Rev Panam Infectol 2008;10(3):36-42 ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO Interpretación clínica de anticuerpos anti-estreptococo en fiebre reumática Streptococcal antibody test clinical interpretation in rheumatic fever Carlos Pérez Díaz1 Andrés Borda2 Abraham Katime Zúñiga3 Lucy Restrepo De La Cruz4 Especialista en Medicina Interna e Infectología. Jefe Servicio de Infectología, Hospital Universitario La Samaritana y Clínica Marly. Profesor Universidad de la Sabana, Bogotá, Colombia. 2 Especialista en Medicina Interna y Epidemiología. Profesor Universidad de la Sabana Bogotá, Colombia. 3 Especialista en Medicina Interna. Clínica El Prado. Coordinador Medicina Interna Universidad del Magdalena, Santa Marta, Colombia. 4 Medico General. Universidad Cooperativa de Colombia (UCC). Santa Marta, Colombia. 1 Rev Panam Infectol 2008;10(3):36-42 Conflicto de intereses: ninguno Recibido en 28/5/2007. Aceptado para publicación en 18/3/2008. 36 Resumen La Fiebre Reumática es una complicación no supurativa de la infección por Streptocococus pyogenes. Es una enfermedad prevalente con una tasa importante de morbilidad y mortalidad en países en desarrollo. El diagnóstico de Fiebre Reumática tanto en el episodio agudo como en la recurrencia se apoya en criterios clínicos sumado a la evidencia serológica de infección previa por estreptococo beta hemolítico del grupo A. Los anticuerpos anti-estreptococo disponibles comercialmente son los anticuerpos anti-estreptolisina O (ASTO) y los anticuerpos antiDNAasa B (anti-DNAasa B). Estos deben ser analizados teniendo en cuenta la edad del paciente, el tipo de infección, las comorbilidades asociadas, los títulos de anticuerpos, el tratamiento antibiótico previo y el momento en el cual se toman las muestras para la medición de estos. En este artículo se realiza una revisión de la literatura disponible con el objetivo de determinar la utilidad e interpretación de las pruebas de anti-estreptolisina O y anti-DNAsa B. Palabras clave: Anticuerpos, anti-estreptolisina O, ASTO, antiDNAasa B, Streptocococcus pyogenes, fiebre reumática, diagnóstico. Abstract Rheumatic Fever is a not supurative complication of Streptococcus pyogenes infection. It is prevalent condition with important morbility and mortality in under-developed countries. The rheumatic fever diagnoses in the acute episode and in the recurrence is based in clinic critera and the serologic evidence of previous infection by A group streptococci. The available Streptococcal Antibodies are the Antistreptolysin (ASO) and the Anti-DNAase B test. The Streptococcal Antibodies are correlated in the context of patient age, kind of infection, comorbilities, Antibodies titles, previous antibiotic treatment and time where the Streptococcal Antibodies are measured. This article is a review of the available literature with objective of to determine the interpretation and usefulness of the Antistreptolysin (ASO) and the Anti-DNAase B test. Keywords: Antibodies, antistreptolysin O, ASO, antiDNAase B, Streptococcus pyogenes, rheumatic fever, diagnosis. Pérez Díaz CE, et al • Interpretación clínica de anticuerpos... Introducción A pesar que en la segunda mitad del siglo 20 los países desarrollados mostraron una disminución de la incidencia de casos de Fiebre Reumática aguda (FRA) y Cardiopatía Reumática (CR),(1) ésta permanece como un problema de salud pública en regiones tropicales.(2) De acuerdo a la OMS. Cerca de 15.6 millones de personas tienen cardiopatía reumática, 300000 de 500000 que adquieren la fiebre reumática aguda cada año desarrollan CR, y 233000 mueren anualmente secundario a FRA o CR.(3) Cuando se considera el diagnóstico de secuelas no supurativas postestreptococcicas como la Fiebre Reumática tanto en el episodio agudo como en la recurrencia, no siempre es posible obtener la seguridad diagnóstica adecuada.(4) En tales casos la AHA y la OMS recomiendan la medición de anticuerpos a antigenos específicos del estreptococo del grupo A (GAS) para confirmar el diagnóstico de infección previa por estreptococo.(5-6) Para el clínico es necesario identificar las indicaciones de la solicitud de los anticuerpos anti-estreptococo, el fundamento fisiopatológico de la prueba diagnóstica asi como la interpretación de sus resultados y la correlación clínica tanto en el episodio agudo como en la recurrencia. Materiales y métodos Se realizo la búsqueda bibliográfica en the Cochrane Library, MEDLINE, SCIELO, EMBASE (1960–2006), con las palabras clave “Streptococcal antibody tests, anti-streptolysin O, anti-DNase B, group A streptococci, rheumatic fever, diagnosis”. A través de la metodología(7) de interpretación de pruebas diagnósticas en medicina basada en la evidencia se evaluaron los anticuerpos anti-estreptococo del grupo A como prueba diagnóstica en fiebre reumática. Escenario clínico Primer episodio: Paciente de 15 años que consulta por cuadro clínico de 3 semanas de evolución consistente en poliartritis, fiebre, nódulos subcutaneos y eritema marginatum, se considera como diagnóstico fiebre reumática aguda (FRA) y se solicitan títulos de ASTO. (Que papel cumplen los anticuerpos anti-estreptococo en el episodio agudo de fiebre reumática?) Recurrencia: Paciente de 28 años con antecedente de fiebre reumática en la infancia, que consulta por fiebre, poliartralgias. Se considera la posibilidad de recurrencia de fiebre reumática, dentro de los laboratorios solicitados se encuentran los ASTO. (Que papel cumplen los anticuerpos anti-estreptococo en la recurrencia de fiebre reumática?) Historia natural de la fiebre reumática: La fiebre reumática ocurre más comúnmente entre los 5 a 15 años de edad, aparece 2 a 4 semanas después de la faringitis por estreptococo beta hemolitico del grupo A y se presenta en 2 a 3% de las personas con faringitis supurativa. Es una enfermedad con un comportamiento inflamatorio sistémico (fiebre – marcadores inflamatorios elevados PCR y VSG en un 60 a 80% de los casos), que afecta el tejido conectivo, principalmente articulaciones (poliartritis 61.4%), corazón (carditis en 46.1%), piel (eritema marginatum, nódulos subcutaneos en 2 a 5%), y sistema nervioso central (corea en 6.9%).(8-9) El ataque agudo se encuentra en el 69.8% de los casos y en algunas series se describe un episodio previo de fiebre reumática en 55.5%, de este episodio previo un 42.6% tenia compromiso cardiaco, 67.3% solo compromiso articular y 2.8% compromiso en sistema nervioso central.(10) La duración usual de un ataque agudo de fiebre reumática es de 3 meses. Cuando la carditis es severa, la actividad puede continuar hasta por 6 meses, lo cual se llama “fiebre reumática crónica”, esta se presenta en menos del 5% de los casos.(11) La tasa de recurrencia es alrededor del 65% en pacientes que han tenido episodios previos de fiebre reumática, el riesgo de recurrencia declina con el tiempo. La recurrencia es siempre debida a reinfección.(12) Fundamentos fisiopatológicos de las infecciones por estreptococo del grupo A en la fiebre reumática El concepto actual sobre la patogénesis de la FRA se basa en una respuesta autoinmune inducida por mimetismo molecular, de epitopes compartidos entre el tejido humano y antigenos bacterianos del estreptococo del grupo A.(13,14,15,16,17) El estreptococo Beta hemolítico ha sido dividido en 20 diferentes grupos serologicos, llamados grupos de Lancefield, A-H y K-V, basado en características inmunológicas y bioquímicas. El estreptococo del grupo A (Streptococcus pyogenes) comúnmente infecta faringe o piel y ha sido identificado como el agente causal de la FRA. El estreptococo del grupo A, ha sido subdividido en varios serotipos según la especificidad antigénica de la proteina M. Hasta el momento se han identificado mas de 100 tipos diferentes de proteínas M. Los serotipos M específicos frecuentemente asociados con brotes de fiebre reumática en Estados Unidos son el 1, 3, 5, 6, 18, 19, 24, y 12, aunque muchos serotipos han sido implicados.(18) En Colombia existen serotipos similares a los encontrados en Europa y EU, los cuales tienen tropismo cardíaco.(19) La estructura de la envoltura celular del estreptococo del grupo A puede dividirse en 3 regiones 37 Rev Panam Infectol 2008;10(3):36-42 superficie celular neuronal, produciendose alteración en la liberación de neurotrasmisores y su expresión clínica con movimientos anormales.(21) Figura 1. Antigenos celulares y extracelulares del Estreptococo del grupo A (fig. 1): La superficie celular es compleja y diversa, contiene factores de virulencia, antigenicos y de adhesión como la porción fimbrial de la proteina M, ácido lipoteicoico y múltiples proteinas de unión a la fibronectina. La cápsula del estreptococo esta compuesta de ácido hialuronico, carbohidrato del grupo A (N-acetilglucosamina y rhamnosa), y Peptidoglicano. La capa interna es la membrana citoplasmática, y esta compuesta por complejos de lipoproteínas. Ante la infección por estreptococo del grupo A, el sistema inmune elabora una respuesta humoral específica tanto a componentes antigenicos celulares y extracelulares. Los antigenos extracelulares incluyen estreptolisina O (SLO) y S, la deoxyribonucleasa (DNAsa) (isoenzimas A, B, C, y D), hialuronidasa y estreptoquinasa. Los componentes intracelulares que producen una respuesta humoral específica incluyen la proteina M, peptidasa C5a del estreptococo (SCPA), y carbohidrato del grupo A. En la patogénesis de la carditis reumática, la evidencia sugiere que anticuerpos contra el carbohidrato del grupo A reaccionan contra el endotelio valvular promoviendo un fenómeno inflamatorio y la expresión de moléculas de adhesión (ej VCAM-1). El endocardio inflamado atrae celulas T activadas, las cuales expresan una respuesta Th1, lo que conduce a persistencia del proceso inflamatorio y lesión en la válvula cardiaca. Este mimetismo molecular y reactividad cruzada viene determinado en la carditis reumática por regiones repetidas A y B de la proteina M5 del estreptococo y las regiones S2 y LMN de la miosina cardiaca asi como otras proteinas alfa helicoidales (ej laminina).(20) En la corea de Sydenham, los anticuerpos reconocen gangliosidos y blancos con N – acetyl- B-D- glucosamina en la 38 Cinética de los anticuerpos anti-estreptococo del grupo A y fundamentos técnicos: anticuerpos antiestreptolisina O (ASTO): (tabla 1) En pacientes con faringitis por estreptococo del grupo A, más del 80% tienen un título elevado de ASTO.(22) Los ASTO aumentan sus títulos 7 a 10 días después de la infección inicial por estreptococo del grupo A y alcanzan la máxima respuesta entre la tercera y la sexta semana, los ASTO comienzan a declinar después de 6 a 8 meses en la mayor parte de infecciones no complicadas, pero pueden permanecer indefinidamente elevados en algunos individuos,(23-24) el significado de esto no es bien comprendido, lo cual genera confusión entre los clínicos. La persistencia del organismo o reinfección puede resultar en un título elevado de forma sostenida o en la disminución de la tasa de descenso de estos. El método clásico de detección de los títulos de ASTO es el de inhibición de hemolisina, estos títulos se expresan en unidades Todd o unidades Internacionales, dependiendo si el reactivo utilizado es el Todd o WHO internacional.(25) Otras técnicas aun no estandarizadas son la aglutinación en látex, turbidometría y nefelometría. Su utilidad reside en demostrar la evidencia de infección por estreptococo del grupo A en un diagnóstico clínico establecido con los criterios de Jones(26) para fiebre reumática aguda. Anticuerpos anti-DNAasa B: (anti-DNAasa-B) Los anticuerpos anti-DNAasa se aumentan entre la primera a segunda semana del episodio de faringitis. Los valores máximos aparecen de 6 a 8 semanas (más tardío que el pico de los ASTO). Los títulos de antiDNAasa-B persisten elevados 2 a 3 meses más que los de ASTO, lo cual los convierte en una prueba adecuada para establecer la infección previa por estreptococo del grupo A en pacientes que tienen corea de Sydenham.(27) Tienen una buena respuesta tanto en la infección de faringe como en la de piel. La prueba clásica de detección es la dilución en tubo, que es un ensayo de neutralización; otra prueba cualitativa y semicuantitativa es la aglutinación en latex. No hay una estandarización en estas pruebas. La utilidad de la medición de anti-DNAasa-B esta en establecer la infección previa por estreptococo en los casos de glomérulonefritis post-impétigo, y en unión con los ASTO para aumentar el rendimiento diagnóstico de infección previa por estreptococo en fiebre reumática. Pérez Díaz CE, et al • Interpretación clínica de anticuerpos... Tabla 1. Pruebas para anticuerpos anti-estreptococo de utilidad clínica Pruebas para anticuerpos anti-estreptococo de utilidad clínica Antígeno Prueba Extracelular (productos liberados) • Estreptolisina O. • Deoxyribonucleasa B (DNAasa B) • Estreptoquinasa. • Hialorunidasa. • Dinucleotidasa adenina Nicotinamida. (NADasa) Somático / Celular • Proteina M tipo específica. • Carbohidrato del grupo A. Anti-estreptolisina O (ASTO) Anti-DNAasa B. Anti-estreptoquinasa.* Anti-hialuronidasa – estreptococo.* Anti-NADasa.* Anticuerpos tipo específico M.* Anticuerpos carbohidrato A.* *No comercialmente disponible, uso actual en investigación y laboratorios de referencia. Otros anticuerpos anti-estreptococo Anti-estreptoquinasa, anti-hialuronidasa – estreptococo y anti-NADasa: Son anticuerpos no comúnmente usados para la determinación de infección previa por estreptococo por su complejidad técnica y no están comercialmente disponibles. Se usan con fines de investigación en laboratorios de referencia. Anticuerpos carbohidrato A: Son la respuesta a la exposición del antígeno somático carbohidrato grupo A, se elevan 1 a 3 semanas después de la infección aguda y declinan a valores normales entre 6 a 12 meses en la mayoría de los casos. Sin embargo en pacientes con cardiopatía reumática, los valores de anticuerpos persisten altos por 8 años o más.(28) Este anticuerpo se ha relacionado directamente con la patogénesis de la valvulopatia reumática.(29) La medición de anticuerpos carbohidrato A tiene un valor limitado en la práctica clínica, y no esta disponible comercialmente. Anticuerpos tipo específico M: No son utilizados clínicamente como prueba diagnóstica, dado que hay más de 100 tipos diferentes de proteínas M. La inmunidad a la proteina M es protectora contra infecciones por estreptococo del grupo A. Factores que influyen en la interpretación de los anticuerpos anti-estreptococo: a) Edad del paciente: Los títulos más altos de anticuerpos se encuentran entre los 6 a 12 años de edad, lo cual esta en relación con un contacto más frecuente con el S. pyogenes.(30) Es de anotar que los títulos de anticuerpos son ligeramente mayores en menores de 1 año con respecto a los de 1 a 4 años por la transferencia feto-placentaria de anticuerpos maternos. b) Población de alta prevalencia de infección por estreptococo del grupo A: Tienen títulos más altos de anticuerpos anti-estreptococo, lo que determina un punto de corte más alto en estas regiones.(31) c) Sitio de infección: La respuesta humoral a la infección por S. pyogenes en piel y faringe es completamente diferente,(32) esto es debido al colesterol libre presente en la piel, el cual se une a la estreptolisina O, disminuyendo la antigenicidad de esta.(33) d) Estaciones: Los cambios climáticos se han relacionado a variaciones en los títulos de anticuerpos.(34) e) Tratamiento antibiótico: El inicio de antibióticos después de la infección por estreptococo reduce (pero no elimina) la respuesta inmune contra sus antigenos (somáticos y extracelulares).(35) f) Tiempo en que se obtiene el suero: Dependiendo en la cinética de los diferentes anticuerpos.(36) Probabilidad pre-prueba de anticuerpos anti-estreptococo del grupo A. (Probabilidad basal) (tabla 2) La prevalencia de fiebre reumática al igual que la infección por estreptoco del grupo A varía ampliamente según la localización geográfica.(37) Por lo tanto la probabilidad Pre-test de los anticuerpos antiestreptococo varia de acuerdo si es una zona de alta o baja prevalencia. En un estudio realizado en niños escolares mexicanos sanos, se encontró que un 22% de estos eran portadores de estreptococo b-hemolítico del grupo A.(38) En Nigeria, se encontraron títulos elevados en 34% de pacientes con infecciones estreptocócicas y en el 28% de personas sanas.(39) Cuando utilizamos los anticuerpos anti-estreptococo como elemento de ayuda diagnóstica del episodio agudo o recurrencia de fiebre reumática en zonas de alta prevalencia, su valor pre-test esta en relación directa con las manifestaciones clínicas, las cuales según la ultima recomendación de la AHA no deben seguir estrictamente lo criterios de Jones, ya que se corre el riesgo de subdiagnóstico y no dar tratamiento a las recurrencias.(40) Rendimiento operativo de los títulos de anticuerpos anti-estreptococo (tabla 2) Ninguna de las dos determinaciones de títulos de anticuerpos anti-estreptococo es fiable marcador de infección estreptocócica aguda. La sensibilidad de un título aislado de anticuerpos anti-estreptococo (ASTO y anti-DNAasa B) es de 70.5% a 72,7% y la especificidad de 86.4% a 93,2%.(41) Cuando se realiza la medición conjunta de ASTO y anti-DNAasa B aumenta tanto la sensibilidad como la especificidad para identificar la enfermedad post-estreptocócica (Sensibilidad 95,5% y Especificidad 88,6%). La variación en el punto de corte del título de anticuerpos de acuerdo al laboratorio o prevalencia de la enfermedad hacen que la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos no sean constantes, elemento a tener en cuenta en el momento de la interpretación de estos datos. 39 Rev Panam Infectol 2008;10(3):36-42 Tabla 2. Pasos para la interpretación final de los anticuerpos anti-estreptococo del grupo A en el diagnóstico de la fiebre reumática. (Resultados) Componente Fuente/cálculo ASTO 1. Historia clínica Historia natural de la fiebre reumática Tiempo de solicitud de la prueba 2. Fundamento fisiopatológico y técnico de los anticuerpos anti- Patobiología de la bacteria estreptococo Fundamento de interpretación 3. Determinar la probabilidad pre-prueba 22% a 34% (**) Datos de prevalencia 4. Sensibilidad: 5. Especificidad: 70.5% a 72,7% 86.4% a 93,2%. 6. Valor predictivo positivo. 7. Valor predictivo negativo. 81% 88% 8. Razones de probabilidad: RP+ RP+ : Sensibilidad / ( 1- especificidad). 5 0,34 RP- RP- : sensibilidad / ( 1 – Especificidad) 9. Disparidad Pre-pueba Disparidad Pre-prueba: Probabilidad pre-prueba / (1-Probabilidad pre-prueba) 0,42 10. Disparidad Post-prueba Disparidad pre-prueba x RP+ 11. Probabilidad post-prueba Probabilidad post-prueba: Disparidad Post-prueba/ (1+ disparidad post-prueba) 0,67 12. Limitaciones de los anticuerpos anti-estreptococo del grupo A Falsos negativos Falsos positivos 13. Interpretación de la prueba Análisis integral 2,1 Conducta terapéutica RP+/- (Razones de probabilidad Positiva o negativa) Razones de probabilidad de los anticuerpos antiestreptococo (tabla 2) Otro conjunto de mediciones que resulta útil en el momento de interpretar los anticuerpos antiestreptococo, son las razones de probabilidad (RP) positiva (RP+) o negativa (RP-), ya que estas no varían en función de la prevalencia, lo cual afecta indudablemente el analisis de los títulos de anticuerpos en diferentes áreas geográficas. Para esta prueba diagnóstica corresponde a RP+: 5 y RP -: 0,34, la magnitud de estos valores de probabilidad nos indica la intensidad de la relación entre los resultados de la prueba y la probabilidad que este presente la infección por estreptococo, una RP+ con una valor de 5 aumenta la probabilidad de la infección cuando el resultado es positivo (ASTO y anti-DNAasaB tienen un valor intermedio como prueba diagnóstica), tienen una RP – 0,34, lo cual nos indica un valor intermedio a bajo como prueba diagnóstica. Disparidad pre-prueba, post-prueba y probabilidad post-prueba (tabla 2) Las razones de probabilidad nos permiten derivar una nueva medición de la magnitud de cambio de la probabilidad de la presencia de infección por estreptococo con los resultados de la medición de ASTO o anti-DNAasaB. La disparidad pre-prueba de la medición de títulos de anticuerpos corresponde a 0,42 y el valor calculado para 40 la disparidad post-prueba es de 2,1. Estos valores nos permiten calcular la probabilidad post-prueba que corresponderia a 0,67. En otras palabras, como consecuencia del resultado positivo de la medición de los anticuerpos anti-estreptococo, que representa la presencia de la infección, aumenta de 0,3 (probabilidad pre-prueba) a 0,67 (probabilidad post-prueba), es decir, que se duplica la probabilidad de certeza de la presencia de infección por estreptococo, lo cual en el contexto de un paciente con fiebre reumática no es suficiente para disminuir la totalidad de incertidumbre diagnóstica. Limitaciones de los títulos de los anticuerpos antiestreptococo del grupo A En la práctica clínica solo se realizan la determinación de ASTO y anti-DNAasa B para evidencia de contacto previo con el estreptococo del grupo A. Sin embargo se deben tener en mente varias limitaciones de estas pruebas que vienen dadas por sus falsos positivos los cuales se han reportado en pacientes con: a) Enfermedades del tejido conectivo, donde se han reportado títulos ASTO elevados (Artritis Reumatoidea, Espondilitis Anquilosante, Lupus Eritematoso Sistémico, Esclerodermia Difusa). En pacientes con ulcera oral recurrente se informaron títulos ASTO > 200 UI en el 58% de los casos.(42) b) Psoriasis guttata aguda se han encontrado títulos de ASTO elevados por reacciones no inmunológicas de lipoproteínas sericas con anti-estreptolisina O.(43) Pérez Díaz CE, et al • Interpretación clínica de anticuerpos... También se han encontrado títulos de ASTO elevados en el 38.2% de los casos de Lepra lepromatosa.(44) c) Otras infecciones no asociadas con estreptococo se han reportados títulos de ASTO elevados en casos de: Hepatitis viral aguda (asociado al aumento de la beta-lipoproteína serica), Tuberculosis, Listeriosis (por reacción cruzada con Listeriolisina).(45) Infecciones por Pneumococo (por reacción cruzada con Pneumolisina).(46) Infecciones por Clostridium, Infecciones por Bacillus cereus e Infecciones por Pseudomonas. d) Gammapatia monoclonal IgM-Lambda de significado indeterminado(47) y en Mieloma IgM-Kappa,(48) por reacción de la proteína M con las partículas de látex cubiertas con estreptolisina O y con albúmina bovina. e) También se encuentra elevación de ASTO en pacientes con hepatopatias no infecciosas.(49) Los falsos negativos de los ASTO y anti-DNAasa están asociados a la falta de estandarización de la prueba diagnóstica. Conclusiones En el contexto de un cuadro clínico sugestivo de Fiebre Reumática aguda, basado en los criterios de Jones, los anticuerpos anti-estreptococo ASTO y anti-DNAasa B son solicitados para demostrar un contacto previo con el estreptococo beta hemolitico del grupo A. Sin embargo, en zonas de alta prevalencia se debe tener en cuenta otros elementos al momento de interpretar los ASTO como herramienta diagnóstica: edad, tipo de infección, comorbilidades, título de anticuerpos, tratamiento antibiótico previo y momento en que se miden los anticuerpos. Los anticuerpos anti-estreptococo no se requieren para el diagnóstico de corea en la fiebre reumática aguda. En los episodios de recurrencia de fiebre reumática un título alto de anticuerpos anti-estreptococo demuestra la infección previa por estreptococo beta hemolítico del grupo A y esto sumado a los criterios clínicos constituye el diagnóstico. Los anticuerpos anti-estreptococo no son pruebas de rutina, solo ante un cuadro clínico soportado en los criterios de Jones que sugieran un episodio agudo o recurrencia de fiebre reumática, se deben solicitar. Los ASTO y anti-DNAasaB tienen un valor intermedio como prueba diagnóstica y nos duplican la probabilidad pre-prueba para disminuir la incertidumbre diagnóstica. Faltan estudios sobre la tipificación de antígenos somáticos y comportamiento de anticuerpos antiestreptococo en nuestra región, la cual es una zona de alta prevalencia de fiebre reumática al igual que de portadores de Streptocococus pyogenes. Referencias 1. Quinn R. Comprehensive review of morbidity and mortality trends for rheumatic fever, streptococcal disease, and scarlet fever: the decline of rheumatic fever. Rev Infect Dis 1989;11:928-53. 2. Dajani AS. Current status of nonsuppurative complications of groups A streptococci. Pediatr Infect Dis J 1991;10(Suppl):S25-7. 3. JR Carapetis. 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