FÁRMACOS COLINÉRGICOS Agonistas muscarínicos

FÁRMACOS COLINÉRGICOS
Agonistas muscarínicos
Q.F. NIDIA J. HERNÁNDEZ ZAMBRANO
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Acción principal: estimulación o inhibición de las células efectoras
autonómicas con inervación parasimpática posganglionar
Los agonistas muscarínicos también actúan en los ganglios, en
puntos presinápticos del SNA y en las células que no reciben
inervación parasimpática pero que poseen receptores colinérgicos
AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN MUSCARÍNICA
ACCIÓN DIRECTA
A. Esteres de colina

acetilcolina

metacolina

carbacol

betanecol
 B. Alcaloides colinomiméticos
(acción directa en receptores
colinérgicos de células efectoras)

policarpina

muscarina

arecolina
C. De síntesis

oxotremorina (poderosa
acción en el SNC, se usa sólo con
fines de investigación)

Xanomelina (selectivo M1)
 Los ésteres de la colina
(agonistas nicotínicos y
muscarínicos) presentan en
sus moléculas un grupo
amonio cuaternario que les
otorga un estado de
ionización permanente con
pobre solubilidad en lípidos y
prácticamente nula
penetración en sistema
nervioso central.
 Actualmente, el empleo de los
ésteres de la colina en
terapéutica es prácticamente
nulo.
Hidrólisis de la acetilcolina
Se lleva a cabo en tres etapas sucesivas:
1) Formación del complejo enzima-sustrato
Estudios experimentales indican que la enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios
activos que se relacionan con los sustratos:
· El sitio aniónico, está cargado negativamente, atrae la carga positiva del átomo
de nitrógeno de la acetilcolina.
· El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis.
2) Liberación de la colina
Luego de la unión de la acetilcolina se produce la liberación de la colina,
quedando la enzima acetilada.
3) Regeneración de la colinesterasa
La adición de agua permite la formación de ácido acético y la recuperación de la
enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de hidrólisis.
ACCIÓN INDIRECTA (inhibidores
de la acetilcolinesterasa)
potencian la acetilcolina endógena
A. De acción reversible

neostigmina

fisostigmina

piridostigmina

edrofonio

ambenomium
B. De acción irreversible
(compuestos organofosforados)

ecotiofato

diisopropilfluorofosfato

tetratilpirofosfato

tabun, sarin, soman (gases
nerviosos de guerra)

malathion

parathion

paraoxon
La acetilcolinesterasa , enzima
encargada de la inactivación
biológica de la acetilcolina, a quien
hidroliza, originando colina y ácido
acético
La Ach también puede ser
biotransformada por la enzima
denominada butirilcolinesterasa o
pseudocolinesterasa o acilcolinesterasa
que no se ubica a nivel de las sinapsis
colinérgicas, sino que
se encuentra ampliamente difundida
en el organismo (plasma, hígado, glía,
etc.).
La Ach no es sustrato preferencial y,
además, hidroliza ésteres no formados
por colina, como algunos anestésicos
locales (por ejemplo, procaína).
Mecanismo de acción de inhibidores reversibles (A) e irreversibles (B) de
la colinesterasa (ChE). A:ácido; AX: inhibidor de la ChE; E: enzima; EP:
enzima fosforilada; XPX: compuesto organofosforado
COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
SITEMA CARDIOVASCULAR
La Ach produce vasodilatación
generalizada a nivel arteriolar
de la FC , velocidad de conducción y
de la fuerza de contracción cardiaca
En el territorio venoso, en cambio,
puede producir constricción
GLANDULAS
La secreción glandular es
estimulada de forma general
Intensa sudoración
producida por la pilocarpina,
presencia de fibras
posganglionares colinérgicas
ACCIONES FARMACOLOGICAS
Consecuencia de activación de
receptores colinérgicos
Ejercen efectos directos y pueden
desencadenar otros indirectos de
carácter reflejo
APARATO GASTROINTESTINAL
la actividad motora y secretora
Activan las glándulas salivales y gástricas
del peristaltismo y relajación de esfínteres
producen una brusca aceleración del
transito intestinal, con heces diarreicas y
cólicos
TRACTO URINARIO
El carbacol y el betanecol
estimulan de forma
selectiva el detrusor y
relajan el trígono y el
esfínter de la vejiga,
favoreciendo la micción
ACCIONES
FARMACOLOGICAS
Consecuencia de la activación de
receptores colinérgicos
Ejercen efectos directos y pueden
desencadenar otros indirectos de
carácter reflejo
TRACTO RESPIRATORIO
La mayor densidad de receptores
muscarínicos se encuentran en el musculo
liso bronquial
Su activación produce broncocostricción
acusada, con signos de tiraje y ruidos
respiratorios
Estimulan las células mucosas y serosas
de las glándulas de la submucosa,
incrementando la secreción de líquido en
tráquea y bronquios
SITEMA OCULAR
Contraen el musculo liso del esfínter
del iris, provocando miosis, y el
musculo ciliar, con lo que favorecen la
acomodación
Ambos efectos contribuyen a facilitar
el drenaje del humor acuoso hacia el
canal Schlemm, reduciendo la presión
del liquido en la cámara anterior del
ojo
SNC
Los esteres de la colina
atraviesan con dificultad la
barrera hematoencefálica
Los alcaloides como la
pilocarpina y la oxotremorina,
alcanzan el cerebro, sus acciones
tienen carácter toxico
La oxotremorina puede producir
temblor, espasticidad y ataxia
COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA
FARMACOCINETICA
 Los esteres de la colina se absorben mal por VO y se hidrolizan en
el propio tubo digestivo
 La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE
 La absorción intestinal del betanecol y el carbacol es suficiente
para producir efectos generales
 Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo
 Por VO, los alcaloides pueden provocar un cuadro tóxico de
carácter colinérgico
La metacolina se diferencia de la acetilcolina por la presencia de un grupo
metilo. Es biotransformada, al igual que la acetilcolina por la
acetilcolinesterasa, pero a una velocidad menor.
El carbacol y el betancol son ésteres carbamílicos de la colina. Poseen un
grupo amínico en vez de un metilo terminal. Son totalmente resistentes a la
acetilcolinesterasa y a la pseudocolinesterasa plasmática, por eso su mayor
duración de acción y vida media más prolongada, que los hace más útiles en
la terapéutica.
EFECTOS ADVERSOS
 La activación generalizada de los receptores muscarínicos
constituye la base de los abundantes efectos secundarios
de estos fármacos
 Nauseas, vómitos, dolor subesternal, disnea, bloqueo de
conducción intracardiaca, diaforesis, dolor epigástrico,
retortijones, dificultad de acomodación ocular, cefalea,
salivación, etc
 Estos efectos son bloqueados por la atropina (0.5-1.0 mg
IM o IV)
COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
A. DERIVADOS CARBAMICOS
 Son esteres del acido carbámico y alcoholes que
poseen un nitrógeno terciario o cuaternario
 Unos son de aplicación clínica: la fisostigmina es
un alcaloide natural terciario de la Physostigma
venenosum, atraviesa la barrera hematoencefálica
 Prostigmina o neostigmina, la piridostigmina, el
demecario y el ambenonio
 Otros son de aplicación agrícola (insecticidas):
carbaryl y baygon son muy liposolubles y penetran en
los insectos y en su SNC
B. ALCOHOLES SIMPLES CON
NITRÓGENO CUATERNARIO
 Edrofonio
C. COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS
 Inactivan la ACE de forma irreversible por
fosforilación
 La mayoría son muy liposolubles
 Utilidad clínica en aplicación tópica conjuntival:
ecotiopato, isoflurofato
 Otros se usan como insecticidas, pero son muy
tóxicos: paratión y paraoxón son tiofosfatos que
se activan en el organismo al transformarse en
derivados fosfato
 Otros muchos se emplean con fines homicidas
(gases de guerra)
COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
A. ACCIONES FARMACOLOGICAS
Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la inactivación de
la acetilcolina en los sitios donde ésta se libere fisiológicamente,
tanto en el SNC como en las terminaciones nerviosas periféricas
Producen las siguiente s efectos:
- Estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos
efectores vegetativos
- Estimulación seguida de depresión o parálisis de todos los
ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por
activación nicotínica
- Estimulación con depresión posterior ocasional, de receptores
colinérgicos centrales
PLACA MOTRIZ
 A concentraciones bajas o moderadas
y prolongan las acciones de la
acetilcolina en las terminaciones
motoras, la fuerza de contracción
 A concentraciones mayores pueden
producir fasciculaciones musculares
ACCIONES
FARMACOLOGICAS
OJO
o Aplicados tópicamente
provocan hiperemia
conjuntival, miosis,
contracción del musculo ciliar
de lo que resulta un bloqueo
de la acomodación
o Si la PIO esta elevada, suele
disminuir como resultado de
la facilitación del flujo de
salida del humor acuoso
APARATO DIGESTIVO Y GENITOURINARIO
 Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles
 Incrementan la secreción gástrica
 Pueden llegar a producir cuadros diarreicos y cólico
 En el tracto urinario aumentan el peristaltismo de los uréteres y
estimulan contracción del detrusor, facilitando la micción en
casos de atonía vesical
ACCIONES
FARMACOLOGICAS
SISTEMA CARDIOVASCULAR
 A dosis pequeñas, bradicardia moderada,
reducción de la contractilidad auricular
 A dosis altas, la acción cardiaca es mas
intensa, con fuerte reducción del gasto
cardiaco e hipotensión arterial
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
• Solo actúan los que penetran la barrera heamatoencefálica
(fisostigmina, donepezilo, organofosforados)
• Dosis pequeñas provocan desincronización del electroencefalograma,
activación generalizada y aumento de la situación de vigilia
Esta estimulación ha sido aprovechada en l terapéutica para
incrementar la actividad colinérgica cuando esta disminuida
patológicamente por perdida de neuronas colinérgicas
(enfermedad de Alzheimer) o cuando se intenta incrementar
funcionalmente los sistemas colinérgicos (ciertos casos de
amnesia)
• Dosis elevadas provocan estimulación central generalizada, toxica,
que termina en parálisis de los centros bulbares
EFECTOS ADVERSOS
 Las mas frecuentes a dosis terapéuticas consisten en una extensión de
los efectos colinérgicos en los diversos órganos.
 Intoxicación aguda por inhalación: los primeros efectos adversos
que aparecen son los oculares y respiratorios.
 Intoxicación por ingesta oral: síntomas gastrointestinales con
nauseas, vomito, anorexia, cólicos y diarrea.
 Por vía percutánea: las primeras manifestaciones suelen ser
sudoración local y fasciculaciones de áreas próximas.
Los efectos muscarínicos
ocasionan:
Sialorrea, defecación y micción
involuntarias, sudoración,
erección del pene, bradicardia e
hipotensión.
Los efectos nicotínicos ocacionan:
Fasciculaciones involuntarias, sensación de
fatiga, debilidad y parálisis que llega a
afectar los músculos respiratorios. En el
SNC provocan confusión, ataxia, perdida
de reflejos, convulsión generalizada, coma
y parálisis respiratoria bulbar.
APLICACIONES CLINICAS DE LOS
COLINOMIMETICOS
Parálisis motriz postanestésica:
neostigma, edrofonio.
Miastenia grave:
Diagnóstico: edrofonio
crisis miasténica---- recuperación de la fuerza (inmediato)
crisis colinérgica----- empeoramiento fugaz
Tratamiento:
neostigmina, piridostigmina o ambenonio
Íleo paralítico, distensión
abdominal postoperatoria,
atonía y retención gástrica:
betanecol, neostigmina
Atonía vesical, retención
urinaria postoperatoria o
postparto: betanecol, neostigmina
Glaucoma:
policarpina 1-4%, carbacol 3%,
fisostigmina 0.25-0.5%
Intoxicación por fármacos con
acción antimuscarínica como por
ejemplo
 Atropina y derivados
 Antihistamínicos
 Antidepresivos tricíclicos
 Algunos antipsicóticos
 Para revertir el cuadro se utiliza
fisostigmina
Taquicardia supraventriculares: edrofonio
Alzheimer: tacrina, donepezilo
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR AGENTES
COLINERGICOS
 Los efectos derivados de la hiperactivación de receptores
muscarínicos son controlados con atropina
 Las dosis son elevadas, pudiendo controlar su actividad mediante
el grado de dilatación pupilar
 La dosis inicial es de 2-4mg IV o IM, seguida de 2mg cada 5-10
min hasta que desaparecen los síntomas muscarínicos o cuando
aparecen signos de intoxicación atropínica
 La atropina, sin embargo, es inútil para la parálisis de la
musculatura esquelética y para los efectos derivados de la
hiperactividad nicotínica
 Cuando la intoxicación se debe a organofosforados, es necesario
reactivar la enzima forzando el desplazamiento y la separación
del compuesto
 Esto se consigue con las oximas, como pralidoxima, obidoxima y
diacetilmonoxima
 Las oximas consiguen la hidrólisis de la enzima fosforilada
 Si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la
fosforilación es irreversible y resiste la acción de la oxima
 Por ello es eficaz el empleo de las oximas en las primeras 12h
de la intoxicación
 La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefalica, por lo
que su acción regenerante se limita a los receptores nicotínicos
de la placa motriz y no a la acción toxica en el SNC
 Esto obliga a utilizar elevadas dosis de atropina que bloqueen
los receptores muscarínicos centrales y periféricos
 La pralidoxima se emplea en infusión IV, 1-2g en 15-30min
 La obidoxima es mas potente y consigue un grado mayor de
reactivación de la ACE
 La diacetilmonoxima penetra la barrera hematoencefalica y
reactiva la enzima en el SNC
 Junto a ellos son necesarias las medidas de apoyo: lavado de
piel y mucosas, lavado gástrico, mantenimiento de vías
respiratorias libres, tratamiento de las convulsiones o del
choque, si los hubiere