 448-55.
38. Pui C-H, Crist W. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1994; 124: 491-03.
39. Chessells J, Hardisty R, Richards S. Long survival in childhood lymphoblastic leukaemia. Br J Cancer 1987; 55:
315-21.
edigraphic.com
Dirección para correspondencia:
Dr. Roberto Rivera Luna
Subdirección de Hematología/ Oncología/
Radioterapia
Instituto Nacional de Pediatría, SS
Av. Insurgentes Sur 3700-C.
04530 México D.F
Fax: 55 28 28 32
CE: [email protected]
Fecha de recepción: 26/06/00.
Fecha de aceptación: 12/07/00.