Tema 1: Genética clínica I Objetivos:
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Tema 1: Genética clínica I Nicholas F.W. Online Mendelian Inheritance in animals http://www.angis.org.au/Databases/BIRX/omia Canine inherited disorders database http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm Objetivos: • Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos • Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas • Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética Tema 1: Genética Clínica I 1 ¿Enfermedad genética? ¿Cómo cual? ¿En animales? ¿Cómo la identificaríais? ¿Susceptibilidad genética? Tema 1: Genética Clínica I Contenidos • Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética • Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética • Enfermedades E f d d genéticas éti en especies i domésticas Tema 1: Genética Clínica I 2 Enfermedad genética • Desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una función importante en la expresión y gravedad d d de d los l defectos d f o síntomas í Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad genética • Enfermedad hereditaria... – Muchas enfermedades genéticas se presentan en individuos cuyos padres son sanos • Malformaciones congénitas... – Todo defecto de la construcción de algún órgano o conjunto de órganos que determina una anomalía morfológicas (causada por factores genéticos, ambientales o mixtas) • Alteraciones congénitas... – Cualquier anomalía funcional o estructural del desarrollo fetal debido a factores originados con anterioridad al nacimiento (genéticos, ambientales) Tema 1: Genética Clínica I 3 ¿Cómo reconocerlas? • Historia familiar – análisis de pedigríes: Reconocimiento del modo de herencia Control de filiación Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? • Epidemiología de la enfermedad – Aparición ó de casos puntuales – Aparición en estirpes Análisis de pedigríes Determinación del tipo de herencia Tema 1: Genética Clínica I 4 ¿Cómo reconocerlas? • Examen físico: – Buscar cambios estructurales, fenotipos característicos, alteraciones en las manos, pies, piel, pelo, etc. Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? • Examen laboratorial: – Estudios bioquímicos, inmunológicos, citogenéticos y de genética molecular. Tema 1: Genética Clínica I 5 ¿Causa genética? Buscar la Homogeneidad genética • Animales con igual sintomatología y lesiones bioquímicas e histopatológicas • Animales emparentados (con un ancestro común) Tema 1: Genética Clínica I Y además.... • Conocimiento de las enfermedades genéticas é más á comunes • Conocimiento de sus patrones de transmisión, fisiopatología • Ojo clínico para sospechar o encontrar alteraciones genéticas... genéticas Tema 1: Genética Clínica I 6 Contenidos • Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética • Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética • Enfermedades E f d d genéticas éti en especies i domésticas Tema 1: Genética Clínica I Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1 E 1. Enfermedades f d d ((o rasgos)) monogénicas: é i • Con herencia mendeliana más o menos regular • Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc. 2. Enfermedades de herencia multifactorial 1. Poligénicas 2. Monogénicas con importante componente ambiental 3 Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 3. 1. Se detectan al microscopio 2. Se originan en la meiosis 3. No heredables o herencia irregular 4. Afectan a muchos genes Æ cuadro grave, muchos letales Tema 1: Genética Clínica I 7 1. Enfermedad monogénica • Un único gen alterado • Tipo de herencia (mendeliana): – Autosómica o ligada al sexo – Dominante o recesiva • Más de 400 enfermedades conocidas en especies i domésticas d é ti Tema 1: Genética Clínica I Caracteres Mendelianos Perro Vaca Gato Cerdo Caballo Oveja Pollo Cabra Conejo Fenotipos totales 489 376 280 215 193 186 179 70 49 Monogénicos 131 75 47 35 29 68 72 10 13 Caracterizados a nivel molecular 68 43 24 13 15 17 22 7 3 Modelos humana 224 126 136 70 97 68 38 25 29 Modelo en animales 280 229 215 149 135 131 72 59 39 Online Mendelian Inheritance in Animals: http://omia.angis.org.au/ Tema 1: Genética Clínica I 8 Enfermedades de herencia autosómica recesiva: A Aa Aa A Aa AA Aa Aa Aa aa Aa Aa aa - Los padres son clínicamente (portadores)) normales (p - El animal enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Frecuencia del alelo mutante baja Æ resultado de uniones consanguíneas - Ambos sexos afectados por igual - Expresión temprana - Ambos padres portadores Æ 25% de probabilidad de tener un descendiente con la enfermedad - Padres enfermos Æ 100% hijos afectados Tema 1: Genética Clínica I Citrulinemia (Holstein-Friesian) • Normal al nacerÆ depresión Æ deterioro progresivoÆ muerte a los 3-5d • Causa: envenenamiento por amoniaco • Ruptura del ciclo de la urea • Alteración de la enzima ASS (arginosuccinato AMONIACO + CO2 Carbamil fosfato Aspartato Citrulina ASS Ornitina sintetasa) Anginosuccinato Arginina UREA Tema 1: Genética Clínica I 9 Citrulinemia (Holstein-Friesian) • Causa genética: – Ausencia de la enzima arginosuccinato sintetasa (ASS) 86 cDNA CGA Prot ---------------------------------------------Arg-------------------TGA cDNA Prot ---------------------------------------------Stop Tema 1: Genética Clínica I Citrulinemia (Holstein-Friesian) • Enfermedad autosómica recesiva Æ Los heterocigotos son fenotípicamente í normales (sin síntomas clínicos) • ¿Seguro? • ¿Qué pasa con la actividad bioquímica? – Individuos normales: 100% actividad ASS – Individuos enfermos: 0% actividad – Individuos heterocigotos: 50% actividad Tema 1: Genética Clínica I 10 Enfermedades de herencia autosómica dominante: Aa Aa aa aa aa aa Aa aa Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable - Los individuos enfermos tienen un progenitor p g afectado - Nº afectados en genealogías grandes Æ50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos Æ nietos sanos - Ambos sexos afectados por igual - Muchas enfermedades, pocos animales: - Hyperelastosis (Síndrome de Ehlers-Danlos) Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia • =Astenia cutánea,, síndrome de EhlersDanlos • Piel muy frágil y fácilmente extensible • Ligeros arañazosÆ graves laceraciones Tema 1: Genética Clínica I 11 Dermatoparaxia • Causa genética: 2 Cadenas α-1 C d Cadena α-2 2 PCP-C-1 ¿Cuántos genes se pueden alterar? Colágeno I PCP-N-1 PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno I PCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia • Herencia autosómica dominante: – En caballos, gatos, perros, visones y conejos – Mutación en los genes del colágeno en el sitio de rotura de PCP-N-I: • Heterocigotos: g ½ moléculas anómalas • El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I • Muestran los síntomas de la enfermedad Tema 1: Genética Clínica I 12 Dermatoparaxia • Herencia autosómica recesiva: – En ovejas y vacas – Mutación en uno de los genes que codifican la enzima PCP-N-I: • Homocigotos: No tienen la enzima • El colágeno g sólo se corta por p PCP-C-I • Muestran los síntomas de la enfermedad • Heterocigotos: ½ [enzima]Æ Normales Tema 1: Genética Clínica I Heterogeneidad genética • Mutaciones en distintos genes producen el mismo conjunto de síntomas clínicos – En este caso heterogeneidad entre especies y dentro de una especie (humano) Heterogeneidad alélica • Mutaciones en el mismo gen pueden dar cuadros de gravedad distinta: – Sin sentido y deleciones > cambio de sentido Tema 1: Genética Clínica I 13 Mutaciones en genes distintos Igual sintomatología clínica Difícil establecer Forma de herencia Distintas mutaciones en mismo gen Sintomatología clínica distinta Tema 1: Genética Clínica I Recesivo vs Dominante • Deficiencias enzimáticas: – 50% de actividad es suficiente • Penetrancia y expresividad completa • Defectos en polipéptidos no enzimáticos: – Función estructuralÆ heterocigoto con estructuras defectivas • Penetrancia y expresividad variable Tema 1: Genética Clínica I 14 Penetrancia Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Tema 1: Genética Clínica I Expresividad Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa p alguno g de los fenotipos p A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión del 50% CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE Tema 1: Genética Clínica I 15 Recordatorio: herencia ligada al sexo ¾Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia ¾Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Atención con las enfermedades ligadas al X ¡INACTIVACION! Tema 1: Genética Clínica I Herencia ligada al sexo Enfermedades ligadas al X: - Los machos padecen la enfermedad, raramente las hembras (formas más leves) - Las hembras pueden ser portadoras - Los animales enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) - La mayoría son recesivas Poco conocidas en Animales domésticos Tema 1: Genética Clínica I Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ 16 HEMOFILIA canina -Cuadro clínico: -Hemorragias Hemorragias grandes, grandes hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq25-26) -Mutación con cambio aa: - nt 1477 GÆ A - aa 379 Gly Æ Glu - Factor IX no funcional -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq27-28) Tema 1: Genética Clínica I HEMOFILIA Tema 1: Genética Clínica I 17 2. Enfermedades multifactoriales • Muchas enfermedades importantes son familiares: – tienden a presentarse en “familias” – La incidencia entre parientes de individuos afectados es superior a la incidencia en la población general • Causas: ambiente compartido, p genes g compartidos, combinación de ambos • Múltiples genes influyen en la susceptibilidad a padecer la enfermedad Tema 1: Genética Clínica I Propensión y umbral • Propensión: – Efecto combinado de todos los factores (genéticos y ambientales) que hacen que un individuo desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o menor probabilidad – Variable continua • Umbral: – Cierto nivel de propensión por encima del cual todos los individuos desarrollan la enfermedad y por debajo todos son normales Tema 1: Genética Clínica I 18 Penetrancia • Proporción de individuos con un genotipo ti dado d d que muestran t ell fenotipo f ti normalmente asociado con dicho genotipo – <100% ÆPenetrancia incompleta • Los individuos con el mismo genotipo ( ) pueden (aa) d tener t distinta di ti t propensión ió a padecer la enfermedadÆ efecto del ambiente. Tema 1: Genética Clínica I Displasia de cadera en perros Normal Displasia severa -Debilidad Debilidad de los cuartos traseros -Artritis dolorosa -Afecta a un gran número de razas de perro http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm Tema 1: Genética Clínica I 19 Displasia de cadera en perros • Pasado: gen autosómico recesivo con penetrancia incompleta • Actualidad: enfermedad multifactorial • Factores responsables de la diferencia en la propensión: – – – – Errores humanos en la evaluación del perro Nivel de nutrición Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano Acción de otros alelos http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm Tema 1: Genética Clínica I Displasia de cadera en perros - Animal sobrealimentado - Ejercicio físico excesivo - Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera que encajan mal Alta p propensión p Más común: tener alguno de estos factores Punto medio -Dieta Dieta favorable -Ejercicio adecuado -Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera adecuadas Baja propensión Tema 1: Genética Clínica I 20 Susceptibilidad genética • Interacción huésped-patógeno Virus Mixoma Mortalidad Próxima 100% ¾Selección hacia los conejos resistentes ¾Selección de cepas menos virulentas Tema 1: Genética Clínica I Susceptibilidad genética • Conclusiones: – Existía variación genética en la propensión a la mixomatosis por el conejo – Los conejos con genes para baja propensión sobrevivieron y se reprodujeronÆ transmisión de la resistencia a los descendientes – Existía o surgió variabilidad genética en el virus – Cepas menos virulentasÆ conejo no muere y virus se reproduce más Tema 1: Genética Clínica I 21 Enfermedades priónicas • Las Encefalopatías p Espongiformes p g Transmisibles: – Patologías fatales del SNC – Afectan a humanos y animales – Origen idiopático, infecciosos o genético PrPc PrPsc Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades priónicas •Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino –Se ha determinado una susceptibilidad genética al padecimiento de la enfermedad relacionada con ciertos polimorfismos del gen PRNP: 136: Ala/Val 154: Arg/His 171: Arg/Gln/His/Lys –Normativa europea y nacional para el genotipado de los reproductores y animales positivos No todos los animales con igual genotipo padecen la enfermedad La susceptibilidad del genotipo depende de la cepa priónica Tema 1: Genética Clínica I 22 Contenidos • Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética • Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética • Enfermedades E f d d genéticas éti en especies i domésticas Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en bovino • • • • • • CVM (malformación vertebral compleja) BLAD DUMPS HIPERTROFIA MUSCULAR “hm” MULEFOOT O SINDACTILISMO CITRULINEMIA http://www.gov.on.ca/OMAFRA/english/livestock/beef/facts/93-007.htm Tema 1: Genética Clínica I 23 CVM (Malformación Vertebral Compleja) • Malformaciones en la parte p cervical y torácica de la columna y contracción bilateral simétrica de las articulaciones del carpo, además son comunes también malformaciones cardíacas. • Muchos abortos de fetos CVM, mientras que otros nacen de forma prematura y normalmente muertos. Tema 1: Genética Clínica I CVM (Malformación Vertebral Compleja) • Aparición en Holstein Holstein-Friesian Friesian en 2000 • Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell de USA, hijo de un padre portador de la mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star) • Estudio genómico mediante el análisis de microsatélites Æ región de BTA3 • Gene candidato: gen de proteína transportadora de nucleósido (Thomsen et al., 2004) Tema 1: Genética Clínica I 24 BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) • Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18) en la superficie de los leucocitos. • La deficiencia de integrina ß2 hace que parte del mecanismo orgánico de defensa inmunológica no sea efectivo, por lo que la muerte se produce por infecciones diversas en los primeros días de vida de los terneros. Tema 1: Genética Clínica I BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) • Herencia autosómica recesiva (1983) • Mutación D128G en el gen bovino CD18 • Importante en la raza Holstein por el uso de sementales portadores: Ivanhoe, ResultadoOsborndale de la Penstate Ivanhoe Star y Carlin-M Ivanhoe alta consanguinidad Bell • Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA Tema 1: Genética Clínica I 25 DUMPS • Deficiencia de monofosfato de uridina sintetasa Por letal azar en fase embrionaria • Mutación sin sentido (estudio de nutrición): • La enzima UMP interviene en la síntesis de los Las vacas portadoras presentan nucleótidos pirimidínicos. un 50% de actividad • HomocigotosÆ del embrión en 40d De lamuerte UMP sintetasa • Vacas V portadorasÆ t d Æ elevada l d tasa t de d retorno t a la cubrición Tema 1: Genética Clínica I Hipertrofia muscular • Incremento en la masa muscular de Piamontesa aproximadamente i d t 20% Blanca Azul Belga Asturiana • Mayor producción de carne • Mayor proporción de piezas de carne caras • Carne tierna y magra p beneficios • ¡Importantes Económicos! ... Y partos distócicos, Cesáreas frecuentes Tema 1: Genética Clínica I 26 Hipertrofia muscular • Causa genética: Mutación en el gen de la Miostatina en las razas Azul Belga y Asturiana (entre otras) Miostatina: regulador negativo del crecimiento de las células musculares Se han encontrado 7 mutaciones distintas (alelos) en el gen de la miostatina en 10 razas bovinas europeas Heterogeneidad alélica en la enfermedad Tema 1: Genética Clínica I Otras anomalías genéticas • • • • Mulefoot o sindactilismo Enanismo Albinismo Ausencia de pelo Tema 1: Genética Clínica I 27 Enfermedades en caballos • • • • Inmunodeficiencia combinada severa Defectos en ojos y oídos Defectos del sistema gastrointestinal Defectos en el sistema músculoesquelético • Dermatoparaxia, ... http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_co ngenital.htm Anomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en perros • Distrofia muscular • Inmunodeficiencia combinada severa (Basset Hound) • Atrofia retinal progresiva (Setter Irlandés) • Mucopolisacaridosis • Hemofilia, ... http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm Canine inherited disorders database Tema 1: Genética Clínica I 28 Distrofia muscular - Cuadro clínico : - Hipotonía Hi t í Æ debilidad d bilid d en músculos pelvianos y glúteos Æ debilidad músculos de hombros Æ parálisis Æ afección músculo cardiaco Æ muerte - Mutaciones en gen de la distrofina Æ degradación de miofibrillas Tema 1: Genética Clínica I Distrofia muscular • En perros Golden Retriever • La sustitución de una base elimina un sitio de empalme y se pierde el exón 7 en el cDNA procedente del gen de la distrofina Mutaciones en humano Tema 1: Genética Clínica I 29 Enfermedades en porcino • Síndrome de Estrés Porcino: – Síntomas (Gronert y cols., 1980): • Hipotensión. • Temblores musculares y de la cola. • Rigidez muscular. • Hipercalemia. – Lesiones: • Tejido Muscular: Carnes PSE (blanda, pálida y exudativa) y carnes DFD (oscura, dura y seca), hipertrofia muscular. Graves pérdidas • Tejido pulmonar: Edema pulmonar. económicas Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en porcino • La enfermedad está controlada por un gen letal recesivo: ryr ryr-1 1 (Horbitz et al, 1990). • El receptor de la ryanodina está situado en el canal de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético. • Una mutación en ryr-1 Æsusceptibilidad de algunos individuos a padecer el síndrome de estrés porcino 615 (Fujii et al al, 1991) 1991). Arginina Cisteína ..GCC GTG GC TCC AAC.. 1843 Tema 1: Genética Clínica I 30
