03 Aten urg 6813 infecci 22/3/07 12:13 Página 1 Atención urgente Infecciones oculares en urgencias E. García Vázquez Servicio de Medicina Interna-Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. Cuando se habla de infecciones oculares hay que distinguir entre 2 grandes grupos de infecciones. Por un lado, las infecciones menores, las más frecuentes, pero que por lo general no revierten gravedad clínica. Es el caso de orzuelos, blefaritis, conjuntivitis y queratitis herpética. En un nivel intermedio de gravedad se sitúan quizás las uveítis de etiología infecciosa, un proceso inflamatorio de la membrana intermedia del ojo sobre el que, con frecuencia, el especialista en enfermedades infecciosas es consultado por oftalmólogos o médicos generales. Por otro lado, las infecciones mayores o grandes síndromes oftálmicos de relevancia por su potencial gravedad clínica, que incluyen la celulitis orbitaria y la endoftalmitis. Su frecuencia es menor pero la morbilidad asociada (pronóstico funcional) mayor. Características de las infecciones oculares más frecuentes Orzuelos Infección de las glándulas palpebrales. La etiología suele ser estafilocócica y la luz de la glándula afectada se encuentra abscesificada, es decir, ocupada por pus. Puede afectar a glándulas externas (de Moll o de Zeis) y ser por tanto más superficial y pequeño, o a glándulas internas o de Meibomio, en cuyo caso es más grande. Se caracteriza por la presencia de enrojecimiento, edema localizado y dolor intenso en el párpado (fig. 1). Blefaritis Inflamación crónica y bilateral de los bordes de los párpados. La etiología suele ser mixta, con aislamiento en el material obtenido por raspado de los bordes palpebrales de Staphylococcus aureus. Los principales síntomas son irritación, ardor y prurito de los bordes palpebrales, con escamas que cuelgan de las pestañas y pequeñas ulceraciones a lo largo de los bordes del párpado. Las pestañas tienden a caerse. Las principales complicaciones son conjuntivitis y queratitis superficiales del tercio inferior de la córnea. Favorece el desarrollo de orzuelos. Canaliculitis Infección de los canalículos lagrimales. Suele afectar con mayor frecuencia al conductillo inferior que al superior, y cursa con enrojecimiento e irritación ocular, por lo general con conjuntivitis asociada. Dacriocistitis aguda Infección del saco lagrimal, por lo general secundaria a obstrucción del conducto lacrimal. La clínica habitual es de dolor, enrojecimiento y edema en la zona del saco lagrimal (ángulo interno del ojo), con epífora, conjuntivitis, blefaritis en ocasiones fiebre asociada. Al presionar el saco lagrimal puede producirse una regurgitación de pus a través del punto lagrimal (ángulo interno del ojo). Conjuntivitis Afección inflamatoria de la conjuntiva, membrana externa que recubre el dorso de los párpados y la esclerótica hasta el borde corneal, por lo general bilateral y de carácter benigno pero que en ocasiones puede originar serios trastornos del aparato visual (fig. 2). Las conjuntivitis virales se suelen deber a adenovirus y pueden aparecer en el contexto de una fiebre faringoamigdalar. El paciente presenta hiperemia conjuntival, exudación serosa (suele ser indicativo de etiología viral) o mucopurulenta (indicativo de etiología bacteriana) y se puede asociar por contigüidad celulitis de los párpados. Las molestias típicas son escozor, irritación, sensación de cuerpo extraño y ocasionalmente fotofobia. No afecta a la visión, excepto en el caso de que la secreción sea abundante y tapice la córnea, y por tanto mejora al movilizar dicha secreción con el parpadeo. Mención Figura 1. Orzuelo (quiste Meibomio). Dacrioadenitis aguda Infección de la glándula lagrimal. Las manifestaciones clínicas más habituales son dolor, enrojecimiento y edema en la zona de la glándula lagrimal (ángulo externo o temporal del ojo) con epífora, conjuntivitis, blefaritis y en ocasiones fiebre asociada. JANO 30 DE MARZO-5 DE ABRIL 2007. N.º 1.644 . www.doyma.es/jano 31 03 Aten urg 6813 infecci 22/3/07 12:13 Página 2 especial merece la conjuntivitis purulenta de etiología gonocócica, que requiere confirmación por parte del laboratorio de microbiología. Clínicamente cursa con dolor ocular, fotofobia, lagrimeo y disminución de la agudeza visual. Queratitis Infección de la córnea; la más frecuente es la de etiología hérpetica; la primoinfección ocular suele cursar con una queratoconjuntivitis folicular banal asociada a un cuadro catarral y con las típicas vesículas del herpes simple en zona periocular. Las recurrencias se manifiestan como queratitis o úlceras corneales. Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo más frecuente en úlceras asociadas al empleo de lentes de contacto. Clínicamente cursa con dolor ocular, fotofobia, lagrimeo y disminución de la agudeza visual. Uveítis La úvea es la membrana intermedia del ojo y está compuesta por 3 partes diferentes: iris (diafragma del ojo que regula la cantidad de luz que entra en éste), cuerpo ciliar (produce el humor acuoso y es responsable de los movimientos de acomodación ocular) y coroides (vascular, nutre las capas más externas de la retina y mantiene una temperatura estable dentro del ojo). Bajo el término de uveítis se reúnen los cuadros en que hay inflamación uveal. Si afecta al iris, se hablará de iritis, si al cuerpo ciliar ciclitis y coroiditis cuando afecta a la coroides. La afectación del iris suele asociarse a la del cuerpo ciliar (iridociclitis) y la de la coroides suele añadirse a la inflamación de la retina (coriorretinitis). La uveítis es propia de edades medias de la vida, y en muchas ocasiones es una manifestación más de un proceso sistémico (infecciones, enfermedades del tejido conectivo, reacciones alérgicas o enfermedades del aparato digestivo), aunque en la práctica diaria su etiología no se identifica en la mayor parte de las veces. La forma de presentación clínica depende de su localización. En caso de uveítis anteriores (iritis) el paciente presenta de forma aguda fotofobia, dolor, enrojecimiento ocular y visión borrosa. A la exploración el ojo está rojo con inyección localizada alrededor del limbo corneal y miosis. La exploración con lámpara de hendidura muestra una cámara anterior no transparente y efecto Tyndall (cuando pasa a través de dicha cámara un haz fino de luz se dibuja su trayecto). Por otro lado, en la uveítis in- Figura 2. Conjuntivitis. 32 JANO 30 DE MARZO-5 DE ABRIL 2007. N.º 1.644 . www.doyma.es/jano termedia (ciclitis) el paciente se queja de la presencia de moscas volantes sin presentar dolor, fotofobia ni enrojecimiento ocular. A la exploración con lámpara de hendidura se aprecian células móviles detrás del cristalino flotando en el humor vítreo anterior. Finalmente, la uveítis posterior (coroiditis) se caracteriza por la presencia de moscas volantes, visión con niebla e incluso disminución de la agudeza visual si se afecta la zona macular o al nervio óptico. La exploración de la cámara anterior del ojo es normal pero al estudiar el fondo del ojo aparecen zonas blacoamarillentas subretinianas de bordes mal definidos y edema retiniano (componente de coriorretinitis). Celulitis orbitaria Afecta los tejidos blandos de la cavidad orbitaria y se distingue de la celulitis preseptal en que la infección afecta al tejido celular subcutáneo que se extiende desde el borde óseo de la órbita hasta el borde de los párpados, es decir, por delante del septo orbitario. Puede ser primaria, como consecuencia de la infección a partir de una herida traumática o quirúrgica, o secundaria a la extensión por contigüidad de una sinusitis, una infección dental, una celulitis preseptal o una dacriocistitis. También puede ser resultado de una metástasis hematógena. La celulitis preseptal puede aparecer como complicación de una infección no complicada del párpado (orzuelo, chalazión, herpes, etc.). Las manifestaciones clínicas de la celulitis orbitaria se deben al importante componente inflamatorio del párpado y/o partes blandas que rodean al ojo, con proptosis, dolor a los movimientos del globo ocular, oftalmoplejía e incluso disminución de la agudeza visual. El riesgo de estas infecciones reside en la posibilidad de lesión del nervio óptico por compresión o isquemia vascular y en la posibilidad de trombosis de los senos cavernosos. Endoftalmitis infecciosa Se trata de un proceso inflamatorio de etiología microbiana que afecta el globo ocular (localizada predominantemente en el humor vítreo) y las estructuras adyacentes. El humor vítreo es muy vulnerable a la infección, ya que la presencia de unos pocos microorganismos puede causar una infección grave. Este aspecto está en relación con el hecho de que se trata de un espacio avascular y cerrado, carente de un mecanismo inmediato de defensa, por lo que los microorganismos pueden multiplicarse hasta alcanzar densidades elevadas. Además, la respuesta inflamatoria asociada puede ocasionar lesiones irreversibles en la retina ya a las pocas horas de evolución del proceso. Se puede establecer una clasificación según el origen de la infección (inoculación directa bien en relación con traumatismos oculares o con cirugía, y diseminación hematógena secundaria a un proceso sistémico —metástasis séptica en pacientes con bacteriemia con o sin endocarditis—). En pacientes adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) que consumen heroína marrón y limón hay riesgo de endoftalmitis por Candida. El paciente con endoftalmitis infecciosa se queja de dolor ocular, visión borrosa y fotofobia, y presenta hiperemia conjuntival, edema palpebral y corneal, e inflamación de la cámara ocular anterior y posterior. La clínica de la endoftalmitis posquirúrgica comienza por lo general entre 1 y 3 días después de la cirugía, excepto en los casos de endoftalmitis en el postoperatorio de la extracción de cataratas debidas a Propionibacterium acnes, que son típicamente de apari- 03 Aten urg 6813 infecci 22/3/07 12:13 Atención urgente Tabla I. Página 3 Infecciones oculares en urgencias E. García Vázquez Infecciones oculares: microrganismos causales Entidad clínica Microorganismos Frecuentes Orzuelo y blefaritis Staphylococcus aureus Dacrioadenitis aguda S. aureus Menos frecuentes o raros Streptococcus Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Virus parotidistis, Epstein Bar Canaliculitis Actinomyces israelii Dacriocistitis aguda S. aureus Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa C. trachomatis Conjuntivitis Adenovirus Otros virus S. aureus N. gonorrhoeae S. pneumoniae H. influenzae Moraxella catarrhalis C. trachomatis P. aeruginosa Queratitis Virus herpes simplex Otros virus P. aeruginosa Acanthamoeba S. aureus Toxoplasma gondii Uveítis M. tuberculosis Treponema pallidum Toxocara canis/cati Citomegalovirus Candida Celulitis orbitaria Brucella, Tropheryma whipplei, Leptospira, Coccidioides, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, P. carinii, virus Epstein-Barr, Taenia solium, Schistosoma, Mycobacterium leprae S. aureus S. pneumoniae y otros estreptococos H. influenzae Bacterias anaerobiasa P. aeruginosab M. tuberculosis y otras micobacteriasb Hongos (Aspergillus y zigomicetos) Trichinella spiralis Filarias Miasis Tripanosoma cruzic Endoftalmitis Posquirúrgica Poscirugía de glaucomad ECN, P. acnesf, S. aureus S. viridans, Enterococcus, BGNh, Candida S. pneumoniae M. catarrhalis, S. aureus, BGNh S. viridans H. influenzae Postraumáticae B. cereus, ECN, S. aureus S. viridans, BGNh, Nocardia, hongos Secundaria a infección sistémica Candidag B. cereusi, Listeria, Brucella, Nocardia, S. aureus A. actinomycetemcomitans, Aspergillus, Toxocara,j T. solium S. pneumoniae Estreptococos del grupo B N. meningitidis BGNh Micobacterias aEn caso de infección de heridas secundarias a mordeduras, heridas sucias por traumatismo o sinusitis crónica. inmunodeprimidos. cSigno de Romaña en infecciones agudas. dEn esta cirugía se practican túneles en la esclerótica para permitir la salida del humor acuoso, lo que conlleva un riesgo permanente de endoftalmitis. eLa infección suele ser polimicrobiana. fEndoftalmitis posquirúrgica tardía. gEn pacientes adictos a drogas por vía parenteral (ADPV) que consumen heroína marrón y en inmunodeprimidos, pacientes que han recibido antibióticos de amplio espectro y/o alimentación parenteral. hEscherichia coli, Serratia, Klebsiella, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa. iEn pacientes ADPV. jEn niños. bPacientes JANO 30 DE MARZO-5 DE ABRIL 2007. N.º 1.644 . www.doyma.es/jano 33 03 Aten urg 6813 infecci Tabla II. 22/3/07 12:13 Página 4 Actuación en celulitis orbitaria/endoftalmitis. Estudios Indicados en la evaluación inicial Indicados en situaciones específicas Tabla III. Actuación en uveitis. Estudios Indicados en la evaluación inicial Indicados en situaciones específicas Analítica Analítica Análisis generalesa Análisis generalesa Estudios de autoinmunidadb Microbiología Microbiología Hemocultivos Tinción de Gram y cultivo de la secreción en caso de heridas y de muestras de humor acuoso/vítreo en casos de endoftalmitisb Cultivo de muestras obtenidas por endoscopia de senos maxilar o etmoidal Tinción Ziehl-Neelsen y cultivo para micobacterias de secreción de herida y/o humor acuoso/vítreo Cultivo de posibles focos primarios Gota gruesac Serología para Trypanosoma cruzi y filarias Serología de lues, Toxoplasma, Toxocarac Serología VIH Pruebas de imagen Radiografía de tórax Pruebas de imagen Radiográfía de senos paranasales TC o RMd Ecografíae Exploración oftalmológica/ORL Prueba de Mantoux Prueba de Mantoux ORL: otorrinolaringológica; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. aHemograma, bioquímica básica (glucemia, monograma, enzimas hepáticas y función renal) y proteína C reactiva. bEn caso de endoftalmitis las muestras de humor acuoso/vítreo se deben estudiar con tinción de calcoflúor y cultivo para hongos. También se debe cultivar cualquier material intraocular (lentes, etc.) en caso de infecciones posquirúrgicas. cEn caso de sospecha de filariasis o infección aguda por Trypanosoma cruzi. dEn caso de celulitis orbitaria para valorar complicaciones en senos cavernosos (RM), abscesos o afectación ósea o de senos paranasales (TC). También permite descartar la presencia de cuerpos extraños en heridas traumáticas. eCuando la opacidad del humor vítreo impide el examen oftalmoscópico, para valorar el grado de afectación vítrea y posibles desprendimientos de retina. Tomada y modificada con permiso del autor: Mensa J, Gatell JM, Martínez JA, et al. Infecciones en urgencias. 5.ª ed. Ediciones Antares; 2005. ción tardía y curso subagudo o crónico. La exploración con la lámpara de hendidura o con el oftalmoscopio evidencia estos signos inflamatorios, e incluso puede poner de manifiesto la presencia de hipopión o de una zona de pus en el humor acuoso. Solamente en los casos de diseminación hematógena, el paciente suele presentar fiebre junto con otros síntomas y signos relacionados con el proceso primario (endocarditis en un 40% de los casos, aunque también puede aparecer endoftalmitis en el contexto de una meningitis, infección urinaria y, virtualmente, cualquier foco infeccioso a distancia). La afectación ocular es además con frecuencia bilateral si la endoftalmitis es secundaria a diseminación hetamógena, sobre todo cuando el microorganismo responsable es Neisseria meningitidis, Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae. En la tabla I se resumen los microorganismos que con más frecuencia son causantes de las distintas infecciones oculares. En las tablas II y III se resumen los algoritmos de actuación en las infecciones de mayor importancia clínica. Actuación inmediata en urgencias Orzuelo El tratamiento consiste en la aplicación de compresas húmedas calientes durante 10-15 min y 3-4 veces al día, y si el pro34 Radiografía sacroilíaca, articulaciones afectadasd TC o RM craneale Otras pruebas Otras pruebas Exploración oftalmológica/ORL Serología CMV, Brucella, Histoplasma, Taenia Ag CMV, Histoplasma, Cryptococcus Tinción Ziehl-Neelsen y cultivo para micobacterias de humor acuoso/vítreo o de muestras respiratorias Cultivo de humor acuoso/vítreo JANO 30 DE MARZO-5 DE ABRIL 2007. N.º 1.644 . www.doyma.es/jano CMV: citomegalovirus; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. aHemograma, bioquímica básica (glucemia, monograma, enzimas hepáticas y función renal) y proteína C reactiva. bAnticuerpos antinucleares, ANCA, complemento, HLA, etc. cLa determinación de anticuerpos se puede realizar en muestras de humor vítreo. dEn caso de sospecha de espondilitis anquilopoyética, artritis reumatoide y otras enfermedades del tejido conectivo. eEn caso de sospecha de infección por Toxoplasma gondii o Taenia solium. ceso no mejora en 48 h debe drenarse el material purulento. Suele ser útil instilar un ungüento antibacteriano (pomada con bacitracina/polimixina o eritromicina) y con corticoides tópicos 3-4 veces al día. Blefaritis La base principal del tratamiento es la limpieza del cuero cabelludo, cejas y bordes palpebrales, quitando las escamas con un algodón húmedo y aplicando antibióticos tópicos sobre el borde libre de los párpados 1 o 2 veces al día. Dacrioadenitis y dacriocistitis agudas Su tratamiento se basa en amoxicilina-clavulánico 500-125 mg/8 h. Canaliculitis Se debe introducir en el canalículo una solución oftálmica con antibiótico, lo cual suele hacer necesario el tratamiento por parte de un oftalmólogo. Conjuntivitis El tratamiento es tópico, con gotas que tengan en su composición antibiótico (tobramicina, ciprofloxacino, bacitracina/polimixina, cloranfenicol o ácido fusídico). La conjuntivitis gonocócica requiere tratamiento antibiótico por vía sistémica con ceftriaxona 1 g/día intramuscular en dosis única o durante 3 días. En el caso de las conjuntivitis virales, el tratamiento es sintomático con compresas de agua fría o colirio astringente que disminuya la inflamación. En estos casos, el uso de colirios antibióticos puede evitar la sobreinfección bacteriana. 03 Aten urg 6813 infecci 22/3/07 12:13 Atención urgente Tabla IV. Página 5 Infecciones oculares en urgencias E. García Vázquez Protocolos de tratamiento empírico Entidad clínica Tratamiento Celulitis postraumática o posquirúrgica Amoxicilina–clavulánico 2-0,2 g/8 h i.v. o clindamicina 600 mg/8 h i.v. Celulitis sin antecedente Ceftriaxona 2 g/24 h i.v. + cloxacilina 1-2 g/4 h i.v. traumático o quirúrgico +/– metronidazol 500 mg/6 h i.v.a En alérgicos a penicilina, vancomicina 1 g/12 h i.v. + aztreonam 1-2 g/8 h i.v. o ciprofloxacino 400 mg/12 h i.v. Endoftalmitis bacteriana Tratamiento sistémicob, linezolidc 600 mg/12 h v.o./i.v. o vancomicina 1 g/8-12 h i.v. + ceftazidima 2 g/ 8 h, levofloxacino 500 mg/12 h v.o./v.i. o iprofloxacino 400 mg/8 h Tratamiento intravítreod, en 0,1 ml de solución salina diluir: vancomicina 1 mg + ceftazidima 2 mg Endoftalmitis fúngica Candida Tratamiento sistémicoe, fluconazolf 400 mg/12 h v.o./i.v. Tratamiento intravítreoe, en 0,1 ml de solución salina diluir anfotericina B 5-10 µg. Hongos filamentosos Tratamiento sistémicoe, voriconazol 400 mg/12 h el primer día seguidos de 200 mg/12 h o anfotericina B 1 mg/kg/día i.v. Tratamiento intravítreog, en 0,1 ml de solución salina diluir anfotericina B 5-10 µg Uveítis, celulitis orbitaria y endoftalmitis Se deben valorar por un especialista; la tabla IV resume las posibilidades terapéuticas en estos casos. Criterios de derivación En casos de orzuelo, blefaritis, dacrioadenitis, canaliculitis, dacriocistitis y conjuntivitis, deben derivarse si no hay mejoría tras 48 h de tratamiento tópico. Aparición de signos de celulitis orbitaria que requiera tratamiento intravenoso o pruebas especiales de imagen. En general, si el paciente tiene dolor ocular, asimetría pupilar u opacidad corneal debe consultarse con carácter urgente con un oftalmólogo, pues el paciente puede presentar queratitis, uveítis o glaucoma de ángulo cerrado y precisar de examen con lámpara de hendidura. La sospecha de queratitis, celulitis orbitaria, uveítis y endoftalmitis debe ser valorada de entrada por un especialista. A tener en cuenta • En los desgarros y heridas penetrantes oculares debe administrarse profilaxis antitetánica. Uveítis Toxoplasma gondii Sulfadiazina 1-1,5 g/6 h + pirimetamina 100 mg/día (dosis inicial, seguida de 50 mg/día), 4-8 semanasi M. tuberculosish Rifampicina (10 mg/kg), isoniazida (5 mg/kg) y pirazinamida (25 mg/kg) durante 2 meses seguidos de rifampicina e isoniacida hasta completar 6 meses Treponema pallidum Penicilina G sódica 3-4 millones UI/4h i.v. (10-14 días) Toxocara canis/cati No suele precisar tratamiento v.i.: vía intravenosa; v.o.: vía oral. aEn las celulitis orbitarias asociadas a sinusitis crónica o infecciones dentales. bEl tratamiento sistémico está indicado en todos los casos de infección metastásica, pero en los casos secundarios a cirugía o traumatismo su utilidad es discutida. cLinezolid y quinolonas presentan mejor difusión al globo ocular que vancomicina. dEl tratamiento intravítreo está indicado en todas las infecciones posquirúrgicas o postraumáticas y, en general, en todos los casos con afectación vítrea moderada o grave. Administrar la dosis tras aspiración del vítreo o vitrectomía y se puede repetir a las 48-72 h si la evolución no es correcta. ePacientes inmunodeprimidos. fEn caso de sospecha de infección por cepas resistentes a fluconazol y si hay contraindicación para el uso de anfotericina B se puede emplear voriconazol 200 mg/12 h v.o./v.i. gEn esta cirugía se practican túneles en la esclerótica para permitir la salida del humor acuoso, lo que conlleva un riesgo permanente de endoftalmitis. hEl tratamiento de la tuberculosis ocular no difiere de otras formas de tuberculosis. Rifampicina y pirazinamida penetran en el ojo. iNo es necesario en la primoinfección en pacientes no inmunodeprimidos. En caso de intolerancia a sulfadiazina se puede sustituir por clindamicina 600 mg/6 h junto con pirimetamina. Queratitis herpetiforme El tratamiento se basa, por una parte, en el reposo ocular con vendaje oclusivo y relajación atropínica del músculo ciliar y, por otra, en el empleo de fármacos antivirales tópicos (aciclovir en pomada). No deben emplearse corticoides tópicos. Queratitis bacteriana Aplicación tópica de gotas de antibiótico con actividad frente a P. aeruginosa (ceftazidima, amikacina, gentamicina, ciprofloxacino). Remitir a un especialista. • Los procesos benignos (orzuelos, blefaritis, conjuntivitis...) que no mejoran tras 48 h de tratamiento se deben valorar por un especialista. • Los pacientes con sospecha de celulitis, queratitis, uveítis o endoftalmitis debe evaluarlos por un especialista o ser remitidos a un servicio de urgencias hospitalarias. Errores habituales • Minimizar la persistencia de síntomas y no remitir a un especialista para valoración. • Prescribir tratamiento tópico y olvidar insistir en las normas de higiene local en caso de orzuelos, blefaritis, conjuntivitis... • No informar acerca de la elevada contagiosidad durante las 2 primeras semanas de las conjuntivitis virales que suelen afectar a niños. La exploración debe hacerse con guantes, y el niño no debe asistir a la escuela y debe utilizar para su higiene artículos no compartidos con otras personas. Bibliografía recomendada Mensa J, Gatell JM, Martínez JA, et al. Infecciones en urgencias. 5.ª ed. Madrid: Antares; 2005. Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta, et al. Guía de terapéutica antimicrobiana. 15.ª ed. Barcelona: Masson; 2005. O’Brien TP. Endophthalmitis. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000. JANO 30 DE MARZO-5 DE ABRIL 2007. N.º 1.644 . www.doyma.es/jano 35