Afrontar el desafío del tratamiento de la diabetes

3 Introducción
Dra. Ángeles Alonso García
4 Control de los factores cardiovasculares de riesgo:
Objetivo principal en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
Dr. Per-Henrik Groop
8 Estudios clínicos sobre la importancia de las complicaciones
cardiovasculares en la DMT2: ¿Qué hemos aprendido hasta ahora?
Dr. Julio Rosenstock
13 ¿Por qué los inhibidores de la DPP-4 son actualmente un pilar
en el tratamiento de la diabetes?
Dr. Stephen Gough
17 Demencia en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
Dr. Geert-Jan Biessels
19 ¿Será la intervención temprana la mejor intervención?
Dr. Stephen Gough
20 Resumen y conclusiones
Dr. Julio Rosenstock
Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica
y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo
como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos.
La información tiene fines exclusivamente educativos.
Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no
necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.
6917_BOI
ESP_v4
Resumen elaborado por el Staff Médico de EP Health Marketing a partir de su presencia en el evento
PRODUCCION EDITORIAL:
Diseño Editorial: María Laura Herrero
© EP Health Marketing
COPYRIGHT 2013
2
Introducción
Dra. Ángeles Alonso García
Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, España
En los últimos tiempos, debido al tipo de alimentación y
los hábitos de vida, el mundo se ha enfrentado a una creciente epidemia global de diabetes. Se prevé un aumento
de la misma en los próximos años. (Cuadro 1)
De estas nuevas moléculas, muchas son combinaciones
fijas. No sólo se busca tratar la diabetes sino también la
hipertensión y el riesgo cardiovascular añadiendo otros
fármacos, como las estatinas. (Cuadro 3)
Diabetes epidémica:
Proyección global para el período 2011-2030
Región
África
Europa del Este y Norte de África
Sudeste de Asia
América Central y del Sur
Pacífico occidental
América del Norte y Caribe
Europa
Mundo
Consejo Científico de EMA: Diabetes
2011
(millones)
2012
(millones)
2030
(millones)*
Aumento
2011-2030
14,7
32,6
71,4
25,1
131,9
37,7
52,8
366,2
14,9
34,1
70,3
26,4
132,2
38,4
54,9
371,3
28,0
59,7
120,9
39,9
187,9
51,2
64,2
551,8
90%
83%
69%
59%
42%
36%
22%
51%
Excluyendo insulinas y análogos
25 -
20 -
Otros
Agonistas del GLP-1
Inhibidores de la DPP-4
Combo (CDF: combinación de dosis fijas)
15 -
10 -
5*Estimadas
0Cuadro 1
Fuente: Diabetes Atlas. 5th ed. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regional-overviews.
Como consecuencia de esta epidemia, las organizaciones científicas y la industria farmacéutica mundial
están trabajando en la investigación y aprobación de
nuevos medicamentos.
Patología asociada que aumenta el riesgo cardiovascular
Factores de riesgo
Hipertensión arterial
Obesidad (IMC ≥30 kg/m²)
Microalbuminuria
Enfermedad renal crónica TFG <60 ml/min)
Dislipidemia
Entre 2006 y 2013 se han presentado nuevas moléculas aprobadas por la EMA (Agencia Europea de
Medicamentos). (Cuadro 2)
Repaglinida
Se han publicado recientemente nuevas guías de la EASD
(Asociación Europea para el estudio de la Diabetes) y la
ESC (Sociedad Europea de Cardiología) que ayudarán a
endocrinólogos y cardiólogos en el screening de pacientes y para aconsejar cuál es el mejor test para realizar en
el momento oportuno; es decir, que mejorarán la calidad
de la práctica clínica y la atención de los pacientes.
Lixisenatida
Liraglutida
Dapagliflozina
Nateglinida
Pioglitazona
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Pioglitazona/
glimepirida
Rosiglitazona
Rosiglitazona/
metformina
Rosiglitazona/
glimepirida
Pioglitazona/
metformina
Genericos de
repaglidina(4)
Sitagliptina/
metformina
Vildagliptina/
metformina
Website de EMA, informes públicos
Cuadro 4
Linagliptina
Vildagliptina
Exenetida
Prevalencia en DMT2
67%a
52%b
30%c
18%d
24-60%e,f,g
a. CDC National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet11.htm.
b. Daousi C, et al. Postgrad Med 2006; 8:280-284.
c. Cheung BMY, et al. Am J Med 2009; 122:443-53.
d. Dreyer G, et al. QIM 2009; 102:261-269.
e. Mooradian A, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009:5; 150-15.
f. Kannel WB. Am Heart J 1985; 110; 1100-7.
g. Comashi M, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15(3):204-211.
Evolución a lo largo del tiempo de los antidiabéticos aprobados en
la Unión Europea, excluyendo insulinas y análogos
Saxagliptina
Cuadro 3
Por otro lado, se sabe que los pacientes con DMT2
presentan patología asociada que aumenta el riesgo
cardiovascular. (Cuadro 4)
Antes de 2006, la mayoría de los médicos diabetólogos
prescribía principalmente metformina y glitazonas.
Sitagliptina
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Website de EMA, informes públicos
Genericos de
pioglitazona (8)
Saxagliptina/
metformina
Linagliptina/
metformina
Sus objetivos comprenden: la prediabetes, la diabetes y la
enfermedad cardiovascular.
Cuadro 2
3
Recientes publicaciones han puesto en evidencia
algunas dudas sobre la seguridad cardiovascular de
algunos antidiabéticos, especialmente rosiglitazona1.
Por ello, es preciso contar con nuevos estudios para
demostrar si los nuevos antidiabéticos aumentan, o no,
el riesgo cardiovascular.
Referencia
1.- Hiatt WR, et al. N Engl J Med 2013; 369:1285-128.
Control de los factores cardiovasculares de riesgo:
Objetivo principal en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
Dr. Per-Henrik Groop
División de Nefrología, Departamento de Medicina, Hospital Central de la Universidad de Helsinki, Finlandia; Instituto de Genética
Folkhalsan de Helisinki, Finlandia; Instituto Baker IDI Heart and Diabetes, Melbourne, Australia.
La importancia del eje cardiorrenal en la DMT2
ADVANCE: Eventos cardiovasculares
3,2
El estudio ADVANCE1 en pacientes con DMT2 demostró
claramente que tanto el riesgo de muerte por causas
cardiovasculares como de eventos cardiovasculares se
asocian fuertemente con el deterioro de la función renal.
Estos estudios mostraron que el eje cardiorrenal funciona
conjuntamente. (Cuadros 1 y 2)
2,0
1,3
ADVANCE: Muertes por causas cardiovasculares
<60
5,9
Micro
Normo
Albuminuria basal
Cuadro 2
Lambers Heerspink HJ et al. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2: S325-9.
1,9
TG
>90
Macro
3,4
Fb
as
al
60-90
Mortalidad global en pacientes con DMT2 estratificada según la TFG basal
Seguimiento a 10 años de 3288 pacientes en el estudio South Tees Diabetes Mortality
2TFG ≤29
<60
al
Prueba del log-rank p<0,0001
Micro
Albuminuria basal
Probabilidad de muerte
>90
TG
Macro
Fb
as
60-90
Normo
Cuadro 1
Lambers Heerspink HJ, et al. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2: S325-9.
2
Otro estudio llevado a cabo en Inglaterra (Reino Unido)
en 3288 pacientes con seguimiento a 10 años mostró que
en sujetos con DMT2 la probabilidad de muerte aumentó
a medida que disminuía la TFG, que es un factor predictivo de muerte y de enfermedad cardiovascular, que
aumentó a casi el doble a los 10 años. (Cuadro 3)
1,5 -
1TFG 30-59
0,5 -
TFG 60-89
TFG >90
TFG:
Tasa de filtrado
glomerular
00
2
4
6
Nag, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 10-17
4
8
10
12
Años
Cuadro 3
Cuando se analizaron todos los eventos cardiovasculares (CV), tales como: infarto agudo de miocardio (IAM),
accidente cerebrovascular (ACV) y ataque isquémico
transitorio (AIT), comparando pacientes diabéticos con
y sin enfermedad renal crónica, se observó que el riesgo
cardiovascular fue mayor cuando estaban presentes la
diabetes y la enfermedad renal crónica. (Cuadro 4)
medicación (metformina y sulfonilurea-insulina); es decir,
que no existieron diferencias en el descenso de la HbA1C
al finalizar el estudio.
Sin embargo, en un análisis de la reducción del riesgo
relativo (RRR) a los 8,5 años post-estudio se demostró el
impacto “del efecto del legado” del control temprano de
la glucemia y la traducción posterior de estos grandes
beneficios en la salud4.
Incidencia por 100 paciente-años
El riesgo cardiovascular fue mayor cuando estuvieron presentes
la diabetes y la enfermedad renal crónica
x 2,1
30 -
DMT2 + / ERC +
DMT2 + / ERC -
x 1,7
25 -
x 2,5
20 -
El grupo sulfonilurea-insulina presentó un descenso del
9% (p=0,029) en la RRR en cualquiera de los objetivos
relacionados con la diabetes y del 24% (p=0,001) en la
enfermedad microvascular.
DMT2: diabetes mellitus tipo 2
ERC: enfermedad renal crónica
15 10 - x 2,2
Pero lo más interesante fue observar la complicación de
la enfermedad macrovascular (IAM), donde la RRR fue
del 15% (p=0,052); en tanto que para el evento muerte por
todas las causas fue del 13% (p=0,007). (Cuadro 6)
50-
IAM
ACV/AIT
EVP
Muerte
En pacientes con diabetes y ERC la tasa de eventos cardiovasculares
fue más del doble que entre pacientes con diabetes solamente
IAM: infarto agudo de miocardio. ACV: accidente cerebrovascular
AIT: ataque isquémico transitorio. EVP: enfermedad vascular periférica
Efecto del control temprano de la glucemia
Tras una media de 8,5 años de seguimiento post-estudio
Cuadro 4
Foley, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 489-495
Cualquier objetivo relacionado con la diabetes
En conclusión, el eje cardiorrenal en la DMT2 es extremadamente importante y, por lo tanto, sus componentes
deben ser evaluados conjuntamente.
Enfermedad microvascular
Infarto de miocardio
Mortalidad por todas las causas
El control glucémico y el riesgo de
consecuencias o sucesos graves
Eventos macrovasculares mayores
Razón de riesgo (IC 95%)
16 -
4-
Todos
Estándar
Tanto el estudio ACCORD como el estudio VADT incluyeron pacientes con diabetes de larga duración en
contraposición al estudio UKPDS, que incluyó pacientes
recién diagnosticados. Esa diferencia en las poblaciones
estudiadas debe ser tenida en cuenta.
10,5 5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
11
Media de la HbA1C durante el seguimiento (%)
Zoungas, et al. Diabetologia 2012
Cuadro 6
Sin embargo, en los últimos años y, especialmente, a
partir de los resultados de los estudios ACCORD y VADT
se discutió si el control intensivo de la glucemia podría
causar más daños que beneficios.
Intensivo
2-
2007
9%
0,040
24%
0,001
15%
0,014
13%
0,007
Se podría concluir que el control estricto y temprano de la
glucemia tendría efectos beneficiosos sobre las complicaciones específicamente relacionadas con la diabetes,
incluidas las enfermedades micro y macrovasculares,
pero no sobre la mortalidad, aunque fuese, o no, atribuible a la diabetes.
El control promedio de la glucemia (HbA1C) se asoció con ECV
Una elevación del 1% en la HbA1C
por encima del 7%
se asoció con 38%
más de riesgo de eventos macrovasculares
1997
12%
0,029
25%
0,0099
16%
0,052
6%
0,44
Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89
El estudio ADVANCE también mostró que los niveles de la
HbA1C se asociaron con la enfermedad cardiovascular3.
(Cuadro 5)
8-
RRR:
p:
RRR:
p:
RRR:
p:
RRR:
p:
Cuadro 5
¿Cómo alcanzar un buen control glucémico sin producir daño?
El estudio UKPDS mostró que al finalizar el seguimiento
de control intensivo a los 10 años, el cambio en la HbA1C
fue moderado (9%) en las dos ramas que recibieron
• Siempre se debe reducir el riesgo cardiorrenal.
5
No se sabe qué ocurrirá en los próximos años si actualmente los pacientes se exponen a fármacos que podrían
producir grandes depósitos renales; por lo cual se debería evitar su utilización.
•Cualquier intervención para proteger el corazón no
debe dañar el riñón, y viceversa.
• La reducción del riesgo renal se debe considerar en
paralelo con la reducción del riesgo cardiovascular, es
decir: renoprotección=cardioprotección.
• La evaluación de la función renal (TFG) es un parámetro
predictivo clave del riesgo CV.
Un meta-análisis sugirió que linagliptina se asoció con
menos complicaciones renales cuando se la comparó
con placebo. Se observó una reducción de las complicaciones renales entre el 13% y el 16%6.
El tratamiento de la DMT2 tiene limitaciones de uso a
medida que desciende la TFG5, tal como se muestra en
el cuadro 7.
Se observó que la albuminuria es un factor de riesgo
importante para complicaciones cardiovasculares.
Orales
Inyectables
Los tratamientos actuales para la DMT2 tienen limitaciones
cuando existe insuficiencia renal
Varios estudios han analizado la relación entre la microalbuminuria y los eventos cardiovasculares.
Insulina
Liraglutida
Exenatida
Linagliptina
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
Metformina
Acarbosa
Un estudio llevado a cabo en Italia7 en 15 773 pacientes
mostró el riesgo de eventos cardiovasculares según el
grado de albuminuria en pacientes con DMT2. (Cuadro 9)
Guias NICE
Albuminuria: Un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular
Glimepirida
Glicazida
Pioglitazona
Riesgo de complicaciones CV según el grado de albuminuria en pacientes con DMT2:
Estudio “La insuficiencia renal y los eventos cardiovasculares”, N=15 773
Odds ratio (IC 95%) para eventos mayores en ECV aguda
>60
60-30
<30
Hemodiálisis
Disminución de la TFG
Reducción de dosis
Cuadro 7
Schernthaner, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2044-7
3,5 3,0 2,5 2,0 Riesgo
1,5 aumentado
1,0 Riesgo
0,5 disminuido
0-
En la insuficiencia renal también la administración de
insulina es problemática, ya que su vía de excreción obligaría a reducir la dosis.
Sitagliptina2
87%
Vildagliptina3
85%
Saxagliptina4
Alogliptina5
75%
65%
5
6
7
8
9
10
Cuadro 9
Actualmente está en marcha el estudio MARLINA, en
el que se evalúa la eficacia (medida en los cambios en
la HbA1C) y los cambios en la albuminuria (basal vs. 24
semanas) en pacientes con DMT2 y enfermedad renal en
dos ramas, linagliptina 5 mg y placebo. El diseño de este
estudio se muestra en el cuadro 10.
El estudio MARLINA evaluará la eficacia y los cambios en la albuminuria
de pacientes con DMT2 y enfermedad renal administrando linagliptina
› Todos los demás inhibidores
de la DDP-4 se excretan
principalmente por riñon,
requieren ajuste de dosis
o no son recomendados
en pacientes
con insuficiencia renal.
› Podría llegar a requerirse
la monitorización de
fármacos que se eliminan
conjuntamente por riñón
Inclusión, todos los criterios deben estar presentes:
1. Tratamiento con IECA o BRAT en dosis estables durante 10 semanas
2. Razón Al/Cr urinaria 30-3000 mg/g documentada en los últimos 12 meses
3. TFG > 30 ml/min
Linagliptina 5 mg
versus
Placebo
N=404, período de tratamiento 24 semanas
* Inhibidores de la DPP-4 actualmente aprobados por EMA. Alogliptina no comercializado en España.
Datos extraídos de múltiples ensayos, incluye metabolitos y fármaco sin metabolizar;
excreción tras una administración única marcada con C14.
1. Linagliptin USPI. 2. Vincent, et al. Drug Metab Dispos. 2007; 35 (4): 533-538.
3. He, et al. Drug Metab Dispos. 2009; 37 (3): 545-554. 4. Saxagliptin USPI.
5. Christopher, et al. Clin Ther. 2008; 30 (3): 513-527.
4
Solini A, et al. Diabetes Care 2012; 35: 143-149
No se requiere ajuste de
dosis y/o monitorización
adicional de fármacos1
5%
3
Aumento categórico de la albuminuria (decilos), mg/24 horas
Excreción renal (%)
Linagliptina
2
Eventos coronarios (incluyendo infarto de miocardio y/o revascularización coronaria);
eventos cerebrovasculares (incluyendo ACV y/o revascularización carotídea; y eventos periféricos
incluyendo úlcera/gangrena/amputación y/o revascularización de miembros inferiores).
Linagliptina es un inhibidor de la DDP-4 que se excreta
primariamente por bilis e intestino*
1
1
≤3,03 3,04 5,66 7,9- 10,5- 13,7- 17,7- 26,0- 45,3- >117,3
RC -5,65 -7,8 10,4 13,6 17,6 25,9 45,2 117,3
Uno de los nuevos inhibidores de la DPP-4 (linagliptina)
no se elimina prácticamente por riñón, por lo cual no
habría que reducir la dosis. Linagliptina se excreta principalmente por intestino, de manera que no hay riesgo de
acumulación en pacientes con enfermedad renal leve,
moderada o grave. Estas diferencias relevantes con otros
inhibidores de la DPP-4 se muestran en el cuadro 8.
Resultados medibles
1. Cambio en los valores de la HbA1C desde el valor inicial hasta la semana 24
2. Tiempo promedio del porcentaje de cambio en UACR desde el inicio hasta la semana 24
Clinical Trials.gov NCT01792518
Cuadro 8
6
Cuadro 10
Dentro del estudio SAVOR-TIMI 53 —en pacientes tratados con saxagliptina vs. placebo— también se analizó el
cociente albúmina-creatinina (CAC).
• La disfunción cardiovascular puede inducir disfunción
renal y viceversa.
• El riesgo cardiovascular es mayor cuando la enfermedad renal y la diabetes se presentan juntas.
• La reducción del riesgo renal debería alinearse con la
reducción del riesgo cardiovascular.
• La función renal debería guiar la medicación para reducir la glucemia.
Conclusiones
• La diabetes es un factor de riesgo, tanto para la enfermedad cardiovascular como para la renal.
Referencias
1.- Lambers Heerspink HJ, et al. Diabetes Care 2011: 34 (Suppl 2): S325-S329.
2.- Nag S, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 10-17.
3.- Zoungas S, et al. Diabetologia 2012;55(3):636-643.
4.- Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
5.- Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2044-2047.
6.- von Eynatten M, et al. Presented at the Annual Congress of the American Society of Nephrology (Kidney Week) San Diego 2012. Abs TH-P0530.
7.- Solini A, et al. Diabetes Care 2012; 35:143–149.
7
Estudios clínicos sobre la importancia de las complicaciones cardiovasculares en
la DMT2: ¿Qué hemos aprendido hasta ahora?
Dr. Julio Rosenstock
Director del Centro para Diabetes y Endocrinología de Dallas. Profesor Clínico de Medicina, Universidad de Texas, Southwestern
Medical Center, Texas, Estados Unidos
Uno de los problemas de mayor importancia que padecen
los pacientes con diabetes es la incidencia de enfermedad cardiovascular.
Impacto del tratamiento intensivo en los eventos CV
en diferentes estudios clínicos
Estudio
DCCT/EDIC
Un gran meta-análisis de 102 estudios prospectivos llevado
a cabo en cientos de miles de pacientes mostró que las complicaciones vasculares empeoraron con la diabetes, siendo
muy significativa la incidencia de las mismas. (Cuadro 1)
UKPDS
Microvascular Enfermedad Mortalidad
HbA1C Basal
Grupo control vs. intensivo
cardiovascular
9%
9%
9% vs. 7%
7,9% vs. 7%
ACCORD
8,3%
7,5% vs. 6,4%
ADVANCE
7,5%
7,0% vs. 6,4%
VADT
9,4%
8,5% vs. 6,9%
?
Seguimiento a largo tiempo
Alteraciones vasculares en personas con diabetes
Adapted from Bergenstal RM, et al. Am J Med 2010; 123: 374.e9-e18.
Casos (n)
HR (IC95%)
26 505
11 556
14 741
2,00 (1,83-2,19)
2,31 (2,05-2,60)
1,82 (1,64-2,03)
• Subtipos de ACV
› Isquémico
› Hemorrágico
› Sin clasificar
3799
1183
4973
2,27 (1,95-2,65)
1,56 (1,19-2,05)
1,84 (1,59-2,13)
• Otras enfermedades vasculares
3826
1,73 (1,51-1,98)
• Enfermedad coronaria
• Muerte por causas coronarias
• Infarto de miocardio no-fatal
1
2
Cuadro 2
Sin embargo, parecería que en el seguimiento a largo
plazo realizado en estudios, tales como DCCT/EDIC y
UKPDS, emergería “el efecto de legado” de la memoria
vascular y de la memoria metabólica, por lo que eventualmente los pacientes reducirían el riesgo de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad.
Por otra parte, el aumento de la mortalidad registrado en el estudio ACCORD conllevó una gran cantidad
de interrogantes.
4
Meta-análisis de 102 estudios prospectivos
The Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010
Las características demográficas de los pacientes incluidos —los de mayor edad— explicaron algunos de esos interrogantes, por lo cual se debe ser cuidadoso en la selección
de los pacientes y en los análisis de los estudios.
Cuadro 1
Hay pocos estudios que trataron de establecer cuál es
la relación real de las complicaciones cardiovasculares
con el buen control de la glucemia. Podría decirse que el
estudio UKDPS lo sugirió, pero no fue del todo concluyente. Se necesitan más datos basados en la evidencia y no
sólo en la observación.
En un meta-análisis se analizó la probabilidad de ocurrencia del IAM comparando el tratamiento estándar contra
el intensivo.1
Lo que realmente mostraron los datos de los estudios fue
claramente el impacto del tratamiento intensivo en las
complicaciones microvasculares.
Los principales estudios mostraron una reducción promedio global del 17% con el tratamiento intensivo; por lo que
nuevamente se podría decir que esto es sugestivo, pero
no concluyente. (Cuadro 3)
El impacto del buen control glucémico en la DMT1 y en la
DMT2 fue sumamente consistente en las complicaciones
microvasculares. Pero, desafortunadamente, estas intervenciones no mostraron disminución ni en la enfermedad
cardiovascular ni en la mortalidad, tal como se observa
en el cuadro 2.
Sin embargo, la mayoría de estos estudios analizados
básicamente han evaluado: i) combinaciones de tratamientos más que fármacos específicos; ii) tratamientos
más intensivos vs. menos intensivos para obtener una
diferencia más que tratar científicamente según el efecto
en sí mismo en la glucemia.
8
establecer nuevas guías del manejo del riesgo CV para
aprobar los agentes antidiabéticos.
Probabilidad de IM con tratamiento intensivo
versus tratamiento estándar
Tratamiento intensivo/ Peso del tamaño Odds ratio
Tratamiento estándar
del estudio
(IC 95%)
Participantes
UKPDS
PROactive*
ADVANCE
VADT
ACCORD
Totales
Odds ratio
(IC 95%)
Si el RR es ≥1,8 el nuevo agente no sería aprobado y/o
quizá se pedirían datos más consistentes o un estudio
cardiovascular adicional. (Cuadro 5)
Eventos
3071/1549
2605/2633
5571/5569
892/899
5128/5123
221/14
119/144
153/156
64/78
186/235
21,8%
18,0%
21,9%
9,4%
28,9%
0,78 (0,62-0,98)
0,83 (0,64-1,06)
0,98 (0,78-1,23)
0,81 (0,58-1,15)
0,78 (0,64-0,95)
17 267/15 773
743/754
100%
0,83 (0,75-0,93)
Test para la heterogeneidad:
p=0,0%, 0,0-69,3, p=0,61
*Incluyó IM no-fatal y muerte por causas cardíacas
0,4
0,6
0,8 1,0 1,2
Tratamiento intensivo mejor
1,6
Guía de la FDA para el manejo del riesgo CV
de los agentes antidiabéticos
< 1,3
Generalmente no se solicitan
estudios post-marketing
Entre 1,3 y < 1,8
Se solicitan estudios post-marketing
para clarificar si existe o no riesgo CV
≥ 1,8
Inadecuado para aprobación
1,8
Cuadro 3
Muy pocos estudios han examinado la evidencia clínica
de los resultados y/o complicaciones CV de los agentes
hipoglucemiantes.
Cuadro 5
Con la aprobación de los nuevos agentes hipoglucemiantes, se efectuó un meta-análisis del riesgo de efectos
adversos cardíacos mayores (MACE).
La metformina es un excelente agente para disminuir la
glucemia pero, incluso en el estudio UKPDS2, su beneficio en la enfermedad cardiovascular no quedó ampliamente demostrado.
Sin embargo, son muy pocos los datos que hay para que
el análisis de los eventos cardiovasculares sea estadísticamente concluyente. (Cuadro 6)
Un subgrupo de 1704 pacientes con sobrepeso y DMT2
fue aleatorizado a dieta o tratamiento farmacológico
intensivo con distintos fármacos: 342 recibieron metformina. Aunque los datos parecen demostrar los importantes beneficios en la prevención de la enfermedad cardiovascular, los análisis estadísticos son cuestionables a la
hora de sacar conclusiones realmente fiables. (Cuadro 4)
La historia de alogliptina
Meta-análisis del Riesgo de MACE
(Efectos adversos cardiológicos mayores) con hipoglucemiantes
0
0,5
0,53
0,23
Metformina en el Estudio UKDPDS
0,15
• Subgrupo de 1704 pacientes con sobrepeso y DMT2
• Tratamientos comparadores
› Dieta (N=411)
› Tratamiento intensivo
› Metformina (N=342)
› Clorpropamida (N=265)
› Glibenclamida (N=277)
› Insulina (N=409)
vs. Dieta
0
0,43
36% (p=0,011)
RR para IM (infarto de miocardio)
39% (p=0,010)
No diferencia significativa
RR para eventos macrovasculares
30% (p=0,020)
No diferencia significativa
0,83
0,80
1,8
1,30
0,75
0,64
0,38
vs. Controles activos
1,0 1,3
0,34
0,38
RR (riesgo relativo)
para todas las causas de mortalidad
0,73
0,70
0,86
Riesgo vs. comparadores
(IC 95%)
Sitagliptina
RR 0,83 (0,53-1,30)
Saxagliptina
RR 0,43 (0,23-0,80)
Linagliptina
HR 0,34 (0,15-0,75)
1,41
Alogliptina
HR 0,64 (0-1,41)
1,41
Liraglutida
IR 0,73 (0,38-1,41)
1,31
1,08
Agentes
1,36
Exenatida 2 v/d
RR 0,70 (0,38-1,31)
Sulfonilureas
OR 1,08 (0,86-1,36)
Alogliptina no está comercializada en España
(p=0,021)
Engl SS, et al. Cardiovasc Diabetol 2013; Frederich R, et al. Postgrad Med 2010;
Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol 2012; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res 2011;
Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol 2011; Monami M Et al. Diab Obes Metab 2013
Cuadro 6
Esta historia es otro claro ejemplo de la falta de datos sobre
eventos CV. La presentación original a la FDA fue en 2007.
La entidad cuestionó que los datos CV fuesen insuficientes
y que no podrían excluir el margen de riesgo del 1,8.
La falta de ganancia de peso e hipoglucemia
con metformina ¿pudo haber influenciado en los resultados?
UKODS Study Group. Lancet 1998
Acción/Conclusión
Tratamiento estándar mejor
Ray KK, et al. The Lancet 2009; 373: 1765
Metformina
Límite superior con un IC 95%
para el RR (riesgo relativo)
Cuadro 4
Entonces, se inició el estudio EXAMINE para evaluar los datos
de complicaciones cardiovasculares. Los resultados internos de este estudio demostraron una evidencia suficiente.
Volvieron a ser sometidos en 2011, y finalmente alogliptina fue
aprobada en Estados Unidos en 2013 después de 6 años de la
Situación actual con los nuevos fármacos inhibidores
de la DPP-4 y riesgo CV
Las dudas recientemente surgidas respecto a la seguridad cardiovascular de rosiglitazona motivó a la FDA para
9
presentación original, aunque todavía no está comercializada
en España.
1000 pacientes en cada grupo; revascularización coronaria: 3500 pacientes en cada grupo; TFG 73; CAC 1,8.
Linagliptina y el riesgo cardiovascular
En total fueron aleatorizados 16 492 pacientes con alto riesgo
de sufrir complicaciones cardiovasculares seguidos durante
un promedio de 2,1 años; y se reunieron 1222 eventos en el
criterio de valoración primaria (MACE). (Cuadros 9 y 10)
El meta-análisis prospectivo de 19 estudios realizados
con linagliptina3 mostró que no hubo incidencia de riesgo
cardiovascular. (Cuadro 7)
Diseño del estudio SAVOR-TIMI 53
Principales criterios de inclusión:
• DMT2, edad > 40 años
• En tratamiento con cualquier
antidiabético, salvo incretinas
• HbA1C >6,5%, <12%
• Alto riesgo de eventos CV
Visita de
› Enf CV establecida
screening
› Múltiples factores de riesgo CV
› ≥ 55 años (hombres)
› ≥ 60 años (mujeres)
› Dislipidemia,
hipertensión arterial
› Fumador
Meta-análisis de linagliptina en la seguridad CV
Tasa de incidencia
(por 1000 paciente-año)
En un meta-análisis prospectivo (19 ensayos)
Linagliptina no se asoció con un aumento del riesgo CV vs. comparador
Hazard ratio 0,78
(IC 95% 0,55, 1,12)
20 -
18,9
15 -
13,4
10 -
60 eventos
sobre 5847
pacientes
incluidos
62 eventos
sobre 3612
pacientes
incluidos
Linagliptina
Comparador
50-
A
Placebo enmascarado
Visitas cada 6 meses
Objetivo primario: Tiempo hasta la primera ocurrencia o aparición de:
1. Muerte por causa CV
2. IM no-fatal
3. ACV no-fatal
Objetivo primario: Tiempo hasta la primera aparición de IAM no-fatal, ACV no-fatal,
hospitalización por angina inestable o muerte por enfermedad CV.
Cuadro 9
Scirica B M, et al. NEJM 2013.
Cuadro 7
Johansen OE, et al. Diabetes 2013
Saxagliptina 2,5 o 5 mg/día
(dependiendo de la TFG <50)
Características iniciales
En el cuadro 8 se pueden observar las principales características de los estudios que incluyeron la seguridad CV en
pacientes con DMT2 tratados con inhibidores de la DPP-4
que fueron sometidos a aprobación por la FDA: TECOS,
SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, CARMELINA y CAROLINA.
Características clínicas
Pacientes aleatorizados, n
Edad (años) (media ± DE)
Mujeres, n (%)
Duración de la diabetes (años), (media IQR)
HbA1C (%) (media ± DE)
<6,5
6,5-7,0
7,0-8,0
8,0-9,0
≥9,0
Glucosa en ayunas (mg/dl) (media ± DE)
Peso (kg), (media ± DE)
IMC (kg/m2) (media ± DE)
IMC ≥30 kg/m2, n (%)
Estudio SAVOR-TIMI 53: Saxagliptina
Los pacientes de los grupos saxagliptina y placebo en promedio mostraron características similares iniciales: edad
65 años; HbA1C 8%; peso corporal 88 kg; IMC 31; IAM previo: 3100 pacientes en cada grupo; insuficiencia cardíaca:
Saxagliptina
8280
65,1 ± 8,5
2768 (33,4)
10,3 (5,2 - 16,7)
8,0 ± 1,4
590 (7,3)
1442 (17,7)
2759 (33,9)
1577 (19,4)
1761 (21,7)
156 ± 56
87,7 ± 18,7
31,1 ± 5,5
4446 (53,7)
Placebo
8212
65,0 ± 8,6
2687 (32,7)
10,3 (5,3 - 16,6)
8,0 ± 1,4
673 (8,3)
1414 (17,5)
2657 (32,9)
1562 (19,4)
1764 (21,9)
157 ± 57
88,1 ± 19,4
31,2 ± 5,7
4370 (53,4)
Cuadro 10
Inhibidores de la DPP-4 que incluyeron análisis de complicaciones CV
Inhibidor de la DDP-4
Comparador
TECOS1
SAVOR-TIMI532
EXAMINE3
CARMELINA4
CAROLINA5
Sitagliptina
Saxagliptina
Alogliptina
Linagliptina
Linagliptina
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
SU (activa)
Número de pacientes
14 000
16 500
5400
8300
6000
Comienzo del estudio
Noviembre 2008
Mayo 2010
Septiembre 2009
2013
Octubre 2010
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Predominantemente
en metformina
Enfermedad
cardiovascular
preexistente
Alto riesgo
de eventos CV
Historia de SCA
síndrome coronario agudo
Complicaciones vasculares
previas y albuminuria;
evidencia de daño
de órgano relacionado al riñón
Complicaciones vasculares
previas; evidencia de daño
de órgano relacionado al riñón;
≥ 2 factores de riesgo CV tradicionales
Tratamiento prexistente
con antidiabeticos por protocolo
Principal criterio de inclusión
1, 4, 5. Objetivo primario: muerte por causa cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) no-fatal, ACV no-fatal, Hospitalizacion debido a angina pectoris inestable.
2, 3. Objetivo primario: eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte por causa CV, IM no-fatal, ACV no-fatal).
Cuadro 8
1. ClinicalTrials.gov NCT00790205; 2. NCT01107885; 3. NCT00968708; 4. NCT01243424.
10
Diseño del estudio EXAMINE
Las principales conclusiones de este estudio fueron:
Principales criterios de inclusión:
• DMT2
• En tratamiento con
cualquier antidiabético,
salvo incretinas
Visita
› HbA1C > 6,5% y < 11% o
de
A
screening
› HbA1C > 7% y < 11%
(en insulina)
• No se cumplió el criterio de valoración primaria de
superioridad en eficacia; quizá podría haber demostrado superioridad; pero el plan del análisis estadístico planteó la no–inferioridad del grupo con fármaco activo.
•El criterio de valoración primaria de los MACE —
muerte CV, IAM no–fatal, ACV isquémico no–fatal u
hospitalización por insuficiencia cardíaca, angina
inestable o revascularización coronaria— fue neutral
en ambos grupos. El HR fue de 1 y el RR para complicaciones CV solicitado por la FDA fue de 1,12 (<1,3).
•La hospitalización por insuficiencia cardíaca —un
componente sorpresa e inexplicable dentro del criterio secundario de valoración— fue mayor en el
grupo saxagliptina.
• Los pacientes tratados con saxagliptina experimentaron una leve mejoría en el control glucémico (HbA1C
7,7% vs. 7,9% en el grupo placebo al finalizar el estudio), aunque hay que resaltar que este estudio fue
llevado por cardiólogos y no existió tratamiento intensivo de la glucemia.
• Se informaron pocas complicaciones de hipoglucemia. Principalmente algunos casos de hipoglucemia grave.
• La tasa de pancreatitis y de cáncer pancreático fue
baja y equilibrada, aunque no existió una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, hubo
diferencia numérica en ambos grupos.
• Síndrome coronario agudo
› IAM
› Angina inestable
› Hosp.15-90 días antes
de la aleatorización
Dia
-14
a -1
Alogliptina 25 o 12,5 o 6,25 mg/dia
(dependiendo de la TFG >60, 30-60, <30)
Placebo
Inicio/ Mes
aleatori- 1
zacion
Visitas a
los meses
3, 6, 9
Mes
12
Visitas
cada 4
meses
Fin Seguidel miento
estudio a 2
sem.
Objetivo primario: tiempo hasta la aparición de:
1. Muerte por causa CV
2. IM no-fatal
3. ACV no-fatal
White WB, et al. NEMJ 2013
N= 5380 pacientes aleatorizados
Mediana: 18 meses
Se llegaron a reunir 550 eventos en el objeto primario CV
Cuadro 11
Conclusiones
• No se alcanzó el objetivo primario —los eventos adversos cardíacos mayores o MACE— ya que el estudio no
mostró diferencias entre los grupos.
• Tal como solicita la FDA, el diseño estadístico de la
no-inferioridad fue predefinido en 1,3 para el riesgo
relativo (RR) de muerte por causas cardiovasculares.
• En los pacientes con DMT2 que habían tenido un SCA
reciente, las tasas de eventos cardiovasculares adversos no aumentaron con la administración de alogliptina,
en comparación con placebo.
• Los niveles de la HbA1C observados en el tiempo fueron
significativamente menores con alogliptina vs. placebo
(-0,36%, p <0,001)
• La incidencia de eventos adversos —tales como: hipoglucemia, cáncer, pancreatitis aguda o crónica, angioedema, cáncer pancreático e inicio de diálisis— no
mostró diferencias estadísticas entre los dos grupos.
Sin embargo, existió una diferencia numérica en los
casos de pancreatitis aguda informados con alogliptina
(12) vs. placebo (8 casos).
Estudio EXAMINE: Alogliptina*
Los pacientes con DMT2 y síndrome coronario agudo
(SCA) —infarto de miocardio 88% e insuficiencia cardíaca
28%— que hubiesen requerido hospitalización en los 15-90
días previos, fueron aleatoriamente asignados a recibir
alogliptina o placebo, además de su medicación hipoglucemiante preexistente y tratamiento farmacológico CV.
Estudio CAROLINA: Linagliptina
Se trata de un estudio en marcha actualmente, que se
distingue por ser el único en el que se ha utilizado un
comparador activo. Los 6000 pacientes han sido aleatoriamente asignados a recibir linagliptina o glimepirida en
un seguimiento promedio de 6-7 años. Igualmente están
recibiendo AAS y estatinas como co-terapias.
Las dosis se ajustaron dependiendo de la TFG. Ambos
grupos, en promedio, mostraron similares características
iniciales: edad: 61 años; historia de diabetes: 7 años;
HbA1C 8,0%; peso corporal: 80 kg e IMC: 29; IAM: 2350
pacientes en cada grupo; insuficiencia cardíaca congestiva: 750 pacientes en cada grupo.
En comparación con la población de los estudios SAVOR
y EXAMINE, la población del estudio CAROLINE está compuesta por pacientes recientemente diagnosticados en los
que la proporción de enfermedad CV previa es menor (34%).
(Cuadro 12)
Fueron aleatorizados 5380 pacientes seguidos durante
un promedio de 1,5 años, y se reunieron 550 eventos
en el objetivo CV primario (evaluación de los MACE).
(Cuadro 11)
*No comercializado en España
11
Diseño del estudio CAROLINA
Período de
administración
de placebo
Inclusión de, al menos, uno
• Evento CV previo
• Microalbuminuria: TFG < 60
• Edad > 70
• ≥ 2 factores de riesgo CV
Criterios de inclusión:
• DMT2
• HbA1C > 6,5% y < 10%
• Alto riesgo de complicaciones CV
Linagliptina 5 mg/día
A
N= 6000; 6-7 años de seguimiento
Visita de
screening
Visita final
Visita 31
Visita de
screening
Diseño del estudio CARMELINA
Período de
administración
de placebo
Linagliptina 5 mg/día
A
N= 8300; 4 años de seguimiento
Glimepirida 1-4 mg/día
Placebo
Visitas cada 4 meses
Visitas cada 4 meses
Tiempo hasta la aparición de:
Objetivo primario: tiempo hasta la aparición de:
1. Muerte por causa CV (incluyendo ACV e IAM fatal)
2. IM no-fatal
3. ACV no-fatal
4. Hospitalización por angina inestable
Objetivo primario
1. Muerte por causa CV (incluyendo ACV e IAM fatal)
2. IM no-fatal
3. ACV no-fatal
4. Hospitalización por angina inestable
Cuadro 12
Rosenstock J, et al. Diab Vasc Dis Res 2013
Visita Final
Visita 31
Criterios de inclusión:
• HbA1C 6,5-8,5% (pac. näive o en trat.
con metformina o acarbosa)
• HbA1C 6,5-7,5% (pac. con SU o SU
+ metformina o SU + acarbosa)
Objetivo renal
1. Muerte por causa renal
2. Enfermedad renal en estadio terminal
3. Disminución sostenida de la TFG ≥ 50
4. Disminución sostenida de la TFG ≥ 40
Clinical Trial. Gov: NCT01897532
Cuadro 13
•Mejorar la farmacovigilancia al poder detectar otras
señales de seguridad no previstas.
• Definir la relación riesgo/beneficio/costo y el valor de
los nuevos fármacos.
Estudio CARMELINA: Linagliptina
La FDA solicitó un estudio de linagliptina vs. un grupo
placebo. Este trabajo se inició en 2013 con el propósito
de reclutar y aleatorizar 8000 pacientes con alto riesgo
CV. (Cuadro 13)
Idealmente, todos los estudios con eventos CV deberían
continuar en el tiempo, más allá de informar el resultado
primario, a fin de explorar el legado de los efectos y la
seguridad a largo plazo.
Resumen
Los requerimientos de seguridad CV de la FDA aportan
oportunidades de investigación clínica para:
Es de esperar que los futuros estudios incluyan pacientes
con factores de riesgo cardiovascular versus ninguna
enfermedad cardiovascular para aumentar la oportunidad de demostrar protección CV, especialmente frente a
controles activos, tal como en el estudio CAROLINA, y no
sólo versus placebo.
• Entender mejor la historia natural de la DMT2.
• Diseñar subestudios que respondan a preguntas científicas específicas.
• Evaluar los efectos de eficacia del fármaco a largo plazo.
• Aportar datos de efectividad, además de datos de eficacia.
Se necesitan más estudios comparativos de efectividad.
Referencias
1.- Ray KK, et al. Lancet 2009;373(9677):1765-1772.
2.- UKPDS Group. Lancet 1998; 352(9131):854-865.
3.- Johansen OE et al. Presented at the American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions. Junio 2013, Chicago, EE.UU. Abs:376-OR.
12
¿Por qué los inhibidores de la DPP-4 son actualmente un pilar
en el tratamiento de la diabetes?
Dr. Stephen Gough
Profesor de Diabetes y Médico Consultor en el Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology & Metabolism. Oxford, Inglaterra.
Reino Unido
La American Diabetes Association (ADA) y la European
Association for the Study of Diabetes (EASD) establecieron algoritmos para el tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2 (DMT2).
Algoritmo del Manejo de la DMT2 establecido por ADA y EASD
Estimular los cambios del estilo de vida en cada visita y controlar los niveles de la HbA1C
cada 3 meses hasta que sea < 7%; luego controlarla cada 6 meses.
Los estímulos deben replantearse si la HbA1C es ≥ 7%.
Nivel 1: Tratamientos fundamentales bien validados
Al
diagnóstico:
estilo de
vida +
metformina
Las recomendaciones han cambiado sustancialmente en
los últimos 4 años haciendo énfasis en que el tratamiento
actual de los pacientes debería ser personalizado y sobre
la base de sus necesidades.
Paso 1
Estilo de vida
+ metformina
+ insulina intensiva
Estilo de vida
+ metformina
+ insulina basal
Estilo de vida
+ metformina
+ sulfonilurea*
Paso 2
Paso 3
Nivel 2: Estudios menos validados
Es decir, que la elección del tratamiento escalonado para añadir al tratamiento de base con metformina debería depender
de las características del paciente y del medicamento seleccionado. Al diseñar un esquema de tratamiento individualizado
siempre hay que considerar las necesidades del paciente y las
características de los medicamentos, teniendo en cuenta que
los controles glucémicos son fundamentales mientras minimicen los efectos secundarios. (Cuadro 1)
Estilo de vida +
metformina + pioglitazona
No hipoglucemia
Edema/insuf. cardíaca crónica
Pérdida de masa osea
Estilo de vida
+ metformina
+ pioglitazona
+ sulfonilurea*
Estilo de vida + metformina
+ agonistas del GLP1**
Sin hipoglucemia
Pérdida de peso
Náuseas/vómitos
Estilo de vida
más metformina
más insulina basal
*Sulfonilureas que no sean glibenclamida (gliburida) o clorpropamida
**La ausencia de eficiencia clínica incluye la falta de confianza en la seguridad del medicamento
Nathan, et al. Diabetes Care 2008; 31:1-11
Cuadro 1
tratamiento personalizado en pacientes con DMT2 con los
distintos inhibidores de la DPP-4 disponibles en el mercado.
El algoritmo del tratamiento escalonado recomendado
por la ADA y la EASD se muestra en el cuadro 2.
Estudio 1:
Sitagliptina 100 mg/día + metformina versus sulfonilurea
(glipizida 5-20 mg/día) + metformina, administradas durante 52 semanas.1 En ambas ramas del estudio se observó
un cambio promedio de la HbA1C de -0,67%.
Cuando se trata de individualizar o personalizar el tratamiento de la hiperglucemia hay que tener en cuenta
muchos factores individuales que son particulares de
cada paciente, tales como: i) la motivación; ii) el riesgo de
hipoglucemias o eventos adversos; iii) la duración de la
enfermedad; iv) la expectativa de vida; v) la comorbilidad;
vi) las complicaciones vasculares ya establecidas; vii) los
recursos económicos propios y del sistema.
Sin embargo, se mostró el verdadero beneficio en el peso
y en la hipoglucemia. El grupo tratado con sitagliptina
mostró diferencias importantes en la pérdida del peso
corporal y, fundamentalmente, en los eventos de hipoglucemia, estadísticamente significativos (p<0,001) para el
grupo sitagliptina vs. el grupo glipizida (5% vs. 32%) en la
incidencia de hipoglucemias.
Analizando estos factores se podrá ser más o menos exigente a la hora de intentar un tratamiento individualizado.
El cuadro 3 brinda una orientación para planificar un
tratamiento personalizado según las características
del paciente.
Estudio 2:
Sitagliptina 100 mg + metformina vs. saxagliptina 5 mg
+ metformina.2 Ambos inhibidores de la DPP-4 mostraron una capacidad similar para reducir los niveles de
la HbA1C, levemente superiores en el grupo sitagliptina
(-0,62 para sitagliptina vs. -0,52 para saxagliptina).
Se analizan a continuación algunos estudios donde se combinaron los factores a tener en cuenta en el esquema de
13
Manejo de la hiperglucemia en la DMT2: Un esquema centrado en el paciente. Posición de la ADA y EASD
Comida saludable, control del peso, aumento de la actividad física
Monoterapia
farmacológica inicial
Metformina
Alta
Bajo riesgo
Neutral/pérdida
Gastrointestinales/acidosis láctica
Bajo
Eficacia (↓ HbA1C)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
Costes
Si para lograr la HbA1C objetivo individual después de ~ 3 meses, pasar a la combinación de dos fármacos
(el orden no indica ninguna preferencia)
Combinaciones
de dos fármacos
Eficacia (↓ HbA1C)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
importantes
Costes
Metformina
+
Sulfonilurea
Alta
Riesgo moderado
Ganancia
Hipoglucemia
Bajos
Metformina
+
Tiazolidinediona
Metformina
+
Inhibidores de
la DPP-4
Metformina
+
Agonistas de
receptores del GLP-1
Metformina
+
Insulina (por lo
general basal)
Alta
Riesgo bajo
Ganancia
Edema, Insuf.card,
fracturas óseas
Altos
Intermedia
Riesgo bajo
Neutral
Poco frecuentes
Alta
Riesgo bajo
Pérdida
Gastrointestinales
La más alta
Riesgo alto
Ganancia
Hipoglucemia
Altos
Altos
Variable
Si para lograr la HbA1C objetivo individual después de ~ 3 meses, pasar a la combinación de dos fármacos
(el orden no indica ninguna preferencia)
Combinaciones
de tres drogas
Metformina
+
Sulfonilurea
+
Metformina
+
Tiazolidinediona
+
Tiazolidinediona
Sulfonilurea
Metformina
+
Inhibidores de
la DPP-4
+
Sulfonilurea
Metformina
+
Agonistas de
receptores del GLP-1
+
Sulfonilurea
Metformina
+
Insulina (por lo
general basal)
+
Sulfonilurea
o
Inh. DPP-4
o
Inh. DPP-4
o
Tiazolidinediona
o
Tiazolidinediona
o
Inh. DPP-4
o
GLP-1-RA
o
GLP-1-RA
o
Insulina
o
Insulina
o
GLP-1-RA
o
Insulina
o
Insulina
Si la terapia combinada —que incluye insulina basal— falla en lograr la HbA1C objetivo después de 3-6 meses pasar a una
estrategia más compleja con insulina, por lo general en combinación con uno o dos agentes no relacionados con la insulina
Estrategias más
complejas con
insulina
Insulina
(Múltiples dosis diarias)
Cuadro 2
Estudio 3:
Vildagliptina en dosis de 100 mg y 50 mg + tratamiento de base
con insulina manteniendo una tercera rama de tratamiento
con insulina + placebo.3 Los niveles de la HbA1C se analizaron
a las 24 semanas y en la fase de extensión a las 52 semanas,
manteniendo niveles similares todos los grupos.
Factores a considerar en el tratamiento terapéutico personalizado
Manejo de la hiperglucemia
Actitud del paciente y lo que
espera con el tratamiento
Más
exigente
Altamente motivado,
adherente, excelente
capacidad de autocuidado
Menos
exigente
Menos motivado, no adherente,
poca capacidad de autocuidado
Riesgos de hipoglucemia
u otros eventos adversos
Bajos
Lo interesante de este estudio fue que la incidencia de
hipoglucemias fue mayor en el grupo tratado con placebo
+ insulina (2,66 eventos/pacientes/año) versus vildagliptina 50 mg (1,8 eventos/pacientes/año) y 100 mg (1,78
eventos/pacientes/año).
Historia de la enfermedad
Recientemente
diagnosticada
Expectativa de vida
Larga
Patología asociada destacable
Ausentes
Pocas/leves
Graves
Complicaciones vasculares
ya establecidas
Ausentes
Pocas/leves
Graves
Estudio 4:
Linagliptina fue administrada en distintos esquemas de
tratamiento (tratamiento dual con metformina; tratamiento triple con metformina y sulfonilureas) y tratamiento con
insulina basal.
Recursos, personales
y del sistema
Disponibles
Estudio 5:
Linagliptina vs. glimepirida en un estudio a 104 semanas.
Análisis de la incidencia de hipoglucemia y pérdida de peso.4
En las combinaciones se alcanzaron niveles de reducción
de la HbA1C mayores a los que el paciente presentaba
cuando estaba en monoterapia con metformina.
La incidencia de hipoglucemias fue 4,8 veces menor en
el grupo linagliptina (7%) que en el grupo glimepirida
(36%), siendo la diferencia estadísticamente significativa
14
Altos
Enfermedad de larga data
Corta
Limitados
Cuadro 3
La incidencia de hipoglucemia fue del 8,2% para linagliptina y 5,1% para placebo, la incidencia fue mayor en los
pacientes con antecedentes de tratamiento con sulfonilurea. En los pacientes que no recibieron de forma concomitante una sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia
con linagliptina fue muy baja tanto en la población total
(<1%) como en los ancianos y pacientes con insuficiencia
renal (ambos <1%).
(p <0,0001). La pérdida de peso fue relativa; pero incluso
beneficiosa en el grupo tratado con linagliptina.
Las dos cohortes que completaron el tratamiento a 104
semanas mostraron una eficacia similar en disminuir los
valores basales de la HbA1C. La reducción en la HbA1c
media ajustada (7,69% al inicio [EE 0,03] en ambos grupos)
fue similar en los grupos linagliptina (-0,16% [EE 0,03]) y
glimepirida (-0,36% [EE 0,03]; diferencia de 0,20%, IC al
97,5% 0,09 -0.30).
Este análisis combinado mostró que linagliptina es bien
tolerada, con bajo riesgo de hipoglucemia.
Las cohortes que completaron las 104 semanas alcanzaron los objetivos definidos para la HbA1C y no recibieron
medicación de rescate.
Estudio 7:
Se analizó la reducción en la HbA1C y la presencia de
hipoglucemia en pacientes ancianos (70 años o más) que
recibieron linagliptina o placebo, tras 24 semanas de tratamiento.6
Estudio 6:
Recientemente se evaluó la seguridad y la tolerabilidad
de linagliptina en un análisis combinado de los datos de
8 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo de fase III clínica duración ≤24 semanas en 3572
pacientes con diabetes mellitus tipo 2.5 (Cuadro 4)
La diferencia en la HbA1C fue altamente significativa a
favor de linagliptina (p <0,001) y no se presentaron riesgos
de hipoglucemia en esta población en particular.
Tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la tolerabilidad de
linagliptina en estos pacientes. Un total de 2523 pacientes
recibieron linagliptina 5 mg una vez al día y 1049 pacientes
recibieron placebo.
Estudio 8:
Se compararon los niveles de la HbA1C en pacientes con
insuficiencia renal que fueron tratados con linagliptina o
placebo. Los sujetos fueron evaluados en dos estudios
diferentes, en uno los que presentaban insuficiencia renal
moderada-grave7 y en otro estudio los pacientes que
tenían insuficiencia renal grave.8 Ambos grupos fueron
tratados 12 semanas.
Se observó el mismo aumento de las enzimas hepáticas
(0,1% y 0,1%), diarrea (2,1% y 2,1%) e hipersensibilidad
(0,1% y 0,15%). El aumento de creatinina en suero fue
similar (0,0 % para linagliptina y 0,1 % para placebo), lo
mismo que para los trastornos de la sangre y del sistema
linfático (1,0% para linagliptina y 1,2% para placebo). Con
linagliptina hubo un ligero aumento de la frecuencia de
nasofaringitis (5,9% frente a 5,1%) y tos (1,7% frente a
1,0%). No se incrementó el riesgo de pancreatitis.
Seguridad y tolerabilidad de linagliptina
Número de pacientes
Cefalea
No incrementa
el riesgo de
pancreatitis
Infección del tracto
respiratorio superior
Nasofaringitis
Tos
Dentro del grupo de insuficiencia renal grave linagliptina
(N=66) vs. placebo (N=62) también se observaron descensos
significativos en los niveles de la HbA1C (-0,60%), (p<0,0001).
Estas reducciones se mantuvieron durante 52 semanas.
Linagliptina Placebo
2523
1049
2,9%
3,1%
3,3%
5,9%
1,7%
4,9%
5,1%
1,0%
Incremento de enzimas
hepáticas
0,1%
0,1%
Incremento de creatinina
en suero
0%
0,1%
Diarrea
2,1%
2,1%
Infección del tracto
urinario
2,2%
2,7%
Trastornos de la sangre
y del sistema linfático
Hipersensibilidad
1,0%
1,2%
Schernthaner G,et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(5):470-478.
Dentro del grupo con insuficiencia renal moderada-grave linagliptina (N=113) vs. placebo (N=122) se observaron descensos
significativos en los niveles de HbA1C (-0,42%), (p<0,0001).
0,1%
La comparación de las dosis aprobadas de los inhibidores
de la DPP-4 según el grado de la insuficiencia renal se
puede ver en el cuadro 5.
Saxagliptina es la única que tiene recomendaciones
especiales en casos de insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal.
Conclusiones
•Los inhibidores de la DPP-4 actualmente son una
opción importarte en el tratamiento de la diabetes por-
0,1%
Cuadro 4
15
Comparación de las indicaciones de uso en la enfermedad renal
que mostraron eficacia en el control de la glucemia, un
perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de placebo
y, sobre todo, bajo riesgo de producir hipoglucemia,
que es una de las barreras más difíciles en el control
de la glucemia de muchos diabéticos.
Grado de insuficiencia renal
Leve
Depuración de creatinina
≥ 50 ml/min
• Adicionalmente, estos fármacos no mostraron efectos
de ganancia de peso clínicamente importantes, incluso
algunos estudios han demostrado una tendencia a la
disminución del peso de los pacientes.
1.- Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205.
2.- Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26(7):540-549.
3.- Fonseca V, et al. Horm Metab Res 2008;40:427–430.
4.- Gallwitz B, et al. Lancet 2012;380(9840):475-483.
Vildagliptina
100 mg
5 mg
5 mg
50 mg
2 veces/día
Moderada
Depuración de creatinina
≥ 30 y < 50 ml/min
50 mg
2,5 mg
5 mg
50 mg
una vez/día
Grave
Depuración de creatinina
<30 ml/min
25 mg
2,5 mg con
precauciones
5 mg
50 mg
una vez/día
Enf. terminal/Enf. de fin
de órgano renal <30 ml/min
25 mg
No
recomendada
5 mg
50 mg
una vez/día
Cuadro 5
• Actualmente están en marcha nuevos estudios cuyos
resultados seguramente reafirmarán la seguridad cardiovascular previamente observada.
•Según los primeros estudios realizados para evaluar
sus efectos cardiológicos, son fármacos que no comprometen la seguridad cardiovascular.
Referencias
Sitagliptina Saxagliptina Linagliptina
5.- Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(5):470-478.
6.- Barnett AH, et al. Lancet 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)61500-7.
7.- Laakso M, et al. Presented at ADA 2013. Abs: 1090-P.
8.- McGill JB, et al. Diabetes Care 2013;36(2):237-244.
16
Demencia en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)
Dr. Geert-Jan Biessels
Departamento de Neurología, Clínica Vascular Cognitiva, UMC Utrecht, Holanda
En esta sesión se analiza la relación entre el metabolismo
y la memoria; y el riesgo que tienen los pacientes diabéticos de padecer demencia.
En un estudio se mostró que en los pacientes con diabetes hubo una desviación de 0,4-0,5 SDU (standard
deviation units) en el score cognitivo que comienza en el
estado de pre-diabetes y evoluciona muy lentamente; es
decir, que la magnitud de la falla cognitiva es independiente de la edad. (Cuadro 2)2
En una reciente revisión se observó que existía un riesgo relativo (RR) de 1,6 a 2,5 de desarrollar demencia en
pacientes con diabetes.1
Estado cognitivo en pacientes con DMT2 sin demencia
Score cognitivo Z, medido en SDU
(unidades de desvío estándar
ajustado por edad)
Esto significa que, en el mundo, 1 de cada 10-15 casos
de demencia es atribuible a la diabetes. Esta relación es
independiente de otros factores de riesgo, no es efecto
de alguna comorbilidad.
Se sabe que la diabetes puede producir más accidentes
cerebrovasculares (ACV) y, por lo tanto, la probabilidad
de demencia vascular sería mayor; esta hipótesis quedó
demostrada en un reciente meta-análisis que arrojó un
RR de 2,5 (IC 95%: 2,1-3) para la probabilidad de desarrollar
demencia cuando hay diabetes. (Cuadro 1)
0-
-1 -
-2 -
Falla cognitiva (FC)
20
Demencia vascular
30
• La magnitud de la FC es independiente de la edad
• La FC progresa lentamente
40
50
Edad (años)
60
70
80
Cuadro 2
Biessels, et al. Lancet Diabetes & Endo 2013 in press
n=6370
Ott 1999
Si se contrastan estos datos con el riesgo de padecer
demencia, en el cuadro 3 se muestra en rojo la tendencia
de los pacientes diabéticos, en tanto que en azul está
señalada la curva de los sujetos sin diabetes.
n=828
Yoshitake 1995
n=3508
Peila 2002
n=9131
MacKnight 2002
n=1301
Xu 2004
n=1799
Luchsinger 2001
Relación entre descensos cognitivos modestos & demencia
n=702
2
5
10
Meta-análisis: RR 2,5 (2,1-3,0)
Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5 (1): 64-74
Cuadro 1
El mismo meta-análisis analizó la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en presencia de diabetes y el RR fue de 1,5 (IC 95%: 1,2-1,8).1
Desarrollo cognitivo en pacientes con DMT2
Incidencia de demencia en la diabetes
Incidencia de demencia en no-diabéticos
1-
0- 40
-1 - 20
-2 -
Falla cognitiva (FC)
-0
20
Sin embargo, la diabetes no sólo está asociada con la
demencia; también la alteración de la cognición está
afectada en pacientes con DMT2 sin demencia; y esto es
lo que se conoce como fallas cognitivas.
30
40
50
Edad (años)
Biessels, et al. Lancet Diabetes & Endo 2013 in press
17
- 60
60
70
80
Incidencia de demencia (por 1000 persona-año)
1
Score cognitivo Z, medido en SDU
(unidades de desvío estándar
ajustado por edad)
Hassing 2002
0,5
Desarrollo cognitivo normalizado en pacientes sin diabetes,
ajustado por edad
Desarrollo cognitivo en pacientes con DMT2
1-
Cuadro 3
Claramente, el riesgo de demencia aumenta con la edad,
pero se observa un descenso modesto de la función cognitiva en pacientes con diabetes.
Manejo de los pacientes
El tratamiento más importante de la demencia es el cuidado y mantenimiento del paciente y no el tratamiento farmacológico. Se debe tener presente que la falla cognitiva
afecta a la población de pacientes diabéticos; por lo cual,
estos problemas hay que detectarlos tempranamente.
Estos datos siempre deberían tenerse presentes en la
clínica cuando se piensa en el paciente y qué tratamiento
farmacológico podría ayudarlo para prevenir la demencia.
Cuando se habla de individualizar los tratamientos, uno de
los factores es el cumplimiento del paciente, que puede
estar alterado por causas de falla cognitiva.
Etiología
En la resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro
de un paciente con DMT2 aparecen: hiperdensidad de la
sustancia blanca y leve atrofia cerebral.
Todavía no existe un medicamento que actúe en la prevención de la enfermedad.
Las principales causas de demencia son: la presencia de
la placa amiloide y el daño vascular.
El único trabajo que ha enfocado este tema es el estudio
CAROLINA; en el que en un sub-estudio se evaluarán
los eventos cognitivos. El evento primario cognitivo será
la evaluación de la pérdida acelerada de la cognición.
(Cuadro 5)
En un interesante estudio de diabetes, enfermedad de
Alzheimer y demencia vascular realizado sobre la base
de una población con enfermedad neuropatológica, se
mostró la incidencia de Alzheimer y demencia en la
población diabética y confirmó lo que normalmente ven
los patólogos en estos cerebros tras la muerte.2
CAROLINA: Un estudio del estado cognitivo
Un subestudio que evalúa los eventos cognitivos con el uso
de linagliptina versus glimepirida en pacientes con DMT2
El análisis histopatológico confirmó que la formación de
placas estuvo reducida en la población con diabetes y,
por otro lado, se incrementó el riesgo de daño vascular.
- 4500 pacientes
- Seguimiento a ~6 años
- Evento cognitivo primario: evaluación de la declinación acelerada de la cognición
Es decir, que en diabéticos, la causa de demencia fue
predominantemente de origen vascular y no relacionada
con la placa amiloide.
Bissels GJ, van den Berg E, Kessels RP, Ryan GJ, Johansen OE
Conclusiones
• La enfermedad cardiovascular está relacionada con la
etiología de la demencia.
En conclusión, el riesgo de demencia vascular está
aumentado y, por lo tanto, la demencia es otra de
las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.
(Cuadro 4)
• Desde el punto de vista del manejo del paciente diabético se debe considerar la evaluación de las habilidades cognitivas.
Diabetes, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular
Estudio basado en población neuropatológica
Resumen
Objetivos: Investigar la relación de diabetes, demencia vascular y enf. de Alzheimer
Relación entre la diabetes y los hallazgos neuropatológicos
Amiloide
Sin-DM DM
p
221 (76,0) 70 (24,1)
No. (%)
Proporción con >0 86,4
74,3
0,025
0,319
Mediana
2,9
2,3
DM vs. no-DM
OR (IC95%)
0,45 (0,23-0,88) 0,019
Crudo
Modelo 1
0,43 (0,22-0,84) 0,013
Modelo 2
0,38 (0,19-0,76) 0,006
0,39 (0,19-0,82) 0,013
Modelo 3
Modelo 4
0,48 (0,23-0,98) 0,045
Ovillo
Infarto cerebral
Sin-DM DM
p
216 (76,3) 67 (23,7)
66,7
58,2
0,242
0,5
0,661
0,5
p
Sin-DM DM
193 (74,2) 67 (25,8)
44,6
0,034
59,7
0
1
0,151
0,70 (0,40-1,22)
0,71 (0,40-1,26)
0,67 (0,36-1,23)
0,69 (0,36-1,32)
0,72 (0,39-1,33)
1,84 (1,05-3,25)
1,78 (1,00-3,17)
1,61 (0,87-2,99)
1,63 (0,87-3,08)
1,88 (1,06-3,34)
0,208
0,241
0,196
0,266
0,295
Cuadro 5
0,034
0,051
0,130
0,129
0,031
Referencias
1.- Biessels GI, et al. Lancet Neurol 2006;5:64-74.
2.-Ahtiluoto S, et al. Neurology 2010;75(13):1195-1202.
Cuadro 4
18
¿Será la intervención temprana la mejor intervención?
Dr. Stephen Gough
Profesor de Diabetes y Médico Consultor, Oxford Centre for Diabetes Endocrinology & Metabolism, Inglaterra. Reino Unido
Efectos de la memoria metabólica en estudios que
hicieron seguimiento durante más de 10 años
celulares aumentando también la posibilidad de riesgo
de daño de órgano y daño de tejido.
Los efectos del tratamiento intensivo en pacientes con
DMT1 y los factores de riesgo cardiovascular se documentaron en el estudio DCCT/EDIC de seguimiento a largo
plazo (11 años), donde el tratamiento intensivo comparado al convencional mostró una reducción del 42% en el
riesgo de cualquiera de los eventos CV predefinidos.
Un mal control glucémico aumenta el exceso de oxígeno y de radicales libres derivados del nitrógeno en las
proteínas mitocondriales glucosiladas aumentando el
riesgo de daño del ADN mitocondrial.
Algunos mecanismos epigenéticos parecen tener un rol
central en la memoria metabólica:
También se observó una reducción del 57% en el riesgo
de primer episodio de IM no-fatal, ACV o muerte y llevó
al 7,4% la HbA1C al final del tratamiento intensivo vs. el
9,1% que mostró el tratamiento convencional (p <0,01);
ambos valores se equipararon a 7,8%-7,9% al final del
período de seguimiento a 11 años.1
• La modificación post-trasduccional de la histona.
• La expresión del control de la vía miARNs.
• La metilación del ADN.
La modificación epigenética le permite a una célula responder a los estímulos cambiantes del medio ambiente
y también a “memorizar” esos estímulos.
El estudio Steno-2 mostró la reducción significativa
en la HbA1C, con valores del 7,9% al final del estudio
(p<0,01) y del 7,7% al final del período de seguimiento a
13 años en pacientes que recibieron tratamiento intensivo. Los pacientes del grupo de tratamiento convencional
mostraron valores del 9,0% y el 8,0%, respectivamente.
De manera que los mecanismos epigenéticos probablemente favorezcan el fenómeno de memoria metabólica y,
por lo tanto, a las complicaciones de la diabetes crónica.
Un estudio mostró la relación entre el factor activador-1
del plasminógeno y la insulinorresistencia en casos
recientemente diagnosticados de la DMT2.5
En este estudio también existió una reducción significativa (p=0,004) de la nefropatía y la retinopatía diabética
(p=0,01) en el seguimiento a 13 años. También descendió
la mortalidad global.2
Hoy se habla del círculo vicioso que se establece en la
memoria metabólica de la mitocondria. (Cuadro 1)
El estudio UKPDS, a 10 años de seguimiento mostró
los efectos del tratamiento intensivo temprano en los
riesgos micro y macrovasculares en pacientes con
DMT2. Este estudio también mostró efectos de memoria
metabólica, aunque todavía no se conocía el concepto
en ese momento.3
Los mecanismos epigenéticos de la memoria metabólica
en la diabetes
Causas del entorno
- Hiperglucemia
- Infección
- Fármacos
Por otra parte, un estudio realizado en animales mostró la
continua activación de la apoptosis de células retinales
en ratas diabéticas a pesar del buen control glucémico .4
Set7
Modulación epigenética
- Metilación del ADN
- Metilación de la histona
- Acetilación de la histona
- ARN no codificado
- Reposicionamiento
nucleosomal
La memoria metabólica y el control glucémico
LSD1
DNMT1
Regulación en la
expresión de genes
Respuestas metabólicas
- Estrés oxidativo
- MAPK o PKAM (proteín-kinasa
activado por mitógenos)
- Efecto de los productos
finales de glucosilación
avanzada
Complicaciones micro
y macrovasculares, aterosclerosis,
enfermedad de órgano en etapa final
El mal control glucémico aumenta el estrés oxidativo
y la glucosilación no–enzimática de proteínas y lípidos
Lavarman S. Circ Res 2012; 110: 1039-1041
19
Cuadro 1
La hipótesis vascular propone que los cambios estructurales y funcionales en la microcirculación interactúan en el continuum vascular, llevando a más arterias
a la disfunción endotelial, aterosclerosis y complicaciones microvasculares.
Por otra parte, si se analiza la patogénesis del fenotipo
diabético se verá que los factores genéticos y ambientales
influyen en las complicaciones de la enfermedad, y que también hoy se consideran los factores epigenéticos. (Cuadro 2)
Patogénesis del fenotipo de la diabetes
Genético (humano + bacteriano)
Ambiental
KLF14, PPARG, GCKR, IRS1,
FTO, MC4R
Obesidad
Inactividad
Hiperglucemia
Epigenético
Conclusiones
• Los ensayos clínicos a gran escala muestran que el
control metabólico alcanzado tempranamente en el
curso de la diabetes reduce la progresión de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones.
• Los mediadores aterogénicos e inflamatorios ya están
elevados antes del comienzo de la diabetes y contribuyen al desarrollo de las complicaciones macrovasculares, incluso cuando se alcanzan los niveles del
control glucémico.
• El control metabólico tiene una influencia en los eventos clínicos en el largo plazo. Este fenómeno se define
como “memoria metabólica”.
• Los mecanismos epigenéticos probablemente tengan
un rol central en la memoria metabólica.
• Para mejorar los eventos clínicos existe la necesidad
de tratamientos más tempranos y agresivos que tengan
como objetivo normalizar el control glucémico y otros
mecanismos asociados con la memoria metabólica.
ARNmi, metilación del ADN,
modificaciones en la histona
DMT2 y
complicaciones
Voight, et al. NG 2010. Morris, et al. NG 2012. Small, et al. NG 2011
Cuadro 2
Se sabe que la hiperglucemia produce cambios funcionales y estructurales en la micro y en la macrocirculación.
En la microcirculación, los cambios estructurales de
memoria metabólica y los cambios funcionales conducen a la microangiopatía diabética.
En la macrocirculación, los cambios funcionales y
estructurales llevan a la aterosclerosis.
Referencias
1.- DCCT/EDIC Group. NEJM 2005; 353:2643-2653.
2.- Gæde P, et al. NEJM 2008;358:580-591.
3.- Holman RR, et al. NEJM 2008; 359:1577-1589.
4.- Kowluru RA, et al. Brain Res Bull 2010; 81: 297-302.
5.- Gough P, et al. Adv Imunol 1993; 54:1-78.
Resumen y conclusiones
Dr. Julio Rosenstock
Director del Centro para Diabetes y Endocrinología de Dallas, Profesor Clínico de Medicina, Universidad de Texas, Southwestern
Medical Center, Texas, Estados Unidos
• El control glucémico temprano mejora la aparición de
eventos en el largo plazo.
• Los tratamientos deben minimizar el riesgo de hipoglucemias y ganancia de peso en los pacientes diabéticos
con objetivos que deberían abocarse al mayor uso de
las incretinas.
•Las complicaciones microvasculares, tales como la
nefropatía diabética, siempre deben considerarse
cuando se inicia un tratamiento.
• La reducción de las complicaciones CV es uno de los
objetivos principales del manejo de la DMT2.
•Los estudios que están en marcha —CAROLINA,
CARMELINA— evaluarán la seguridad CV de estos
nuevos agentes hipoglucemiantes.
20
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Jentadueto® 2,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Jentadueto®
2,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene
2,5 mg de linagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de linagliptina y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina,
respectivamente. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto
con película (comprimido). Dosis 850/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color naranja claro, ovalado, biconvexo, de
19,2 mm x 9,4 mm, grabado con la inscripción “D2/850” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra.
Dosis 1.000/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color rosa claro, ovalado, biconvexo, de 21,1 mm x
9,7 mm, grabado con la inscripción “D2/1000” en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS.
4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Jentadueto® está indicado como adyuvante
a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima
tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina.
Jentadueto® está indicado en combinación con una sulfonilurea (esto es terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio
en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. 4.2 Posología
y forma de administración. Posología. La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con Jentadueto® debe individualizarse basándose
en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más
2.000 mg de hidrocloruro de metformina. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima
tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia,
la dosis inicial habitual de Jentadueto® consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (5 mg de dosis diaria total) junto con la
dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Para pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina
y metformina. En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina, Jentadueto® debe iniciarse
a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran tomando. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia
de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis de Jentadueto® consiste
en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba
tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria
una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina,
Jentadueto® está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina junto con 850 mg de hidrocloruro de metformina o
2,5 mg de linagliptina junto con 1.000 mg de hidrocloruro de metformina. Poblaciones especiales. Personas de edad
avanzada. Como la metformina se excreta por el riñón, Jentadueto® debe usarse con precaución a medida que la edad
aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la
metformina, especialmente en los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). La experiencia clínica en pacientes
> 80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población. Insuficiencia renal. No se debe
usar Jentadueto® en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) debido al principio
activo metformina (ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia hepática. Jentadueto® no se recomienda en pacientes con insuficiencia
hepática debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de experiencia clínica con Jentadueto®
en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Jentadueto® en
niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos disponibles. Forma de administración. Jentadueto® se debe tomar dos
veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Todos los pacientes
deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con
sobrepeso deben continuar su dieta de bajo contenido energético. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el
paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada.
4.3 Contraindicaciones. • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Cetoacidosis diabética, pre-coma diabético.• Insuficiencia renal o alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina
< 60 ml/min).• Procesos agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección grave, shock.
• Enfermedad aguda o crónica que pueda producir hipoxia tisular, como por ejemplo: insuficiencia cardíaca o respiratoria,
infarto de miocardio reciente, shock.• Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General. Jentadueto® no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1, ni
para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Hipoglucemia. Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base
con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo. Se sabe que las sulfonilureas provocan hipoglucemia. Por tanto,
se recomienda precaución cuando se use Jentadueto® en combinación con una sulfonilurea. Se puede valorar una reducción de dosis de la
sulfonilurea (ver sección 4.2). La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina
más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en
combinación con metformina o metformina en monoterapia. Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara,
pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de hidrocloruro de
metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con hidrocloruro de metformina se han producido principalmente
en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también
otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la
insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia. Diagnóstico. Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de
signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia
grave. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de
laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico
y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con hidrocloruro de metformina y
se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Puesto que el hidrocloruro de metformina se excreta
por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma regular:
• al menos una vez al año en pacientes con función renal normal,• al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de
creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en pacientes de edad avanzada. El deterioro de la función renal
en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal
pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio
no esteroideo. Cirugía. Como Jentadueto® contiene hidrocloruro de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una
cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con Jentadueto® no debe reanudarse hasta
pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Administración de
medios de contraste yodados. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir
insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir
antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal
y comprobado que es normal (ver sección 4.5). Uso de Jentadueto® en combinación con insulina. No se ha estudiado suficientemente el
uso de Jentadueto® en combinación con insulina. Personas de edad avanzada. Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de
80 años de edad o mayores (ver sección 4.2). Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada.
Debido a que Jentadueto® contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Jentadueto® que
desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida) se debe evaluar
cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricos,
glucosa en sangre y, si está indicado, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis,
se debe interrumpir Jentadueto® inmediatamente e iniciar otras medidas correctoras adecuadas. Pancreatitis. En la experiencia postcomercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a
los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución
de la pancreatitis después de la interrupción de la linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir Jentadueto®.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones
farmacocinéticas de Jentadueto® con otros medicamentos; sin embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios
activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y
metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios sanos y en
pacientes. Linagliptina. Evaluación in vitro de interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por
un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de
isoenzimas CYP. La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado
por la glicoproteína-P. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina
provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P. Evaluación in vivo de interacciones. Efectos de otros medicamentos sobre
linagliptina. Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con
medicamentos administrados de forma concomitante es bajo. Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de
850 mg de hidrocloruro de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente
significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sano. Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de
5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida
(gliburida). Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis
orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmáx de la linagliptina
aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1%
a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las
simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en
la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron
clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P
/del CYP3A4. Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente
de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmáx de la linagliptina en estado estacionario del 39,6%
y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso,
se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos
se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y
el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos. En los estudios clínicos,
como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina,
glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa tendencia a causar
interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos
(OCT). Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de hidrocloruro de
metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por
tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales
múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción
sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmáx de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el
CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones
clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan
principalmente por el CYP2C9. Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de
0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es
un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P. Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron
la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única. Simvastatina: Dosis múltiples
diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al
CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante
con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmáx plasmática, en un
10%. Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario
de levonorgestrel o etinilestradiol. Metformina: Combinaciones que requieren precauciones de empleo. Los glucocorticoides (administrados
por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se
deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En
caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste
se suspenda. Combinaciones no recomendadas. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente
en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver sección 4.4). Debe evitarse el
consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol. Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal
(p. ej. la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. La
administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal, dando lugar a
acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, Jentadueto® se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba
y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver
sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Datos
limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Los estudios con metformina en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el
desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo atribuido
a la administración concomitante de linagliptina y metformina. Jentadueto® no se debe usar durante el embarazo. Si la paciente planea
quedarse embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento con Jentadueto® y cambiar a un tratamiento con insulina
lo antes posible para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre. Lactancia. Los
estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina
se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. Se debe decidir
si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Jentadueto® tras considerar el beneficio de la lactancia para el
niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Jentadueto® en la fertilidad
humana. No se han observado efectos adversos de la linagliptina sobre la fertilidad de ratas macho o hembra (ver sección 5.3). 4.7 Efectos
sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Jentadueto® sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando Jentadueto®
se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas).
4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Combinación a dosis fijas. La reacción adversa notificada
con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la diarrea (0,9%) con un índice comparable al de la metformina
más placebo (1,2%). La hipoglucemia puede aparecer cuando Jentadueto® se administra junto con una sulfonilurea
(≥ 1 caso por cada 10 pacientes). Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de
5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 3.500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados
con placebo, se trataron más de 1.300 pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente
de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante ≥ 12/24 semanas. En el análisis conjunto de los cuatro
ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con placebo y metformina fue
comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). El abandono del tratamiento debido a las
reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina
y metformina (2,6% y 2,3%). Reacciones adversas reportadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una
sulfonilurea. En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento de metformina más sulfonilurea establecido. Cuando se
administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con
más frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 22,9% frente a 14,8% en placebo más metformina más sulfonilurea).
Tabla de reacciones adversas. Reacciones adversas notificadas con la combinación a dosis fijas. A continuación se presentan las
reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con Jentadueto® según la clasificación por órganos y sistemas.
Durante el tratamiento con Jentadueto® pueden aparecer reacciones adversas que se conoce que aparecen con cada uno de los principios
activos de manera individual pero que no se han observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Las reacciones adversas
se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes
(≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia
no conocida (no puede estimarse
a partir de los datos disponibles).
Ver tabla 1. Reacciones adversas
notificadas en pacientes que
recibieron Jentadueto® (frecuencias
identificadas a partir de un análisis
conjunto de ensayos controlados
con placebo) en ensayos clínicos
y a partir de la experienia postcomercialización. Reacciones
adversas notificadas cuando la
linagliptina y la metformina se
combinan con una sulfonilurea.
Cuando la linagliptina y la
metformina se administraron en
combinación con una sulfonilurea,
la hipoglucemia se identificó
como una reacción adversa
adicional en estas condiciones.
Ver tabla 2. Reacciones adversas
notificadas adicionalmente en
pacientes cuando la linagliptina y
la metformina se combinaron con
una sulfonilurea. Ninguna de las
Tabla 2. Sistema de clasificación de órganos. Reacciones adversas por régimen de
hipoglucemias se clasificó como
Reacción adversa
tratamiento linagliptina más metformina
más sulfonilurea
grave. Información adicional sobre
Trastornos del metabolismo
los principios activos individuales.
y de la nutrición
Reacciones adversas notificadas
Hipoglucemia
muy frecuente
previamente para uno de los
principios activos individuales
Tabla 3. Sistema de clasificación de órganos. Reacciones adversas por régimen de
pueden ser potenciales reacciones
Reacción adversa
tratamiento metformina en monoterapia
adversas con Jentadueto® aunque
Trastornos del metabolismo
y de la nutrición
no se hubieran observado en
Acidosis láctica
muy rara
los ensayos clínicos con este
Déficit de vitamina B12
muy rara
medicamento. Linagliptina:
Trastornos del sistema nervioso
Todas las reacciones adversas
Alteraciones del gusto
frecuente
identificadas con linagliptina
Trastornos gastrointestinales
en monoterapia se describen
Dolor abdominal
muy frecuente
también para Jentadueto® en la
Trastornos hepatobiliares
Tabla 1. Metformina: Las reacciones
Trastornos de la función hepática, hepatitis
muy rara
adversas conocidas de metformina
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
que no se notificaron en pacientes
Reacciones cutáneas como eritema y urticaria
muy rara
que recibieron Jentadueto® se listan
en la Tabla 3. Ver tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina en monoterapia y que no se observaron
en pacientes que recibieron Jentadueto®. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. Los trastornos gastrointestinales como
náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (Tabla 1) y dolor abdominal (Tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del
tratamiento con Jentadueto® o hidrocloruro de metformina y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos,
se recomienda que Jentadueto® se tome en 2 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis
también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. El tratamiento a largo plazo con metformina se ha
asociado a una disminución de la absorción de vitamina B12 (Tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de
vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej. anemia megaloblástica). Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión
continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.
es. 4.9 Sobredosis. No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Jentadueto®. Linagliptina. Durante ensayos clínicos
controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se
asociaron a un aumento de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis superiores a
600 mg en humanos. Metformina. No se ha observado hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina de hasta
85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de hidrocloruro de
metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia
médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y el hidrocloruro de metformina
es la hemodiálisis. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales,
p. ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas,
si es necesario. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS (ver ficha técnica completa). 6. DATOS FARMACÉUTICOS.
6.1 Lista de excipientes. Dosis 850/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón
de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: Hipromelosa, Dióxido de titanio (E171), Talco, Óxido de hierro amarillo
(E172), Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. Dosis 1.000/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato
de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: Hipromelosa, Dióxido de titanio (E171),
Talco, Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Período de validez. 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Blíster. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Frasco. Mantener el frasco perfectamente cerrado
para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases de 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 60x1,
84x1, 90x1, 98x1, 100x1 y 120x1 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120 (2 packs de
60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) y 200 (2 packs de 100 x 1) comprimidos recubiertos con película en blísters unidosis
perforados que se componen de una cubierta de aluminio y de una lámina formadora de PVC/policlorotrifluoruro etileno
/PVC. Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca de plástico y un desecante de sílica gel.
Envases de 14, 60 y 180 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños
de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos
los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173. D-55216 Ingelheim
am Rhein. Alemania. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Dosis 850/2,5 mg: EU/1/12/780/001
(10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/003
(28 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimidos rcp),
EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/008
(90 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimidos rcp),
EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/012 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco),
EU/1/12/780/013 (60 comprimidos rcp, frasco), EU/1/12/780/014 (180 comprimidos rcp, frasco), EU/1/12/780/029
(120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos rcp),
EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos rcp). Dosis 1.000/2,5 mg: EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película),
Tabla 1. Sistema de clasificación de órganos. Reacciones adversas por régimen de
Reacción adversa
tratamiento linagliptina más metformina
Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis
poco frecuente
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
rara
(p.ej. hiperreactividad bronquial)
Trastornos respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Tos
poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Disminución del apetito
poco frecuente
Diarrea
poco frecuente
Náusea
poco frecuente
Pancreatitis
frecuencia no conocida
Vómitos
poco frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Angioedema*
rara
Urticaria*
rara
Exantema*
poco frecuente
Prurito
poco frecuente
Exploraciones complementarias
Aumento de la amilasa en sangre
poco frecuente
* Basado en la experiencia post comercialización.
EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/018
(30 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/020 (60 x 1 comprimidos rcp),
EU/1/12/780/021 (84 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/022 (90 x 1 comprimidos rcp),
EU/1/12/780/023 (98 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/024 (100 x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/025 (120
x 1 comprimidos rcp), EU/1/12/780/026 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/027
(60 comprimidos rcp, frasco), EU/1/12/780/028 (180 comprimidos rcp, frasco), EU/1/12/780/032
(120 (2 x 60 x 1) comprimidos rcp), EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos rcp), EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1)
comprimidos rcp). 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera
autorización: 20 de julio de 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 30 de agosto de 2013. 11. RÉGIMEN DE
PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL
SISTEMA NACIONAL DE SALUD: Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. 13. PRESENTACIÓN
Y PRECIOS: Jentadueto® 2,5 mg/850 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. Jentadueto®
2,5 mg/1000 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57 €. La información
detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos:
http://www.ema.europa.eu.
Referencia: 1. Ficha Técnica de Jentadueto®. www.ema.europa.eu. Agosto 2013. 2. Ficha Técnica de Trajenta®.
www.ema.europa.eu. Agosto 2013.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Trajenta® 5 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y
CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 5 mg de linagliptina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA
FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimido recubierto con película de color rojo claro, redondo, de
8 mm de diámetro, grabado con la inscripción “D5” en una cara y el logotipo de Boehringer Ingelheim en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS.
4.1 Indicaciones terapéuticas. Trajenta® está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico
en adultos: Como monoterapia: • en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que la
metformina no es adecuada debido a intolerancia o está contraindicada debido a insuficiencia renal. Como tratamiento en combinación:
• en combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina sola, no proporcionen un control glucémico
adecuado; • en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con
estos medicamentos, no proporcionen un control glucémico adecuado; • en combinación con insulina, con o sin metformina, cuando
esta pauta posológica sola, con dieta y ejercicio, no proporcione un control glucémico adecuado. 4.2 Posología y forma de
administración. Posología. La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando linagliptina se añade a metformina, debe
mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma concomitante. Cuando linagliptina se usa en combinación
con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de
hipoglucemia (ver sección 4.4). Poblaciones especiales. Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de dosis de
Trajenta® en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática. Estudios farmacocinéticos indican que no se
requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero no se dispone de experiencia clínica en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada. No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes
> 80 años es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población. Población pediátrica. No
se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de linagliptina en niños y adolescentes. No hay datos disponibles.
Forma de administración: Trajenta® puede tomarse con o sin alimentos a cualquier hora del día. Si se olvida una dosis,
ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe tomarse una dosis doble en un mismo día.
4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo. General. No debe utilizarse Trajenta® en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento
de la cetoacidosis diabética. Hipoglucemia. La linagliptina sola mostró una incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo. En
los ensayos clínicos de linagliptina en terapia combinada con medicamentos con un efecto hipoglucemiante no conocido (metformina),
los índices de hipoglucemia notificados con linagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo. Cuando se
añadió linagliptina a una sulfonilurea (más tratamiento de base con metformina), la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del
placebo (ver sección 4.8). Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando
se use linagliptina en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o insulina
(ver sección 4.2). Pancreatitis. En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones
adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave
y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis,
se debe interrumpir Trajenta®. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Evaluación in vitro de
interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a
moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P
(gp-P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P de forma leve. En base a estos resultados y a los estudios de interacción
in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P. Evaluación in vivo de interacciones.
Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina. Los datos clínicos que se indican a continuación sugieren que el riesgo de interacciones
clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo. Metformina: la administración concomitante
de dosis múltiples de 850 mg de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente
significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Sulfonilureas: la farmacocinética en estadio estacionario de 5 mg de
linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida). Ritonavir: la
administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor
potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmáx de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente.
Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, incrementaron 4-5 veces
después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado
estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios
en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente
relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4. Rifampicina: la administración concomitante de dosis múltiples de
5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y
la Cmáx de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de
la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no
consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con
otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Efectos de linagliptina sobre
otros medicamentos. En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos
sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando
evidencia de una escasa propensión a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8,
glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT). Metformina: la administración concomitante de dosis múltiples diarias de
10 mg de linagliptina con 850 mg de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre
la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del
transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: la administración concomitante de dosis orales múltiples de
5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia
clínica del 14% del AUC y la Cmáx de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos
datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente
significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan
principalmente por el CYP2C9. Digoxina: la administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de
0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la
linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-P. Warfarina: dosis múltiples diarias de
5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrado en
una dosis única. Simvastatina: dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética de
la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en estado estacionario en voluntarios sanos. Después de la administración
de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante
6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmáx plasmática, en un 10%. Anticonceptivos orales: la
administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como medida de
precaución, es preferible evitar el uso de Trajenta® durante el embarazo. Lactancia. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han
demostrado la excreción de linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse si interrumpir
la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con Trajenta®, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio
del tratamiento para la mujer. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Trajenta® en la fertilidad humana. Los estudios en
animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la fertilidad (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Trajenta® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con sulfonilureas y/o insulina.
4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Se ha evaluado la seguridad de Trajenta® en un total de 6.602 pacientes
con diabetes mellitus tipo 2, de los cuales 5.955 pacientes recibieron la dosis de 5 mg. En ensayos controlados con placebo,
se incluyeron 6.666 pacientes y se trataron 4.302 pacientes con la dosis terapéutica de 5 mg de linagliptina. 3.964 pacientes
fueron expuestos a linagliptina 5 mg una vez al día durante ≥ 12 semanas. En el análisis conjunto de los ensayos controlados con placebo,
la incidencia total de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a la de linagliptina 5 mg (63,1% frente a 60,3%). El
abandono del tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor en pacientes que recibieron placebo en comparación con linagliptina
5 mg (4,4% frente a 3,3%). La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la hipoglucemia, observada con la combinación triple
linagliptina más metformina más sulfonilurea, en un 14,6% frente a un 7,6% en el placebo. En los ensayos controlados con placebo, un 6,2%
de los pacientes experimentaron “hipoglucemia” como reacción adversa de la linagliptina. De éstas, un 5,1% fueron leves, un 1,0% fueron
moderadas y un 0,1% se clasificaron como graves. Se notificó pancreatitis con más frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina
(5 acontecimientos en 4.302 pacientes que recibieron linagliptina frente a 1 acontecimiento en 2.364 pacientes que recibieron placebo).
Tabla de reacciones adversas. A causa del impacto del tratamiento de base en las reacciones adversas
(p. ej. en hipoglucemias), se analizaron y mostraron las reacciones adversas según los respectivos regímenes de tratamiento
(en monoterapia, añadida a metformina, añadida a meformina más una sulfonilurea y añadida insulina). Los
ensayos controlados con placebo incluyeron ensayos en los que se administró linagliptina: - en monoterapia
con una duración a corto plazo de hasta 4 semanas; - en monoterapia con una duración ≥ 12 semanas;
- en combinación con metformina; - en combinación con metformina + sulfonilurea; - en combinación con insulina,
con o sin metformina. A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron
5 mg de linagliptina en los ensayos doble ciego en monoterapia y en combinación o add-on (ver tabla 1) por régimen de tratamiento según
la clasificación por órganos y sistemas y los términos preferentes MedDRA. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia absoluta.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al día en monoterapia o en combinación
(frecuencias identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a partir de la
experiencia post-comercialización.
Clasificación por órganos y
sistemas. Reacción adversa
Linagliptina
en monoterapia
Reacciones adversas por régimen de tratamiento
Linagliptina +
Linagliptina
Metformina
+ Metformina
+ Sulfonilurea
Linagliptina
+ Insulina
Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis
Trastornos del sistema
inmunológico
Hipersensibilidad (p. ej.
hiperreactividad bronquial)
Trastornos del metabolismo
y de la nutrición
Hipoglucemia
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Tos
poco frecuente
poco frecuente
frecuencia no
conocida
poco frecuente
frecuencia no
conocida
rara
frecuencia no
conocida
frecuencia no
conocida
muy frecuente
poco frecuente
poco frecuente
frecuencia no
conocida
poco frecuente
frecuencia no
conocida
frecuencia no
conocida
frecuencia no
conocida
poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Pancreatitis
Estreñimiento
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Angioedema*
Urticaria*
Exantema*
Exploraciones
complementarias
Aumento de la amilasa
poco frecuente
rara
rara
poco frecuente
poco frecuente
poco frecuente
frecuencia no
conocida
frecuencia no
conocida
* Basado en la experiencia post-comercialización.
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su
autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos
de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. Síntomas. Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis
únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general. No hay experiencia
con dosis superiores a 600 mg en humanos. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales,
p. ej.: eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, si procede.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS (ver ficha técnica completa). 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes.
Núcleo del comprimido. Manitol. Almidón pregelatinizado (de maíz). Almidón de maíz. Copovidona. Estearato
de magnesio. Película de recubrimiento. Hipromelosa. Dióxido de titanio (E171) Talco. Macrogol (6000).
Óxido de hierro rojo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Período de validez. 3 años. 6.4 Precauciones
especiales de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blísters unidosis perforados de aluminio/aluminio en envases que
contienen 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos
con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones
especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN
DE COMERCIALIZACIÓN. Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173, D-55216 Ingelheim am Rhein,
Alemania. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/11/707/001 (10 comprimidos),
EU/1/11/707/002 (14 comprimidos), EU/1/11/707/003 (28 comprimidos), EU/1/11/707/004 (30 comprimidos),
EU/1/11/707/005 (56 comprimidos), EU/1/11/707/006 (60 comprimidos), EU/1/11/707/007 (84 comprimidos),
EU/1/11/707/008 (90 comprimidos), EU/1/11/707/009 (98 comprimidos), EU/1/11/707/010 (100 comprimidos), EU/1/11/707/011
(120 comprimidos). 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN:
Fecha de la primera autorización: 24 de agosto de 2011. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 30 de agosto de 2013.
11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica.
12. CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD: Reembolsable por el Sistema
Nacional de Salud. Aportación reducida. 13. PRESENTACIÓN Y PRECIOS: Trajenta® 5 mg, envase de 30 comprimidos
recubiertos con película: PVP+IVA=59,95€. La información detallada de este medicamento está disponible en la página
web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.
JENTADUETO® AHORA MAYOR CONTROL Y CONFIANZA
Jentadueto®, inhibidor de la DPP-4 en combinación fija
Linagliptina + Metformina1
IDO
M
I
R
MP ces al día
O
C
1
ve
Control
dos
Eficacia relevante y sostenida1
Disminución de HbA1c de hasta 1,7% en pacientes
con DM2 mal controlados1
Confianza
Bajo riesgo de hipoglucemia
NUEVO
TRA0027.022014
1
Sin aumento de peso1
iDPP-4 que se excreta principalmente
por bilis e intestino1
N
ICACIÓ
A IND
NUEV INSULINA
CON
También disponible Trajenta®, inhibidor de la DPP-4
de una dosis única diaria y sin necesidad de ajuste de dosis2
(
) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento