M o rin C o n tre ra s A n d re a

Morin Contreras Andrea
Agentes de superficie activos
Emulsiones oleo-acuosas para administración
intravenosa.
Formulación en liposomas
Microemulsiones
Nanopartículas sólidas de naturaleza lipídica
Tecnología de fosfolípidos
Recubrimiento y estabilización de fármacos insolubles
en agua.
Biocompatibilidad.
Aceptados por agencias regulatorias.
Uso histórico extenso.
Seguridad demostrada
Excipientes útiles para formulaciones de administración
oral, tópica e intravenosa
Tecnología de fosfolípidos
Sufren oxidación e hidrólisis con facilidad en
sistemas acuosos.
Oxidación puede solucionarse controlando la
atmósfera.
Hidrólisis (LPC, LPE y FFA) solo puede evitarse
removiendo agua del sistema.
Algunos productos de degradación han
demostrado toxicidad en modelos animales.
Inestabilidad química y fisicoquímica
Pseudo primer orden
Catalizada bajo condiciones ácidas y
básicas con un rango de pH igual a 6.5.
Hidrólisis de Fosfatidilcolina (FC)
Reorganización de fosfolípidos, transición de
fase, incremento de las fuerzas
electrostáticas de repulsión inter-gota
Minimizar
floculación,
cremado y
separación de
fases
emulsiones O/W la hidrólisis genera FFA que
disminuyen pH e incrementan el potencial zeta
(incrementando las cargas negativas de superficie)
ventajoso para la estabilidad de la emulsión
En
Hidrólisis de Fosfatidilcolina
Ácido oleico, cuando es añadido
incrementa la estabilidad de la gota
incrementando la repulsión electrostática.
Ácido oleico= co- aditivo
Adición de productos de degradación a la
formulación
Examinar estabilidad fisicoquímica de una
suspensión de itraconazol estabilizada a
través de fosfolípidos.
Lecitina de huevo comercial Lipoid E80®
(agente dispersante), con/sin oleato de
sodio como co-aditivo.
Objetivo
Medición de :
Tamaño de partícula
Potencial zeta
pH
Composición química
Tras almacenamiento a 5°C y 40°C por
63 días
Itraconazol disperso en la fase acuosa (2.4
%w/v Lipoid E80®) pH 8.5, 9500 rpm 5 min.
Homogeneización 20-24 kpsi, 350 pases
(tamaño final de partícula 1 micrón)
Producto dividido a la mitad:
Suspensión B (0.22 wt% oleato de sodio) pH
final 9.46
Suspensión A volumen equivalente de agua
(compensar efecto de dilución) pH ajustado a
9.40
Preparación de la suspensión
HPLC acoplado a detector ELSD en el
caso de fosfolípidos
HPLC acoplado a detector Corona® CAD®
para ácidos grasos libres (FFA)
HPLC acoplado a un sistema de detcción
UV (210 nm) en el caso de itraconazol.
Análisis HPLC
Mide el tamaño individual de las partículas
A través de un láser se mide un voltaje basal (en
ausencia de partículas).
Las partículas que van pasando hacen una
sombra sobre el detector, cambiando el voltaje.
La magnitud del cambio de voltaje es
proporcional al tamaño de la partícula
Single Particle Optical Sensing (SPOS)
La distribución del tamaño de partícula se
llevó a cabo por difracción de rayo láser.
Medición del potencial zeta: modelo de
Smoluchowski para generar datos de
mobilidad electroforética.
Medición del pH
Componentes principales de Lipoid E80®
Componentes en porcentaje en peso
de cada suspensión
Concentración de Fosfolípidos
Concentraciones de ácidos grasos
libres (FFA)
Cambios en las concentraciones de
fosfatidilcolina(PC), lisofosfatidilcolina
(LPC) y ácidos grasos libres (FFA) indican
que la velocidad de hidrólisis de
fosfolípidos es significativamente mayor
para la suspensión A, siendo esta
comparada con la suspensión B
T= 40°C
Formación de FFA a partir de hidrólisis
de PC y cambios fisicoquímicos
La suspensión A alcanzó una concentración
final en exceso de FFA de 20 mM a través de
los 63 días de prueba a 40°C comparado con la
concentración de FFA de 4 mM generada por la
suspensión B.
El incremento en FFA se traduce a una
disminución significativa del pH (cercano a 4 al
día 29) por la suspensión A.
Se descartó la posibilidad de que los
cambios en pH (fisicoquímicos) se
debieran a degradación del fármaco: la
concentración de itraconazol fue medida
al tiempo cero y al día 63 para ambas
muestras (conservadas a 5°C y 40°C). La
concentración permaneció invariable
T= 40°C
Distribución del tamaño de partícula en
función del tiempo
Los datos muestran que la suspensión B
es más estable que la suspensión A en lo
que respecta a la aglomeración de
partícula y crecimiento (en tamaño) a
temperaturas elevadas (40°C)
Ambas suspensiones comenzaron con un
punto isoeléctrico cercano a pH=3.5 que
cambió a pH= 2.3 para el día 63, esto es
consistente con un incremento en la carga
aniónica de superficie debido a la
incorporación de especies cargadas
negativamente a la superficie.
Potencial zeta
T=40°C
Potencial zeta dependiente de pH.
Suspensión A
T=40°C
Potencial zeta dependiente de pH.
Suspensión B
La suspensión B muestra un potencial zeta más
negativo a pH>7 a tiempos tempranos de
almacenamiento comparado con la suspensión
A.
La suspensión B también exhibe un incremento
en la carga aniónica de superficie mayor y más
uniforme a tiempos tempranos (t<29 días) que la
suspensión A
Potencial zeta dependiente de pH una
comparación entre suspensiones
El Oleato de sodio presenta un triple
Beneficio:
Reduce la velocidad de hidrólisis de PC.
Mantiene la carga electrostática de
partícula
Minimiza concentraciones de sales
Ingeniería de buffers
La estabilidad fisicoquímica de la
suspensión B se debe en parte al papel
que juega el oleato de sodio como buffer a
pH 7, capaz de mantener un rango de pH
que minimiza la hidrólisis
Para la suspensión A, la degradación de
PC produjo cantidades importantes de
FFA que disminuyeron el pH de la
solución, a la vez que redujeron la carga
de la partícula disminuyendo la fuerza
electrostática de repulsión y con ello
facilitando la aglomeración
Los ácidos grasos libres generados in situ
durante la hidrólisis no brinda ninguna
capacidad buffer, debido a que la
estequiometría de la reacción de hidrólisis
de PC genera un ácido carboxílico y no
una sal de carboxilato.
3)
2)
1)
Cuando el oleato de sodio es usado en
conjunto con Lipoid E80® los aniones oleato
que son incorporados al fosfolípido:
Incrementan la carga negativa de superficie de
la partícula
Mantiene el pH de la solución cercana a 7
Reduce la producción específica de ácido
oleico como un producto de degradación de
fosfatidilcolina.
La estabilidad de partícula reside tanto en la
composición del bulto como en la composición
de su superficie.
El almacenamiento a 5°C favorece la
incorporación de oleato de sodio por lo que se
observa una disminución en la velocidad de
hidrólisis de la PC.
Minimizar la hidrólisis de PC es esencial para la
estabilidad de suspensiones de fármacos
insolubles en agua