linfomas de celulas b

LINFOMAS DE CELULAS B
AGRESIVOS
DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO
HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO
LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS
(CELULAS GRANDES)
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Sinónimos: linfosarcoma, linfoma histiocítico, centroblásticoinmunoblástico, células grandes hendidas-no hendidas.
Espectro de trastornos linfoproliferativos (gama compleja)
Tamaño de las células
Núcleo de tamaño igual o mayor al de un macrófago o el doble
de un linfocito
Burkitt??
Apariencia histológica diversa
Fenotipo y comportamiento clínico diferente
– Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235
– Prakash S y cols. J Clin Pathol 2007;60:1076-1085
LINFOMAS DE CELULAS B
• CELULAS B PEQUEÑAS
– Leucemia linfocítica crónica/ Linfoma de
linfocitos pequeños
– Linfoma linfoplasmacítico
– Linfoma folicular
– Linfoma de la célula del manto
– Linfoma de la zona marginal
– Leucemia de células peludas
• CELULAS GRANDES
– Patrón no específico (NOS)
– Subtipos específicos
TAMAÑO DE LA CELULA NEOPLASICA
• Pequeñas (centrocitos):
– Núcleos de tamaño menor al de un
macrófago
• Grandes:
– Núcleo del mismo tamaño o más grande
que el núcleo de un macrófago
– Dos veces el núcleo de un linfocito
maduro pequeño
LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS
(CELULAS GRANDES)
• Características más comunes:
– Proliferación difusa de celulas B de
tamaño intermedio a grandes
– Alto índice de proliferación
– Sin tratamiento: fatal, de semanas a años
– Potencialmente curables
• Anti-CD20 ha mejorado la sobrevida
notablemente
CD20
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
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•
Subtipo histológico mas común
> 30% de LNH en Occidente
Frecuencia mayor en países subdesarrollados
Cualquier edad, inclusive niños(media 64 años)
Ligero predominio en sexo masculino
40% localización extraganglionar
– Etapa clínica I o II
• Estómago, región ileocecal, testículo, hueso, bazo, anillo de
Waldeyer, glándula salival, tiroides, hígado, riñón y adrenal
• Remisión a largo plazo: 50 a 60%
• A 5 años: 46%
• Libre de enfermedad: 41%
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
• Factores desfavorables
– Edad > 60 años
– Malas condiciones de salud
– Atapa avanzada al momento del diagnóstico (IIIIV)
– Afección extraganglionar de más de dos sitios
– Aumento de la deshidrogenasa láctica
– Factor de riesgo: inmunodeficiencia (HIV)
– 10% asociados a VEB
– Aumenta con la edad
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
PATOGENESIS
• De novo
• Progresión de un linfoma de bajo grado
– LLC/LLP
– Linfoma folicular
– Linfoma de la zona marginal
– Linfoma de células B rico en celulas T
asociado a LH-PL
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
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•
•
•
Pérdida de la arquitectura
Mantos de células B
Número variable de células T
Esclerosis variable, puede ser prominente
Clasificación OMS
– Entidades claramente definidas
– Entidades probables (provisionales)
• Características histológicas, fenotípicas,
citogenéticas y moleculares
MARCADORES DE
INMUNOHISTOQUIMICA EN LOS LDCGB
•
Ag de células B
CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
Superficie/citoplasma
Variante anaplásica
Otros marcadores
Ig IgM>IgG>IgA
CD30 (variable)
CD10 (40%)
bcl-6 (60%)
bcl-2 (50%)
CD43 (20%)
CD5 (<10%)
CD30 (10%)
MUM-1 (40%)
p53 (30%)
Ki-67 (40 a 60%)
Bcl 2
CD20
Bcl 6
FENOTIPOS ABERRANTES EN LDCGB
•
•
•
•
•
•
Frecuentemente faltan uno o varios marcadores de células B, CD20,
CD19, CD79a y PAX-5
Coexpresión de MUM-1 y bcl-6 (a diferencia de los centros germinales
normales)
Bcl-6+ sin la translocación 14:18
CD3+
CD5+
Ciclina D1+
– Extracopias de Ciclina D1 pueden ser resultado de trisomía de
CCND1/cromosoma 11 en casos de LDCGB negativo con CD5
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
CONSIDERACIONES DIAGNOSTICAS
• Histología usual
• Patrón sinusoidal
– Carcinoma nasofaríngeo, neuroendocrino,
seminoma, sarcoma granulocítico, melanoma
(AE1/AE3, PLAP, HMB-45, cromogranina)
• Inmunofenotipos aberrantes
– Plasmablástico, ALK-1+, Anti-CD20
– Linfomas de la zona gris (Burkit, LH, manto
blastoide y pleomórfico)
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Linfoma difuso de células grandes NOS
(patrón no específico)
• Subtipos
• Otros linfomas difusos de células
grandes
• Casos limítrofes
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Linfoma difuso de células grandes NOS
(patrón no específico)
– Centroblástico
– Inmunoblástico
– Anaplásico
• Variantes morfológicas raras
» Clasificacion OMS 2008
Centroblástico
Bcl-2
CD20
Anaplásico
CD30
Inmunoblástico
CD20
Células Multilobuladas
Células claras
Células en anillo de sello
Sarcomatoide
CD20
LDCG/ esclerosis
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Subgrupos moleculares
– Células B similares a las del centro germinal
(BCG)
– Células B similares a las activadas (ABC)
• Subgrupos inmunohistoquímicos
– LCDGB CD5 positivo
– Células B similares a las del centro germinal
(BCG)
– Células B similares a las post-centro germinal (no
BCG)
» Clasificacion OMS 2008
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B
SUBGRUPOS MOLECULARES
•
Perfiles de expresión génica
–
Células B del centro germinal
•
•
–
Menos agresivos
Mejor sobrevida global (60% a 5 años)
Células B activadas
•
•
•
Pronóstico adverso
Menor sobrevida global (35% a 5 años)
MUM-1+ CD138+
•
•
Expresión de bcl-2: factor pronóstico adverso
Proteína p53 y Ki-67: variables pronósticas independientes
•
•
Expresión inmunohistoquímica como indicadores pronósticos
Fenotipo del centro germinal
–
–
•
CD10 + (>30% de las células)
CD10-, bcl-6+ y MUM-1 -
Fenotipo de células B activadas (ABC)
–
–
Bcl-6-, CD10-, MUM-1+
Bcl-6+ MUM-1+
+
CD10
TIPO DEL CG
-
-
+
BCL-6
MUM-1
+
TIPO NO CG
CD10
bcl-6
MUM-1
Bcl-2
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Subtipos
– Linfoma de células B rico en células
T/histiocitos
– Primario del SNC
– Primario cutáneo, tipo pierna
– Del anciano, positivo al VEB
LINFOMA DE CELULAS B RICO EN
CELULAS T
• 10% de los LDCGB
• Etapa clínica avanzada (III o IV)
• Presentación ganglionar; médula osea,
hígado y bazo (60%)
• Refractario a terapia
• VEB-, CD30- y CD15_
• Diagnóstico diferencial con LH,
especialmente NLP
CD20
LCBRCTH
CD3
LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
• < 1% de los LDCGB
• Exclusión: linfomas de
la dura,
intraventriculares,
extensión al SNC, HIV+
• Mayores de 60 años,
sexo masculino
• Lesiones múltiples
(30%)
• Espacios perivasculares
CD20
LINFOMA PRIMARIO CUTANEO TIPO
“PIERNA”
•
•
•
•
•
•
Mayores de 60 años,
predomina en sexo
femenino
Más frecuente en la pierna
(80%)
Mantos de centroblastos e
inmunoblastos
CD10-, bcl-2+, bcl-6+,
MUM-1+
Tratamiento: quimioterapia
Sobrevida a 5 años: 50%
LDCGB DEL ANCIANO ASOCIADO A
VIRUS DE EPSTEIN BARR
• Asociado a senilidad
• Sin causa conocida para
inmunodeficiencia
conocida ni linfoma previo
• Patogénesis:
envejecimiento del
sistema inmune
• Edad: mayor de 50 años
(puede ocurrir en más
jóvenes)
• Descartar otros linfomas
asociados a VEB
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Otros linfomas difusos de células grandes
–
–
–
–
–
–
–
Mediastinal primario
Intravascular
Asociado a inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Positivo a ALK
Plasmablástico
Linfoma de células grandes B que aparece en
enfermedad de Castleman multicéntrica asociada
a HHV-8
– Linfoma primario de cavidad
LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO DE
CELULAS B
•
•
•
•
Involucra el mediastino
2 a 4% de los LNH
Adultos jóvenes, (35 años)
Predomina en sexo
femenino
• Masa mediastinal, disnea
y síndrome de vena cava
superior
Etapas I y II
• Agresivo, de prosnóstico
favorable
• CD20 (100%), CD30 (80%),
CD23 (70%) mal (70%)
CD20
CD30
LINFOMA INTRAVASCULAR
•
•
•
•
Angiotrópico
65años
CNS y piel
Mal pronóstico,
poca respuesta
al tratamiento
• Variante cutánea
aislada, buen
pronóstico
CD20
GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE
•
•
•
•
Sitios
extraganglionares,
especialmente pulmón
Multifocal, extensión a
otros órganos (piel,
riñon, SNC, hígado)
Grados 1 y 2
(tempranos) y 3
(avanzada)
Asociación con el
virus de Epstein Barr
CD20
LMP-1
LINFOMA PLASMABLASTICO
•
•
•
Morfología plasmablástica o inmunoblástica
Entidad heterogénea
Diagnóstico diferencial con plasmocitoma o mieloma anaplásico
•
•
•
MUCOSA ORAL, asociado a VEB y otras inmunodeficiencias 75%
Ganglionar no está asociado a VEB y apariencia plasmacítica
Diagnóstico diferencial: mieloma plasmablástico, PEL, Castleman
multicéntrica
Inmunofenotipo
•
–
–
–
–
–
Ausencia de marcadores de células B (CD20 negativo)
Expresión de CD38, CD138, EMA y MUM1
CD79a + en 50 a 85%
Inmunoglobulina citoplásmica IgG
CD56 negativo (diferenciarlo de mieloma)
CD138
Plasmablástico
EBER
LINFOMA DE BURKITT
•
•
•
•
Morfología, inmunohistoquímica, genética y perfiles de
expresión génica contribuyen al diagnóstico
1 a 2% de LNH
En niños 30 al 50%
Tres variantes clínicas
– Endémica mandíbula, gónadas y riñones, EBV 100%
– Esporádico íleon y anillo de Waldeyer, 40% VEB, adultos jóvenes
– Asociado a VIH, VEB 100%, ganglios y médula ósea
•
•
•
•
INmunofenotipo (del centro germinal)
CD10+, bcl6+, bcl2-, TdT-, Ki-67 100%
Translocación c-MYC
Sobreposición inmunofenotípica y de morfología con otros
linfomas
CD10
Burkitt
Bcl 6
Bcl 2
Ki-67
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y
SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Casos limítrofes
– Linfoma de células B, no clasificables, con
características intermedias entre linfoma
difuso de células grandes y linfoma de
Burkitt
– Linfoma de células B, no clasificable, con
características intermedias entre linfoma
difuso de células grandes B y linfoma de
Hodgkin clásico
LINFOMA DE CELULAS B NO
CLASIFICABLE (BURKITT vs LDCGB)
• Características morfológicas, inmunofenotípicas y
genéticas que se sobreponen entre LB y LDCGB
• Linfomas doble y triple hit t 14:18 y c-MYC
• Conducta clínica agresiva
• Adultos, algunos con linfoma folicular previo
• Adenopatía generalizada o enfermedad
extraganglionar
• Enfermedad agresiva con evolución clínica pobre
• Ag asociados a células B
• CD10, bcl-6, MUM-1 y bcl-2 positivos
• Ki-67 casi 100%
BCL-2
CD20
BCL-6
LINFOMA DIFUSO DE
CELULAS B GRANDES
LINFOMA DE BURKITT
Edad
Usualmente mayores, pero Niños, adultos jóvenes
puede ser cualquier edad
Velocidad de crecimiento
Rápida
Muy rápida
Etapa
Distribución igual (Etapa 1
y 2)
Usualmente etapa
avanzada
Afección de médula ósea y Rara, frecuentemente
sangre
terminal
Común
Afección del Sistema
Nervioso Central
Inusual
Común
Nueva categoría de la OMS
Linfoma primario de SNC
Respuesta a tratamiento
60 a 80% de respuesta
Hasta 85 a 95% de
respuesta
Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235
HALLAZGOS MOLECULARES Y
GENETICOS EN LCDGB
Anormalidad
molecular
Incidencia
Hallazgo
Citogenética
Tipo de
LDCG
Bcl-6
35 a 40%
3q27
Tipo ABC
Bcl-2
40%
14:18
Tipo CG
C-MYC
10%
t(8;14)
t(8;2)
t(8;22)
t(8;?)
Tipo CG
LINFOMA DE CELULAS B NO
CLASIFICABLE (LHC vs LDCGB)
• Linfomas B son sobreposición clínica, morfológica e
inmunofenotípica con LH clásico, EN
• Comparten perfiles de expresión génica
• Se originan de una células tímica común precursora
• Más frecuentes en hombres jóvenes
• Masa mediastinal, pueden afectar otras regiones
(supraclavicular)
• CD45, CD20 y CD15 positivos
• Curso clínico agresivo
• Tratamiento controvertido
RELACION ENTRE LH Y LNH
LH Predominio Linfocitario: evolución a linfoma no
Hodgkin difuso de células grandes
• Linfomas compuestos: LH + LNH
• LNH posterior a LH
• LH posterior a LNH
• Leucemia linfocítica crónica con LH
•
• CONCLUSIONES
– LH y LNH se presentan juntos con relativa frecuencia
– Origen de la célula RS: células B
– Relación clonal entre ambas lesiones
– Proliferación clonal acentuada por el virus de EpsteinBarr
»Jaffe y cols. Sem Diag Pathol 1992; 9:297-303
»Ann Oncol 1994; 5:s7-s11
HL, EN vs. LDCGB
CD45
CD20
CD30
CD15
CD30
CD20
MUCHAS GRACIAS POR
SU ATENCION