LA INVESTIGACIÏN CLË NICA EN SERES HUMANOS Y EL DOBLE ESTÈNDAR eTICO: EL JARDINERO FIEL Miguel Angel Ramiro Avilp s Universidad de Alcali ([email protected]) I. PELË CULA El Jardinero Fiel (The Constant Gardener) (2005, Reino Unido, Fernando Meirelles, 128 minutos) Sinopsis: Justin Quayle (Ralph Fiennes), miembro del Foreing Office briti nico, investiga la muerte de su mujer, Tessa (Rachel Weisz), en extraxas circunstancias junto a un mp dico africano. Pronto descubre que su mujer junto al mp dico africano habt a iniciado una investigaciyn sobre las actividades en Kenia de una farmacp utica europea que hact a ensayos clt nicos con un medicamento (Dypraxa) que tent a efectos secundarios graves en seres humanos sin informarles y sin su consentimiento. II. TEMÈTICA JURË DICA Palabras clave: investigaciyn biomp dica, ensayos clt nicos, consentimiento informado, doble esti ndar p tico. III. COMENTARIO DEL PROFESOR 1. Introducciyn Esta pelt cula nos adentra en la investigaciyn biomp dica, cuya historia puede relatarse mostrando los grandes avances y descubrimientos que ha habido en la lucha contra las enfermedades (posiblemente el ejemplo mi s reciente sea el de la investigaciyn clt nica relacionada con el VIH y la mejora de los tratamientos antirretrovirales disponibles) o puede relatarse mostrando su lado mi s perverso a travp s de una serie de casos escandalosos que han sacudido la conciencia de las personas y que han motivado la adopciyn de una serie de textos legales y de buenas pri cticas que regulan y gut an la participaciyn de personas en la investigaciyn clt nica. El principal caso, aunque no el ~nico pero stposiblemente el mi s atroz, fue el perpetrado por los mp dicos e investigadores nazis hasta 1945. Con la justificaciyn de los esfuerzos de guerra, los mp dicos e investigadores del III Reich utilizaban prisioneros de los campos de concentraciyn para realizar, en mejor de los casos, experimentos cientt ficos sobre, por ejemplo, la resistencia del cuerpo humano a bajas temperaturas. Con ello se pretendt a, reproduciendo las condiciones que los aviadores alemanes podrt an encontrarse si eran abatidos y cat an al mar, obtener informaciyn que pudiera serles ~til. De ahtque desde la aprobaciyn del Cydigo de Nuremberg en 1947, fruto de la sentencia que se impuso en los 11 Juicios de Nuremberg a los mp dicos e investigadores nazis, hasta la actualidad haya habido diferentes reacciones normativas a la situaciyn de desprotecciyn en la que se encontraban determinados colectivos de personas (personas con discapacidad, personas recluidas en centros penitenciarios«) cuyo denominador com~n es su situaciyn de vulnerabilidad (normalmente porque su proceso de toma de decisiyn puede estar viciado o anulado por completo). La historia negra de la investigaciyn biomp dica ha marcado la apariciyn de una dinimica reactiva ya que la regulaciyn es el resultado de un proceso de cuatro pasos: se produce un hecho escandaloso, el hecho se expone de manera sensacionalista, existe indignaciyn popular, la Administraciyn reacciona dictando normas o creando instituciones que tratan de evitar que vuelva a producirse (Iacono, 2006). En los principales textos normativos que regulan el modo en que se desarrolla la investigaciyn clt nica en seres humanos se recuerda que nadie serisometido a tortura u otros tratos o penas crueles, inhumanos o degradantes, y se especifica que nadie serisometido a experimentos mp dicos o cientt ficos sin su libre consentimiento. Se produce, pues, una equiparaciyn entre trato inhumano o degradante y experimentaciyn no consentida. En estas normas se recoge una salvaguardia fundamental como es la del libre consentimiento, el cual si se quiere que sea real deberiser informado. George Annas ha llegado a afirmar que, aunque la cuestiyn permanece abierta, es posible discutir si textos como el Cydigo de Nuremberg o la Declaraciyn de Helsinki han alcanzado el estatus de normas de derecho internacional de los derechos humanos que los investigadores son pueden ignorar impunemente (Annas, 2009). En estos texto los tres requisitos bi sicos para que la inclusiyn de las personas en una investigaciyn clt nica no suponga su sometimiento a tratos crueles, inhumanos o degradantes: informaciyn, voluntariedad y competencia. Estos tres requisitos seri n objeto de ani lisis en las siguientes pi ginas. A esto se axade que incluso la propia posibilidad de la inclusiyn de determinados colectivos, como puede ser el caso de las personas con discapacidad, de las personas recluidas en centros penitenciarios o la poblaciyn de pat ses pobres, esti cuestionada, establecip ndose restricciones o condiciones para que pueda producirse (Ramiro Avilp s, 2012). Estas pi ginas no las vamos a dedicar a la investigaciyn practicada por los nazis, pues en definitiva se trataba de un sistema despytico carente de cualquier tipo de legitimidad de origen y de ejercicio desde la perspectiva de los derechos humanos, sino a otro tipo de investigaciyn biomp dica que fue practicada y que actualmente todavt a se lleva a cabo por pat ses democri ticos (o por empresas con su principal sede social en pat ses democri ticos) en terceros pat ses en los que se aplica un esti ndar normativo (p tico y legal) diferente. Los abusos no son sylo cosa del pasado, como nos recuerda Susan Reverby, una de las acadp micas que mi s ha estudiado el caso Tuskegee y que en 2010 sacya la luz los experimentos que mp dicos norteamericanos vinculado a ese caso habt an realizado en Guatemala inoculando la st filis a determinados grupos de personas, sino que en la actualidad se pueden estar realizando ensayos clt nicos e investigaciones biomp dicas que no respetan los requisitos mt nimos de informaciyn, voluntariedad y competencia. Asttambip n lo cuenta George Annas en su ani lisis del caso del antibiytico Trovan de la farmacp utica Pfizer en Kenia (Annas, 21 2009). 2. El objetivo de la investigaciyn clt nica La investigaciyn biomp dica' tiene como objetivo la mejora o el desarrollo de la pri ctica mp dica y en ella se incluyen tanto las investigaciones en las que participan personas como en las que no se produce dicha participaciyn por estar centradas, por ejemplo, en la utilizaciyn de ovocitos, cp lulas, tejidos u yrganos. La parte de la investigaciyn biomp dica en la que se produce la participaciyn de personas se denomina investigaciyn clt nica'. La investigaciyn clt nica implica la investigaciyn en la que participan personas que estidisexada para contribuir al avance de los fines y objetivos de la medicina mediante el desarrollo de nuevas intervenciones y procedimientos terapp uticos, tanto de diagnystico como de prevenciyn (Levine, 2008). La participaciyn de personas obliga a que la investigaciyn permita hacer una estimaciyn del valor y de la validez de las consecuencias que se puedan anticipar y para ello la investigaciyn debe estar disexada correctamente (Freedman, 1987a). Si el disexo de la investigaciyn no fuese el adecuado, entonces la participaciyn de personas podrt a no ser correcta desde el punto de vista p tico al estar sometidas a riesgos excesivos o al poder producirse daxos irreparables. Tanto la investigaciyn biomp dica como la investigaciyn clt nica esti n en el campo de la investigaciyn y es muy importante insistir en la necesidad de establecer una nt tida diferencia con la asistencia sanitaria. Mientras que el objetivo de la pri ctica mp dica asistencial es proveer un diagnystico, un tratamiento preventivo o terapp utico, el objetivo de la investigaciyn, ya sea biomp dica o clt nica, es comprobar una hipytesis, elaborar conclusiones y generalizar el conocimiento (Miller & Rosenstein, 2003). La diferencia se ejemplifica a la perfecciyn en el disexo de la investigaciyn clt nica basada en la randomizaciyn. Una investigaciyn clt nica randomizada es un estudio controlado en el que la terapia que va a ser evaluada se administra a una parte de la poblaciyn del estudio mientras que a la otra parte o bien se le administra otra terapia o bien se le administra placebo, sin poder tener en cuenta exclusivamente el criterio del bienestar del paciente. 3. La participaciyn de personas en la investigaciyn La investigaciyn biomp dica y la investigaciyn clt nica esti n suficientemente justificadas por el incremento del bienestar que pueden producir al aumentar el conocimiento y con ello mejorar las intervenciones y los procedimientos terapp uticos, tanto de diagnystico como de prevenciyn, que repercuten directamente en la protecciyn de la salud de las personas reduciendo las tasas de mortalidad y de morbilidad de las enfermedades, desarrollando nuevas tp cnicas de rehabilitaciyn, mejorando la calidad de vida. La singularidad biolygica del ser humano hace que los resultados obtenidos de la investigaciyn realizada en animales o los modelos obtenidos por ordenador no sean completamente extrapolables. De ahtque, por ejemplo en la fase final de desarrollo de un fi rmaco y antes de su comercializaciyn, sea necesaria la participaciyn de personas en las distintas fases de la investigaciyn clt nica y que la protecciyn de sus derechos sea un elemento clave. Se trata, por lo 31 tanto, de establecer cymo debe producirse la investigaciyn clt nica en personas, no si p sta puede o no puede reclutar a personas. El apoyo p~blico que debe recibir la investigaciyn clt nica se basa en el presupuesto de que p sta se realizaride forma p tica y las suspicacias que la investigaciyn clt nica pueda levantar entre determinados colectivos de personas se deben a que en ciertas ocasiones, partiendo de la creencia de que el mp dico/investigador en una sociedad democri tica sert a un buen padre de familia que cumplirt a sus deberes deontolygicos, la investigaciyn clt nica no se ha realizado p ticamente. Ast ocurriy, por ejemplo, con la poblaciyn afroamericana en Estados Unidos despup s de que saltara a la luz el caso del estudio Tuskegee sobre la st filis. Entre 1932 y 1972, el Servicio de Salud P~blica de Estados Unidos desarrollyun estudio no terapp utico sobre los efectos de la st filis no tratada en mi s de 400 hombres afroamericanos que residt an en el estado de Alabama. La forma en que a lo largo de esos cuarenta axos se condujo la investigaciyn clt nica atenta contra cualquier esti ndar p tico, por mt nimo que sea. Ni tan siquiera la aprobaciyn del Cydigo de Nuremberg en 1947, que fue parte de la sentencia final en el juicio a los mp dicos e investigadores nazis durante los Juicios de Nuremberg (Weindling, 2001), modificylas pautas bi sicas del estudio, lo cual supuso dejar sin el tratamiento efectivo contra la st filis a las personas que participaban en el estudio y mantener una investigaciyn basada en prejuicios raciales (Reverby, 2010). Las suspicacias que levantyese caso, algunas de ellas fruto de falsos rumores sobre la inoculaciyn premeditada de la st filis (Reverby, 2011), hicieron que unos axos mi s tarde cuando la pandemia del VIH estaba asolando a los miembros de la comunidad afroamericana, p stos fueran reacios a participar en los ensayos clt nicos que les podrt an aportar alg~n tipo de beneficio (Jones, 2008; Killen, 2008). Sin confianza en que la investigaciyn clt nica se va a realizar de forma p ticamente correcta serimuy dift cil reclutar a las personas que son necesarias para llevarla a cabo y el proceso de selecciyn no seriel correcto y el conocimiento que se obtenga puede verse afectado. 4. El consentimiento informado Uno de los pilares sobre el que se asienta la realizaciyn de una investigaciyn biomp dica p ticamente aceptable es el consentimiento informado de las personas que participan (Faden & Beauchamp, 1986). El fundamento filosyfico que estidetri s de la obligaciyn de obtener el consentimiento informado de las personas antes de someterlas a una investigaciyn clt nica es su autonomt a. La filosoft a kantiana y el papel central que en ella tiene la autonomt a personal es el origen de la doctrina y la pri ctica del consentimiento informado en la investigaciyn clt nica. El imperativo kantiano de que nadie puede ser utilizado como un medio sino como un fin en si mismo cobra especial importancia en el i mbito de la investigaciyn clt nica pues, como se ha sexalado, el objetivo principal de la misma no es beneficiar directamente al participante sino producir conocimiento generalizable que beneficie a terceras personas. El principio de autonomt a supone, en sentido negativo, que las personas tienen la capacidad de formar sus propios valores y de evaluar los riesgos de determinadas actividades, permitiendo que las personas tomen decisiones significativas sobre su 41 propia vida, siguiendo sus planes y proyectos, y sean libres de llevar a cabo ciertas decisiones y ciertos comportamientos sin la interferencia de otros (Beauchamp & Childress, 2001). El sentido positivo del principio de autonomt a implica que las personas requieren en determinadas ocasiones de la ayuda o la asistencia de otros a la hora de llevar a cabo sus decisiones, planes o proyectos. Si conjugamos ambos sentidos, se podrt a hablar de una autonomt a relacional (Mackenzie and Stoljar, 2000; Oshana, 2006). Una vez que se ha establecido la base p tica del requisito del consentimiento informado, es preciso determinar cui ndo las personas esti n tomando decisiones autynomas (Dworkin, 1988). Decidir implica seleccionar de entre una serie de alternativas, que en el caso de la investigaciyn clt nica se concreta, por ejemplo, entre participar o no en el ensayo clt nico con medicamentos. ¢ Qup requisitos debe tener el consentimiento informado para que pueda afirmarse que una persona ha adoptado una decisiyn autynoma en el caso de que se le haya ofrecido formar parte de una investigaciyn clt nica? Cabe sexalar que los requisitos son que la elecciyn haya sido informada, voluntaria y hecha por una persona competente (Brock, 2008). En dicha elecciyn debe tenerse siempre en cuenta el problema de la therapeutic misconception en la informaciyn ya que no se trata de una terapia mp dica sino de investigaciyn y, como se ha sexalado, los objetivos son bien distintos. Si una persona no quiere sentirse como un medio o un instrumento que es utilizado para obtener conocimiento sino como un fin en si misma debe estar informada, debe comprender y debe consentir que la investigaciyn clt nica en la que se va a embarcar tiene como objetivo primordial la producciyn de conocimiento generalizable con el que en el futuro podriayudarse a otras personas que se encuentren en su misma situaciyn y que su beneficio directo es meramente hipotp tico. A. Informaciyn Cada participante potencial en la investigaciyn clt nica debe tener la informaciyn apropiada de una manera comprensible (Brock, 2008) y en un formato adecuado a sus necesidades, una vez que se hayan adoptado los ajustes razonables. Como el objetivo de la informaciyn es permitir que las personas puedan tomar una decisiyn informada, el investigador tiene la obligaciyn de ofrecer la posibilidad de que los potenciales participantes le formulen preguntas (Levine, 1986), convirtip ndose de esa manera en un apoyo necesario en el proceso de toma de decisiones. Aunque la cuestiyn sobre qupinformaciyn debe darse a los potenciales participantes esti regulada en muchas normas legales y existen listados mi s o menos extensos sobre los apartados que se deben incluir (naturaleza, extensiyn y duraciyn de los procedimientos que se vayan a utilizar, en particular los que afecten a la participaciyn del sujeto; procedimientos preventivos, diagnysticos y terapp uticos disponibles; medidas para responder a acontecimientos adversos que afecten a los sujetos que participan en la investigaciyn; medidas para asegurar el respeto a la vida privada y a la confidencialidad de los datos personales; medidas para asegurar una compensaciyn adecuada en caso de que el sujeto sufra alg~n daxo), todavt a no se ha solucionado definitivamente la cuestiyn 51 sobre el detalle con el que se debe dar la informaciyn, en especial la informaciyn sobre los riesgos y beneficios potenciales que entraxa la participaciyn en la investigaciyn clt nica. La calidad y la cantidad de la informaciyn son los dos pari metros que se deben controlar para que se pueda producir un consentimiento vi lido. Dan Brock sexala que entre los criterios que se suelen utilizar en la asistencia mp dica, el criterio que podrt a ser mi s adecuado sert a el que se basa en proporcionar informaciyn a medida ya que permite determinar en cada caso particular qupgrado de detalle requiere cada persona (Brock, 2008). La manera de lograr este criterio en la investigaciyn clt nica, donde existe una hoja de informaciyn estandarizada que trata de homogeneizar la informaciyn pues muchas investigaciones clt nicas se hacen a escala global, es mediante una entrevista en la que el potencial participante puede formular al investigador todas las preguntas que estime pertinentes. De esta manera se puede no sylo establecer una informaciyn a la medida de cada persona, ya que unas demandari n mi s informaciyn que otras en la entrevista o tendri n unas dudas diferentes, sino que se permite diferenciar nt tidamente la hoja de informaciyn y el documento de consentimiento informado del proceso de obtenciyn del consentimiento informado (Wendler & Rackoff, 2001; Si nchez et al, 2001). La obtenciyn de un documento firmado de consentimiento informado no es sinynimo de que exista un consentimiento vi lido desde el punto de vista p tico sino sylo de que se ha cumplido superficialmente el formalismo legal. El consentimiento informado no debe equipararse al documento sino que debe entenderse como un proceso en continuo desarrollo en el que la nueva informaciyn que se obtenga durante la investigaciyn debe comunicarse a los participantes por si, a la vista de la misma, deciden cambiar de opiniyn y abandonarla. El consentimiento informado entendido como proceso supone que la informaciyn deba proporcionarse antes, durante y despup s de la investigaciyn clt nica (Si nchez et al., 2001). El objetivo de la informaciyn es que el potencial participante en la investigaciyn clt nica sepa aquello que es importante para su vida y que sea probable que le afecte positiva o negativamente por la participaciyn en la investigaciyn. De ahtque carezcan de sentido las hojas de informaciyn extensas en exceso, muchas de ellas pensadas para evitar reclamaciones judiciales, o las que incluyan un lenguaje tp cnico demasiado sofisticado o sin una explicaciyn clara. Waggoner y Mayo han demostrado que los participantes en una serie de ensayos clt nicos no saben el significado de palabras y conceptos que son muy comunes en las hojas de informaciyn. Ast , el 25% de los participantes no sabt an qupes un placebo, el 83% no sabt a definir doble-ciego y el 78% no sabt a el significado de randomizaciyn (Waggoner & Mayo, 1995). Ni la extensiyn de la informaciyn ni el detalle con el que la informaciyn debe proporcionarse significan que el potencial participante deba entender la base cientt fica y mp dica de toda la investigaciyn (Sreenivasan, 2003). Un consentimiento informado vi lido no requiere un nivel particular de entendimiento de la informaciyn por parte del participante, mi s allide aquello que es importante para su vida y que sea probable que le afecte positiva o negativamente por la participaciyn en la investigaciyn. El repeat back debe 61 limitarse a esas cuestiones importantes para su vida y no entrar en los detalles cientt ficos o mp dicos de la investigaciyn (Fink, 2010). Un consentimiento vi lido requiere que la informaciyn relevante sea accesible a los participantes de forma comprensible y que vaya acompaxado de un proceso que le permita hacer preguntas y aclarar la informaciyn (Brock, 2008). Una cuestiyn que afecta a la validez de la informaciyn es la therapeutic misconception o malentendido terapp utico. El principio del cuidado personal ' es el que se aplica en la asistencia sanitaria y gobierna las relaciones entre mp dico y paciente. Este principio significa que el mp dico, previa informaciyn y obtenciyn del consentimiento por el paciente, elegiriel tratamiento que sea mejor para su bienestar, para controlar mejor los st ntomas, para mejorar su estado de salud o simplemente porque es la mejor opciyn disponible una vez hecho el ci lculo entre la probabilidad de que sea eficaz y la probabilidad de que haya efectos secundarios (Fried, 1974). El principio del cuidado personal' exige, pues, que la decisiyn del mp dico haya tenido como criterio los intereses del paciente, aun a pesar de que la elecciyn de tratamiento no haya sido exitosa (Appelbaum & Lidz, 2008). En cambio, en la investigaciyn clt nica el tratamiento que recibe el paciente no se elige exclusivamente sobre la base de su bienestar sino teniendo en cuenta el p xito de la investigaciyn (Fried, 1974). El disexo de la investigaciyn basado en la randomizaciyn supone que las condiciones de tratamiento no se basan en las necesidades del paciente sino en la correcta asignaciyn de personas a los diferentes grupos/brazos en que suele estar dividida la investigaciyn. La randomizaciyn no afecta al nivel de cuidado que reciben las personas que participan en la investigaciyn pues todos los tratamientos incluidos en la investigaciyn, tanto el que se esti investigando como los que se usan como comparadores ya sea placebo u otro tratamiento estandarizado, deben cumplir el requisito de la equipoise clt nica (Freedman, 1987b); pero tambip n se puede insistir en que es sumamente importante disexar el estudio de tal manera que se obtenga conocimiento generalizable, aun a pesar de que se disminuya el cuidado personal de los sujetos de la investigaciyn siempre y cuando (a.) dicha disminuciyn no altere el balance riesgo-beneficio hasta el punto que la investigaciyn sea inaceptable, (b.) dicha disminuciyn sea cientt ficamente necesaria para generar datos significativos y (c.) los participantes hayan otorgado un consentimiento informado vi lido (Appelbaum & Lidz, 2008). La therapeutic misconception es el error en que puede caer el paciente/participante sobre cymo el cuidado personal puede estar comprometido en los diferentes procedimientos de la investigaciyn clt nica (Appelbaum, Roth & Lidz, 1982). Ese error puede deberse a una creencia incorrecta sobre cymo las necesidades particulares de cada paciente/participante determinan la asignaciyn o la modificaciyn del tratamiento durante la investigaciyn clt nica, o tambip n puede deberse a una estimaciyn no razonable de la probabilidad de obtener un beneficio mp dico por participar en la investigaciyn clt nica (Appelbaum & Lidz, 2008). La primera creencia se basa en el principio del cuidado personal ya que el paciente/participante considera que el investigador, al igual que el mp dico, deberiproporcionarle el mejor tratamiento en tp rminos de efectividad para su dolencia. Esta preconcepciyn se origina en parte porque el reclutamiento puede llegar a hacerlo el 71 propio mp dico entre los pacientes que acuden a su consulta. Como dicen Appelbaum y Lidz, que una persona consienta su participaciyn en una investigaciyn clt nica puede no ser nada mi s que una respuesta a la peticiyn de ayuda para solucionar un problema de salud: se ha ido a la consulta del mp dico en busca de tratamiento y el mp dico le ha ofrecido formar parte de una investigaciyn clt nica. El paciente/participante cree que un mp dico no sugerirt a la participaciyn a no ser que fuera probable obtener un beneficio y fuera improbable sufrir un daxo (Appelbaum & Lidz, 2008). Esto hace que la therapeutic misconception sea un asunto alarmante porque impide que se obtenga un verdadero y genuino consentimiento informado ya que las personas no llegan a saber qupriesgos esti n asumiendo y qupimplica en su vida y en su cuidado la participaciyn en una investigaciyn clt nica. B. Voluntariedad La voluntariedad es el segundo requisito para que haya un consentimiento vi lido. Este requisito obliga al investigador a asegurarse de que el consentimiento del participante sea voluntario y no estp sometido a ning~n tipo de coerciyn, esto es, no existe la amenaza de encontrarse en una situaciyn peor si una persona no acepta participar en la investigaciyn (Brock, 2008). Una persona a la que su mp dico, cuya bata blanca estirepresentando en ese momento el papel del investigador, le invita a formar parte de una investigaciyn clt nica puede pensar que si no acepta participar su asistencia sanitaria puede verse afectada negativamente. La relaciyn asimp trica basada en la auctoritas que existe en este tipo de relaciyn profesional contribuye a generar esa sensaciyn. De igual forma, una persona puede verse forzada a participar en una investigaciyn clt nica por presiones basadas en la potestas de su entorno mi s cercano, ya sea familiar, religioso o p tnico. De ahtque sea tan importante que el mp dico/investigador haga todos los esfuerzos para asegurar a los potenciales participantes que su asistencia sanitaria no se veri afectada si decide no participar en la investigaciyn clt nica. En el caso de las presiones familiares se debe procurar aislar a la persona de las mismas asumiendo el mp dico/investigador la responsabilidad de su no inclusiyn en la investigaciyn clt nica. En el intento de reclutar a una persona para una investigaciyn clt nica, la p tica de la responsabilidad debe evitar que se cruce la lt nea, demasiado delgada en muchas ocasiones, que separa la ilegt tima coerciyn de la legt tima advertencia o consejo, que se produce cuando una persona le dice a otra que haga o no haga tal cosa y deduce sus razones del beneficio que se derivari de ello a favor de la persona hacia la que va dirigido el consejo o la advertencia. El consejo, pues, entra en el i mbito de las medidas o acciones paternalistas que pueden estar justificadas (Ramiro Avilp s, 2006). Ast , por ejemplo, un paciente en el que ha fracasado la terapia esti ndar puede ser aconsejado por su mp dico para que forme parte de un ensayo clt nico con la esperanza de que p ste pueda beneficiarle, hacip ndole saber que el objetivo principal de la investigaciyn es generar conocimiento. Dan Brock sexala que los casos similares a este no pueden ser considerados como coerciyn ya que el mp dico/investigador lo ~nico que estihaciendo es advertir de lo que puede ocurrir si el paciente no participa. Es la enfermedad la que hace que la situaciyn empeore, no es por 81 algo que el mp dico vaya a hacer o vaya a dejar de hacer (Brock, 2008). No obstante, esta postura no es pact fica ya que puede considerarse que existe coerciyn si el paciente es impelido por la enfermedad a formar parte del ensayo clt nico, particularmente cuando las intervenciones que forman la investigaciyn clt nica tienen efectos secundarios graves (Agrawal, 2003; Bosk, 2003; Menikoff, 2009). Esto ~ltimo fue objeto de discusiyn en el caso de la investigaciyn sobre el VIH ya que la investigaciyn clt nica que se ha desarrollado sobre esta enfermedad como centro de reflexiyn ha trastocado alguno de los presupuestos y principios p ticos bi sicos de la investigaciyn clt nica. Los grandes avances terapp uticos logrados han sido posible gracias a que se flexibilizaron los criterios que defint an la relaciyn riesgo-beneficio-daxo. En el caso de la pandemia del VIH, desde 1981 hasta 2012 se ha desarrollado una gran actividad de investigaciyn clt nica. Afortunadamente la ingente inversiyn p~blica y privada ha dado sus frutos ya que en un tiempo relativamente corto la enfermedad ha pasado de no tener cura a poder ser tratada como cualquier otra enfermedad crynica, aumenti ndose la calidad de vida de las personas con VIH y la cantidad de axos de vida. Desde que en 1996 se presentase la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA), las tasas de mortalidad y morbilidad asociadas al VIH/Sida se han reducido considerablemente y se ha dado una mayor expectativa de vida a las personas con VIH al pasar de la falta absoluta de esperanza a una situaciyn mp dica en la que la enfermedad es manejable. Como sexala Anthony Fauci, el extraordinario esfuerzo investigador dedicado al Sida durante las dos primeras dp cadas de la pandemia y la rapidez con la que se han logrado avances sobrepasan con creces los esfuerzos y los avances que se han logrado en cualquier otra enfermedad infecciosa a lo largo de la historia (Fauci, 1999). Fue en 1986 cuando se realizyel primer ensayo clt nico controlado con placebo desde que en 1983 fuese aislado e identificado el retrovirus. Este primer ensayo financiado por la compaxt a farmacp utica Burroughs Wellcome probyla efectividad de la azidotimidina (AZT) al reducir la mortalidad entre los pacientes con Sida (Fischl et al, 1987). Al poco tiempo de que se hicieran p~blicos los resultados de este ensayo, las personas con Sida exigieron el acceso al AZT. Esta exigencia no era fi cil de satisfacer y planteaba serios problemas p ticos y legales ya que se trataba del ~nico ensayo clt nico que se habt a desarrollado hasta la fecha, se habt a realizado en un grupo pequexo de personas que tent an la enfermedad en un estado avanzado, con unos criterios de inclusiyn muy restrictivos, tent a unos efectos secundarios considerables, sylo mejoraba la esperanza de vida en el corto plazo y la eficacia a largo plazo y la seguridad eran desconocidos (Killen, 2008). A pesar de esto, y dada la ausencia de una opciyn terapp utica mejor, la FDA aproby la comercializaciyn y el uso del AZT por aquellas personas que se encontrasen en la misma situaciyn clt nica que las personas en las que se habt a realizado el ensayo clt nico. Al tiempo, la FDA y la compaxt a farmacp utica lanzaron un programa de acceso novedoso (treatment IND, treatment investigational new drugs) que iba mi s allidel uso compasivo ya que no se basaba en casos aislados sino en un reclutamiento masivo de personas con el que se pretendt a recopilar datos de seguridad. En tan solo seis meses 4000 personas tuvieron acceso al AZT (Fleiger, 1995). 91 La pandemia del VIH cambiypara siempre el acceso y la regulaciyn de los fi rmacos experimentales para enfermedades mortales (life-threatening diseases) ya que derribyo redefiniy algunas barreras p ticas. En concreto, el principio de autonomt a se vio afectado al cuestionarse hasta quppunto las personas que tienen una enfermedad que pone en riesgo su vida pueden participar en la investigaciyn clt nica, asumiendo y consintiendo los probables riesgos y los hipotp ticos beneficios que conlleva su participaciyn. Se sexalyque las personas con una enfermedad que pont a en peligro su vida y que no dispont an de una terapia eficaz debt an acceder a aquellos fi rmacos que hubieran demostrado su eficacia aunque no fuera de manera concluyente. Esto supont a reconocer que estaba en manos del paciente consentir la asunciyn de una serie de riesgos que fueran mi s allidel mt nimo. Las salvaguardias impuestas por el Informe Belmont se entendt an como obsti culos que les impedt an tener acceso al ~nico tratamiento que habt a demostrado cierta eficacia. No se les respetaba como personas ya que se les limitaban la autonomt a personal y se les impont a una medida paternalista. La manipulaciyn de la elecciyn tambip n afecta a la voluntariedad del consentimiento ya que disminuye la calidad y la cantidad de informaciyn que recibe un potencial participante en la investigaciyn clt nica (Kligman & Culver, 1992). Se produce manipulaciyn cuando se influye en una persona alterando las opciones disponibles o la valoraciyn que se tiene de las opciones disponibles (Faden & Beauchamp, 1986). Esto ~ltimo puede ocurrir cuando deliberadamente la informaciyn transmitida sugiere directa o indirectamente a los potenciales participantes en la investigaciyn clt nica el principio del cuidado personal (produciendo astla therapeutic misconception) que es propio de la atenciyn sanitaria y no de la investigaciyn o cuando las hojas de informaciyn son vagas o ambiguas sobre la probabilidad de que exista la posibilidad de obtener un beneficio. No se cambian sus opciones -puede participar o no participar- pero stla valoraciyn de las mismas participar es mejor-. Tambip n se discute si puede existir coerciyn, y por ende la voluntariedad del consentimiento puede estar viciada, cuando no existe una amenaza sino cuando se incentiva la participaciyn en la investigaciyn clt nica ofrecip ndole un beneficio (Wilkinson & Moore, 1997; Emanuel, 2004; Ashcroft, 2011). Este sert a el caso cuando a las personas que deciden formar parte de la investigaciyn clt nica se les ofrece mejorar la situaciyn asistencial o acceder a determinados tratamientos. Aunque se rechaza que sean coerciyn pues dejan a las personas la opciyn de permanecer en la misma situaciyn que tent a antes de la oferta, tales ofrecimientos levantan suspicacias p ticas cuando se ofrecen a personas que viven en condiciones de privaciyn ya sea porque tienen escasos recursos econymicos o porque no tienen acceso a los tratamientos mp dicos (Brock, 2008; Grady, 2009). En tal caso, el ofrecimiento de uno de estos beneficios puede determinar que una persona que vive en dichas circunstancias decida participar en la investigaciyn clt nica a pesar de los riesgos que puede entraxar. Como sexala Dan Brock, los ofrecimientos a personas pobres de compensaciones monetarias significativas o de acceso a un cuidado mp dico por participar en una investigaciyn son un tipo de explotaciyn (Brock, 2008). La explotaciyn ocurre 101 cuando un sujeto, ya sea una persona o una empresa, para lograr sus fines se aprovecha de la pobreza, falta de poder o dependencia de otro u otros sujetos usi ndolos sin compensarles adecuadamente. Las cuestiones mi s relevantes sobre la explotaciyn y cymo afecta a la voluntariedad ocurren en las investigaciones internacionales, ya que es alltdonde el esti ndar de tratamiento es subyptimo (Wertheimer, 2008). Por ~ltimo, la voluntariedad tambip n puede verse afectada por el hecho de que una persona estpinstitucionalizada, ya sea en un centro abierto o cerrado o de manera voluntaria o involuntaria. Hasta la mitad de la dp cada de los setenta del siglo veinte era bastante com~n realizar ensayos clt nicos con medicamentos con la poblaciyn carcelaria (Moser et al, 2004). Las razones que justificaban dicha investigaciyn, que sert an aplicables tambip n a las personas con discapacidad que se encuentren institucionalizadas (Singer, 1977), era que se encontraban en un ambiente controlado y que podt an sentirse motivados por una compensaciyn econymica baja o por ligeras mejoras en sus condiciones de vida mientras estuvieran en prisiyn. Esta pri ctica en la actualidad estisometida a fuertes restricciones (Bonham & Moreno, 2008). C. Competencia El tercer y ~ltimo requisito para que haya un consentimiento informado vi lido p ticamente es que la persona que va a participar sea competente para dar su consentimiento (Buchanan & Brock, 1989). Aunque la competencia tiene una dimensiyn legal, en este momento sylo se hace referencia a la dimensiyn p tica de la misma. Esto supone reconocer y admitir que la trasposiciyn de las demandas p ticas (el deber ser) al plano jurt dico (el ser) no siempre estigarantizada, aunque sert a deseable que astfuera. La competencia es un requisito de la validez p tica del consentimiento porque sin ella, aunque la informaciyn relevante se haya transmitido y no haya ni coacciyn ni manipulaciyn, los potenciales participantes en una investigaciyn clt nica carecen de las capacidades de razonamiento para llegar a una elecciyn que se ajuste a sus valores e intereses. La capacidad de tomar decisiones es un fenymeno clt nico complejo que transita por una secuencia continua que va desde la incapacidad para tomar decisiones hasta la plena capacidad para tomar decisiones pero en dicha secuencia no es posible ver nt tidamente cuando se produce el paso de una a la otra y por las estaciones intermedias (Rosenstein & Miller, 2008). La atribuciyn de competencia se basa en una serie de presunciones sobre la capacidad de razonamiento que tienen las personas. Ast , en primer lugar, se presume que todas las personas que son mayores de edad son competentes, mientras que, en segundo lugar, determinados grupos de personas bien por razones etarias (menores de edad), bien por razones de su estado de salud (situaciyn clt nica de coma) o bien por su elevado grado de discapacidad (demencia profunda) se presume que no son competentes (Ramiro Avilp s, 2006). ¢ Qup capacidades de razonamiento se necesitan para tener competencia y por qupse presume que esos grupos no las tienen? Brock, Griso y Appelbaum sexalan que hay una serie de capacidades/habilidades que deben estar presentes para que el consentimiento sea vi lido: entender, 111 comunicar, razonar, deliberar, tener objetivos y valores (Brock, 2008; Griso & Appelbaum, 1998). La capacidad de entender se precisa para comprender la informaciyn relevante que conduce a una elecciyn informada y la capacidad de comunicar se requiere tanto en el proceso de estar informado como de transmitir la elecciyn que se ha hecho. La capacidad de razonamiento implica que una persona sea capaz de desarrollar un razonamiento condicional tipo si/entonces' que le permita prever las consecuencias de los cursos de acciyn, mientras que la capacidad de deliberaciyn le faculta a considerar cursos alternativos de acciyn con los que establecer comparaciones. La tenencia de objetivos y valores sobre los que se construye un plan de vida puede usarse como base para seleccionar entre los cursos de acciyn alternativos. La presencia de estas capacidades y de su ejercicio por una persona es determinante para establecer desde el punto de vista p tico su competencia a la hora de consentir o rechazar su participaciyn en una investigaciyn clt nica (Moye et al, 2006). Estas capacidades focalizan la atenciyn en el proceso de toma de decisiyn y no en la decisiyn en si misma, evitando de esa manera el paternalismo consecuencialista (Ramiro Avilp s, 2006). Esto significa que deben evaluarse las deficiencias en el proceso de toma de decisiyn, dejando a un lado si la persona ha aceptado o ha rechazado la participaciyn en el ensayo clt nico. La razyn que justifica alg~n tipo de intervenciyn paternalista para evitar que una persona se daxe a si misma es que se ha detectado alg~n defecto en el proceso, no porque la decisiyn se considere que es incorrecta. Por otro lado, si los defectos son subsanables, entonces se deberi n hacer todos los ajustes razonables y adoptar todos los apoyos que sean necesarios para permitir que la persona pueda tomar por si misma sus propias decisiones; pero si no lo fueran, no quedart a mi s remedio que declarar la incompetencia y buscar a una tercera persona que sea competente para que tome una decisiyn (Cantor, 2009). En una investigaciyn clt nica es sumamente importante que la persona comprenda, asuma y se responsabilice de los riesgos a los que se expone, de ahtque en el proceso de toma de decisiyn p stos deben estar siempre en el primer plano ya que afectan a su vida, su salud y su bienestar. La persona, con las medidas de apoyo necesarias y los ajustes que se consideren razonables, debe tener la capacidad de entender los riesgos y de comunicar la elecciyn que ha hecho una vez que ha razonado y deliberado sobre las consecuencias previsibles y cursos de acciyn alternativos. Esto hace que en la escala que mide la capacidad de tomar decisiones se deba ser mi s exigente cuando se trata de una investigaciyn clt nica (Rosenstein & Miller, 2008). 5. La inclusiyn de personas que viven en pat ses pobres en la investigaciyn clt nica Siguiendo con la lygica de la dinimica reactiva, el esci ndalo sucediyen 1997 cuando se realizaron varios estudios sobre la trasmisiyn vertical (de madres a hijos) del VIH en pat ses pobres. En dichos estudios, convenientemente randomizados, a una parte de las mujeres que participaron se les asigny al grupo control que recibt a placebo (una sustancia farmacolygicamente inerte que no tiene efecto terapp utico alguno con la que se enmascara el estudio) mientras que a otra parte de las mujeres se les asignyal grupo terapp utico y recibieron el medicamento en investigaciyn. El objetivo del ensayo 121 era comprobar que el medicamento en investigaciyn era eficaz evitando la transmisiyn vertical y para ello se necesitaba compararlo con algo (el placebo). Este estudio, tal y como estaba disexado, no se podrt a haber realizado en ning~n pat s de la Uniyn Europea o en Estados Unidos ya que a las mujeres del grupo control no se les podrt a haber suministrado placebo al existir un medicamento aprobado que era eficaz para reducir el riesgo de transmisiyn y que constitut a el tratamiento esti ndar. Si no se podt a realizar en ning~n pat s de la UE o en Estados Unidos porque supondrt a producir un daxo al negarse el cuidado debido, ¢ por quppodrt a realizarse en esos pat ses pobres? (Macklin, 2004). La razyn es muy simple: en esos pat ses pobres el tratamiento esti ndar era cero', es decir, el tratamiento esti ndar en los pat ses ricos, a pesar de estar comercializado, no era accesible para la poblaciyn de los pat ses pobres por su elevado coste. Y la pregunta que debe formularse a continuaciyn es si con esa investigaciyn realizada en los pat ses pobres se estaba produciendo alg~n tipo de daxo a la poblaciyn pues, al fin y al cabo, no se les estaba negando el cuidado debido que recibirt an si acudieran a un hospital o centro de salud de su pat s. Como antes se ha sexalado, la randomizaciyn no debe afectar al nivel de cuidado que reciben las personas que participan en la investigaciyn pues todos los tratamientos incluidos en la investigaciyn, tanto el que se esti investigando como los que se usan como comparadores ya sea placebo u otro tratamiento estandarizado, deben cumplir el requisito de la equipoise clt nica. No obstante, como es tan sumamente importante disexar el estudio de tal manera que se obtenga conocimiento generalizable, cabe que pueda disminuirse el cuidado personal de los sujetos de la investigaciyn siempre y cuando (a.) dicha disminuciyn no altere el balance riesgo-beneficio hasta el punto que la investigaciyn sea inaceptable, (b.) dicha disminuciyn sea cientt ficamente necesaria para generar datos significativos y (c.) los participantes hayan otorgado un consentimiento informado vi lido. Esto permite saber que la equipoise clt nica no es una obligaciyn absoluta sino prima facie que debe interpretarse a la luz del nivel de riesgo que es aceptable consentir (Miller & Brody, 2003). El doble esti ndar normativo consistirt a en admitir la legitimidad de dicho tipo de estudio ya que ni desde el punto de vista p tico ni desde el punto de vista legal se estart a produciendo la violaciyn de norma alguna. No se vulnerart a el principio de no maleficencia ya que no se les estart a privando del cuidado debido, pues el tratamiento esti ndar en el pat s es subyptimo, y el principio de autonomt a se habrt a respetado al haberse obtenido su consentimiento informado, adapti ndose incluso este principio a las exigencias culturales. No permitir su inclusiyn, por el contrario, supondrt a vulnerar tanto el principio de autonomt a, ya que se trata de una enfermedad que pone en peligro la vida y eso permitirt a que los participantes pudiesen asumir un mayor riesgo, cuanto el principio de beneficencia, ya que se les estart a privando de la posibilidad de beneficiarse de los efectos positivos del medicamento en investigaciyn. Los defensores del doble esti ndar acusart an, en general, de practicar una polt tica paternalista inaceptable por parte de aquellos que no aceptan el doble esti ndar pues los gobiernos y las autoridades p~blicas de los pat ses pobres son capaces de proteger a sus nacionales de la explotaciyn que podrt a darse en la investigaciyn clt nica. La investigaciyn biomp dica y la investigaciyn clt nica cuando se realiza a escala global y se 131 involucra a pat ses ricos y a pat ses pobres plantea el interrogante de si se puede hacer fuera de casa lo que no se puede hacer dentro. Esto ~ltimo tambip n se vio claramente en 2001 cuando se quiso hacer un ensayo clt nico con Surfaxin, un medicamento que se administraba a recip n nacidos prematuros con st ndrome de dificultad respiratoria, siguiendo un protocolo diferente en pat ses latinoamericanos y en pat ses europeos: mientras que en el primer caso al grupo control se administrart a placebo, en el caso de los pat ses europeos a los grupos control se le administrart an tratamientos aprobados. ¢ Quptipo de responsabilidad hay que exigir a las empresas farmacp uticas que financian este tipo de investigaciyn clt nica en pat ses pobres? ¢ No supone daxar a una persona negarle un tratamiento cuya eficacia estiprobada simplemente por el hecho de que no pueda hacer frente al coste econymico del mismo? ¢ No supone violar el principio de justicia, que vigila la distribuciyn equitativa de los costes y de los beneficios, probar un medicamento en investigaciyn en una persona que, una vez acabado el ensayos clt nico e independientemente de si ha tenido efectos positivos en su salud, no va poder acceder al mismo una vez que estpcomercializado? Uno de los principales problemas estructurales que debe considerarse en este tipo de investigaciyn clt nica realizada a escala global en pat ses pobres es que en estos pat ses el tratamiento mp dico esti ndar es subyptimo por lo que, como antes se ha sexalado, puede producirse explotaciyn de las personas, afecti ndose de esa manera a la voluntariedad de la decisiyn. Las personas que viven en pat ses pobres esti n en una situaciyn de vulnerabilidad que hace que debamos extremar las precauciones y los requisitos para que una investigaciyn clt nica pueda realizarse (Coleman, 2009). Se debe justificar, por ejemplo, la necesidad de incluir la poblaciyn de pat ses pobres en la investigaciyn. La situaciyn de vulnerabilidad en la que se encuentran se puede deber a tres motivos diferentes que afectan a tres principios biop ticos diferentes: a las barreras existentes para obtener consentimiento informado (se afecta al principio de autonomt a pues puede aparecer la therapeutic misconception), a que se elevan los riesgos asociados a la participaciyn (se afecta al principio de no maleficencia pues se les estinegando el acceso a un tratamiento aprobado que es eficaz), a la distribuciyn de los beneficios y las cargas de la investigaciyn (se afecta al principio de justicia ya que siempre son los mismos grupos de poblaciyn los que se ven afectados por las cargas). Aunque intuitiva y emocionalmente la negaciyn del doble esti ndar parece evidente, la construcciyn de los argumentos racionales en su contra es una ardua tarea en la que deben ponerse todas las energt as ya que, como antes se sexalaba, la respuesta debe centrarse en cymo sert a posible conducir tal investigaciyn biomp dica en la poblaciyn de pat ses pobres, qupcondiciones se debert an cumplir para que se respetasen los principios p ticos (autonomt a, beneficencia, no maleficencia, justicia) que han construido nuestro esti ndar normativo. Esto nos obliga a ser conscientes de que la simple aplicaciyn de estos principios tal y como se hace en el Norte puede ser en ocasiones inapropiada (Ravinetto et al, 2011). No obstante, estos principios p ticos, aunque se interpreten de forma distinta teniendo en cuenta el contexto cultural y social en el que va a aplicarse, no implica que deban proteger menos o que en dicho proceso interpretativo pierdan su significado. Como sexala Ruth Macklin, no es posible abandonar el requerimiento de obtener un consentimiento 141 informado, voluntario de cada una de las posibles personas que van a participar en el ensayo clt nico, pero eso no implica que no pueda articularse un procedimiento en el que tenga cabida la participaciyn comunitaria (Macklin, 2004). De igual forma, el principio de justicia obligart a no sylo a una justa distribuciyn de las cargas y de los beneficios antes y durante el desarrollo del ensayo clt nico sino tambip n despup s del mismo ya que no parece aceptable entrar a un pat s pobre, crear una serie de facilidades para el desarrollo de la investigaciyn clt nica, y una vez finalizada salir del mismo llevi ndose todo el personal y todo el material (Benatar & Singer, 2010). La labor de los comitp s independientes de revisiyn (o comitp s de p tica para la investigaciyn) es sumamente importante ya que la investigaciyn clt nica en pat ses pobres es un i mbito en el que se podrt a realizar una doble revisiyn p tica del protocolo de investigaciyn, tanto en el pat s en que se va a poner en marcha como en el pat s del promotor. Esta doble revisiyn debe alejarse del paternalismo de los pat ses del Norte hacia los del Sur para construir un verdadero partenariado. La doble revisiyn p tica no debert a ser entendida como un mecanismo compensatorio de la supuesta debilidad de la revisiyn p tica en el Sur sino como una salvaguarda esencial contra el doble esti ndar p tico, potenciando la protecciyn de los participantes en la investigaciyn clt nica y de sus comunidades, y tomando en consideraciyn las especificidades de cada contexto (Ravinetto et al, 2011). Se tratart a, en definitiva, de articular, al igual que con otros grupos de poblaciyn en situaciyn de vulnerabilidad, un sistema de inclusiyn con restricciones en el que se garantice tanto el progreso cientt fico como los derechos y el bienestar de los participantes durante el desarrollo del ensayo clt nico y despup s de que p ste haya finalizado. 6. Conclusiyn A la vista de todo lo anterior, la realizaciyn de una investigaciyn biomp dica o de un ensayo clt nico con medicamentos serip ticamente aceptable, descartando el doble esti ndar p tico, si se cumplen los siguientes siete requisitos: (1) valor: la investigaciyn debe contribuir a mejorar la salud de las personas o el conocimiento disponible; (2) validez cientt fica: la investigaciyn debe ser rigurosa metodolygicamente; (3) justa selecciyn de los sujetos: los objetivos cientt ficos, la inexistencia de vulnerabilidad o de privilegios y la distribuciyn de los riesgos y los beneficios deben determinar que comunidades se seleccionan para realizar el estudio y los criterios de inclusiyn de las personas; (4) un equilibro favorable entre riesgo y beneficio: en el contexto de la pri ctica clt nica estandarizada y el protocolo de investigaciyn, los riesgos deben minimizarse, los potenciales beneficios potenciarse y, en general, los potenciales beneficios para las personas y el conocimiento adquirido por la sociedad deben superar a los riesgos; (5) revisiyn independiente: personas no afiliadas a la instituciyn que realiza la investigaciyn deben aprobarla, enmendarla y evaluarla; (6) consentimiento informado: las personas debe ser informadas sobre la investigaciyn y se debe obtener su consentimiento voluntario; y (7) respeto por las personas enroladas: las personas deben tener su privacidad protegida, deben tener la oportunidad de salirse de la investigaciyn y su bienestar debe controlarse (Emanuel, Wendler & Grady, 2000). 151 7. 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Comente comparando las distintas situaciones que se describen en los textos Mp dicos de EE.UU. inocularon st filis y gonorrea a prisioneros y enfermos mentales en Guatemala ' (publicado en EL PAIS el 01/10/2010), El comitpp tico europeo pide limitar los ensayos clt nicos en pat ses pobres ' (publicado en EL PAIS el 10/02/2003) y Un ensayo mortal para seis cobayas ' (publicado en EL PAIS el 26/03/2006). -. ¢ En qupotros i mbitos, diferentes de la investigaciyn clt nica, se podrt a presentar el problema del doble esti ndar p tico? V. LECTURAS RECOMENDADAS, PELË CULAS RELACIONADAS Y SITIOS WEB DE INTEReS -. Lecturas recomendadas La primera lectura recomendada es el libro de John Le Carrpen el que se basa la pelt cula, publicado en Espaxa con el tt tulo El Jardinero Fiel' (Plaza y Janp s, 2001; Debolsillo, 2003). Imprescindibles son la lectura del libro de Ruth Macklin, Double Standards in Medical Research in Developing Countries (Cambridge University Press, 2004) y del informe de la National Bioethics Advisory Commission, Ethical and Policy Issues in International Research: Clinical Trials in Developing Countries (Bethesda, 2001, disponible online en http://bioethics.georgetown.edu/nbac/pubs.html). En castellano sobre este asunto, cabe destacar el texto de Alexander Montenegro y Magda Monreal, El consentimiento informado en ensayos clt nicos internacionales en pat ses en desarrollo ', Cuadernos de Biop tica, 19, 2008, 67-79. -. Pelt culas relacionadas El Dr. Arrowsmith (Arrowsmith, John Ford, 1931) La bala mi gica (Dr. Ehrlich's Magic Bullet, William Dieterle, 1940) Al cruzar el lt mite (Extreme Measures, Michael Apted, 1996) El experimento Tuskegee (Miss Evers' Boys, Joseph Sargent, 1997) 191 -. Sitios web de interp s Los experimentos nazis: http://youtu.be/hOK1Nfqw0U4 El caso Tuskegee y la investigaciyn en Guatemala http://youtu.be/yi5RNp2XS3k Informe Belmont http://www.youtube.com/watch?v=W7sfIA1dIGQ 201