el sistema renina-angiotensina intra

ARTÍCULO DE REVISIÓN
EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA INTRA-RENAL EN HIPERTENSIÓN
(The intra-renal renin angiotensin system in hypertension).
Alexis A. Gonzalez
Instituto de Química, Pontificia Universidad Católica de Valparaíso, Chile.
RESUMEN
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Durante décadas anteriores el sistema renina angiotensina (SRA) era considerado un sistema hormonal cuyos componentes se encontraban en
diferentes órganos. Evidencia acumulada en los últimos 20 años demuestra que todos los componentes del SRA están presentes en el riñón.
Nuestros estudios recientes muestran que la actividad del SRA a nivel intrarenal es clave para el desarrollo y mantención de estados
fisiopatológicos como la hipertensión y el daño renal. Varios estudios incluyendo trabajos de nuestro grupo demuestran que la activación
inapropiada del SRA intrarenal limita la capacidad que tienen ambos riñones para mantener el balance de sodio a presiones arteriales normales y
elevadas contribuyendo al desarrollo de hipertensión arterial. El angiotensinógeno (AGT) en el túbulo proximal renal, la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) y la prorenina y renina son algunos de los componentes del RAS intrarenal que se encuentran elevados en modelos animales
de hipertensión y daño renal los cuales finalmente contribuyen a la formación de angiotensina II intrarenal y la activación del receptor de
angiotensina II. Además de su acción en la progresión y mantenimiento de la hipertensión arterial, la angiotensina II, genera a largo plazo
respuestas tisulares caracterizadas por proliferación celular, estrés oxidativo, daño vascular, glomerular, túbulo-intersticial y fibrosis. Toda esta
evidencia abre nuevos desafíos en el estudio de nuevos fármacos con blancos específicos del SRA a nivel intrarenal.
Palabras Claves: Riñón, hipertensión arterial, daño renal, renina, enzima convertidora de angiotensina, angiotensinógeno, receptor de prorenina.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(7) 10-17
Recibido 14-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015
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1) INTRODUCCIÓN
El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel
crucial en el control de la presión arterial y el volumen del
cuerpo. El SRA sistémico es controlado principalmente por
la producción y liberación de renina desde los riñones
(células juxtaglomerulares) a la circulación en respuesta a
una depleción de volumen o condiciones de bajo sodio
plasmático. Una vez restablecida la volemia y
concentraciones apropiadas de sodio en el líquido
extracelular éste sistema se autorregula mediante la
retroalimentación negativa que ejerce la angiotensina II
(Ang II) sobre las células juxtaglomerulares inhibiendo la
síntesis y secreción de renina. Un cambio en el paradigma
se produjo cuando se descubrió que las concentraciones
intratubulares proximales de Ang II eran mayores que el
plasma (Navar et al., 1999) (Seikaly et al., 1990). Además se
describió la presencia de receptores de Ang II tipo 1 (AT1) a
lo largo de la membrana luminal de los extremos proximal
y distal del nefrón (Douglas and Hopfer, 1994) también
sugirió un papel fisiológico del AT1R y la Ang II intratubular,
a pesar de la abundante expresión de enzimas de
degradación de este tipo de péptidos en fluido
intratubular. Evidencia reciente demostró la presencia y
más aún el aumento de la expresión y secreción de
angiotensinógeno (AGT) en las células del túbulo proximal
(Schunkert et al., 1992) y la pro-enzima prorrenina y su
forma activa, renina, en el tubulo colector de ratas
hipertensas por infusión crónica de Ang II (PrietoCarrasquero et al., 2004; Prieto-Carrasquero et al., 2005;
Prieto-Carrasquero et al., 2008).
El aumento de AGT y renina en el nefrón también se
correlacionó con un aumento en los niveles intrarenales de
Ang II. Esta evidencia apoyó el concepto de la existencia de
genración de intratubular local de Ang II durante activación
intrarrenal SRA (Shao et al., 2009; Shao et al., 2010). LA
enzima convertidora de Ang II (ECA) es otra enzima clave
del SRA que también se expresa en túbulos colectores
renales (Casarini et al., 1997).
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -Correspondencia a: Dr. Alexis A. Gonzalez. Laboratorio de Química Biológica, Instituto de Química, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Católica de
Valparaíso. Dirección: Av. Universidad Nº 330, Curauma, Valparaíso, Chile. Teléfono: 56-032-2274964, 56-9-61497076, Correo electrónico: [email protected]
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Esta enzima también esta sobre-expresada en modelos
animales de hipertensión dependiente de Ang II (GonzalezVillalobos et al., 2008) y otros modelos de daño renal (Vio
and Jeanneret, 2003). Estos hallazgos demuestran que en
el riñón se encuentran todos los elementos necesarios para
sintetizar Ang II y que más aún, éstos componentes se
encuentran sobre-expresados en varios modelos de
hipertensión animal y daño renal. Recientemente se ha
descrito un nuevo miembro del SRA capaz de unir
prorenina y renina aumentando la actividad catalítica de
renina (clivaje de AGT y formación de Ang I) y activando a
la enzima inactiva prorenina abriendo su sitio catalítico
(Nguyen et al., 1996; Nguyen et al., 2002; Nguyen and
Contrepas, 2008). Esta proteína conocida como una
proteína accesoria de la protón ATPasa vacuolar (vacuolar
+
H -ATPasa, ATP6AP2) también funciona como receptor de
membrana para prorenina y renina activando señales
intracelulares que han sido relacionadas con aumento del
daño renal a nivel tubular. En esta mini-revisión
describiremos alunas de las evidencias relacionadas al rol
del SRA intrarenal en hipertensión, primariamente en
modelos animales de hipertensión.
2) ANG II INTRATUBULAR Y EXPRESIÓN AT1R A LO LARGO
DE LA NEFRONA
Las concentraciones de Ang I y Ang II en el túbulo proximal
son alrededor de 5-10 pmol / ml (Navar et al., 2001; Navar
et al., 2011), similar a lo que se ha encontrado en el fluido
intersticial (Kobori et al., 2003; Navar et al., 2011;
Nishiyama et al., 2003). Estas concentraciones son aún
mayores en modelos animales experimentales de
hipertensión, como infusión crónica de Ang II (Wang et al.,
2003), ratas con modelo de hipertensión renovascular
Goldblatt 2K1C (Cervenka et al., 1999) y ratas transgénicas
con sobreexpresión de renina (mRen2) (Mitchell et al.,
1997). Es bastante aceptado que la activación del AT1R es
esencial en la regulación de la presión arterial y el aumento
de la presión sanguínea en respuesta a Ang II siendo blanco
farmacológico para la prevención de la hipertensión
(Crowley et al., 2006). De hecho, ratones knockout para el
receptor AT1 no se desarrollan hipertensión en respuesta a
la estenosis de la arteria renal (modelo de hipertensión
reno-vascular) (Cervenka et al., 2002). Aunque no se han
medido las concentraciones de Ang II en el fluido tubular
distal, hay evidencia de que las concentraciones de Ang II
son aproximadamente 0,5 pmol / ml y que este valor
aumenta durante las infusiones crónicas Ang II en ratones
(Zhao and Navar, 2008; Zhao et al., 2009). Estas respuestas
pueden ser bloqueados por los antagonistas del receptor
AT1 en ratas (Zhao et al., 2009). Más aún, las
concentraciones de Ang II son suficientemente alta como
para influir en el transporte distal (Peti-Peterdi et al.,
2002). El mismo receptor AT1 es responsable de la
internalización de Ang II en los túbulos proximales, ya que
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el bloqueo farmacológico del receptor AT1 previene este
efecto (Zhuo et al., 2002). La Ang II puede migrar al núcleo
y ejercer efectos transcripcionales (Pendergrass et al.,
2006), incluyendo la activación de varios genes
profibróticos y proliferativas (Cook et al., 2001). Por lo
tanto, la Ang II intrarenal e intratubular puede contribuir a
la formación Ang II de novo en forma sostenida.
3) EL AGT AUMENTA SU EXPRESIÓN EN TÚBULOS
PROXIMALES EN HIPERTENSIÓN
El RNA mensajero para el AGT se ha detectado en los
túbulos proximales (Kobori et al., 2001a; Kobori et al.,
2001b; Kobori et al., 2002). Esta observación generó gran
interés acerca de su función y regulación a nivel intratubular. El aumento del ARN mensajero del AGT y de su
secreción en orina en ratas con infusión crónica de Ang II
están mediadas por AT1R (Kobori et al., 2004), ya que los
bloqueadores de AT1R impiden esta regulación positiva en
su expresión génica y su secreción hacia el fluido urinario
tubular. El mismo fenómeno se produce in vitro utilizando
células túbulo proximal en donde se ha descrito que el
aumento en la síntesis de AGT en los túbulos proximales
requiere la presencia de factores inflamatorios como
interleukina 6 (IL-6) y estrés oxidativo (Satou et al., 2008;
Satou et al., 2009; Satou et al., 2012). El papel del AGT en
hipertensión ha quedado mas recientemente clarificado
gracias al uso de modelos genéticos que conducen a la
sobreexpresión de AGT e hipertensión (Kim et al., 1995;
Kim et al., 1999). Dada la evidencia sobre el aumento en la
expresión de AGT en hipertensión, se ha utilizado al AGT
como un marcador temprano ya que reflejaría el estado
del SRA intratubular (Kobori et al., 2003). Debido a su
potencial importancia en la identificación temprana del
desarrollo de hipertensión Ang II-dependiente en
humanos, se han establecido métodos directos para medir
AGT urinaria utilizando ensayos inmuno-enzimáticos
(ELISA) (42-44). La excreción urinaria de AGT podría
proporcionar información sobre el estado del SRA
intrarenal en pacientes con enfermedad renal e
hipertensión (Kobori et al., 2008; Kobori et al., 2010).
4) EXPRESIÓN DE RENINA EN EL CONDUCTO COLECTOR
La renina es sintetizada principalmente por las células
yuxtaglomerulares (JG), sin embargo hay pruebas sobre la
presencia del RNA mensajero de renina y de la presencia
de la proteína en segmentos tubulares renales, incluyendo
los túbulos proximales, túbulos conectores y conductos
colectores (Prieto-Carrasquero et al., 2004; PrietoCarrasquero et al., 2005; Prieto-Carrasquero and Navar,
2006; Prieto-Carrasquero et al., 2008; Prieto-Carrasquero
et al., 2009). En contraste al efecto que tiene la Ang II
sobre la expresión de reina en las células
juxtaglomerulares, la síntesis de renina aumenta en los
11
conductos colectores de ratas y ratones con infusión
crónica de Ang II (Figura 1), ratas transgénicas con
sobreexpresión
de
renina
en
las
células
juxtagloomerulares, y en modelo Goldblatt de hipertensión
reno-vascular (Prieto-Carrasquero et al., 2004; Prieto et al.,
2011b; Prieto et al., 2011a). Este efecto es mediado a
través del receptor AT1 e independiente de la presión
arterial (Prieto-Carrasquero et al., 2008), mientras que el
antagonismo del receptor AT1 previene éste efecto (Figura
1). Por otro lado es ampliamente conocido que la
activación del receptor AT1 suprime la síntesis de renina en
+2
las células JG a través de la proteína quinasa C (PKC) y Ca
(Kurtz, 1989; Kurtz and Penner, 1990; Muller et al., 2002).
Nuestro grupo ha demostrado en estudios in vitro que el
aumento de renina mediado por Ang II está mediado a
través de PKC y AT1R (Gonzalez et al., 2011b). De hecho, el
uso de un activador farmacológico de la PKC, el PMA
(forbol 12-miristato 13-acetato) aumenta los niveles de
ARN mensajero y de la proteína respecto a células no
tratadas.
5) EL RECEPTOR DE (PRO) RENINA
El receptor de (pro)renina (PRR) es un nuevo receptor
descubierto para renina y para la prorenina inactiva. El
descubrimiento de esta proteína ha sugerido que el PRR
podría tener un rol importante en la regulación intrarenal
SRA y en la formación de Ang II. PRR se describió como una
+
proteína asociada de la V-ATPasa (vacuolar H -ATPasa,
+
ATP6AP2). La Ang II activa H -ATPasa lo que provoca la
+
adición de H en la orina, ya que PRR (o ATP6AP2) está
involucrado en el transporte de H + (Nguyen and
Contrepas, 2008; Nguyen, 2011). PRR se expresa
predominantemente en los glomérulos renales y las
arterias (Nguyen, 2005). Otros estudios han demostrado
que PRR se expresa sobre todo en los podocitos y células
intercaladas de tipo A (Figura 2) de segmentos del nefrón
distal (Nguyen and Danser, 2006; Nguyen and Contrepas,
2008).
Figura 2.
Figura 1.
Detección del PRR en una sección renal mediante inmunofluorescencia
donde se identifica el PRR en color verde en la cara apical y hacia el lumen
tubular (L). Además se muestra un marcador típico de célula intercalada,
el intercambiador anionico tipo 1 (en color rojo) en la membrana
basolateral. En color azul se observa el núcleo azul (Adaptado de Gonzalez
y cols. 2011).
Expresión de renina en túbulos colectores medulares renales en ratas
controles, infundidas con angiotensina II (Ang II) y ratas infundidas con
Ang II con antagonismo del receptor AT1 (Losartan) (Adaptado de PrietoCarrasquero y cols. 2005).
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Nuestro grupo ha demostrado que la forma completa del
receptor (37 kDa) está disminuida en la médula renal de
ratas infundidas Ang II mientras que la forma soluble está
aumentada en el fluido tubular (Gonzalez et al., 2011a). El
PRR se une renina y prorenina con una afinidad en el rango
nanomolar, aumentando la actividad catalítica de la renina
y la activando a la prorenina mediante la exposición de su
sitio activo. La unión de prorenina a PRR aumenta la
actividad enzimática de la renina y también desencadena la
fosforilación intracelular de las proteínas quinasas
activadas por mitógenos (MAPK) ERK1 / 2 (Nguyen and
Contrepas, 2008; Nguyen and Muller, 2010). La activación
de MAPK / ERK1 / 2 aumenta la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
en el riñón (Gonzalez et al., 2013; Gonzalez et al., 2014).
Ratas transgénicas que sobre-expresan el PRR tienen una
12
mayor expresión de COX-2 y fosforilación de ERK1 / 2 (pAng II, lo que sugiere que el aumento de COX-2 puede ser
independiente de Ang II (Kaneshiro et al., 2006). En ratas
infundidas por Ang II, el aumento de la expresión y la
actividad COX-2 en glomérulos aislados se asocia con la
activación de las vías MAPK / ERK1 / 2 (Jaimes et al., 1998;
Jaimes et al., 2001; Jaimes et al., 2005).
ERK1 / 2) en la corteza renal con un contenido normal de
los pacientes con nefropatía diabética la prorenina es alta
en el plasma lo cual está asociado a la micro-albuminuria y
retinopatía (Luetscher et al., 1989). Se ha descrito que
bloqueo de la unión de prorenina al PRR previene e
incluso revierte la nefropatía diabética (Ichihara et al.,
2004). Más aún, la prorenina se ve aumentada en los
conductos colectores en diabetes lo cual podría conducir a
la activación de PRR y el consecuente aumenta del daño
renal. Esto es relevante en vista del hecho de que los
niveles de prorenina plasmática no se correlacionan con la
renina plasmática (Deinum et al., 1999). Además, la
activación de PRR induce un aumento de cuatro veces en la
eficiencia catalítica de la formación de Ang I a partir AGT
(Nguyen and Contrepas, 2008; Nguyen and Muller, 2010).
Esto puede proporcionar una vía alternativa para la
generación de Ang I en la superficie celular del túbulo
renal.
Recientemente hemos reportado que la expresión de PRR
no sólo está presente en células intercaladas sino también
en las células intersticiales renales (Gonzalez et al., 2013), y
que, Ang II y PRR pueden estimular el aumento de la
expresión de COX-2 independientemente en células
tubulares renales a través de la activación de la vía ERK
(Figura 3).
Importantemente, el aumento en la expresión de PRR se
ha asociado a nefropatía diabética (Satofuka et al., 2009). A
pesar de haber una baja renina plasmática circulante, en
Figura 3.
Esquema de las interacciones entre el PRR y la prorenina y renina en células intercaladas y principales del túbulo colector y su rol en la formación de angiotensina
(Ang II) de novo y la señalización intracelular conducente a la activación de las vías MAPK/ERK1/2 las cuales se han propuesto como vías profibróticas a nivel
tubular.
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6) RENINA Y PRR AUMENTAN SU EXPRESIÓN EN
HIPERTENSIÓN DEPENDIENTE DE ANG II.
7) CONCLUSIONES
La evidencia anteriormente descrita indica que los
segmentos distales de la nefrona contienen la maquinaria
necesaria para generar Ang II intratubular. El aumento de
la Ang II provoca un aumento de AGT, prorenina / renina y
PRR, junto con la activación sostenida de la ECA, lo que
conduce a aumentar aún más la formación de novo Ang II.
Un mayor contenido de Ang II en el lúmen tubular
aumenta la reabsorción de sodio mediante la estimulación
de canales de sodio distales claves en la mantención de la
volemia, incluyendo el canal epitelial de sodio ENaC (PetiPeterdi et al., 2002). Ang II también aumenta la expresión
de PRR apical en células intercaladas de los túbulos
colectores favoreciendo la interacción entre este receptor
y la prorenina o renina secretada por las células
principales, lo que resulta en la formación adicional Ang I y
la activación de vías intracelulares que podrían conllevar al
desarrollo de daño renal tubular (Figura 4). La regulación
positiva del SRA en los segmentos proximal y distal del
nefrón sugieren que la estimulación inapropiada del SRA
intratubular es un factor clave para el desarrollo y la
progresión de la hipertensión y el daño renal (Polichnowski
et al., 2010).
La infusión crónica de Ang II durante 14 días en ratas
Sprague-Dawley provoca aumentos en los niveles del ARN
mensajero de PRR en la médula renal y la forma soluble de
PRR (sPRR) (Gonzalez et al., 2011a). En orinas de ratas
infundidas crónicamente con Ang II muestran un aumento
en la formación de alta Ang I (Gonzalez et al., 2011a)
sugiriendo un aumento en la actividad catalítica o
abuindancia de renina. Estas observaciones son de
relevancia a la luz de la demostración de que el RNA
mensajero y los niveles proteicos de renina y prorenina
aumentan en los conductos colectores de ratas hipertensas
por infusión de Ang II como se mencionó anteriormente.
Subsecuentemente, el aumento de la renina en las células
principales del túbulo colector podría estimular al PRR en
la membrana apical de la célula vecina (célula intercalada)
o interactuar con el sPRR, lo que llevaría a la formación de
Ang I intratubular. Tomando en conjunto, esta evidencia
apoya la noción de que en hipertensión Ang II-dependiente
el PRR y la renina contribuyen a aumentar la Ang II
intratubular mediante la potenciación de la actividad de
renina. Así, la renina y el PRR en los túbulos colectores
constituyen dos nuevos candidatos para el desarrollo de
drogas específicas en el tratamiento de la desregulación
del SRA intrarenal.
Figura 4.
Esquema general del rol hipotético del sistema renina angiotensina intratubular a lo largo del nefrón
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14
AGRADECIMIENTOS
Fondecyt 11121217
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ABSTRACT
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During previous decades the renin angiotensin system (RAS) was considered a hormonal system whose components are expressed in different
organs. Recently, it has been reported that all components of the RAS are expressed in the kidney. Our recent studies have shown that the
intrarenal RAS activation plays a key role in the development and maintenance of pathophysiological conditions such as hypertension and kidney
disiase. Several studies, including our recent publications demonstrated that the inappropriate activation of intrarenal RAS limits the ability of
both kidneys to maintain sodium balance at normal and elevated blood pressures conditions, contributing to the development of hypertension.
Angiotensinogen (AGT) in the renal proximal tubule, angiotensin converting enzyme (ACE) and renin and prorenin are some of the components of
the RAS that are upregulated in the kidney during experimental hypertension in animals. Ras overactivation will ultimately contribute to de novo
formation of angiotensin II. In addition to its action in the progression and maintenance of high blood pressure, angiotensin II enhances longterm responses characterized by cell proliferation, oxidative stress, vascular, glomerular and tubulointerstitial damage and fibrosis. These
evidence open new horizons in for the development of new drugs and pharmacological strategies.
Keywords: Kidney, arterial hypertension, kidney injury, renin, angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, prorenin receptor.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 10-17
Received 14-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015
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