Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en

NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en
Acinetobacter baumannii
Andres E. Zuñiga1, Mónica Chávez V Ph.D2, Romel F. Gómez BSc1,
Cristina E. Cabrera MSc3, Raúl E. Corral M.D, MSc4, Bertha López MSc5
1. Profesor auxiliar Universidad Libre
2. Docente Investigador Universidad Libre, Docente titular Universidad Santiago de Cali
3. Profesor Asistente Universidad Libre, Profesor asistente Universidad del Valle
4. Profesor asistente Universidad Libre, Médico Infectología, Clínica Rafael Uribe Uribe
5. Médico epidemiólogo
Correspondencia: [email protected]
Recibido: 20-07-10 / Aceptado: 12-11-10
Resumen
Acinetobacter baumanni causa frecuentemente infecciones intrahospitalarias y actualmente se ha
relacionado con el desarrollo de infecciones severas adquiridas en la comunidad. La capacidad de
colonizar diversos hábitats y la versatilidad en su metabolismo ha influido en el incremento del número de
infecciones nosocomiales, siendo responsable del desarrollo de enfermedades como: sepsis, neumonías
y meningitis. Estas infecciones aparecen en forma de brotes, dominados por clones epidémicos con
multirresistencia a los antibióticos que causan altas tasas de morbilidad y mortalidad. Las Unidades de
Cuidados Intensivos son las más afectadas por el uso masivo de antibióticos que ocasiona la aparición
de cepas multirresistentes. Es importante estudiar los mecanismos de patogénesis y la resistencia a los
antibióticos, como factores directos que determinan el problema de salud.
Por otra parte, las islas de patogenecidad que corresponde a material genético exógeno que ha sido
integrado al genoma de la bacteria, explicaría en gran medida el carácter patogénico de la bacteria. Estas
transportan genes que confieren multirresistencia a los antibióticos y son responsables directos de llevar
genes involucrados en mecanismos patogénicos como son: el sistema de captación de hierro, el sistema
para la formación de biopelículas en superficies abióticas, el mecanismo de formación de la proteína de
membrana externa 38 y los sistemas de secreción de proteínas tipo IV, que han sido demostrados como
responsables directos de la patogénesis de diversos patógenos. En este artículo se revisa la situación
actual de la incidencia de las infecciones nosocomiales causadas por A. baumannii multirresistente a
los antibióticos, los principales mecanismos de resistencia a fármacos y la asociación de ésta con los
mecanismos de patogenicidad. El conocimiento de los elementos involucrados en la patogénesis de A.
baumannii permitirá establecer los mecanismos que lleven a controlar su diseminación.
Palabras clave: Acinetobacter baumannii, epidemiologia molecular, islas de patogenicidad, resistencia
a los antibióticos, sistema de secreción tipo IV.
148
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
Abstract
Acinetobacter baumannii is often isolated in nosocomial infections, currently it is been related with
severe community-acquired infections. The ability to colonize diverse habitats as well as its versatile
metabolism make A. baumanni a troublesome pathogen. In the last years there is been an increase of
nosocomial infections due to A. baumannii, such as sepsis, pneumonia and meningitis. This infections
appears as outbreaks, dominated by multidrug-resistance epidemics clones generating an increase in
morbidity and mortality rates. Most affected wards are Intensive Care Units, where massive antibiotics
use might select new multidrug-resistant strains. Due A. baumannii has emerged as serious problem in
Europe, United States and Latin America including Colombia, to find out the pathogenesis mechanisms
and antibiotics resistance as factors that contribute to this health problem is necessary. Both, the
acquisition of virulence factors and antibiotics resistance determinants explain the pathogenic capacity
of this bacteria; particulary the presence of pathogenicity Islands (PAIs) , which contain genes that confer
multidrug-resistant and are directly responsible to carry genes involve in pathogenic mechanism as: iron
upatke system, biofilm formation on abiotic surfaces, Outer membrane protein 38 production (OMP
38) and the Type Four Secretion System, which has been decribed as responsible for the pathogenesis
of this microorganism. This paper reviews the current situation of the nosocomials infections caused
by A. baumannii, the main mechanisms of drugs resistance and their association with pathogenicity.
Understanding of the elements involved in the pathogenesis of A. baumannii will enable to establish
mechanisms to control its dissemination.
Keywords: Acinetobacter baumannii, molecular epidemiology, pathogenicity islands, resistance to drugs,
type four secretion system.
Introducción
Las especies del género Acinetobacter se encuentran
colonizando diversos hábitats, que incluyen agua,
suelo, material vegetal y organismos vivientes, son
quimioheterótrofos versátiles y crecen en un amplio
rango de temperatura y pH (1). Fenotípicamente se
distinguen como cocobacilos Gram negativos, con
metabolismo estrictamente aerobio y no presentan
flagelos (2). Poseen además, un gran repertorio genético
que les permite adaptarse a las condiciones del medio
ambiente, degradar sustancias contaminantes y producir
sustancias de utilidad para el ser humano a nivel
biotecnológico y ambiental (3). Las bacterias de este
género constituyen un grupo heterogéneo, formado
por 31 grupos o genoespecies, clasificadas mediante el
patrón de homología de su genoma en la hibridación del
ADN (4). Algunas de estas genoespecies o grupos más
representativos han sido clasificadas taxonómicamente
así: la genoespecie 1 es A. calcoacéticus, la genoespecie 2
es A. baumannii, la genoespecie 4 es A. haemolyticus, la
genoespecie 5 es A. junii, la genoespecie 7 es A. Johnsonii,
la genoespecie 8 es A. lwoffii y la genoespecie 12 es A.
radioresistens. En la actualidad se han designado un total
de 17 especies en el género Acinetobacter (5).
Las genoespecies 1, 2, 3 y 13TU (descrita por
Tjernberg y Ursing) se encuentran estrechamente
relacionadas y es difícil distinguirlas fenotípicamente;
por lo que se han agrupado en el complejo A.
calcoacéticus-A. baumannii (4). Las genoespecies de este
complejo presentan la mayor relevancia clínica y se han
establecido como patógenos tanto a nivel hospitalario
como de la comunidad, constituyendo un problema
de salud pública por su multirresistencia (6,7). Las
características fenotípicas de A. baumannii son muy
149
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
diversas, por lo que se diferencia en 19 biotipos (8).
Los biotipos 1, 2, 6 y 9 son los que se aíslan con mayor
frecuencia de muestras clínicas (9).
Aunque, A. baumannii normalmente no representa
riesgos en personas inmunocompetentes, en las
últimas décadas se viene reportando con mucha
frecuencia como agente causal de numerosas
infecciones (10). Las infecciones suelen ser severas,
entre las que se destacan: neumonías, meningitis
y septicemias, las cuales tienden a ocurrir en
pacientes debilitados e inmunocomprometidos que
desencadenan en tasas de mortalidad, especialmente
cuando el paciente se encuentra en las UCI (1113). Los análisis de estas cepas demuestran una
elevada multirresistencia a los antibióticos, lo que
explicaría la severidad en las infecciones (12). Las
bacterias de este género se encuentran asociadas a
brotes epidémicos nosocomiales, la mayoría de ellas
corresponde a aislados clínicos de A baumannii (13).
La naturaleza de estos organismos y la capacidad para
adquirir multiresistencia a los antimicrobianos han
sido determinantes en la incidencia y el significado
que han cobrado en los servicios de salud (14).
La virulencia y la resistencia a un antibiótico son
mecanismos considerados similares para la adaptación
selectiva que le permiten a la bacteria sobrevivir en
condiciones de estrés, durante la invasión al hospedero
o bajo tratamiento con antibiótico. Desde el punto
de vista ecológico, ambas condiciones constituyen
un cuello de botella evolutivo que tienden a reducir
la diversidad genética bacteriana; de esta forma un
pequeño grupo de bacterias específicas serán capaces
de colonizar el hospedero bajo esas condiciones tan
especiales (1). En este artículo, se revisa la situación
actual de la incidencia de las infecciones nosocomiales
causadas por A. baumannii multirresistente a los
antibióticos, los principales mecanismos de resistencia
y la posible asociación con otros mecanismos de
patogenicidad con la presencia de multirresistencia
a los fármacos; todo lo anterior ha generado un gran
impacto en la salud pública. El conocimiento de
los elementos involucrados en la patogénesis de A.
baumannii permitirá comprender las características
150
básicas de este microorganismo, necesarias para
controlar la diseminación de las infecciones causadas
por esta bacteria y desarrollar medidas efectivas para
controlar este patógeno.
Infecciones causadas por A. baumannii
En humanos, A. baumannii habita normalmente en
la piel, en las membranas de la mucosa respiratoria y
gastrointestinal (15). Este organismo puede sobrevivir
en el suelo, en superficies húmedas, y a diferencia del
resto de bacterias Gram negativas, puede resistir por un
largo periodo en ambientes secos (15,16). La resistencia
a la desecación es una característica que puede influir en
el aumento de la transmisibilidad de cepas epidémicas,
que habitualmente se encuentran en el ambiente
hospitalario (17,18). Con los trabajos de Allen y Green
se le dió importancia a la vía aérea como una de las
principales fuentes en la transmisión de la bacteria
(19), especialmente a través de equipos médicos
contaminados, como los tubos de intubación, catéteres,
respiradores y dispositivos para monitorear la presión
arterial (19,20). Existen reportes que demuestran la
colonización del patógeno en sábanas (21), almohadas
(22), equipos de sonido, televisión y ventiladores
(16,23). La habilidad de Acinetobacter spp. para
sobrevivir en las superficies secas de la piel en adultos
sanos (especialmente en las manos) (24) y su capacidad
de colonizar la cavidad oral, faringe e intestino, hacen
de estos sitios, reservorios epidemiológicos importantes
que promueven la transmisión a través de fómites,
características determinantes en los brotes epidémicos
nosocomiales (25).
La infección por la bacteria se establece
frecuentemente en pacientes con enfermedades
crónicas, quienes presentan múltiples condiciones
de morbilidad, hospitalizados por largos períodos,
que han sufrido múltiples procedimientos invasivos,
con edad avanzada, falla respiratoria o cardiovascular,
cirugías recientes, cateterización vascular central
y urinaria, traqueotomía, alimentación parenteral
y tratamiento antimicrobiano con antibióticos de
amplio espectro como: cefalosporinas de tercera
generación, fluoroquinolonas y carbapenemes (26). En
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
términos generales, las infecciones por A. baumannii
adquiridas en el hospital se encuentra asociadas a
tres factores de riesgo: la diversidad del reservorio,
su asociación con resistencia antimicrobiana y su
potencial epidémico. Aunque estos factores de riesgo
están bien establecidos, los reservorios del patógeno
aún no se comprenden, siendo motivo de amplios
debates (15).
Las infecciones causadas por A. baumannii en
países desarrollados de Europa y en los Estados
Unidos no son frecuentes (27). Sin embargo, en
estos países existen áreas con una alta prevalencia
de infecciones por este patógeno que constituye
un grave problema de salud pública (28). En varias
partes del mundo, la incidencia de infecciones graves
por especies de Acinetobacter ha ido en aumento.
Las principales manifestaciones clínicas asociadas
a Acinetobacter spp., corresponden a neumonías
asociadas a ventilación mecánica (29) y a infecciones
del torrente sanguíneo (2), en ambos casos alcanzan
una mortalidad cerca del 75% (30); tienen también
la potencialidad de provocar infecciones purulentas
en casi cualquier órgano del cuerpo (2). Se aislan
frecuentemente de infecciones de heridas generadas
en condiciones especiales como guerras (31,32) y
en desastres naturales (33,34). Recientemente se ha
descrito también, un raro síndrome de neumonía
fulminante por cepas adquiridas en la comunidad;
el síndrome constituye una entidad clínica particular
que se acompaña de una incidencia alta de bacteremia,
síndrome de dificultad respiratoria, coagulación
intravascular diseminada con un desenlace fatal (35).
Las especies de Acinetobacter tienen una
características especial por su capacidad de desplegar
resistencia a toda clase de antibióticos, así como la de
adquirir nuevos determinantes de resistencia (36), lo
que dificulta el tratamiento adecuado y contribuye a
aumentar la potencial gravedad de la infección. Entre
los agentes antimicrobianos que se han encontrado
ser más efectivos contra las infecciones causadas
por Acinetobacter spp., incluyen carbapenemes,
cefalosporinas, penicilinas anti-pseudomonales,
monobactámicos, aminoglicósidos, tetraciclinas,
fluoroquinolonas, sulbactámicos y polimixinas (27).
Sin embargo, en la actualidad se reportan cepas de A.
baumannii con resistencia a todos ellos.
Bases moleculares de la resistencia a los
antibióticos
La resistencia a los antibióticos en cepas
nosocomiales del complejo A. calcoacéticus-A.
baumannii incluye principalmente, la presencia
de enzimas degradadoras del antibiótico (37),
alteraciones de los canales (porinas) de la membrana
externa (38) y bombas de eflujo (39). Aunque los
mecanismos de resistencia a los b-lactámicos no
están completamente dilucidados, la resistencia a
estos antibióticos se relaciona frecuentemente con la
producción de b-lactamasas (37), alteraciones en las
proteínas que unen penicilina (PBP) (40) y reducción
en la permeabilidad de la membrana externa (39).
Las enzimas b-lactamasas pueden estar codificadas
en elementos transferibles como: plásmidos con
los determinantes TEM-1, TEM-2, CARB (41)
que le confieren una resistencia a las penicilinas
y a algunas cefalosporinas de espectro reducido.
También pueden estar codificadas en elementos
móviles o secuencias de inserción, como integrones
en el caso de las oxacilinasas de la clase D (42,43)
o transposones para los metalo-carbapenémicos
(44,45). Las b-lactamasas pueden estar codificadas
cromosomalmente, como las b-lactamasas AmpC,
que corresponden a cefalosporinasas cromosomales
intrínsecas de todas las cepas de A. baumannii (46).
Generalmente estas enzimas tienen un nivel bajo de
expresión, pero si se inserta una secuencia promotora
(ISAba1) cerca del gen ampC, aumenta la síntesis de
la enzima, generando resistencia a las cefalosporinas
de amplio espectro (37,47).
Los brotes que se observan en la actualidad a
nivel global, tienen que ver con la presencia de cepas
de A. baumannii resistentes a los carbapenemes,
debido a que este medicamento es el que se
emplea principalmente en infecciones con cepas
multirresistentes. La resistencia a los carbapenemes
151
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
está mediada por un grupo de b-lactamasas de amplio
espectro tipo OXA (48). El análisis de la secuencia del
gen reveló que se trataba de una enzima inusual tipo
OXA (denominada OXA-23) de la clase molecular
D transferible; es decir, codificada en transposones
(43). En 1997 se reportó otra b-lactamasa tipo OXA
en una cepa resistente a imipenen obtenida a partir
de un aislado en Francia (49). Aunque su gen no fue
secuenciado, se demostró su actividad hidrolítica
contra imipenem.
Posteriormente, se determinaron tres oxacilinasas
que carecen de propiedades carbapenemasas. La
enzima OXA-21 se encontró en una cepa de A.
baumannii susceptible a imipenen circulante en
España, con una baja diseminación, a pesar de estar
codificada en un integrón (50). Sin embargo, este
mismo gen se encontró en cepas de Pseudomonas
aeuroginosa susceptibles y resistentes a carbapenemes
en Francia (51). La enzima OXA-37 codificada en un
integrón, se descubrió en una cepa multirresistente
de A. baumannii aislada en España (52), se diferencia
de la oxacilinasa de espectro reducido, OXA-20
identificada inicialmente en P. aeruginosa (53).
La enzima OXA-20 se encuentra codificada en
integrones de la clase 1 en cepas de A. baumannii
multirresitentes aisladas en Francia (54), España (55)
e Italia (56).
Las cepas que poseen b-lactamasas tipo OXA han
sufrido un incremento en brotes epidémicos y han
contribuido en gran medida con la mortalidad de los
pacientes. En los últimos años, se han identificado
seis nuevas enzimas tipo-OXA aisladas de cepas con
resistencia a carbapenemes. La enzima OXA-24 se
encontró en cepas de España (46) y representan el
segundo subgrupo de estas enzimas con un 60% de
identidad con la enzima OXA-23. Otras b-lactamasas
relacionadas corresponden a: OXA-25, OXA-26 y
OXA-40 presentes en cepas de España, Bélgica y
Portugal (42,57) y dos variantes de OXA-23, OXA-27
y OXA-49 que se encontraron en cepas aisladas de
Singapore, China (58) y Brasil (59). En Argentina se
identificó una nueva enzima, denominada OXA-51
que comparte un 63% de identidad con las enzimas
152
de los subgrupos 1 y 2 (60). Posteriormente se
identificaron siete enzimas en diferentes partes del
mundo que comparten el 98-99% de identidad con
OXA-51 (61).
La resistencia a b-lactámicos puede estar dada
por la pérdida de proteínas de membrana (39,62),
por alteración de las proteínas que unen penicilina
(PBPs) (38,63), o por modificación de los canales de
porinas. La mutación de las porinas puede impedir
el paso del antibiótico al espacio periplásmico, lo
que alteraría la permeabilidad al antibiótico (38).
Esta forma de resistencia a imipenem y meropenem
fue reportada en cepas endémicas de New york (64),
las cepas presentaron la pérdida de la proteína de
la membrana externa CarO, que actúa como una
porina inespecífica para el paso de los carbapenemes.
La sobre-expresión de bombas de eflujo es otro
factor relevante en la generación de la resistencia a
los b-lactámicos. Se ha reportado que las bombas
de eflujo actúan en conjunto con la sobre-expresión
de b-lactamasas tipo AmpC o carbapenemasas
incrementando la multirresistencia en la bacteria (39).
La resistencia de A. baumannii a los aminoglicosidos
se ha determinado principalmente por la producción
de enzimas inactivantes codificadas en integrones de
la clase 1 y 2 (65), las enzimas que se describen son
las llamadas acetiltransferasas, nucleotidiltransferasas
y fosfotransferasas, siendo la más frecuente la
amoniglucósido-3´-fosfotransferasa VI, con actividad
contra amikacina (66). Otra forma de resistencia a
estos antibióticos se produce por metilación del ARN
ribosomal 16S en el sitio de unión al antibiόtico,
confiriendo una alta resistencia a la gentamicina,
tobramicina y la amikacina (67). Este tipo de
resistencia predomina en cepas circulantes en Japόn
(68), Corea (69) y USA (70). La resistencia a los
aminoglicόsidos, mediada por bombas de eflujo,
involucra principalmente la bomba tipo AbeM de la
familia de las bombas de eflujo de compuestos tóxicos
y multidrogas (MATE) (71).
La resistencia a las quinolonas es debida
principalmente por las modificaciones de la ADN
girasa o topoisomerasa IV, mediante las mutaciones
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
en los genes gyrA y parC, respectivamente (72). Estas
mutaciones desencadenan una interferencia con el
sitio de unión del antibiótico, bloqueando la acción
de este último. Las quinolonas suelen ser sustratos de
las bombas de eflujo (73). Las bombas que expulsan
quinolonas corresponden a la bomba de eflujo
AdeABC tipo RND (Resistance-nodulation-division)
(74), que también están involucradas en resistencia
a aminoglicósidos, beta-lactamicos, cloranfenicol,
eritromicina, tetraciclina y bromuro de etidio y a las de
tipo AbeM que les confiere resistencia a norfloxacina,
ofloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, 40,6-diamino2-phenylindole (DAPI), triclosan, acriflavine, Hoechst
33342, daunorubicina, doxorubicina, rhodamina 6G
y bromuro de etidio (71,75).
Los principales mecanismos de resistencia a las
tetraciclinas y sus derivados reportadas para cepas
de A. baumannii está mediada por las bombas de
eflujo y por protección ribosomal (76). Las bombas
de flujo que expulsan tetraciclinas son codificadas
por los genes tet(A) y tet(B) (77). El gen tet(A)
se encuentra en el transposón similar a Tn1721
asociado al elemento IS que le confiere resistencia
a tetraciclina, pero no a minociclina, un agente
con mayor actividad contra A. baumannii (75,78).
En contraste, las bombas de eflujo tipo AdeABC
confiere multirresistencia a todas las tetraciclinas,
incluyendo a las tigeciclinas (nuevas tetraciclinas
modificadas conocidas como glicilciclinas) (79). La
resistencia generada por protecciόn o interferencia
con el sitio blanco en el ribosoma está mediada por
los genes tet(M) y tet(O) (80). A pesar que ya existen
reportes de cepas de A. baumannii con resistencia a
las polimixinas, los mecanismos de resistencia aún
no han sido determinados (81).
Epidemiología molecular a nivel global
A. baumannii se presenta como causante de
brotes emergentes a nivel mundial (82), mostrando
un incremento en el porcentaje de resistencia en
hospitales de Europa, Norte América, Argentina,
Brasil, China, Taiwan, Hong Kong, Japón, Corea y
Tahití en el Pacífico Sur (83). Una vez introducido
en el hospital, Acinetobacter spp. tiene un patrón
epidemiológico caracterizado por brotes de cepas
multirresistentes, con la consecuente endemia de
múltiples cepas y de cepas epidémicas predominantes
en cualquier momento. Las hospitalizaciones
prolongadas se encuentran entre los principales
factores que contribuyen a mantener la endemia
de A. baumannii luego de un brote. Los estudios
epidemiológicos demuestran que A. baumannii se
encuentra como principal patógeno causante de
infecciones en hospitales de países europeos como
España (84), Italia (85), Inglaterra (86). En los
Estados Unidos, los reportes de brotes epidémicos
se registran en hospitales de Nueva York (87),
Pensilvania (88), California (89), de países asiáticos
como Corea (90), Taiwán (91), Japón (92) y China
(58), de países del Pacífico Sur (93), en países de
Latinoamérica como Chile (94). Argentina (95),
Brasil (96) y Colombia (82, 97).
En todas estas cepas se determina que los principales
factores que desencadenan la multirresistencia a los
antibióticos están mediados por la adquisición de
plásmidos y cassettes génicos (98) en integrones
y transposones (55). Los estudios moleculares
de las cepas circulantes en hospitales de Estados
Unidos, revelan que la multirresistencia se debe
principalmente a la presencia del transposón
ISAba1, que le confiere resistencia a carbapenemes.
La resistencia a quinolonas es también importante
en esta región y está mediada por plásmidos que
transportan los genes qnr o por mutaciones en los
genes gyrA y parC (88).
En Europa, los principales problemas de salud los
ocasionan cepas con resistencia a los aminoglicósidos,
esta resistencia se encuentra asociada principalmente
a integrones de clase 1 (65). En Japón, la resistencia a
los aminoglicósidos está mediada principalmente por
plásmidos que transportan el gen aac, que codifica
para una enzima modificadora de aminoglicósidos,
la aminoglicosil acetiltransferasa (67). En algunas
regiones de España, se encuentra que la resistencia
a los carbapenemes está dada principalmente por
la b-lactamasas OXA-23 y PER-1 transportadas
153
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
en plásmidos (63). En Colombia, la resistencia se
determina contra los carbapenemes mediada por la
enzima OXA-23 (99), aunque se encuentra codificada
en el cromosoma bacteriano, su expresión está
influenciada por la inserción corriente arriba de la
secuencia ISAba1 (100).
ha determinado una amplia diversidad de clones
resistentes, especialmente bombas de eflujo y
mutaciones en los genes gyrA y parC (89). Del mismo
modo en algunas cepas circulantes en Europa con
resistencia a los aminoglicósidos se determinó una
diversidad policlonal (65).
Los análisis moleculares de cepas de A. baumannii
multirresistentes a los antibióticos (MDR) han
determinado una alta diversidad genética con
distintos patrones genéticos (clones). Los reportes
evidencian que clones específicos de A. baumannii
se esparcen entre los hospitales en un área geográfica
en particular, probablemente transferidos por
pacientes (101,102). Se ha reportado un incremento
notable en la prevalencia de un cierto número de
clones predominantes con resistencia a antibióticos
carbapenémicos, en hospitales de Nueva York (103),
Brasil (104) y Argentina (105). Una hipótesis que
puede explicar la variación observada en los perfiles
genotípicos, plantea la probabilidad que estos clones
se originan en diferentes sitios por una selección
independiente a partir de un ancestro común (106).
La potencialidad que manifiestan estos clones para
espacirse rápidamente los han llevado a denominarlos
“clones epidémicos”. Sin embargo, clones epidémicos
específicos han sido detectados en distintos hospitales
y áreas geográficas distantes entre sí (86). La ocurrencia
de brotes monoclonales en múltiples hospitales sugiere
la diseminación interinstitucional, presumiblemente
por el movimiento de pacientes, del personal médico,
la exposición a fuentes comunes de contaminación de
alimentos y equipos médicos (107).
La caracterización molecular de tres tipos de clones
Pan- Europeos ha servido como punto de comparación
para varios de los clones caracterizados como especies
de A. baumannii en la última década (112,113).
Por ejemplo, en un trabajo realizado por Adams y
colaboradores en el 2008, se encontraron 8 tipos de
clones principales en una instalación militar del ejército
estadounidense, de los cuales el 60% correspondió a
los tres tipos de clones Pan-Europeos. El 40% restante
indica múltiples orígenes para estos 8 tipos, como
también se pudo comprobar en un estudio anterior
realizado en otra instalación militar (114).
Sin embargo, en los últimos años, se reporta la
existencia de una gran diversidad de clones de A.
baumannii en una misma área. En algunos hospitales
de España, los clones analizados son altamente
diversos (63). Esta característica se ha observado
también en Australia (108), China (109), Turquía
(110), Gran Bretaña (106), Grecia (111) y Colombia
(99). La resistencia de A. baumannii a otros fármacos
manifiesta un comportamiento similar, en las cepas
con resistencia a fluoroquinolonas que han generado
brotes epidémicos en hospitales de California, se
154
Determinantes de patogenicidad en
A. baumannii
Aunque las características especiales del género
acinetobacter lo han convertido en patógeno
nosocomial exitoso (115), es poco lo que se ha
avanzado en el conocimiento de los factores de
virulencia y las estrategias de persistencia. Entre las
características que le confiere un carácter patogénico
a las cepas de A. baumannii se destaca la presencia de
cápsula (116), la producción de enzimas que causan
daño a los lípidos celulares (117) y el lipopolisacarido
(LPS) que le confiere una función potencialmente
tóxica. En este sentido, se considera que el LPS sea
probablemente el principal factor responsable de
los síntomas observados durante las septicemias por
Acinetobacter (118).
La respuesta del individuo a la infección generada
por A. baumannii, es un factor a tener en cuenta en
la patogénesis de la bacteria, se ha encontrado que
las proteínas TLR4 y TLR2 (Toll like receptors) que
son receptores de señalización importantes en las
células del sistema inmune, reconocen el LPS de la
bacteria y participan en el desarrollo de las neumonías
fulminantes en las infección por A. baumannii, y se
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
han encontrado relacionadas con la exacerbación
del proceso inflamatorio, especialmente el receptor
TLR4 (119,120). En un estudio realizado por Erridge
Erridgey y colaboradores en el 2007 se demostró que
el LPS de A. baumannii y la genoespecie 9 estimulan
la señalización dependiente de TLR4 y TLR2,
mientras que las cepas de las demás genoespecies
estimulan solo la vía de señalización dependiente de
TLR2 (121).
proteínas deducidas a partir de estos genes tienen
una alta similitud a las secuencias codificadas por las
proteínas que asisten al plegamiento de las proteínas
llamadas chaperonas (127).
La secreción de proteínas a través de los complejos
de transporte asociados a la membrana, ha sido
considerada fundamental en los mecanismos de
virulencia bacteriana. Estos complejos son empleados
por las bacterias para transportar moléculas a su
célula blanco e incluyen desde sistemas de un
sólo componente hasta maquinarias complejas de
multicomponentes (122). Entre los mecanismos de
secreción patogénicos descritos en A. baumannii se
han reportado: el sistema involucrado en la unión y
formación de biopelículas en superficies abióticas por
parte A. baumannii usando un sistema de ensamblaje
de pili basado en chaperonas (123), el sistema
asociado a la proteína de membrana externa 38 (OMP
38) (124) y el sistema involucrado en la captación de
hierro relacionado con el sideróforo (125).
Una vez la bacteria desarrolla el pili adquiere la
capacidad de iniciar la formación de biopelículas.
Existen investiagadores que han enfocado su atención
en el desarrollo de estas biopeliculas como factor
importante en la patogenicidad de la bacteria. Algunas
investigaciones han determinado que durante la
etapa de maduración de la biopelícula se requiere la
participación de la proteína asociada a biopelícula (Bap)
(128). Esta proteína es específica de A. baumannii y
se localiza en su membrana externa, facilitando la
adhesión intercelular, lo que contribuiría a dar grosor
y volumen a la biopelícula. En los estadios tardíos
de la maduración participa el autoinductor sintetasa
Aba1. La expresión del gen que codifica para esta
proteína estaría determinado mediante el mecanismo
denominado “quórum sensing”, cuya función concreta
en esta etapa aún no se ha definido (129). La potencial
habilidad de A. baumannii para formar biopelículas
explicaría en gran medida su alta resistencia a los
antibióticos y las propiedades de sobrevivencia en el
ambiente seco por largos períodos.
La presencia de pilis como importante factor
patogénico ha sido relacionada con la capacidad de
la bacteria para adherirse a las superficies plásticas y
de vidrio, asegurando la formación de biopelículas en
instrumentos como los dispositivos médicos (126). El
análisis de la secuencia génica de una cepa epidémica
de A. baumannii reveló la presencia de un transposón
con genes que codifican para proteínas relacionados
con un sistema de secreción mediado por chaperonas.
Los genes csu de este sistema codifican proteínas
que participan directamente en la formación del
pili (123). Un componente importante del pili es
la proteína AcuA, que presenta una leve homología
a la subnidad estructural F17 del pili de Escherichia
coli. Se ha establecido que la mutación de la proteína
AcuA genera la pérdida del pili y de la adhesión a
superficies bióticas y abióticas. Flanquendo al gen
acuA se localizan los genes acuD, acuC y acuG, las
Las proteínas de la membrana externa son factores
de virulencia a tener encuenta como mecanismo de
patogenicidad de A. baumannii. La proteína Omp38
se localiza en la membrana mitocondrial e induce
la liberación de citocromo C y del factor inductor
de apoptosis (AIF) al citosol, desencadenando la
muerte celular programada, como se ha demostrado
en cultivos de células epiteliales humanas (124).
Con los trabajos de Walzer y su equipo, en el 2006
se determinó que la proteína OmpA se producía
como mecanismo de sobrevivencia en condiciones
especiales, como cuando la bacteria crecía en
medios deficientes de nutrientes o estrés metabólico.
Posteriormente se estableció que la producción de
la proteína era influenciada en ambientes con bajas
concentraciones de alcohol (130). Las propiedades
emulsificantes de la proteína influirían en la adhesión
bacteriana, la expresión de genes mediante la vía
155
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
quórum sensing y la formación de biopelículas,
condiciones que potencializan la actividad patogénica
de A. baumannii (129,131).
En un estudio realizado en el Reino Unido
se observó que aquellas cepas de A. baumannii
adquiridas en el hospital, a pesar de que presentan
una alta clonalidad y multirresistencia a drogas,
eran menos virulentas que las cepas adquiridas en
la comunidad (132). Estos investigadores establecen
que la virulencia en la bacteria estaría favorecida, en
gran medida, por la acción del alcohol utilizado en
los escobillones para la toma de muestras de exámenes
rutinarios, lo que tendría una importante implicación
clínica a tener en cuenta para explicar la severidad
de las enfermedades observada en infecciones por A.
baumannii adquiridas en la comunidad.
Los sistemas de secreción involucrados en la captación
de hierro han sido descritos en cepas patogénicas de A.
baumannii mediado por sideróforos policistrónico.
Este sistema está formado por un clúster de genes dhb
que codifican para las proteínas OM73, p45 y p114,
estas proteínas participan activamente en el sistema
de biosíntesis y transporte del sideróforo encargado
de captar el hierro de las proteínas humanas que unen
hierro con alta afinidad (133). La presencia de este
sistema explicaría en gran medidad la potencialidad de
A. baumannii para desencadenar septicemias (125,134).
Como patógenos ambientales, las especies del
género Acinetobacter han desarrollado mecanismos
que le permiten persistir y adaptarse a diferentes
condiciones ambientales, gracias a la capacidad de
metabolizar diversas fuentes de energía (135) y de
adquirir fácilmente DNA exógeno. Esta ultima
habilidad la han convertido en la única clase de
bacterias Gram negativas que se describen como
“transformables naturales” (136). En este sentido,
la capacidad de adquirir genes exógenos le pueden
conferir la capacidad de degradar diversos metabolitos
ambientales. En cepas de A. baylyi se ha identificado
los genes comFECB y comQLONM, que codifican
para proteínas con participación activa en la captación
de ADN del ambiente (137,138). En los análisis de
la secuencia nuleotídica realizada en algunas cepas
156
de Acinetobacter se ha determinado la ausencia del
gen mutS, importante en el sistema de reparación del
ADN que proporciona la estabilidad del genoma; de
esta forma la carencia de este gen le da una mayor
flexibilidad a la bacteria para incorporar a su genoma
el ADN exógeno que ha captado (139). Característica
que permitiría explicar uno de los mecanismos por el
cual se cree que adquiere diversidad genética (140).
Varias explicaciones sobre los mecanismos de
patogenicidad se han propuesto con base en los
orígenes de las cepas que han sido caracterizadas
molecularmente. La diversidad de clones observada
en las cepas de A. baumannii llevan a pensar que
la patogenicidad de esta bacteria probablemente
tenga un origen diverso, por lo que se encuentra
una considerable variación en la composición de los
genes de resistencia dentro de cada uno de los tipos
de clones hallados, así como una similitud notable
entre clones con origen divergente (140).
Desde hace más de una década se ha reportado la
asociación entre el flujo de información de elementos
genéticos móviles y la aparición y expresión de
factores de virulencia que viajan dentro de los mismos
(141,142). Entre los elementos móviles más notables
como mecanismo de transporte de genes patogénicos se
destacan las islas de patogenecidad (PAIs) (143). Estas
islas contienen genes con resistencia a drogas y genes
de virulencia simultáneamente, confiriéndole una
ventaja selectiva sobre aquellas con genomas estáticos.
Los reportes sobre el análisis de la secuencia de A.
baumannii, muestran que este organismo ha adquirido
un número de genes del ambiente, que probablemente
juegan una función directa en su virulencia.
En un estudio realizado por Fournier y colaboradores
en genomas de un aislado susceptible y otro resistente
de A. baumannii, se identificó una gran cantidad de
genes de resistencia. En el aislado con resistencia a
b-lactámicos, aminoglicósidos, fluoroquinolonas,
cloramfenicol, tetraciclina y rifampicina se identificó
una región de 86 Kb denominada isla de resistencia
AbaR1, con 45 genes de resistencia; entre los genes
identificados se encuentran aquellos que codifican
para las b-lactamasas VEB-1. AmpC y OXA-10,
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
varias enzimas modificadoras de aminoglicósidos
(AMEs) y bombas de eflujo que expulsan tetraciclina.
Los análisis genéticos de la secuencia AbaR1 muestran
que está compuesto de transposones y otros genes
que ya se habían identificado en Pseudomonas spp.,
Salmonella spp., y E. coli (144). Las secuencias tipo
AbaR1 se integran en genes que codifican para
ATPasas en el genoma de la bacteria (145). Los
análisis de la secuencia genómica realizados por el
grupo de Smith determinaron la existencia de 28
posibles PAIs (146). Un cuarto de ellas poseen genes
con resistencia a drogas, y seis genes relacionados
con virulencia. En dos de estas islas, se encontró
simultáneamente genes específicos que codifican
para el sistema de secreción tipo IV, (relacionado
extensamente como mecanismo de virulencia en
cepas patógenas como Legionella y Coxiella) y genes
que confieren resistencia drogas.
Sistema de secreción tipo IV
Los genes involucrados en la conformación del
sistema de secreción tipo IV codifican para proteínas
que forman un canal para el traspaso de factores
efectores de virulencia que la bacteria emplea como
mecanismo de defensa (resistencia) y patogenicidad
(virulencia) (147); además permite el movimiento por
conjugación y transformación del ADN circundante
(148). Hasta el momento, 6 cepas de A. baumannii
se han secuenciado en su totalidad (146, 149-151).
En estas cepas, se ha encontrado como un elemento
unificante el sistema de secreción tipo IV (TFSS por sus
siglas en Inglés). Los componentes que hacen parte del
pili comparten características con proteínas del sistema
de secreción tipo IV. Los componentes de este sistema
juegan un papel muy importante en la formación de
estructuras muy resistentes a condiciones adversas al
medio ambiente, la marcada y crónica exposición de
las biopelículas a este tipo de condiciones que terminan
generando cepas patogénicas y resistentes a muchos
tipos de antibióticos (152).
En un estudio reciente se encontró asociación
entre la multirresistencia de cepas de A. baumannii
con una alta capacidad de producir un patrón de
agrupamiento en biopelículas, al ser estimulado
por subconcentraciones de imipenem. La patogenie
de la bacteria está influenciada por la capacidad de
formar biopelículas con una marcada disminución
a la susceptibilidad de los antibióticos y en una
incrementada habilidad para permanecer en
el hospedero humano (153). Aunque aun no
existen evidencias de la directa participación de
los componentes del TFSS con la patogénesis de la
bacteria, hasta el momento la mayoría de los genes
descritos (Com, Pil) como responsables del sistema
de secreción Tipo IV (152) participarían en el
mecanismo patogénico de la bacteria (149).
La relación entre las islas de patogenicidad y
los sistemas de secreción como mecanismos de
translocación de genes efectores virulentos se han
hecho más evidente a medida que más cepas de A.
baumannii son secuenciados. La cepa A. baumannii
ACICU presenta un PAI (pAICU3) que transporta
genes que confiere tres mecanismos de resistencia a
los antibióticos: b-lactamasas (blaOxa20, blaOxa66 y
blaOxa88), bombas de eflujo y metales pesados (Co,
Zn, Cd); pero además, se encuentra todo el locus tra
identificado en Agrobacterium tumafeciens, que codifica
para el aparato conjugativo TFSS. Existiría entonces
una asociación entre estos dos sistemas, permitiendo
el movimiento genético horizontal de los genes de
resistencia (151).
Aunque no es clara la relación entre el sistema de
secreción y las islas de patogenicidad se mantiene
como un posible vínculo dado el tipo de eventos
y elementos genéticos que se comparten, ambos
pertenecientes a la transferencia horizontal de
genes y mediante eventos de transmisión genética
sucesivos son permisivos a la acumulación de genes
de resistencia, formando subgrupos a partir de un
antecesor adquirido (150,154). Los últimos sistemas
de secreción tipo IV, descritos recientemente, se
encuentran relacionados con la diseminación de
PAIs en un amplio espectro de bacterias (148).
Estudios complementarios que incluyan nuevas
cepas secuenciadas, preferiblemente propias a
nuestra región, serán de gran ayuda para continuar
157
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
entendiendo una relación patogénica entre sistemas
de secreción e islas de resistencia, y tratar de dilucidar
qué herramientas podemos usar para intervenir en un
nuevo escenario para nosotros como receptores de
algunos de los organismos ambientales más antiguos
del planeta: A. baumannii.
Referencias
1.
Martinez JL, Baquero F. Interactions among strategies associated
with bacterial infection: pathogenicity, epidemicity, and antibiotic
resistance. Clin Microbiol Rev. 2002;15:647-679.
2.
Muñoz Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N Engl J
Med. 2008;358:1271-81.
3.
Abdel-El-Haleem D. Acinetobacter: Environmental and biotechnological applications. Afr J Biotechnol. 2003;2:71–74.
4.
Ibrahim A, Gerner-Smidt, P, Liesak W. Phylogenetic relationship of
the twenty-one DNA groups of the genus Acinetobacter as revealed
by 16S ribosomal DNA sequence analysis. Int J Syst Bacteriol.
1997;47:837-841.
5.
Nemec AL, Dijkshoorn I, Cleenwerck T, De Baere D, Janssens TJ,
Van Der Reijden, et al. Acinetobacter parvus sp. nov., a small-colonyforming species isolated from human clinical specimens. Int J Syst.
Evol. Microbiol. 2003;53:1563–1567.
6.
Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: Emergence of a Successful Pathogen. Clin Microbiol Rew. 2008;21:538-582.
7.
Pérez F, Hujer AM, Hujer K, Decker BK, Rather PN, Bonomo RA.
Global Challenge of Multidrug Resistant Acinetobacter baumannii.
Antimicrob Agents Chemoter. 2007;51:3471-3484.
8.
Bouvet PJM, Grimmont PAD. Identification and biotyping of clinical
isolates of Acinetobacter. Ann Rev Microbiol. 1987;38:569-578.
9.
Domínguez M, González G, Bello H, García A, Mella S, Pinto ME, et
al. Identification and biotyping of Acinetobacter spp isolated in Chile
an hospitals. J Hosp Infect. 1995;30:267-271.
10. Smolyakov R, Borer A, Riesenberg K, Schlaeffer F, Alkan M, Porath
A, et al. Nosocomial multi-drug resistant Acinetobacter baumannii
bloodstream infection: risk factors and outcome with ampicillinsulbactam treatment. J Hosp Infect. 2003;54:32–38.
11. Hiong C, Joseph T, Cunha BA. Acinetobacter baumannii line-associated infection. Heart Lung. 2000;29:222-224.
12. Chastre J. Trouillet, JL. Problem pathogens (Pseudomonas aeruginosa
and Acinetobacter). Semin Respir Infect. 2000;15:287–298.
19. Allen KD, Green HT. Hospital outbreaks of multiresistant Acinetobacter anitratus: an airborne mode of spread?. J Hosp Infect
1987;9:110-119.
20. Cefai CJ, Richards F, Gould K, McPeake P. An outbreak of Acinetobacter respiratory tract infection resulting from incomplete disinfection
of ventilatory equipment. J Hosp Infect. 1990;15:177–182.
21. Sheretz RJ, Sullivan ML. An outbreak of infections with Acinetobacter
calcoaceticus in burn patients: contamination of patients’ mattresses.
J Infect Dis. 1985;151:252–258.
22. Weernink A, Severin WPJ, Tjernberg I, Dijkshoorn L. Pillows, an
unexpected source of Acinetobacter. J Hosp Infect. 1995;29:189-199.
23. Jawad A, Hawkey PM, Heritage J, Snelling AM. Description of
Leeds Acinetobacter Medium, a new selective and differential medium for isolation of clinically important Acinetobacter spp., and
comparison with Herellea agar and Holton’s agar. J Clin Microbiol.
1994;32:2353–2358.
24. Seifert H, Dijkshoorn L, Gerner-Smidt P, Pelzer N, Tjernberg I, Vaneechoutte M. Distribution of Acinetobacter species on human skin:
comparison of phenotypic and genotypic identification methods. J Clin
Microbiol. 1997;35:2819–2825.
25. Henwood CJ, Gatward T, Warner M, James D, Stockdale MW,
Spence RP, et al. Antibiotic resistance among clinical isolates of
Acinetobacter in the UK, and in vitro evaluation of tigecycline
(GAR-936). J Antimicrob Chemother. 2002;49:479–487.
26. Fluit A, Schimitz F, Verhoef J and the European Sentry. Participants
Group. Frequency of isolation of pathogens from blood-stream, nosocomial pneumonia, skin and soft tissue, and urinary tract infections
occurring in European patients. Eur J Clin Infect Dis. 2001; 20:188-191.
27.
Van Looveren M, Goossens H. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. Europe Clin Microbiol Infect. 2004;10:684–704.
28. Diekema DJ, Pfaller MA, Jones RN, Doern GV, Winokur PL, Gales AC,
et al. Survey of bloodstream infections due to gram-negative bacilli:
frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, and Latin America for the SENTRY
antimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis. 1999;29:595–607.
29. Rello j, Torres A. Microbial causes of ventilator-associated pneumonia.
Semin Respir Infect1996;11:24-31.
30. Torres A, Aznar R, Gatell JM, Jimenez P, Gonzalez J, Ferrer A, et al.
Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis. 1990;142:523–528.
31. Hawley JS, Murray CK, Griffith ME, McElmeel ML, Fulcher LC,
Hospenthal, Jorgensen HJ. Susceptibility of Acinetobacter Strains
Isolated from Deployed U.S. Military Personnel. Ant Agents Chem.
2007;51:376–378.
13. Beggs CB, Kerr KG, Snelling PA. Acinetobacter spp. and the Clinical
Environment. Indoor Built Environ 2006;15:19–24.
32. Turton JF, Kaufmann ME, Gill MJ, Pike R, Scott PT, Fishbain J, et
al. Comparison of Acinetobacter baumannii Isolates from the United
Kingdom and the United States That Were Associated with Repatriated
Casualties of the Iraq Conflict. J Clin Microbiol. 2006;44:2630–2634.
14. Fournier PE, Vallenet V, Barbe S, Audic H, Ogata L, Poirel H. et
al. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter
baumannii. PLoS Genet. 2006. 2:e7.
33. Davis KA, Moran KA, Mcallister K, et al. Multidrug-resistant
Acinetobacter extremity infections in soldiers. Emerg Infect Dis.
2005;11:1218-1224.
15. Bayuga S, Zeana C, Sahni J, Della-Latta P, el-Sadr W, Larson E. Prevalence and antimicrobial patterns of Acinetobacter baumannii on hands
and nares of hospital personnel and patients: the iceberg phenomenon
again. Heart Lung. 2002;31:382-390.
34. Garzoni C, Emonet S, Legout L, Benedict R, Hoffmeyer P, Bernard
L, Garbino J. Atypical infections in tsunami survivors. Emerg Inf Dis.
2005;11:1591-1593.
16. Jawed A, Seifert H, Snelling AM, Heritage J, Hawkey PM. Survival
of Acinetobacter baumannii on dry surfaces: comparison of outbreak
and sporadic isolates. J Clin Microbiol. 1998;36:1938–1941.
17. Das I, Lambert P, Hill D, Noy M, Bion J, Elliott T: Carbapenemresistant Acinetobacter and role of curtains in an outbreak in intensive
care units. J Hosp Infect. 2002;50:110–114.
18. Borer A, Gilad J, Smolyakov R, Eskira S, Peled N, Porat N, et al.
Cell phones and Acinetobacter transmission. Emerg Infect Dis.
2005;11:1160–1161.
158
35. Leung WS, Chu CM, Tsang KY, Lo FH, Lo KF, Ho PL. Fulminant
community-acquired Acinetobacter baumannii pneumonia as a distinct
clinical syndrome. Chest. 2006;129:102-109.
36. Bergogne-Bérézin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial
pathogens: microbiological, clínical, and epidemiological features.
Clin Microbiol Rev. 1996;9:148-165.
37. Danes C, Navia MM, Ruiz J, Marco F, Jurado A, Jimenez de Anta
MT, Vila J. Distribution of β-lactamases in Acinetobacter baumannii
clinical isolates and the effect of Syn 2190 (AmpC inhibitor) on the
MICs of different β-lactam antibiotics. J Ant Chem. 2002;50:261–264.
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
38. Gehrlein M, Leying H, Cullmann W, Wendt S, Opferkuch W. Imipenem
resistance in Acinetobacter baumannii is due to altered penicillinbinding proteins. Chemotherapy. 1991;37:405–412.
39. Clark RB. Imipenem resistance among Acinetobacter baumannii:
association with reduced expression of a 33–36 kDa outer membrane
protein. J Ant Chem. 1996;38:245–251.
40. Fernández-Cuenca FL. Martınez-Martı´nez MC, Conejo JA, Ayala
EJ, Pascual A. Relationship between B-lactamase production, outer
membrane protein and penicillin-binding protein profiles on the activity
of carbapenems against clinical isolates of Acinetobacter baumannii.
J Antimicrob Chemother. 2003;51:565–574.
41. Paul G, Joly-Guillou ML, Bergogne-Bérezin E. et al. Novel carbenicillin-hydrolysing β-lactamase (CARB-5) from Acinetobacter
calcoaceticus var. anitratus. FEMS Microbiol Lett. 1989;59:45–50.
42. Afzal-Shah M, Woodford N, Livermore DM. Characterization of
OXA- 25, OXA-26, and OXA-27, molecular class D b-lactamases
associated with carbapenem resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:583–588.
43. Donald HM, Scaife W, Amyes SGB, Young HK. Sequence analysis of
ARI-1, a novel OXA b-lactamase, responsible for imipenem-resistance
in Acinetobacter baumannii 6B92. Antimicrob Agents Chemother.
2000;44:196–199.
44. Chu YW, Afzal-Shah M, Houang ET, et al. IMP-4, a novel metalloβ-lactamase from nosocomial Acinetobacter spp. Collected in
Hong-Kong between 1994 and 1998. Antimicrob Agents Chemother.
2001;45:710–714.
45. Riccio ML, Franceschini N, Boschi L, et al. Characterization of
the metallo-b-lactamase determinant of Acinetobacter baumannii
AC-54/97 reveals the existence of blaIMP allelic variants carried by
gene cassettes of different phylogeny. Antimicrob Agents Chemother.
2000;44:1229–1235.
46. Bou G, Martinez-Beltran J. Cloning, nucleotide sequencing, and
analysis of the gene encoding an AmpC β-lactamase in Acinetobacter
baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:428–432.
47. Barlow M, Hall BG. Origin and evolution of the AmpC β-lactamases of
Citrobacter freundii. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1190–1198.
48. Brown S, Amyes S. OXA b-lactamases in Acinetobacter: the story so
far. J Ant Chem. 2006;57:1–3.
49. Hornstein M, Sautjeau-Rostoker C, Péduzzi J, Vessières A, Hong
LT, Barthélémy M, Scavizzi M, Labia R. Oxacillin-hydrolyzing
beta-lactamase involved in resistance to imipenem in Acinetobacter
baumannii. FEMS Microbiol Lett. 1997;153:333–339.
50. Vila J, Navia M, Ruiz J, Casals C. Cloning and nucleotide sequence
analysis of a gene encoding an OXA-derived beta-lactamase in Acinetobacter baumannii.. Antimicrob Agents Chemother. 1997;1:757–759.
51. De Champs C, Poirel L, Bonnet R, Sirot D, Chanal C, Sirot J, Nordmann P. Prospective survey of beta-lactamases produced by ceftazidime- resistant Pseudomonas aeruginosa isolated in a French hospital in
2000. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:3031–3034.
52. Navia MM, Ruiz J, Vila J. Characterization of an integron carrying
a new class D b-lactamase (OXA-37) in Acinetobacter baumannii.
Microb Drug Res. 2002;4:261–265.
53.
Naas T, Sougakoff W, Casetta A, Nordmann P. Molecular characterization of OXA-20, a novel class Db-lactamase, and its integron
from Pseudomonas aeruginosa. Antmicrob Agents Chemother.
1998;42:2074–2083.
54. Ploy MC, Denis F, Courvalin P, Lambert T. Molecular characterization
of integrons in Acinetobacter baumannii: description of a hybrid class
2 integron. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:2684–2688.
55. Ribera A, Vila J, Fernández-Cuenca F, Martínez-Martínez L, Pascual
A, Beceiro A, et al. Type 1 Integrons in Epidemiologically Unrelated
Acinetobacter baumannii Isolates Ant Agents Chem. 2004;48:364–365.
56. Zarrilli R, Crispino M, Bagattini M, Barretta E, Di Popolo A, Triassi
M, et al. Molecular epidemiology of sequential outbreaks of Acine-
tobacter baumannii in an intensive care unit shows the emergence of
carbapenem resistance. J Clin Microbiol. 2004;42:946–953.
57. Lopez-Otsoa F, Gallego L, Towner KJ, Tysall L, Woodford N, Livermore DM. Endemic carbapenem resistance associated with OXA-40
carbapenemase among Acinetobacter baumannii isolates from a
hospital in Northern Spain. J Clin Microbiol. 2002;40:4741–4743.
58. Yu YS, Yang Q, Xu XW, Kong HS, Xu GY, Zhong BY. Typing and
characterization of carbapenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus- baumannii complex in a Chinese hospital. J Med Microbiol.
2004;53:653–656.
59. Dalla-Costa LM, Coelho JM, Souza HA et al. Outbreak of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii producing the OXA-23 enzyme in
Curitiba, Brazil. J Clin Microbiol. 2003;41:3403–3406.
60. Brown S, Young HK, Amyes SGB. Characterisation of OXA-51, a
novel class D carbapenemase found in genetically unrelated clinical
strains of Acinetobacter baumannii from Argentina. Clin Microbiol
Infect. 2005;11:11–15.
61. Brown S, Amyes SGB. The sequences of seven class D b-lactamases
isolated from carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii from four
continents. Clin Microbiol Infect. 2005;11:326–329.
62. Sato K, Nakae T. Outer membrane permeability of Acinetobacter
calcoaceticus and its implementation in antibiotic resistance. J Clin
Microbiol.1991; 28:35-45.
63. Fernández-Cuenca F, Pascual A, Ribera A, Vila J, Bou G, Cisneros
JM, Rodríguez-Baño J, Pachón J, Martínez-Martínez L. Diversidad
clonal y sensibilidad a los antimicrobianos de Acinetobacter baumannii aislados en hospitales españoles. Estudio multicéntrico nacional:
proyecto GEIH-Ab 2000. Enf Infec Microbiol Clin. 2004;22:267-271.
64. Qualle J, Bratu S, Landman D, Heddurshetti R. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin Infect Dis. 2003;37:214–220.
65. Nemec A, Dolzani L, Brisse S, Van den Broek P, Dijkshoorn L. Diversity of aminoglycoside-resistance genes and their association with class
1 integrons among strains of pan-European Acinetobacter baumannii;
clones. J Med Microbiol. 2004;53:1233–1240.
66. Hujer KM, Hujer AM, Hulten EA, Bajaksouzian S, Adams JM,
Donskey CJ, et al. Analysis of antibiotic resistance genes in multidrug
resistant Acinetobacter sp. isolates from military and civilian patients
treated at the Walter Reed Army Medical Center. Antimicrob. Agents
Chemother. 2006; 50:4114–4123.
67. Doi Y, Arakawa Y. 16S ribosomal RNA methylation: emerging
resistance mechanism against aminoglycosides. Clin Infect Dis.
2007;45:88–94.
68. Yamane K, Wachino J, Doi Y, Kurokawa H, and Arakawa Y. Global
spread of multiple aminoglycoside resistance genes. Emerg Infect
Dis. 2005; 11:951–953.
69. Lee H, Yong D, Yum JH, Roh KH, Lee K, Yamane K, et al. Dissemination of 16S rRNA methylase-mediated highly amikacin-resistant
isolates of Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii in
Korea. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;56:305–312.
70. Doi Y, Adams JM, Yamane K, Paterson DL. Identification of 16S
rRNA methylase-producing Acinetobacter baumannii clinical strains in
North America. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:4209–4210.
71. Su XZ, Chen J, Mizushima T, Kuroda T, Tsuchiya T. AbeM, an
H_-coupled Acinetobacter baumannii multidrug efflux pump belonging to the MATE family of transporters. Antimicrob. Agents
Chemother.2005. 49: 4362–4364.
72. Vila J, Ruiz J, Goñi P, Jiminez de Anta MT. Quinolone-resistance mutations in the topoisomerase IV parC gene of Acinetobacter baumannii.
J Antimicrob Chemother. 1997;39:757-762.
73. Ribera A, Ruiz J, Jiménez de Anta MT, Vila J. Effect of an efflux pump
inhibitor on the MIC of nalidixic acid for Acinetobacter baumannii
and Stenotrophomonas maltophilia clinical isolates. J Antimicrob
Chemother. 2002;49:697–698.
159
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
74. Higgins PG, Wisplinghoff H, Stefanik D, Seifert H. Selection of
topoisomerase mutations and overexpression of adeB mRNA transcripts during an outbreak of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob
Chemother. 2004;54:821–823.
75. Vila J, Martí S, Sánchez-Céspedes J. Porins, efflux pumps and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother.
2007;59: 1210–1215.
76. Fluit AC, Florijn A, Verhoef J, Milatovic D. Presence of tetracycline resistance determinants and susceptibility to tigecycline and
minocycline. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1636–163.
77. Guardabassi L, Dijkshoorn L, Collard JM, Olsen JE, Dalsgaard
A. Distribution and in-vitro transfer of tetracycline resistance
determinants in clinical and aquatic Acinetobacter strains. J Med
Microbiol. 2000;49:929–936.
78. Ribera A, Roca I, Ruiz, J, Gibert I, Vila J. Partial characterization of a
transposon containing the tet(A) determinant in a clinical isolate of Acinetobacter baumannii. J. Antimicrob. Chemother. 2003;52:477–480.
79. Peleg AY, Adams J, Paterson DL. Tigecycline efflux as a mechanism
for nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents
Chemother. 2007;51:2065–2069.
80. Ribera A, Ruiz J, Vila J. Presence of the Tet M determinant in a clinical
isolate of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother.
2003; 47:2310–2312.
81. Gales AC, Jones RN, Sader HS. Global assessment of the antimicrobial activity of polymyxin B against 54.731 clinical isolates
of gram-negative bacilli: report from the SENTRY antimicrobial
surveillance programme (2001–2004). Clin Microbiol Infect.
2006;12:315–321.
82. Villegas MV, Hartstein AI. Acinetobacter outbreaks, 1977–2000. Infect.
Control Hosp. Epidemiol. 2003;24:284–295.
83. Perez F, Hujer A, Hujer K, Decker B, Rather P, Bonomo R. Global
Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii.
Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:3471–3484.
84. Ruiz J, Navia MM, Casals C, Sierra JM, Jiménez de Anta MT, Vila J.
Integron-mediated antibiotic multiresistance in Acinetobacter baumannii clinical isolates from Spain. Clin Microbiol Infect. 2003;9:907–911.
85. Gombac F, Riccio ML, Rossolini GM, Lagatolla C, Tonin E,
Monti-Bragadin C, et al. Molecular characterization of integrons
in epidemiologically unrelated clinical isolates of Acinetobacter
baumannii from Italian hospitals reveals a limited diversity of gene
cassette arrays. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:3665–3668.
86. Spence RP, Van der Reijden TJK, Dijkshoorn L, Towner KJ.
Comparison of Acinetobacter baumannii Isolates from United
Kingdom Hospitals with Predominant Northern European Genotypes
by Amplified-Fragment Length Polymorphism Analysis. J Clin
Micorbiol. 2004;42:832–834.
87. Landman D, Quale JM, Mayorga D, Adedeji A, Vangala K, Ravishankar J, et al. Citywide clonal outbreak of multi-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in Brooklyn, NY. The
preantibiotic era has returned. Arch Intern Med. 2002;162:1515–1520.
88. Adams-Haduch JM, Paterson DL, Sidjabat HE, Pasculle AW, Potoski
BA, Muto CA, et al. Genetic Basis of Multidrug Resistance in Acinetobacter baumannii clinical isolates at a tertiary medical center in
Pennsylvania. Ant Agents Chem. 2008;52:3837–3843.
89. Valentine SC, Contreras D, Tan S, Real LJ, Chu S, Xu HH. Phenotypic
and Molecular Characterization of Acinetobacter baumannii Clinical
Isolates from nosocomial outbreaks in Los Angeles county, California.
J Clin Microbiol. 2008;46:2499-2507.
90. Lee K, Ha GY, Shin BM, Kim JJ, Kang JO, Jang SJ, et al. Metallobeta-lactamase-producing Gram-negative bacilli in Korean
Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance group hospitals
in 2003: continued prevalence of VIM-producing Pseudomonas spp.
and increase of IMP-producing Acinetobacter spp. Diagn Microbiol
Infect Dis. 2004;50:51–58.
160
91. Liu SY, Lin JY, Chu C, Su LH, Lin TY, Chiu CH. Integron-associated
imipenem resistance in Acinetobacter baumannii isolated from a
regional hospital in Taiwan. Int J Antimicrob Agents. 2006;27:81–84.
92. Nishio H, Komatsu M, Shibata N, Shimakawa K, Sueyoshi N, Ura T, et
al. Metallo-B-lactamase-producing gram-negative bacilli: laboratorybased surveillance in cooperation with 13 clinical laboratories in the
Kinki region of Japan. J Clin Microbiol. 2004; 42:5256–5263.
93. Naas T, Levy M, Hirschauer C, Marchandin H, Nordmann P. Outbreak
of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii producing the
carbapenemase OXA-23 in a tertiary care hospital of Papeete, French
Polynesia. J Clin Microbiol. 2005;43:4826–4829.
94. Silva J, Carmen A, Avello C, Matamoro F, Villagra L, Rojas,
Sandoval L. Resistencia a antimicrobianos en diferentes biotipos
de Acinetobacter baumannii aislados en el norte de Chile. Rev Med
Chile. 1999;127:1-6.
95. Barbolla RE, Centron D, Di Martino A, Maimone S, Salgueira C,
Famiglietti A, et al. Identification of an epidemic carbapenem-resistant
Acinetobacter baumannii strain at hospitals in Buenos Aires City. Diagn
Microbiol Infect Dis. 2003;45:261–264.
96. Levin AS, Mendes CM, Sinto SI, Sader HS, Scarpitta CR, Rodriguez
E, et al. An outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii in a
university hospital in Sao Paulo, Brazil. Infect Control Hosp Epidemiol.
1996;17:366–368.
97. Pinzón JO, Mantilla JR, Valenzuela EM. Caracterización molecular de
aislamientos de Acinetobacter baumannii provenientes de la unidad de quemados de un hospital de tercer nivel de Bogotá. Infectio. 2006;10:78-85.
98. Hall RM, Collis CM. Antibiotic resistance in gram-negative bacteria:
the role of gene cassettes and integrons. Drug Resist Updates.
1998;1:109–119.
99. Villegas MV, Kattan J, Correa A, Lolans K, Guzman AM, Woodford
N, et al. Dissemination of Acinetobacter baumannii Clones with
OXA-23 Carbapenemase in Colombian Hospitals. Ant Agents Chen,
2007;51:2001–2004.
100. Woodford N, Ellington MJ, Coelho JM, Turton JF, Ward ME, Brown S,
et al. Multiplex PCR for genes encoding prevalent OXA carbapenemases in Acinetobacter spp. Int J Antimicrob Agents. 2006;27:351–353.
101. Marais E, de Jong G, Ferraz V, Maloba B, Duse AG. Interhospital
transfer of pan-resistant Acinetobacter strains in Johannesburg, South
Africa. Am J Infect Control. 2004;32:278-281.
102. Manikal V.M, Landman D, Saurina G, Oydna E, Lal H, Quale J. Endemic carbapenem-resistant Acinetobacter species in Brooklyn, NY:
citywide prevalence, interinstitutional spread, and relation to antibiotic
usage. Clin Infect Dis. 2000;31:101–106.
103. Gales AC, Jones RN, Forward KR, Linares J, Sader HS, Verhoef J.
Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species
and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill
patients: geographic patterns, epidemiological features, and trends
in the SENTRY antimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis.
2001;32(Suppl 2):S104–113.
104. Sader HS, Mendes CF, Pignatari C, Pfaller MA. Use of macrorestrictionanalysis to demonstrate interhospital spread of multiresistant
Acinetobacter baumannii in Sao Paulo, Brazil. Clin Infect Dis.
1996;23:631–634.
105. Quelle LS, Catalano M. Efficacy of two DNA fingerprinting methods
for typing Acinetobacter baumannii isolates. Diagn Microbiol Infect
Dis. 2001;39:215-223.
106. Coelho J, Turton JF, Kaufmann ME, Glover J, Woodford N, Warner M,
et al. Occurrence of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii
Clones at Multiple Hospitals in London and Southeast England. J Clin
Microbiol. 2006;44:3623–3627.
107. Corbella X, Montero A, Pujol M, Domínguez MA, Ayats J, Argerich
MJ, et al. Emergence and rapid spread of carbapenem resistance during
a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter
baumannii. J Clin Microbiol. 2000;38:4086–4095.
Relación entre virulencia y resistencia antimicrobiana en Acinetobacter baumanniI - PP.: 148 - 162
108. Valenzuela JK, Thomas L, Partridge SR, Van der Reijden T, Dijkshoorn
L, Iredell J. Horizontal Gene Transfer in a Polyclonal Outbreak of
Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol.
2007; 45:453–460.
109. Zhou H, Yang Q, Yu YS, Wei ZQ, Li LJ. Clonal Spread of ImipenemResistant Acinetobacter baumannii among Different Cities of China.
J Clin MIicrobiol. 2007;45:4054–4057.
110. Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, Coskunkan F, Yaman A. Kaygusuz
H, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum blactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study. Antimicrob
Agents Chem. 1997; 41: 2265–2269.
111. Tsakris A, Tsioni C, Pournaras S, Polyzos, Maniatis AN, Sofianou
D. Spread of low-level carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clones in a tertiary care Greek. J Antimicrob Chemother.
2003;52:1046-1047.
112. Van Dessel H, Dijkshoorn L, Van der Reijden T, Bakker N, Van den
Broek J. Verhoef, Brisse S. Identification geographically widespread
multiresistant Acinetobacter from European hospitals. Res Microbiol.
2004;155:105–112.
113. Brisse S, Milatovic D, Fluit AC, Kusters K, Toelstra A, Verhoef J,
Schmitz FJ. Molecular surveillance of European quinolone-resistant
clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp.
Using automated ribotyping. J Clin Microbiol. 2000;38:3636–3645.
114. Scott P, Deye G, Srinivasan A, Murray C, Moran K, Hulten E, et al. An
outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex infection in the US military health care system associated
with military operations in Iraq. Clin Infect Dis. 2007;44:1577–1584.
115. Nordmann P. Acinetobacter baumannii, the nosocomial pathogen par
excellence. Pathol Biol. (Paris) 2004;52:301–303.
116. Kaplan N, Rosenberg E, Jann B, Jann K. Structural studies of the
capsular polysaccharide of Acinetobacter calcoaceticus BD4. Eur J
Biochem. 1985;152:453–458.
117. Poh CL, Loh GK. Enzymatic profile of clinical isolates of Acinetobacter calcoaceticus. Med Microbiol Immunol. 1985;174:29–33.
118. Barre ME, Cook ML. Microbial factors in contact lens fitting. Am J
Optom Physiol Opt. 1984;61:389–396.
119. Hirschfeld M, Ma Y, Weis JH, Vogel SN, Weis JJ. Cutting edge: repurification of lipopolysaccharide eliminates signaling through both
human and murine toll-like receptor 2. J Immunol. 2000;165:618–622.
120. Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, et al. Defective LPS signaling in C3H/HEJ and C57Bl/10ScCr mice: mutations
in Tlr4 gene. Science. 1998; 282: 2085–2088.
121. Erridge C. Moncayo-Nieto O, Morgan R, Young M, Poxton IR. Acinetobacter baumannii lipopolysaccharides are potent stimulators of
human monocyte activation via Toll-like receptor 4 signallin. J Med
Microbiol. 2007;56:165–171.
122. Backert S. Meyer TF. Type IV Secretion Systems and their Effectors
in Bacterial Pathogenesis. Curr Opin Microbiol. 2006;9:207-217.
123. Tomaras AP, Dorsey CW, Edelmann RE, Actis LA. Attachment to and
biofilm formation on abiotic surfaces by Acinetobacter baumannii:
Involvement of a novel chaperone-usher pili assembly system.
Microbiol. 2003;149:3473–3484.
124. Choi CH, Lee EY, Lee YC, Park TI, Kim HJ, Hyun SH, et al. Outer
membrane protein 38 of Acinetobacter baumannii localizes to the
mitochondria and induces apoptosis of epithelial cells. Cell Microbiol.
2005;7:1127–1138.
125. Dorsey CW, Tomaras AP, Connerly PL, Tolmasky ME, Crosa JH,
Actis LA. The siderophore-mediated iron acquisition systems of Acinetobacter baumannii ATCC 19606 and Vibrio anguillarum 775 are
structurally and functionally related. Microbiol. 2004;150:3657–3667.
126. Vidal R, Dominguez M, Urrutia H, Bello H, Garcia A, Gonzalez G, et
al. Effect of imipenem and sulbactam on sessile cells of Acinetobacter
baumannii growing in biofilm. Microbios. 1997;91:79–88.
127. Gohl O, Friedrich A, Hoppert M, Averhoff B. The Thin Pili of Acinetobacter sp. Strain BD413 Mediate Adhesion to Biotic and Abiotic
Surfaces Appl Envirol Micorbiol. 2006;72:1394–1401.
128. Loehfelm TW, Luke NR, Campagnari AA. Identification and Characterization of an Acinetobacter baumannii Biofilm-Associated Protein...
J Bacteriol. 2008;190:1036-1044.
129. Niu C, Clemmer KM, Bonomo RA, Rather PN. Isolation and Characterization of an Autoinducer Synthase from Acinetobacter baumannii.
J Bacteriol. 2008;190:3386–3392.
130. Edwards J, Patel G, Wareham DW. Low concentrations of commercial
alcohol hand rubs facilitate growth of and secretion of extracellular
proteins by multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii.
J Med Microbiol. 2007; 56:1595–1599.
131. Ron EZ, Rosenberg, E. Natural roles of biosurfactants. Environ
Microbiol. 2001;3:229–236.
132. Leung WS, Chu CM, Tsang KY, Lo FH, Lo KF, Ho PL. Fulminant
community-acquired Acinetobacter baumannii pneumonia as a distinct
clinical syndrome. Chest. 2006;129:102–109.
133. Dorsey CW, Tolmasky ME, Crosa JH, Actis LA. Genetic organization of an Acinetobacter baumannii chromosomal region harbouring
genes related to siderophore biosynthesis and transport. Microbiol.
2003;149:1227–1238.
134. Dorsey CW, Beglin, MS, Actis, LA. Detection and analysis of iron
uptake components expressed by Acinetobacter baumannii clinical
isolates. J Clin Microbiol. 2003;41:4188–4193.
135. Stanier RY, Palleroni NJ, Doudoroff M. The aerobic pseudomonads:
A taxonomic study. J Gen Microbiol. 1966;43:159–271.
136. Young DM, Parke D, Ornston LN. Opportunities for genetic investigation afforded by Acinetobacter baylyi, a nutritionally versatile bacterial
species that is highly competent for natural transformation. Annu Rev
Microbiol. 2005;59:519–551.
137. Herzberg C, Friedrich A, Averhoff B. comB, a novel competence gene
required for natural transformation of Acinetobacter sp. BD413: identification, characterization, and analysis of growth-phase-dependent
regulation. Arch Microbiol. 2000;173:220–228.
138. Porstendorfer D, Gohl O, Mayer F, Averhoff B. ComP, a pilin-like
protein essential for natural competence in Acinetobacter sp. strain
BD413: regulation, modification, and cellular localization. J Bacteriol.
2000;182:3673–3680.
139. Young DM, Ornston LN. Functions of the mismatch repair gene mutS
from Acinetobacter sp. strain ADP1. J Bacteriol. 2001;183:6822–6831.
140. Zaneveld JR, Nemergut DR, Knight R. Are all horizontal gene transfers
created equal? Prospects for mechanism-based studies of HGT patterns.
Microbiol. 2008;154(Pt 1):1-15.
141. Hacker J, Kaper JB. Pathogenicity islands and the evolution of microbes. Annu Rev Microbiol. 2000;54:641–679.
142. Schmidt H, Hensel M. Pathogenicity islands in bacterial pathogenesis.
Clin Microbiol Rev. 2004;17:14-56.
143. Hacker J, Carniel E. Ecological fitness, genomic islands and bacterial pathogenicity. A Darwinian view of the evolution of microbes.
EMBO Rep. 2001;2:376-81.
144. Fournier PE, Richet H. The epidemiology and control of Acinetobacter
baumannii in health care facilities. Clin Infect Dis. 2006;42:692-699.
145. Shaikh F, Spence RP, Levi K, Ou HY, Deng Z, Towner KJ, et al.
ATPase genes of diverse multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates frequently harbour integrated DNA. J Ant Chem.
2009;63:260–264.
146. Smith MG, Gianoulis TA, Pukatzki S, Mekalanos J, Ornston LN, Gerstein M, et al. New insights into Acinetobacter baumannii pathogenesis
revealed by high-density pyrosequencing and transposon mutagenesis.
Genes & Dev. 2007;21:601-614.
147. Llosa M, Roy C, Dehio C. Bacterial type IV secretion systems in human
disease. Mol Microbiol. 2009;73:141-151.
161
NOVA - Publicación Científica EN CIENCIAS BIOMÉDICAS - ISSN:1794-2470 Vol.8 No. 14 - JULIO - DICIEMBRE DE 2010: 121 - 240
148. Juhas M, Crook DW, Dimopoulou ID, Lunter G, Harding RM, Ferguson
DJ, et al. Novel type IV secretion system involved in propagation of
genomic islands. J Bacteriol. 2007;189:761-771.
152. Averhoff B, Friedrich A. Type IV pili-related natural transformation
systems: DNA transport in mesophilic and thermophilic bacteria.
Arch Microbiol. 2003;180:385-393.
149. Vallenet D, Nordmann P, Barbe V, Poirel L, Mangenot S, Bataille E,
et al. Comparative analysis of Acinetobacters: three genomes for three
lifestyles. PLoS One. 2008;3:e1805.
153. Nucleo E, Steffanoni L, Fugazza G, Migliavacca R, Giacobone E,
Navarra A, et al. Growth in glucose-based medium and exposure to
subinhibitory concentrations of imipenem induce biofilm formation
in a multidrug-resistant clinical isolate of Acinetobacter baumannii.
BMC Microbiol. 2009;9: 270.
150. Adams MD, Goglin K, Molyneaux N, Hujer KM, Lavender H, Jamison
JJ, et al. Comparative genome sequence analysis of multidrug-resistant
Acinetobacter baumannii. J Bacteriol. 2008;190:8053-8064.
151. Iacono M, Villa L, Fortini D, Bordoni R, Imperi F, Bonnal RJ, et al.
Whole-genome pyrosequencing of an epidemic multidrug-resistant
Acinetobacter baumannii strain belonging to the European clone II
group. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2616-2625.
162
154. Barbe V, Vallenet D, Fonknechten N, Kreimeyer A, Oztas S, Labarre
L, et al. Unique features revealed by the genome sequence of Acinetobacter sp. ADP1, a versatile and naturally transformation competent
bacterium. Nucleic Acids Res. 2004;32:5766-5779.