¿Tienen el suicidio y la conducta suicida una base biológica

¿Tienen el suicidio y la
conducta suicida una base
biológica específica?
■ El suicidio es, sin lugar a dudas, un problema importante
de salud pública a nivel mundial. Los datos epidemiológicos calculan que en el mundo se suicidan alrededor de un
millón de personas cada año. El problema adquiere particular importancia en el campo de la salud mental debido a que
se estima que en el 90% de los casos hay asociación con
algún padecimiento mental o con el consumo de sustancias
adictivas. Sin embargo, no se puede dejar a un lado que
en los fenómenos complejos, como éste, intervienen causas
multifactoriales incluyendo a las psicosociales. Por ejemplo, hay evidencia documentada de que entre los suicidas
con enfermedades mentales el 60% de los casos corresponden a individuos con trastornos del estado de ánimo como
la depresión mayor y el trastorno bipolar; pero a pesar de
que las ideas de muerte son frecuentes en estos pacientes,
sólo una proporción intenta suicidarse y una cantidad aún
más baja lo logra (entre el 3 y el 13%). Además de estos
trastornos, otras condiciones patológicas relacionadas con
el suicidio son la conducta impulsiva agresiva, el estrés y
las situaciones de abuso durante la infancia. Con esto se infiere entonces que aunque la enfermedad mental es el principal factor de riesgo, para que el suicidio o la conducta
suicida se presenten se requiere de la participación de otros
elementos adicionales.
Muchos investigadores en este campo consideran que
además de los factores psicosociales deben tomarse en
cuenta a los determinantes biológicos de predisposición
que, adicionados a los primeros, favorecerían la generación
de esa conducta. Es por ello que en los últimos años se
han incrementado las investigaciones para determinar qué
factores genéticos y neurobiológicos muestran una mayor
asociación con el suicidio. Es claro que la genética tiene
una participación importante: el riesgo de suicidio es mayor entre los familiares de individuos que han intentado o
que han logrado suicidarse; también se ha podido demostrar que la predisposición genética al suicidio es independiente al de la predisposición a las mismas enfermedades.
Diversos estudios en este tipo de casos han mostrado una
asociación entre la actividad serotoninérgica y la conducta
impulsiva y el estrés, datos que proporcionan información
fundamental que asocia a la serotonina con la patofisiología
del suicido.
El que no toda ideación o conducta suicida de los individuos con trastornos del estado de ánimo termine en un
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suicidio consumado, hace considerar que es muy posible
que exista una diferencia neurobiológica entre la depresión
y la conducta suicida propiamente dicha. Los primeros estudios sobre el suicidio se enfocaron a estudiar a pacientes
con conducta suicida a los cuales se les dio seguimiento,
identificando a los que eventualmente se suicidaron. Estos
trabajos han proporcionado información básica sustancial que se ha complementado con estudios subsecuentes
en tejido post mortem del cerebro de dichos individuos, y
que ha permitido estudiar parámetros cerebrales en detalle.
Muchos de ellos han proporcionado datos neurobiológicos
de importancia relativos a ciertas anormalidades en el sistema de la serotonina (5HT), el sistema neuroendócrino y en
otros sistemas de neurotransmisión cerebral. Otro aspecto a
considerar es que el suicidio es la segunda causa de muerte
entre los adolescentes, por lo que los factores de riesgo entre ellos y los adultos podrían ser iguales, o bien, diferentes.
Por ejemplo, algunos factores psicosociales son exclusivos
de los adolescentes como el estrés, el acoso y la victimización entre compañeros. Sin embargo, los estudios neurobiológicos del suicidio en adolescentes son muy escasos y
no proveen suficiente información para determinar si estos
difieren o no del de los adultos. Sabemos de lo limitado que
resulta estudiar al cerebro humano para identificar alguna
psicopatología o respuesta clínica. Los estudios de tejido
post mortem así como las técnicas de neuroimagen cerebral
han aportado información útil, aunque limitada, sobre la
bioquímica celular incluyendo la relacionada con receptores y con mecanismos de señalización. Una aportación
adicional es la llevada a cabo en modelos periféricos como
las células de la sangre, el líquido cefalorraquídeo (LCR),
el plasma y la orina. Éstos, aunque con las limitaciones de
los modelos periféricos, han proporcionado información
básica que ha sido de gran utilidad. A continuación se describen algunas de estas aportaciones que aparecen en un
importante artículo de revisión del tema.
Sistema de la serotonina.- Las principales neuronas que
producen 5HT en el cerebro se localizan en los núcleos del
rafé. Como se observa en la figura, a partir de esta área tienen
una amplia distribución en diversas zonas del encéfalo sobresaliendo los ganglios basales y la neocorteza (figura 1).
Las anormalidades del sistema serotoninérgico son unas
de las más implicadas en la conducta suicida y en el suicidio,
generándose a partir de los primeros trabajos de medición
de la 5HT y de su metabolito: el ácido 5-hidroxi-indol-acético (5HIAA) en el LCR y en la sangre. También la información se derivó de los trabajos efectuados en plaquetas y
en tejido cerebral post mortem, así como en estudios de reto
neuroendocrinológico. El problema ha sido que muchas de
las anormalidades encontradas (reducción de 5HIAA en
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Ganglios basales
Neocortex
Tálamo
Estudios con receptores.- A la fecha se han identificado
13 subtipos de receptores de la 5HT. Se resumen en el siguiente esquema:
Receptores de 5HT
Hipotálamo
Lóbulo temporal
Cerebelo
Núcleos del rafé
5HT1 5HT2
5HT-1A
5HT-2A
5HT-1B
5HT-2B
5HT-1D
5HT3
5HT4
5HT5
5HT6
5HT7
5HT-2C
A la médula espinal
Figura 1. Sistema de la serotonina.
LCR e incremento del receptor 5HT2A en plaquetas) no son
exclusivas de este tipo de pacientes sino que también se han
identificado en sujetos con esquizofrenia y con adicciones.
Sin embargo, la relación que se ha establecido entre la 5HT
y el suicidio se debe a que se ha identificado que la acción
suicida se asocia tanto a la depresión como a los rasgos
impulsivos y de agresividad, los cuales, a su vez, se asocian a disfunciones de la 5HT. Muchos estudios sugieren
un fuerte involucramiento de los mecanismos reguladores
de la 5HT con el suicidio, si bien no todos los trabajos tienen la misma consistencia. Indiscutiblemente el elemento
que generó la relación entre la 5HT y el suicidio derivó de
los trabajos efectuados sobre la medición de 5HIAA en el
LCR en estos pacientes. Los estudios pioneros de Äsberg
y colaboradores encontraron una distribución bimodal en
los niveles de 5HIAA en pacientes deprimidos: quienes tenían antecedentes de intentos de suicidio se ubicaban primordialmente en el grupo con niveles bajos del metabolito.
Estos datos se replicaron en algunos estudios posteriores
pero no en todos. Sin embargo un meta-análisis demostró
que tanto los pacientes con intentos como los de suicidio
consumado mostraban niveles más bajos en comparación
con los pacientes sin este tipo de condición. Los niveles
de 5HT también se han determinado en el plasma y en las
plaquetas, encontrándose una correlación negativa entre los
intentos de suicidio y las concentraciones. En conjunto, los
estudios de niveles de 5HT y de su metabolito principal en
el LCR y en la sangre de sujetos con conducta suicida son
consistentes y sugieren una relación entre niveles bajos de
5HT en sangre y conducta suicida, lo que contrasta con los
hallazgos post mortem en el cerebro en los que los datos no
son lo suficientemente consistentes.
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Entre ellos, los subtipos 5HT2A y 5HT1A son los que más
se han estudiado en relación al suicidio. De ellos, sólo el
primero tiene presencia en las fuentes periféricas. Varias
investigaciones han encontrado en forma consistente que el
número máximo de sitios de unión de los receptores 5HT2A
(Bmax) se encuentra elevado significativamente en los pacientes deprimidos. Si se les divide entre suicidas y no suicidas el incremento es definitivamente mayor en los primeros. Estos mismos hallazgos con otros procedimientos se
han corroborado también en pacientes suicidas con otro tipo
de diagnóstico (esquizofrenia, bipolares, esquizoafectivos).
Las diferencias más claras se han encontrado en los bipolares y en los esquizoafectivos. La determinación de la Bmax
en estos receptores también se ha analizado como factor de
predicción de la conducta suicida. De acuerdo con algunos
estudios esta medición tiene una sensibilidad de 55% y una
especificidad del 90% para predecir la conducta suicida. Sin
embargo este mismo receptor estudiado en tejido post mortem del cerebro de suicidas no ha encontrado diferencias en
este parámetro entre víctimas y controles, pero se ha considerado que estas discrepancias son debidas a diferencias
metodológicas. Por el contrario, algunas investigaciones al
estudiar la expresión del ARNm para receptores 5HT2A en
la corteza prefrontal de suicidas, encuentran que éste muestra una expresión significativamente elevada cuando se le
compara contra sujetos no suicidas.
Estudios neuroendócrinos.- Los estudios neuroendócrinos, que se consideran como una “ventana al cerebro” son
otro método útil para estudiar la función serotoninérgica
central utilizando fuentes periféricas. Con la aplicación de
estos procedimientos un estudio encontró que, comparados
con los controles, los niveles de cortisol inducidos por el
precursor de la 5HT, el 5-hidroxitriptofano, estuvieron significativamente más aumentados en pacientes deprimidos
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con antecedentes de intentos de suicidio. De igual manera,
otro trabajo mostró que los niveles de prolactina con el reto
de la d-fenfluramina fueron más bajos que los controles en
pacientes con antecedentes de intentos.
Sistema de la noradrenalina.- Tal como se mencionó previamente, los estudios de los neurotransmisores relacionados
al suicidio se han llevado a cabo básicamente con la 5HT; sin
embargo, algunas investigaciones han tratado de dilucidar el
papel de la noradrenalina en este mismo fenómeno. Éstas se
han dirigido a la determinación de su principal metabolito:
el 3-metoxi-4-hidroxifenilglico (MHPG), tanto en sangre
como en orina y en el LCR. Desafortunadamente estos estudios han generado resultados muy discrepantes que hacen
difícil llegar a datos precisos. Por ejemplo, mientras que en
un estudio se reportó que los pacientes deprimidos con intentos de suicidio tuvieron niveles más bajos de MHPG en
orina y en plasma comparados con los pacientes sin intentos,
otro trabajo encontró que los primeros mostraban niveles
más elevados del mismo metabolito en LCR.
Estudios con receptores.- Se ha documentado una capacidad aumentada de unión a los receptores β-adrenérgicos en
la corteza frontal de pacientes que se suicidaron. También
se ha encontrado un incremento de la Bmax de estos mismos
receptores en las capas externas de la materia gris de los
suicidas. Por lo que respecta a los receptores adrenérgicos
α, los datos más claros corresponden a los del subtipo α-2
los cuales se han identificado aumentados en la corteza y el
hipocampo de suicidas.
Sistemas de segundos mensajeros.- El papel de los sistemas de señalización en los cerebros de los suicidas se ha
determinado con el estudio de los componentes principales de las cascadas de señalización: el fosfoinositol (PI), la
adenilciclasa (AC), la vía Wnt y la vía de la proteíncinasa
activada por mitógeno (MAP). Algunos ejemplos de estos
trabajos son los siguientes: se ha identificado una reducción
de la proteíncinasa C (PKC) en fracciones de la membrana
y del citosol de cerebros de suicidas; también se han identificado reducciones en la actividad de la PKA; en cuanto
al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se ha
encontrado una reducción en la proteína y en la expresión
de su ARNm en suicidas adolescentes, básicamente en la
corteza prefrontal.
El eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA).- Este sistema
endócrino también ha sido utilizado para estudiar los aspectos biológicos del suicidio sobre todo en tejido post mortem
(figura 2).
Se ha identificado una importante reducción del número
de sitios de unión del receptor del factor liberador de la
corticotropina (FLC) en la corteza frontal de sujetos deprimidos, tanto fallecidos por suicidio como por otras causas;
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al momento es difícil identificar qué tipo de receptores están afectados y si esto difiere entre sujetos suicidas y no
suicidas. Los estudios con los dos receptores intracelulares
de los glucocorticoides: los mineralocorticoides y los glucocorticoides, no han arrojado información útil, y aunque
un solo estudio ha encontrado una expresión reducida de
los primeros en adolescentes suicidas, este hallazgo no ha
sido replicado por otros.
Sistema neuroinmune (citocinas).- Las citocinas son moléculas de bajo peso molecular constituidas por 120-180
aminoácidos, que si bien están producidas básicamente por
los leucocitos, algunas pueden también ser secretadas por
otros muchos tipos celulares. Sus efectos biológicos son
muy variados: no sólo participan en las respuestas inmunes, sino que algunas están implicadas en la embriogénesis
y otras juegan un papel clave en procesos neuroinmunes y
neuroendocrinos además de que funcionan como reguladoras de actividades celulares tales como la diferenciación,
la migración, la supervivencia y la muerte celular. Hay
cierta evidencia, tanto directa como indirecta, que sugiere
una relación entre una disfunción inmune y el suicidio. Se
ha encontrado, por ejemplo, en tejido cerebral de suicidas
un incremento de microgliosis; se ha encontrado también
en los suicidas un aumento de la expresión del ARNm de
las interleucinas. No se han hecho estudios sistemáticos de
citocinas en cerebros de suicidas, por lo que a la fecha no
Hipotálamo - PVN
CRH
AVP
Pituitaria
ACTH
Médula
Glándula adrenal
GLUCOCORTICOIDES
Figura 2. Figura esquemática del eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal.
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hay un panorama claro sobre estos aspectos biológicos y su
repercusión en la conducta suicida y los datos que se han
obtenido sólo proporcionan indicios sugerentes de alteraciones en este nivel.
Toda esta información lleva a la conclusión de que posiblemente el principal objetivo de los estudios neurobiológicos del suicidio sea el determinar si las alteraciones encontradas puedan tener una aplicación clínica. Debido a que un
factor principal del suicidio es su prevención, el contar con
marcadores biológicos que identifiquen a sujetos de alto
riesgo sería una aportación invaluable en este campo. No
se debe dejar de considerar, como ya fue mencionado, que
la conducta suicida es un fenómeno complejo y que el entender mejor a sus aspectos neurobiológicos es una ayuda
siempre que se integre al resto de los factores. Por otra parte, las aportaciones de la neurobiología podrían servir en un
futuro para desarrollar medicamentos que tengan un efecto
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específicamente anti-suicida. Los trabajos que utilizan tejido post mortem de suicidio han servido para identificar
algunos de estos aspectos, sin embargo no se puede dejar
de mencionar que es difícil diferenciar si estos hallazgos
son la causa o la consecuencia del suicidio. En conclusión,
en las últimas décadas se han logrado avances importantes para comprender mejor la neurobiología del suicidio,
si bien aún es imposible determinar si estos factores sean
realmente específicos del fenómeno. Es posible que en un
futuro se cuente con conocimientos suficientes para poder
aplicarlos clínicamente en la forma de marcadores biológicos, de prevención y de desarrollo de alternativas terapéuticas.
Bibliografía
PANDEY GN: Biological basis of suicide and suicide behavior. Bipolar
Disord, 15:524-541, 2013.
Vol. 24, Número 10, Octubre 2013