¿Cómo va a modificar la Inmuno

¿Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico
del cáncer?
José Antonio López Martín
HU 12 Octubre. Madrid
1890: Bessie Dashiel y el Dr Coley
?
1891: Zola
1953
Coley vs Ewing
1953
? = Rockefeller Jr
Qué hemos aprendido?
1.-El cáncer es más que un conjunto de
células tumorales
2.- La respuesta inmune efectiva contra
el cáncer es de tipo celular
3.- La respuesta inmune antitumoral tiene varias
fases potencialmente modulables
4.- Características de una inmunoterapia
efectiva contra el cáncer
APC
T-cells
T-cell
1 - T-cell activation
T-cells
Tumour
3 - Infiltration of tumour site
2 - T-cell proliferation
T-cells
Destroyed tumour cells
4 - Tumour cell destruction
5.- El tumor puede generar supresión de la
respuesta inmune
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
Transferencia
Celular pasiva
“Vacunas”
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
“Vacunas”
BCG en carcinoma urotelial T1
Cochrane Rev 2000
Mifamurtida en Osteosarcoma
• Muramil tripéptido
fosfatidil-etanolamin (MTPPE), es un análogo lipofílico
del muramil dipéptido,
componente de la pared de
la BCG.
• MTP-PE se encapsula en
liposomas, lo que favorece
la captación por monocitos
y macrófagos.
HR 0.71
95% CI 0.52 to 0.96
P 0.03
Meyers JCO 2008
Los receptores de reconocimiento de
patógenos son sensores de estrés y peligro
Los receptores de reconocimiento de
patógenos son sensores de estrés y peligro
Tumour-associated Antigens (TAAs):
Low tumour specificity
Tumour-specific Antigens (TSAs):
High tumour specificity
MAGE-A3 in resected NSCLC expressing
the Ag (Ph2)
Vansteenkiste JCO 2013
MAGE-A3 predictive signature
Ulloa-Montoya JCO 2013
Vacunas antitumorales: comentarios
•
•
•
•
•
Inducen reacción inmune contra la vacuna.. ¿contra el
tumor?
El sistema inmune reconoce sobre todo “neo-antigenos”
secundarios a mutaciones
o Dichos antígenos deben ser personalizados
o Las vacunas idealmente deben implicar tumor autólogo
La mayoría de los tumores inmunogénicos son
“autovacunas”. El problema es la supresión de la
respuesta inmune
La vacuna puede generar una respuesta inmune
efectiva, pero el estroma supresor la extingue
Conclusión: Las vacunas solas no tendrán un papel
relevante si no se les asocia otros fármacos que
controlen los mecanismos reguladores de la respuesta
inmune
Sipuleucel T:
Vacuna de células dendríticas autólogas
activadas y presentadoras de PAP
Sipuleucel-T en cáncer de próstata:
Supervivencia en estudio IMPACT fase 3
100
P = 0.02 (Cox model)
HR = 0.78 [95% Cl: 0.61-0.98)
Median Survival Benefit = 4.1 Mos.
Percent Survival
75
Sipuleucel-T (n= 341)
Median Survival: 25.8
50
Mos.
25
Placebo (n= 171)
Median Survival: 21.7 Mos.
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Survival (Months)
Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.
48
54
60
66
ProstVac®: poxvirus modificado
Overall Survival
100
Hazard Ratio = 0.56 (95% CI, 0.37 to 0.85)
overall Survival (%)
80
Control
PROSTVAC
N
Deaths
Median
40
82
37
65
16.6
25.1
60
40
20
0
0
12
24
36
Time (Months)
48
60
•
•
•
•
GVAX: 2 irradiated, GM-CSF–secreting
allogeneic PDAcell lines
24 h after treatment with low-dose CTX
GVAX induces T cells against a broad
array of PDA antigens, and mesothelinspecific T-cell responses
CRS-207: recombinant live-attenuated,
double-deleted Listeria monocytogenes
engineered to secrete mesothelin into
the cytosol of infected antigen
presentation cells.
Repertorio de neoantígenos en
cánceres humanos
Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
Muerte inmunogénica y cáncer
Muerte inmunogénica y antineoplásicos
Drug
Indications
Cyclophosphamide
ALL, AML, breast cancer, CLL, CML, lupus
nephritis, lymphoma, multiple myeloma,
mycosis fungoides, neuroblastoma, nephrotic
syndrome, ovarian cancer, retinoblastoma.
Doxorubicin
ALL, AML, breast cancer, bronchogenic
carcinoma, cervical carcinoma, gastric
carcinoma, germ cell tumors, hepatic
carcinoma, HNC, lymphoma, mesothelioma,
multiple myeloma, neuroblastoma, ovarian
carcinoma, pancreatic carcinoma, prostate
cancer, SCLC, soft tissue and bone sarcomas,
thyroid carcinoma, transitional cell bladder
carcinoma, uterine carcinoma, Wilms' tumor.
Oxaliplatin
Metastatic colorectal cancer, ovarian cancer.
Mitoxantrone
Acute leukemia, breast cancer, NHL, multiple
sclerosis, prostate cancer.
Vacchelli et al, Oncoimmunology,2012
Muerte inmunogénica y radioterapia
ABSCOPAL, from the latin
“ab scopus”, away from the target.
MOLE, RH
BR. J. RADIOL 1953 :26 (305):234-241
Talimogene Laherparepvec:
Inmuno-viroterapia oncolítica
Replicación viral selectiva
en tejido tumoral
Lisis de células tumorales
Efecto local:
lisis tumoral directa
Presentación antigénica e
inducción de una
respuesta inmune
Muerte celular a distancia
Efecto sistémico
Respuesta inmune específica de tumor
1. Varghese S, et al. Cancer Gene Ther. 2002;9:967-978. 2. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol. 2002;3:17-26. 3. Fukuhara H, et al. Curr Cancer Drug Targets.
2007;7:149-155. 4. Sobol PT, et al. . Mol Ther. 2011;19:335-344. 5. Liu BL, et al. Gene Ther. 2003;10:292-303. 6. Melcher A, et al. Mol Ther. 2011;19:10081016. 7. Fagoaga OR In: McPherson RA, Pincus MR, eds. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 22nd ed. Philadelphia, PA:
Elsevier; 2011:933-953. 8. Dranoff G. Oncogene. 2003;22:3188-3192.
Examples of Responses Seen With
Talimogene Laherparepvec
3 months
6 months
Response in the liver – uninjected
1
Senzer NN, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5763-5771.
Estudio OPTiM con T-VEC en Melanoma:
supervivencia
100
T-Vec
GM-CSF
80
Median (95% CI)
in Mos
189/295 (64)
101/141 (72)
23.3 (19.5-29.6)
18.9 (16.0-23.7)
HR: 0.79 (95% CI: 0.62-1.00;
unadjusted log-rank P = .051)
60
OS, %
Events/N (%)
40
Survival,
%
20
0
0
T-Vec
GM-CSF
Difference,
% (95% CI)
12 mos
73.7
69.1
4.6 (-4.7 to 13.8)
24 mos
49.8
40.3
9.5 (-0.5 to 19.6)
36 mos
38.6
30.1
8.5 (-1.2 to 18.1)
48 mos
32.6
21.3
11.3 (1.0 to 21.5)
5
10
15
20
25
Kaufman HL, et al. ASCO 2014. Abstract 9008a.
30
35
Months
40
45
50
55
60
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
Clinical activity of IL-21 (phase 1)
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
Transferencia
Celular pasiva
Initial experience with TIL trials
from 1988: TIL with high-dose IL-2
1.0
Proportion Surviving
0.9
CR (n=20)
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
PR (n=32)
0.2
NR (n=41)
0.1
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102
Survival Time (Mos)
Robbins PF, et al. Nat Med. 2013;19:747-752.
4th generation ACT therapies:
Tcell engineering
Modificación genética de células T
scFv = anti-CD19
4-1BB +TCR ζ
signaling domains
Schuster et al. ASH 2014, Abstract 3087.
Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells
Retrovirus
or
Lentivirus
Ventajas de las células T-CAR
 Alta afinidad para el Antígeno
 Independiente de MHC
 No restringidos a secuencias
peptídicas derivadas del Ag
 Válido para varios haplotipos
HLA
 No necesita TILs
 Evita autotolerancia
(Adapted
from Pule; Finney; Lawson, 2003)
Resultados con células T-CAR CD19
Institution Disease
Number of
patients
Responses
Ref.
COH
FL
2
none
Jensen et al. BBMT 2010
Baylor
Indolent
lymphomas
6
2 SD
Savoldo et al. JCI 2011
NCI
FL, CLL
8
1 CR, 2 SD, 5 PR Kochenderfer et al., Blood 2010, 2011
MSKCC
CLL, 1 ALL
9
3 SD, 1 PR
Brentjens et al., Blood 2011
MSKCC
ALL
16
88% CR
Brentjens et al., Sci TM 2013
Davila et al., Sci TM 2014
UPenn
CLL
3
2 CR, 1 PR
Porter et al., NEJM 2011,
Kalos et al., Sci TM 2011
UPenn
ALL
2
2 CR (MRD-)
Grupp et al., NEJM 2013
NCI
CLL,
lymphoma
10
1 CR, 2 PR
Kochenderfer et al., Blood 2013
Baylor
ALL, CLL
8
2 of 6 PR, 2 = CR
Cruz et al., Blood 2013
64 + ASH 2013: Many more coming up soon
Toxicidad On-target de células T CD19-CAR:
Aplasia prolongada de células B
Kochenderfer et al., Blood 2012
Síndrome de liberación de Citoquinas
Alta carga tumoral
Inicio tardío (hasta el día 35)
Buena respuesta a mAb anti IL-6
Steroids
Tocilizumab
Porter et al., NEJM 2011
Otras células T CAR en desarrollo
Target
CAR
Cancer
Objective
response
CD20
CAR:CD137-CD28CD3z
NHL
N=3: 1PR, 2NED
CEA
CAR-CD3z (1st gen)
Colorectal &
breast
N=7: minor
responses in two
patients
GD2
CAR-CD3z (1st gen)
Neuroblastoma
N=19: 3CR
ERBB2
CAR:CD28-CD137CD3z
Colorectal
cancer
N=1, patient died
Kershaw et. al. 2013 Nature Reviews cancer
Modulación de la respuesta inmune
contra el cáncer
Melero … Ascierto.
Clin Cancer Res 2013
Targets of antibody immune modulators.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
The cytotoxic T lymphocyte–associated antigen
4 (CTLA-4) immunologic checkpoint.
MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015
CTLA-4 Antagonistic mAbs in Clinical Development
54
Melanoma: supervivencia
(*)
* Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials
or in the expanded acces program
Los respondedores a Ipilimumab muestran un perfil de
expresión génica del tipo “inflamación citotóxica”





No Beneficio
Ji et al, 2011.
Beneficio
CXCL9, 10, 11
CCL4, CCL5
Granzima B
Perforina
CD8a
Mutational Landscape of Tumors According to
Clinical Benefit from Ipilimumab Treatment.
Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199.
The programmed cell death protein 1 (PD-1)
immunologic checkpoint.
MA Postow. Published online ahead of print at www.jco.org on January 20, 2015
PD-1 and PD-L1 Antibodies in Clinical
Development
Target and Agent
Class
PD-1
• Nivolumab (MDX1106, BMS-936558)
IgG4 fully human Ab
• Pembrolizumab (MK-3475)
IgG4 engineered humanized Ab
• Pidilizumab (CT-011)
IgG1 humanized Ab
PD-L1
• BMS935559 (MDX-1105)
IgG4 fully human Ab
• MPDL3280A
IgG1 engineered fully human Ab
• MEDI4736
IgG1 engineered fully human Ab
• MSB0010718C
IgG1 fully human Ab
PD-1–positive T cells
• AMP-224
Fc of human IgG–PD-L2 fusion
Melanoma: supervivencia
(*)
* Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials
or in the expanded acces program
Melanoma: supervivencia
(*)
04 de Marzo 2015
FDA approved nivolumab for the treatment of
patients with metastatic squamous non-small
cell lung cancer with progression on or after
platinum-based chemotherapy.
Evolution of CD8+ T-cells, According to Treatment Outcome
IHC Analysis of CD8+ T-cells in samples obtained before and
during anti-PD1 treatment
Paul C. Tumeh, Christina L. Harview, I. Peter Shintaku, Emma J. M. Taylor
Doble bloqueo CTLA-4 y PD-1/L1
Fase de estimulación
(ganglio)
Fase de ejecución
(tejido periférico o tumor)
T-cell migration
Dendritic
cell
MHC
TCR
TCR
CD28
Dendritic
cell
T cell
B7
Cancer
cell
T cell
T cell
T cell
MHC
PD-1
PD-L1
CTLA-4
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
Cancer
cell
Melanoma: supervivencia
(*)
* Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials
or in the expanded acces program
Targets of antibody immune modulators.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
LAG-3
(lymphocyte activation gene 3, CD223)
• Agents in clinical development:
o BMS-986016 (MDX-1408) is an anti–LAG-3 monoclonal antibody
in Phase I development for advanced solid tumors
o IMP321 is a recombinant soluble Lag-3-lg fusion protein (Phase 12-3 in several solid tumours – melanoma, breast cancer and
pancreas, in combination)
Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and
therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011;15:91-101.
Targets of antibody immune modulators.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
Co-stimulatory TNF ligands provide crucial
signals for generation of antitumor T-cell
responses
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Co-stimulatory TNF ligands provide crucial
signals for generation of antitumor T-cell
responses
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Co-stimulatory TNF ligands provide crucial
signals for generation of antitumor T-cell
responses
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Co-stimulatory TNF ligands provide crucial
signals for generation of antitumor T-cell
responses
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
TNF-R family checkpoint-modulating antibodies
currently in clinical development
Target
Biological role
Antibody / fusion protein
Stage clin develop
CD40
Co-stimulatory R
CP-870,893 fully human IgG2
Ph 1b (mel + treme)
Ph 1b (panc +gem)
Lucatumumab fully human IgG1
Ph 2 (lymphoma)
Dacetuzumab (SGN040),
humanized IgG1
Ph 1b (myeloma)
Urelumab (BMS-663513), fully
human IgG4
Ph 2 (mel)
Ph 1b (NSCLC, BNHL)
PF-05082566, fully human IgG2
Ph 1b (NHL + ritux)
CD137
Co-stimulatory R
CD27
Co-stimulatory R
CDX-1127, fully human IgG1
Ph 1
OX40
Co-stimulatory R
MEDI6469 murine mAb
Ph 2
MEDI6383
Ph1
OX40L
Co-stimulatory L
RO4989991, fully human IgG1
Ph 2 (allergic
asthma)
GITR
Co-stimulation
TRX518, engineered human IgG1
Ph 1b (mel)
Targets of antibody immune modulators.
DB Page. Annu. Rev. Med. 2014. 65:185–202
KIR (Killer cell Ig-like Receptor)
•
•
KIR, CD94/NKG2A, and
leukocyte Ig-like receptor1, negatively regulate NKcell activity
Lirilumab (BMS-986015)— a
fully human monoclonal
antibody targeting KIR on
NK cells, in AML and
advanced solid tumors
Caligiuri M. Human natural killer cells. Blood. 2008;112:461-469.
Purdy K, Campbell KS. Natural killer cells and cancer: regulation by the killer cell Iglike receptors (KIR). Cancer Biol Ther. 2009;8:13-22.
Immune-Related Adverse Events (irAEs)
78
Special tumor response kinetics induced
by ipilimumab
Semana 96
Respuesta duradera. No irAEs
Screening
Semana 12
Incremento inicial
de la carga total
de tumor (mWHO PD)
Respuesta a
la semana 16
Cortesía de f K. Harmankaya, Viena
Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria
Inmuno-Monitorización
Strategies for immunotherapy combinations.
©2009 by American Association for Cancer Research
Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:1507-1509
Qué estrategia de priorización?
Los tumores inducen diferentes estromas
Margolin K, Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 537-558
Otras combinaciones en preclínica
+IDOi
Melero CCR 2007
¿Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico
del cáncer?
• Incremento de arsenal terapéutico
• Incremento de estrategias de
•
combinación/secuenciación
Necesidad de investigación traslacional
•
•
•
•
Nuevos eventos adversos - entrenamiento
Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral
Transversalidad de conceptos
Más multidisdiplinariedad
o Personalización
o Monitorización
o Priorización de EECC
¿Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico
del cáncer?
• Incremento de arsenal terapéutico
• Incremento de estrategias de
combinación/secuenciación
•
•
•
•
•
•
o IT + IT
o No IT + IT
Personalización
Monitorización
Manejo de nuevos eventos adversos
Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral
Transversalidad de conceptos
Multidisdiplinariedad
Agradecimientos
Grupo Español de Terapias
Inmuno-Biológicas del Cáncer
Spanish Group for
Cancer Immuno-Biotherapy
Maite Carpio y familia