Cursos rápidos online de resolución de dudas clínicas sobre la depresión Cuando falla el primer antidepresivo Víctor Pérez Sola* y Ferrán Viñas Usan** * Psiquiatra Director del Institut de Neuropsiquiatria i Addicions, Hospital del Mar. Profesor Universidad Autonoma de Barcelona. CIBERSAM. ** Psiquiatra Adjunto. Hospital General de Granollers. CSMA Benito Menni - Granollers. 1. Introducción Entre un 30 y un 40% de los pacientes tratados adecuadamente en monoterapia con un antidepresivo se encontrarán en situación de respuesta nula o insuficiente tras el primer intento terapéutico, y un 5 % a 10 % no responderán a terapéuticas más agresivas. El método más válido para determinar si se ha conseguido o no una “respuesta terapéutica” probablemente sea el consenso entre paciente, familia y terapeuta, pero la cuantificación de este aspecto suele pasar por la constatación de una disminución del 50% en la puntuación basal en la escala de depresión de Hamilton. Dado que la persistencia de sintomatología residual conlleva mayores tasas de recaídas y peor funcionamiento global, la meta ineludible en el tratamiento de la depresión es la remisión completa, lo que se determina por una puntuación en la escala Hamilton por debajo de 7 puntos y lo que es mas importante, la recuperación funcional cuyos factores esenciales se señalan en la tabla 1. Tabla 1. Factores asociados a la recuperación funcional • Trayectoria funcional del paciente a lo largo de la vida • Co-morbilidad médica y psiquiátrica • Efectividad del tratamiento La constatación de una respuesta insuficiente al tratamiento nos obliga, en primera instancia, a optimizar el diagnóstico y el tratamiento recomendado. Tras 5 años de evolución sólo en el 60% de los pacientes diagnosticados de episodio depresivo mayor resistente se confirma el diagnóstico de Depresión Mayor como diagnóstico principal, siendo muy frecuente en este tipo de pacientes la presencia de otros factores concurrentes que interfieran en el curso del trastorno, ya sea la presencia de comorbilidades médicas o psiquiátricas, trastornos de personalidad, consumo de tóxicos u otros fármacos que puedan inducir depresión (betabloqueantes, immunosupresores, corticoides, sedantes, etc.), problemas socio-familiares o un inadecuado cumplimiento del tratamiento. La determinación de niveles plasmáticos del fármaco puede evidenciar problemas en la absorción o metabolización (metabolización rápida, inducción enzimática por otros fármacos) y es una técnica esencial para la detección del incumplimiento terapéuticos, que se estima es uno de los factores mas relacionados con la resistencia al tratamiento. Un factor al que se le suele prestar poco atención es la evaluación del subtipo concreto de depresión que requiera un tratamiento específico (p.ej., añadir antipsicóticos en una depresión psicótica, eutimizantes en pacientes Bipolares o fármacos duales en pacientes con predominio de síntomas somáticos o dolor). • Remisión completa de los síntomas depresivos • Tiempo hasta la remisión • Duración o mantenimiento de la remisión • Calidad o grado de la remisión Adaptado de Papakostas GI. 2009 Subtipo de depresión Cronicidad / cambios degenerativos Pobre adherencia y estigma Personalidad RESISTENCIA Situación socioeconómica y familiar Infradiagnóstico y tratamiento inadecuado del TDM Comorbilidad médica o psiquiátrica Abuso de tóxicos _1_ Cuando falla el primer antidepresivo 2. Estrategias terapéuticas en depresión resistente Una vez confirmada la resistencia, existen diferentes estrategias farmacológicas y no farmacológicas que deben implementarse de forma racional y sinérgica, combinando mecanismos de acción y evitando la simple adición de fármacos y por consiguiente, también de sus efectos secundarios. Estrategias farmacológicas en el tratamiento de la depresión resistente: optimización, potenciación, combinación y sustitución. 2.1. Optimización Un tratamiento incorrecto es el origen más común de la falta de respuesta en la depresión mayor. Se debe usar la dosis óptima, durante un mínimo de cuatro semanas. Si hay respuesta parcial, se debe aumentar la dosis hasta alcanzar la máxima marcada del antidepresivo o hasta el límite de tolerabilidad, o alargar la duración del tratamiento hasta 6 semanas. De acuerdo con los datos actuales en aquellos pacientes en los que tras 2-4 semanas no se detecta una mejoría en la sintomatología lo más recomendable es el cambio a un antidepresivo con otro mecanismo de acción. En esta fase cabe plantearse, como apuntábamos previamente, si la falta de eficacia del tratamiento se debe a imprecisiones diagnósticas, causas secundarias, cuestiones farmacocinéticas, falta de cumplimiento u otros factores externos. 2.2. Potenciación Esta estrategia consiste en añadir al tratamiento antidepresivo sustancias sin actividad antidepresiva per se, pero que pueden aumentar la potencia del fármaco al que se adicionan. Se considera una opción adecuada para pacientes que hayan obtenido una respuesta parcial al tratamiento, ya que permite mantener la mejoría alcanzada. Por el contrario, no sería adecuada en caso de que no se haya manifestado mejoría alguna; en tal caso, cabría considerar en implementar otros mecanismos de acción. Se han descrito diferentes estrategias de potenciación con diferentes calidades de evidencia científica en cuanto a su eficacia: 2.2.1.Estrategias de potenciación en depresión con evidencia contrastada: 2.2.1.1.litio: Es la estrategia más investigada y documentada. El mecanismo de acción no está claro, aunque se postula que disminuyendo la regeneración de inositol, se reduce la excitabilidad neuronal y tiene efectos neurotróficos y neuroprotectores. Se debe añadir sin interrumpir el tratamiento antidepresivo, y debe mantenerse durante el mismo tiempo que el fármaco antidepresivo a lo largo del tratamiento inicial y de continuación. En caso de requerir un tratamiento profiláctico puede plantearse la utilización del litio solo, dada su eficacia en la prevención de recurrencias. Especialmente apropiada en casos de depresión bipolar y/o con signos de endogenicidad. Se estima una eficacia del 40 al 60% de los casos. El inicio de la mejoría puede producirse en 24 48 horas, sin embargo los datos disponibles aconsejan extender la duración del intento potenciador hasta la 3ª o 4ª semana, antes de decidir que no ha sido útil. La eficacia se relaciona con los niveles plasmáticos, que en estos casos deben alcanzar ≈ 0,3-0,4 mmol/l. Es importante monitorizar los niveles periódicamente y evaluar la aparición de efectos secundarios, así como prestar especial atención a posibles interacciones farmacológicas que puedan alterar la eliminación del litio. La insuficiencia renal es la única contraindicación absoluta. 2.2.1.2.Triyodotironina (T3): La T3 mejora la actividad NA central, aumentando la sensibilidad de los receptores postsinápticos. Las dosis recomendadas son de 25-50 μg/d., haciendo una valoración de la respuesta a las 3 semanas. La respuesta se evidencia en los primeros días. No se deben administrar tratamientos superiores a 8-12 semanas por el riesgo de hipotiroidismo asociado a la retirada. En nuestro medio no disponemos de T3 por lo que se utiliza T4 aunque en este caso no hay evidencia científica de su eficacia antidepresiva. _2_ Cuando falla el primer antidepresivo 2.2.1.3.Antipsicóticos atípicos: El uso de antipsicóticos atípicos junto con antidepresivos es una estrategia cada vez más frecuente y con buena evidencia en cuanto a tolerabilidad, seguridad y eficacia, especialmente para la cobertura de los síntomas de “hiperarousal” de la depresión (insomnio, pérdida de peso, ansiedad, agitación) y para síntomas psicóticos. El mecanismo principal de su efecto potenciador sería el antagonismo del receptor 5-HT2A, gracias a lo que se consigue un mayor efecto ansiolítico y a una mejor eficiencia del sueño, ya que mitiga la supresión de la fase REM inducida por los ISRS. Además, la unión de la serotonina a este receptor provoca el aumento de noradrenalina y dopamina a nivel prefrontal. La quetiapina es el único antipsicótico aprobado por la EMA para el tratamiento de la depresión con una respuesta subóptima y al margen de sus efectos sobre el sistema dopaminérgico, su principal metabolito tiene actividad como inhibidor de la recaptación de la Noradrenalina. El aripiprazol tiene indicación terapéutica por la FDA pero no tiene indicación terapéutica en Europa debido a la falta de estudios a medio-largo plazo. En todo caso, hay que valorar siempre el riesgo-beneficio de añadir este tipo de fármacos con efectos adversos a nivel metabólico y otras complicaciones. 2.2.1.4.Otras estrategias de potenciación con evidencia científica menor - Buspirona (10-50mg/d): agonista parcial del receptor 5-HT1A pre-sináptico. - Psicoestimulantes: metilfenidato (5-40mg/d), modafinilo (200-400mg/d). - Agentes dopaminérgicos como Bromocriptina, pramipexol, pergolida - Precursores de la serotonina: triptófano y 5-hidroxi-triptófano. - Anticonvulsivantes: valproato, carbamazepina, lamotrigina. Especialmente a considerar en depresión bipolar. - Tratamientos hormonales: gel transdérmico de testosterona, en varones de 30-65 años con niveles bajos de testosterona. 2.3. Combinación: Se basa en la administración simultánea de fármacos antidepresivos con mecanismos de acción diferentes y complementarios, cuando se persigue sumar nuevos efectos terapéuticos y diversificar los efectos secundarios, en el caso de una respuesta insuficiente. 2.3.1. Estrategias de combinación: 2.3.1.1. ISRS o duales + mirtazapina (15-45mg/d): Hoy en día es una estrategia muy generalizada. El mecanismo de acción principal de la mirtazapina es el bloqueo del autoreceptor noradrenérgico µ-2, lo que incrementa la liberación tanto de noradrenalina como de serotonina. Además, es un potente antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-HT3. El antagonismo 5-HT2 implica mayor efecto ansiolítico y mejora del sueño, mientras que el antagonismo del receptor 5-HT3 podría mejorar los síntomas gastrointestinales y la disfunción sexual inducida por el ISRS. Su efecto antihistamínico contribuye a su perfil sedante. 2.3.1.2. ISRS + reboxetina (4mg/ 2 veces-día): La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y su adición sería adecuada cuando persisten síntomas atribuibles a disfunción noradrenérgica: falta de energía, falta de capacidad de concentración y alerta, apatía, etc. 2.3.1.2. ISRS o (150-300mg/d.). duales + bupropion El bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y noradrenalina, por lo que combinado con un ISRS se lograría actuar sobre las tres vías de neurotransmisión clásicas implicadas en la patogenia de la depresión, con un efecto activador y estimulante y sin efectos secundarios en la esfera sexual. 2.3.1.3.ISRS + agonistas melatoninérgicos: La agomelatina (25-50mg/d) es un fármaco con acción agonista sobre los receptores de la melatonina MT1 y MT2 y antagonista sobre los receptores 5-HT 2C, lo que incrementa la liberación de dopamina a nivel de córtex _3_ Cuando falla el primer antidepresivo prefrontal. Actuando sobre los receptores melatoninérgicos, su principal efecto es la resincronización del ritmo circadiano. Buena tolerancia y mínimas interacciones farmacológicas. 2.3.1.5. ISRS + tricíclicos: Se justifica al añadir la acción noradrenérgica al ISRS y al añadir algún posible beneficio por el bloqueo de otros receptores (muscarínico, histaminérgico, etc.). Sería justificable, por ejemplo, la combinación entre un ISRS y la nortriptilina (50-75mg/d), con una acción predominantemente noradrenérgica, lo que vendría a ser equivalente a la administración de un antidepresiva de acción dual. No se justifica hoy en día las combinaciones con un ISRS y un ADT de perfil más serotoninérgico como la clomipramina. Siendo esencial en estas combinaciones valorar las posibles interacciones farmacológicas 2.3.1.6. Otras posibles combinaciones: No aconsejables, no cumplen el principio de complementariedad y se potencian efectos secundarios: ISRS + ISRS, ISRS + IMAOs (muy peligrosa). COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS VENTAJAS LIMITACIONES Se mantiene la mejoría inicial + Complejo Evita síntomas de discontinuación + Interacciones Evita el efecto desmoralizante al abandonar un primer tratamiento + Efectos adversos Mejora una respuesta parcial + Coste Efecto sobre síntomas residuales - Cumplimiento Dosis inferiores, evita efectos adversos Más rápido que la sustitución mecanismo de acción. Es la opción mas recomendable cuando no se objetiva una mejoría clínica tras 4-6 semanas de tratamiento con un primer fármaco antidepresivo o si hay efectos secundarios que limitan el uso del fármaco. Siempre que se plantee la necesidad de una sustitución de debe de tener presente la posibilidad de un cuadro de discontinuación del fármaco previo Dado que los fármacos más utilizados como primera opción en nuestro medio son los ISRS la opción mas recomendable es el cambio a un fármaco con un mecanismo de acción diferentes y aunque algunas guías terapéuticas recomiendan el cambio a otro ISRS esta opción no parece la mas razonable a la luz de los conocimientos actuales sobre la fisiopatología de la Depresión Mayor. 2.4.1. Cambio a un antidepresivo de acción dual Las estrategias mas recomendable tras el fracaso de un primer ISRS es el Cambio a un antidepresivo de acción dual: venlafaxina (en dosis > 225mg/d.) o duloxetina ( 60 mg/d.). En ambos casos hay evidencia científica que avala su eficacia y seguridad y en el caso de la Duloxetina los estudios realizados confirman la conveniencia de realizar un cambio de fármaco de forma precoz dado que las tasas de remisión son mayores en los pacientes en los se cambia el ISRS por la Duloxetina si no hay una respuesta terapéutica en las 4 primeras semanas de tratamiento que en aquellos en los que el cambio se retrasa a la 8ª semana de tratamiento. 2.4.2. Cambio a bupropion: 2.4. Sustitución: Consiste en el cambio del antidepresivo en curso a otro de distinto grupo químico y/o en ausencia de respuesta al ISRS, especialmente útil en pacientes que no toleran los ISRS o en aquellos que precisan de un fármaco activador- estimulante. _4_ Cuando falla el primer antidepresivo 2.4.3.Cambio a antidepresivos tricíclicos Sigue siendo una estrategia útil en algunos pacientes pese a su peor perfil de tolerabilidad que limita las tasas de cumplimiento a medio-largo plazo. 2.4.4. IMAOs El cambio a IMAOs también es útil en un número muy limitado de pacientes dado su perfil tolerancia y seguridad, se postulan como especialmente eficaces en casos de depresión “atípica” en este caso hay que recordar las posibles interacciones con los fármacos previos y respetar los periodos de lavado recomendados. 2.5 Estrategias no farmacológicas en el tratamiento de la depresión resistente Existen diferentes estrategias no farmacológicas a considerar en el caso de ausencia de respuesta a la medicación, ya sea como tratamiento coadyuvante o como estrategia única en determinados pacientes. Algunas de ellas no son prácticas habituales, ya sea porque han quedado obsoletas ante la aparición de nuevas alternativas terapéuticas o porque se hallan aún en fase experimental. 2.5.1. Psicoterapia Algunas intervenciones psicoterapéuticas pueden ser determinantes en pacientes candidatos a ellas. Algunos autores sugieren que no se puede hablar de resistencia hasta haber realizado una intervención psicoterapéutica. Los resultados de los estudios publicados avalan el uso de la psicoterapia Cognitivo conductual como una estrategia consistente en las depresiones resistentes y en la combinación de una psicoterapia específica para la depresión y la farmacoterapia, pueden obtener mejores resultados que la farmacoterapia sola. 2.5.2 La terapia electroconvulsiva (TEC). Es la terapéutica más eficaz contra la depresión, con una tasa de respuesta del 90% en el caso de los TDM y del 50% en el caso de la depresión resistente. Apropiadamente utilizado es un tratamiento seguro, efectivo y de rápidos resultados terapéuticos. Se debe recurrir a ella en cualquier momento del tratamiento en que la evolución del paciente así lo requiera. La principal indicación de la TEC es la depresión, particularmente en las formas psicóticas o melancólicas, donde ésta técnica alcanza mayor efectividad y rapidez que los tratamientos farmacológicos que en ocasiones pueden tener más efectos secundarios y contraindicaciones que la TEC. De utilidad también en aquellas circunstancias en las que se requiera rapidez de acción (p.ej. depresión inhibida en un anciano) o en caso de dificultades para el uso de antidepresivos (p.ej. embarazo). Su principal inconveniente son los trastornos de memoria, si bien en la gran mayoría de los casos son de carácter transitorio y más leves que las propias alteraciones cognitivas secundarias a la depresión. Respecto a la TEC de mantenimiento no disponemos de estudios controlados de eficacia a largo plazo. Datos disponibles sugieren eficacia, buena tolerancia y reducción de la hospitalización en pacientes con DRT. 2.5.3. Otras estrategias de uso no generalizado: 2.5.3.1. Estimulación Cerebral Profunda (ECP) La estimulación cerebral profunda (ECP) es un procedimiento quirúrgico consistente en la implantación estereotáxica intracraneal de electrodos uni o bilaterales conectados de una manera permanente a un _5_ Cuando falla el primer antidepresivo neuroestimulador colocado a nivel subcutáneo. Dichos electrodos descargan impulsos eléctricos en regiones específicas del cerebro claves en la patogenia de la enfermedad, modulando su actividad basalmente alterada. En este sentido, la modulación de la actividad de la región subgenual (Cg25), elevada en pacientes deprimidos, que se normaliza en pacientes respondedores al tratamiento y que persiste elevada en aquellos que no lo hacen, se revela como crucial, dadas las conexiones de esta área con diferentes estructuras implicadas en la fisiopatología de los diferentes síntomas depresivos. Los últimos estudios publican tasas de respuesta y remisión entorno al 50-60 % de respuestas en pacientes refractarios a tratamiento. 2.5.3.2. Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) Es una técnica no invasiva que se ha propuesto como alternativa terapéutica en los trastornos afectivos refractarios a tratamiento farmacológico. Sin embargo, por el momento, la investigación sugiere que no hay suficiente evidencia para la utilización de la EMTr en el tratamiento de la depresión resistente, aunque dadas las limitaciones de los datos no se puede excluir un posible efecto beneficioso de la técnica. 2.5.3.3. Estimulación del nervio vago Los estudios efectuados sugieren su eficacia antidepresiva en pacientes resistentes a otros tratamientos, con respuestas que podrían mantenerse durante meses en un porcentaje moderado de los casos Se cree que la ENV tendría un efecto sobre el Locus Coeruleus lo que influenciaría la función del sistema límbico implicado en la modulación de la respuesta afectiva. Se ha mostrado como una técnica bien tolerada y segura, con efectos adversos considerados por los pacientes como leves. 2.5.3.4. Fotoestimulación Podría considerarse como una estrategia coadyuvante en aquellos pacientes refractarios con historia de patrón estacional o con un incremento sintomatológico estacional. 2.5.3.5. Deprivación de sueño Con la deprivación de sueño se estima una respuesta del 40% en pacientes con depresión refractaria, pero se trata de una respuesta no mantenida y faltan estudios prospectivos controlados. 3. Algoritmo terapéutico en depresión que no responde a un primer tratamiento antidepresivo Según los datos señalados, entre el 40 y el 50 % de los pacientes depresivos correctamente diagnosticados y tratados con fármacos antidepresivos con eficacia demostrada, no presentan una remisión de la sintomatología depresiva. En estos pacientes es esencial reevaluar el diagnostico buscando especialmente, comorbilidades con otras patologías que requieran abordajes específicos, asegurar una dosificación óptima y cumplimento terapéutico .El siguiente paso es evaluar la tolerabilidad y el grado de respuesta terapéutica. El siguiente paso es evaluar la tolerabilidad y el grado de respuesta terapéutica. En pacientes con buena tolerabilidad y una respuesta parcial las estrategias más utilizadas en nuestro medio son la combinación de fármacos antidepresivos de perfil receptorial complementario ( ISRS + Noradrenérgicos o dopaminérgicos) .La opción de potenciación _6_ Cuando falla el primer antidepresivo con sales de litio o antipsicóticos atípicos, aunque son estrategias muy bien estudiadas, se suelen utilizan en pacientes con perfiles muy determinados o cuando hay sintomatología residual. Posiblemente las evidencias actuales sobre la eficacia de los AP atípicos conlleve un incremento en su utilización en los próximos años. Cuando un paciente no tolera el fármaco inicialmente prescrito o la respuesta es claramente insuficiente, la opción recomendada es el cambio de fármaco antidepresivo, y aunque la mayoría de las guías aceptan el cambio de un ISRS por otro ISRS la evidencia científica sobre la eficacia de esta estrategia es limitada siendo más recomendable el cambio a un fármaco antidepresivo de un perfil diferente al inicial como los fármacos duales o los tricíclicos. Las estrategias no farmacológicas, como la psicoterapia o la electroconvulsoterapia, se deben utilizar cuando se consideren necesarias en el proceso terapéutico. Un factor esencial en la respuesta antidepresiva es el tiempo de evolución de la sintomatología, por lo que es necesario ajustar los tiempos de respuesta y cuando un paciente no presenta una mejoría suficiente en un tiempo razonable cambiar de estrategia terapéutica lo antes posible. 4. Conclusiones Ante la aparición de resistencia al tratamiento con un antidepresivo, el primer paso es replantear el diagnóstico, seguido de valorar el aumento en la dosis hasta la máxima recomendada o tolerada por el paciente y comprobar el cumplimiento terapéutico, utilizando niveles plasmáticos si es necesario y está disponible. Una vez cumplida esta fase se puede optar por tres estrategias diferentes, en función del grado de respuesta y la aparición de efectos secundarios: 1.Potenciación con litio o con antipsicóticos atípicos, en caso de una respuesta parcial. 2. Combinación con otros antidepresivos de mecanismo de acción diferente (noradrenérgico o dopaminérgico), en función de la esfera de síntomas persistentes y del perfil de efectos secundarios. 3. Sustitución por un fármaco con un mecanismo de acción distinto, en caso de ausencia de respuesta. Los fármacos con mayor evidencia en son los antidepresivos de acción dual aunque en determinados pacientes también pueden ser útiles el bupropion, los tricíclicos o los IMAOs. En cualquier momento del proceso se puede introducir la psicoterapia y se debe valorar la necesidad de utilizar otros fármacos en subtipos específicos de depresión (antipsicóticos para depresión psicótica, IMAOs para depresión atípica, eutimizantes para depresión bipolar) así como la terapia electroconvulsiva. Finalmente, recordar que el objetivo que debemos perseguir al tratar la depresión siempre debe ser la remisión completa y el retorno al funcionamiento psicosocial previo y que de acuerdo con los datos que en estos momentos conocemos sobre la cronicidad y secuelas del trastorno depresivo el factor tiempo es esencial para la obtención de la recuperación funcional. _7_ Cuando falla el primer antidepresivo 5. Implicaciones prácticas • Entre un 30 y un 40% de los pacientes tratados adecuadamente en monoterapia con un antidepresivo se encontrarán en situación de respuesta nula o insuficiente tras el primer intento terapéutico. • La persistencia de síntomas se asocia con un mayor riesgo de recaídas y cronicidad de la depresión, por lo que no debemos conformarnos con una mera respuesta al tratamiento, sino tratar enérgicamente hasta lograr el objetivo de la completa remisión sintomática. • Revisar el diagnóstico y descartar causas de “pseudoresistencia”. • Implementar estrategias terapéuticas basadas en el conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos, de forma racional y basada en principios de complementariedad. • Considerar optimizar, potenciar, combinar o sustituir el antidepresivo inicial en función del grado de respuesta clínica. • Psicoterapia puede ser necesaria en determinados pacientes, y recurrir a la TEC cuando sea oportuno. 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