aldosa reductasa

Neuropatía diabética
Conceptos actuales sobre etiopatogénesis,
diagnóstico y tratamiento
+
EDUARDO ZORRILLA HERNANDEZ* ALBERTO FRATl MUNARI"
~SCAR
LOZANO CASTAREDASALVADOR VILLALPANDO HERNÁNDEZANDREW J.M. BOULTON""
Resumen
Summary
La nenropatia diabética es una complicación crónica de la Diabetic neumpathy (DN) is chronic complication which
diabetesmelliius que ocurreen aproximadamente50%delos occurs in 50% of long standing diabetes mellitus. DN is a
pacientes con diabetes melliius de larga evolución. Es wnseconsequenceoFypergiycemiaprobabiythrough thefollowing
cuencia de la hiperglncemia,probablemente a través de: a) la mechanisms: a) activationofaldose-reductase, intracellular
activación de aidosa reductasa, acumulación de sorbitol y
sorbitol accumulation and myoinositol depletion. reduced
disminución del miionositol intracelular, disminuciónde la
activity of Nat/K+ATPase, Ioss of Na channels and
actividad de la Na+/K+ATPasa, pérdida de los canales de
demyelination;b) proteins glycation; c) microangiopathy;
sodio y diesmielinización; b) glucación de proteínas; c)
the first mechanism being the best known and the most
microangiopatia.El primer mecanismo es el más claramente relia6Ie.
demostrado.
DN muy be subclinical or clinical. The main clinical
La newopatiapuedeser subclínica,o clínica. Laúltima se
manifiestamiisfrenientementecomopolineumpatíaperiférica picture is aperipheral, bilateral, symmetricpolyneuropathy
bilateral y simétrica que cansa dolor y alteraciones de la with a "socks and gloves" sensoiy impairment, muscular
sensibilidad con distribución "en guante y calcetín", debili- weakness,hyporeflesia,plantar ulcersandarthropathy. Less
dad mumlar, hiporrefiexia, úlceras plantares y atropatia. frequent gndromes are proximal motor neuropathy and
Otros síndromes menos fienientes son nenropatia de n e ~ o s mononeuropathy of cranial nerves or fhoraco-abdominal
craneales o de raíces toracoabdominales. El diagnóstico se roots. Diagnosis is bosed on clinical data, and muy be
fundamenta en los datos clínicos y puede apoyarse en sustained on impairednerve conduction velocity, abnormal
anormalidadesde lavelocidadde conducción nerviosa, de los evoked somatosensory potentials, or sural neme biopsy.
potenciales evocados somatosensorialesy de la biopsia del
These methodr are highiy sensitive but unspeci$c.
nervio swal, que son métodos muy sensibles aunque no
Etiopathogenic ireaiment is based on glycemic control
especíñws.
and aldase reductme inhibitors. Improvement in clinical,
El tratamientoetiopatogéniwsefundameniaen elcontrol
electrophysiologic and histopathologic data have been
de la glncemia y en la administracidn de hhiiidores de la
obtained with the lalter.
aldosa reductasa. Con estos se ha obtenido mejoría clínica,
Sympomaticfreahnentincludescmbammepin,phenytor~
electrofisiológicae histológica. El tratamiento sintomático
Mononeuropathies
más ntiliido ha sido con carbamazepina, fenilhidantoina, iric~iconfidepressNesandaphenoliarin.
antidepresivostridclicosy fenotiazinas.Las mononeuropatias tend to complete recovery in less than 6 months.
se recuperan en 6 meses o menos. La polinenropatia se Poiyneuropathy isthoughtto be irreversibleandprogressive;
considera irreversible y progresiva, aunque w n contml
however, with excellent glycemic control or witb aldose
glncémiw excelente o con inhibidoresde aldosa reductasa se reduciaseinhibitors neme damage may be stabilized or even
ha logrado estabilización y regresión del daño neurnlÓgimC<>reversed.
+
Palabras clave: Neuropaüa, complicacionesde la diabetes,
diabetes mellitus, inhibidores de aldosa reductosa, tolrestat,
sorbitol.
Key words: Nenropathy, diabetes complications, diabetes
mellitus, aldose reductase inhibitors, tolrestat, sorbitol
RsidcnLe de la AaaciaoiónMBiwru iI Snvicio del Dirbitioo, AC, México, D.F.
**Jefe del Dcp.rtammto de Medicha Intan.,Hmpitrl de EapecididrdeqCmho Medieo Ir Rui, úiatitotoMex¡cano del S e p Social, México, D.F.
'** V-l. Fedcnción Mexicana de Aaaciroims. de Diabetes, AC. Endom¡nologia,Hospital Ángeles del Pedregal, México D.F.
""Jefe,
h i ó n de CrecimientoyDcamllo, Unidad deÚnratigrci6~Hmpilsl dcGinsco-0~iirnóme.m4,Instihita Mexicanodel S e p Socúl, México, D.F.
*****Medicine Depaitmmt, Mandieata Infmry, Manchestcr, England.
Cornspondencir: Dr. AlbntoFntiDcpartamentodc h4edicina Infema, Hospital de Especialidade CmhoMediu>la Rtu,JMSS, S d s y Z.rdiila SN, Col. La Fa=,
02990 Méxica D.F.
Introducción
La neuropatia es la complicación crónica de la diabetes
mellitus más frecuentementeencontrada.' Puede ser clínica
(sintomática), o Snb~linica(asintomática, pero con signos
clinicos o anormalidades cnantitativas de la función nerviosa).?En un estudio reciente la prevalencia de newopatía
diabética clínica fue de lO%,'pero se puede elevar al doble
o más si se incluyen los casos de neuropatia subclínica?
PiraaJ estudió en forma prospectiva 4,400 pacientes diabéticos de 1947a 1973. Laprevalenciadeneuropatiaclinica
aumentócon la dnracióndela diabetesenforma lineal, desde
7.5%enelmomentodeldiagnósticoa 50%despuésde25años
de diabetes. En pacientes diabéticostipo 1 seguidos en forma
prospectiva, se demostró disminución de la velocidad de
conducción nerviosa en 8% de los pacientes al momento de
hacer el diagnosticode diabetes, en 14%despuésdeun a170de1
diagnóstico, el 27% de 2 a 5 aíios y 48% cuando la diabetes
tenia una duración mayor de 5 años6
La neuropatia diabética autonómica es menos manifiesta
clínicamente. Sin embargo, se estima que 50% de los
hombres diabéticos desarrollan impotencia después de 15
años de diabetesy que en 60% a70% de lospacientesque han
tenido diabetesdurante20años o más seencuentransintomas
de alteración a~tonómica.'~~
La frecuencia de neuropatia
autonómica y somática depende también de su búsqueda
intencionada.
La mayorprevalenciade neuropatiadiabéticaestárelacionada con diabetes de larga duración, pobre control de los
niveles de glucemia,edad avanzada, nefropatia, hipertensión
arterial, sexo masculino y estatura alta."
En este artículo se revisan los aspectos más importantes
de la patogénesis,manifestacionesclinicas, diagnóstico, tratamientoy pronósticode laneuropatíadiabética que afecta los
nervios somáticos.
cos w n neuropatia, un buen wntrol de la glucemia,pnede
producir mejoria signiñcativade la percepción de la vibracióni2ydel dolor.'l-16Finalmente,varios autores han informado mejoria de la velocidad de conducción n e ~ o s en
a diabéticos tipo 1 tratados w n bombas de infusión de insulina" y
diabéticos tipa 11 en quienes se inició el tratamiento w n
insulina18J9
Las observaciones anteriores apoyan que el control
óptimo de la glucemia debe ser objetivo fundamRnta1 en el
tratamiento de la neuropatia diabética, independientemente
de que se instituyan o no otras medidas.
En años recientes se han realizado numerosos estudios
para explicar cómo es que la hiperglucemiaproduce cambios
.
bioquimicos, fnncionalesy estructurales en los n e ~ o sLa
hiperglucemia y el aumento de la concentración de glucosa
intracelular en el nervio dan origen a dos alteraciones
metabólicas que tienen importancia en la patogénesis de la
neuropatia diabética: la activación de la vía de los polioles y
un aumentode la glucación de las proteínas. A continuación
se describen ambas alteraciones.
Activación de la vía de los polioles
Lavía delospoliolesconsisteenla acciónen s
e
s
enzimas. La primera, reductasa de las aldosas (o aldosa
rednctasa), convierte en forma irreversible la glucosa en
sorbitol; la segunda,deshidrogenasade sorbitol, es responsable de la conversión reversible de sorbitol a fructuosa. La
enzima limitante es la reductasa de aldosa, la cual puede
actuar sobrevariashexosas y tiene una baja afinidad por sus
sustratos, de manera que la reacción para producir sorbitol
sólo se ve acelerada en presencia de una concentración
intracelular elevada glucosa.20
La aldosa reductasano se encuentra presente en todos los
tejidos, pero se le ha demostrado en aquellos que sufren
complicacionesde la diabetes, taleswmo cristalino, pericitos
de los capilaresde la retina, riiíón, endoteliovasculary nervio
Etiología y patogánesis
periférico, donde se localiza en la células de Schwann."
Enlaactualidadseaceptaquediversasalte~dcionesmetabó1i~a~ Para que la glucosa ingrese al tejido adiposoy al músculo
de la diabetesjuegan un papel patogéniw en la neuropatia?
se requiere de iusulina. Por el contrario, en los tejidos que
Algunos autores consideran que las alteracionesde los capi- desarrollancomplicacionescrónicasde la diabetes,laglnwsa
lares de los nervios podnan ser un factor primario en el
ingresalibrementea las célulassin requerir insulina. Enestos
desarrollodenenmpatiadiabética. Aunqueno hay evidencias tejidos donde además esiá presente la aldosa rednctasa, el
deque la isquemia sea el trastomobásiw en lanqmíade las exceso de glucosa intracelular es convertido proporcionallesiones de los nenios perifénws en la diabetes, podría
mente a sorbitol y fmctnosa; el acúmulo de éstos se ha
contribuir a la expresión de la neuropatia.
demostradoen la diabetes humana y experimental."
Noseconocewnprecisiónlafonnaenquelaacumulación
Hiperglucemia
de sorbit01 altera la función y la esttnctnra de los nervios
Nnmerosos estudios c M w s han proporcionado evidencias perifériws en la diabetes. El proceso patológicobásico en la
de que la neuropatia diabética es más wmún y más grave en polinewopatia diabética es una variedad de lesión newonal
pacientes con diabetes no contr~lada.~"
"retrógrada" caracterizadapor la degeneracióny pérdida de
Con determinacionesde hemoglobina glucadatambiénse iosawouescondesmielinizaciónsemnentariaasociada ='Aún
hdcmostradoqiieunpobrecontroldclagliice~amr~e~a~~o~
cs moti\o de discusion si 13 dcsmieIi/ilciÓn es la causa dcl
con 13prcscncu dc neuropatia clínica y anormali&?dcsde la
darlo dc 10s axoncs o si. por el contrario, es secundariaa la
velocidad dc conducción neniosa."'" En pacientes diabéti- dcgencración axonal.
La dlula deSchwann tieneuna íntima relaciónanatómica
con los axones, tanto mielinizados como sin mielina. Es
responsable de la síntesis de mielina y parece jugar un papel
importante en proporcionar energía a los nodos de Ranvier.
La lesión de las células de Schwann daría por resultado
desmielinización, disminución de velocidad de conducción
nerviosa y probablemente daiio axonal. En la diabetes, la
célula de Schwann acumula un exceso de sorbitol, debido a
que posee reductasa de las aldosas. Inicialmentese pensó que
este exceso de sorbitol podría cansar daño celular a través de
un efecto osmótico; posteriormente se ha aclarado que la
hiperglucemiay la activación de lavía de lospolioles causan
además otras alteraciones bioqnímicasy funcionalesen estas
células (Finura 1). La hi~erducemiaredncela concentración
intracelular de mionosiol &biendo competitivamente su
captación.
I
_.
nv,
,
,.Y,.
W
..,.m
I C Y,:a ".l
L..
Fig. 1. Probable patogeniade la neuropaiía diab8tica. a bav6s de la
activaci6n de la lia de los wlioles.
La activación de la vía de los polioles también contribuye a
reducir la concentración intracelular de moinositol por un
mecanismo no bien identificado.La reducción de moinositol
en las células del neMo lleva a una disminución de la
actividad de la ATPasa de sodio-potasio, a través de alterar el
metabolismo de los fosfoinosítidos Como la captación de
moinositol en el nervio es dependientede sodio, la disminución de la actividad de la ATPasatambiénreduce la captación
de mionositol. Otras consecuencias de la alteración de la
actividad de la ATPasa son la disminuciónde la velocidad de
conducción nerviosa y anomialidades de otros procesos dependientes del sodio."
En la diabetes experimental se ha demostrado acumulación de sorbitolenlas neuronas,asociada con disminucióndel
transpone axonal y alteracióndela transmisión de los impulsos n e ~ o s o s . ~ '
Por lo anterior,laactivacióndelavíade los poliolespuede
culminar en la alteración de la función celular tal vez en la
muerte de las células de Schwann y de los a x o n e ~ . ~ ~
Glucación de las proteínas
Otra importante consecuencia de la hiperglucemia es la
excesiva glucación (gluwsilaciónno enzimática) de las proteínas.
La glucación puede ocasionar inactivación de enzimas,
uniones de una proteína con otra, atrapamiento de proteínas
solubles, anormalidadesde la función de los ácidos nucleicos
y aumento de la inmunogenicidad."Se ha propuestoque este
cambio secundario a la hiperglucemiapodría participar en la
patogénesisdelaneuropatíaperiférica,atravésde la glucación
de las proteínasde la membrana celular, de lamielina y de las
proteinas estructurales de los cuerpos neuronales y de los
a~ones.~~Existenalgunasevidenciasexperimentales
deque la
glucación de las proteínasinvolucradasen el trasporte axonal
podría ser importante en la degeneración de los axones; la
glucación de la mielina podría alterar su síntesis o su degradación, favoreciendo la desmieliniza~ión.~~-~~
Otras anormalidades secundarias a la hiperglucemia
En la diabetes existen alteraciones del contenido de
glucoproteínasy engrosamientode la membranabasa1de los
capilares,pero no se han informado cambios semejantesenla
membrana basai de los neMos.
En la diabetes se han descrito anormalidades de los
componentes lipídicos de la mielina asociados con la disminución de lavelocidad de conducción nerviosa. Tales alteraciones se comgen con administración de insulina y, por lo
tanto, se consideransecundariasal trastornodel metabolismo
de los carbohidratos.
Microangiopatia
En épocas previas, se propuso que la micmangiopatía de la
diabetes era responsable de la neuropatia." Tal concepto se
basaba en la demostración histológica de engrosamiento de
hialinizaciónde los vaso nervorum de los nerviosperiféricos
en pacientesdiabéticos." Más recientemente,Dick ha indicado que la distribuciónespecial de la pérdida de fibrasnewiosas en la polineuropatia diabética sugiere isquemia." No
obstante, las características clínicas y experimentales de la
polineuropatia diabética en general no concuerdan con el
concepto de isquemia difi~sa.~'
Por otro lado, algunas variedades de neuropatía focal, como
las lesiones aisladas de los nervios oculomotores y otras
neuropatiasmotoras proximalesse han asociadocon lesiones
isquémicas de estos n e r ~ i o s . ' ~ . ~ ~
Manifestaciones clínicas
La neuropatia diabética puede afectar el sistema newioso
periférico somático a diferentes niveles, dando lugar a
radicnlopatía (raíznerviosa), mononeuropatía(newio espina1
o craneano) o polineuropatia (terminales neMosas).En el
pasadoinclusivese sugirió la posibilidadde alteracionesde la
placa neuromuscular en los casosde amiotrofia diabética;"en
la actualidad se considera que esta condición es una
radiculopatia o momoneuropatia
La polineuropatiadiabética puede afectar en forma independiente a las fibras newiosas grandes mielinizadas o las
Las parestesiasse describencomo adormecimiento, Waldad y hormigueo en los pies o como sensación de haberse
puesto calcetines ode tener los pies "hinchados". El dolor es
distal en los miembros inferiores, intenso, de tipo cortante,
penetrante, ardoroso o como sensación dolorosa profunda,
tipo "calambres" o asociadaa presióny pesantez; tipicmente
empeora en la noche y puede cer incapacitante.
Puede haber hiperestesia que Uega a ser tan intensa que
hace intolerable el contacto con la ropa o con las cobijas de
la cama. Esta hipersensibilidad también se manifiesta al
caminar con una sensación de hacerlo sobre arena, piedras
calientesovidriosrotos. Lapolineuropatiaperiféricasimétrica bilateral sensorial,en ocasionescomienzaen forma abrnpta con parestesias y dolor intenso, asociados con depresión,
anorexiay pérdida de peso (caquexiadiabética newopática).
Puede haber pérdida de todas las variedades de sensibilidad cutánea en las extremidadesinferiores y, a veces, en las
superiores. Entonces se ennientra ausencia de reflejos
tendinosos y la pérdida de la sensibilidad propioceptiva
progresa hasta ocasionar ataxia con signo de Romberg
positivo. La falta de sensibilidadal dolor y a la temperatura
propicia úlceras penetrantes no dolorosas de los pies. La
pérdida de la sensibilidad a la posición de las articulaciones
favoreceel desarrollo de artropatia neuropática(tipo Charcot),
principalmente enlas articulacionestarsiamsymetatarsíanas.
Sehadescritouncuadropseudosiringomiélicocondisociación
de la pérdida de la sensibilidad, en el que se afecta la
sensibilidadal tacto, dolor y temperatura, pero permanecen
inalteradasa la sensibilidadvibratoria, a la posicióny al dolor
profundo.42
Enuna proporción pequeña de los casosde polinewopatia
periférica simétlica se afectan las fibras motoras. Al cuadro
r:.l.:i.
>.-._.,
-. -.
clínico descrito se adade debilidad y atrofia de los pequedos
..
músculos de los pies y aveces del tobilloy de la cara posterior
"de la pierna.Menosfrecuentementetambién sepuededetectar
.
c
.
-As-.
debilidad y atrofia de los músculos intrínsecos de la mano.
=.,=m,,Estas alteraciones motoras pueden ponerse en evidencia por
..
A,.....
medio del examen fisico, aunque raravez producen manifestaciones
clínicas.
a
.*
.
m>*...%
-.
-.
+.
.
En algunoscasos, las alteraciones motoras son más seve. ............. -. ..............
.........
..........
",..
ras v dominan el cnadro clínico con debilidad marcada v
.................
I
I atroka muscular distal de las cuatro extremidades. ~ntoncei
Polineuropatía bilateral simétrica periférica
se pueden 0bSe~ardeformidades características; por ejemhpolinewopatíaperiférica simétricabilateral sensoriales la
plo, los dedos de los pies adoptan la posición "engarra", con
forma de neuropatía más frecuentementeencontrada, en la
lo que se aumenta la prominencia de las cabezas de los
mayoría de los casos iniciales los síntomas están ausentes o
metaiarsianos,creandoáreas depresiónanormalque facilitan
sonleves,pero se puede encontrar disminucióndel reflejode
la formación de callosidadesy úlceras.
Aquiles y de la sensibilidadvibratoria. Tambiénpuedeexistir
pérdida simétrica distal de la sensibilidad a la temperatura, Neuropatía motora proximal
Este síndrome consiste en dolor asimétrico en los músculos
tacto y dolor con una distribuci6n en forma de calcetín. En
casos más avanzados, puede haber tambi6n perdida de los asociados con debilidad y atrofia muscular pmximal de las
extremidadesinferiores. Suele ocurrir en presencia de alterareflejos rotulianos y de la sensibilidad propioceptiva. Los
síntomas consisten en parestesias y dolor de comienzo insi- cionessensorialesdistalesyseobservap6rdidadepesosevera,
dioso.
fibras n e ~ o s a spequeñas tanto mielinizadas como sin
mielina.ls Cuando se dañan las fibras grandes existe alteración de la sensibilidad propioceptiva y a la vibración y una
disminución de los reflejostendinosos; cuando predomina la
lesión de las fibras peqnedas se pierde la sensibilidad a la
temperatura, tactoy dolor,y el pacientepresentadolor severo,
de tipo quemadura, distal en las extremidades, así como
trastornos de la sudoración. Se ha sugerido,por lo tanto, que
en laclínicasepuededistinguirunavariedaddepolinenmpatia
diabética sensorial de fibraspequeflas (con dolor y disminución de la sensibilidad a la temperatura) y una variedad de
fibrasgrandes (conalteración de la sensibilidad pmpioceptiva
y vibratoria y pérdida de los reflejos muscnlare~).'~~'~
Sin
embargo, no siempre se ha demostrado la pérdida predominante de fibras pequefias en la newopatia diabética dolorosa
1' y en 80% de los casos de polineuropatía existe lesión de
ambos tipos de fibras y cuadrosclínicos c~mbinados.'~Como
el estudio de conducción nerviosa valora la función de las
fibras grandes sensitivas y motoras, tales estudios pueden
encontrarsenormalesaunen presencia de síntomasseverosde
neuropatia cuando estos se deben a alteraciones que afectan
principalemente las fibras peq~edas?~~"
Debido aladiversidaddelos sitiosanatómicosquepueden
ser afectadospor la neuropatia diabética, ésta puede producir
una gran variedad de manifestacionesclínicas. Para describirlas en la actualidad existe la tendencia a agmparlas en
varios ~índromes"~'~-"
como los mencionados en el cuadro 1.
Tales síndromes se manifiestan en forma más o menos bien
definida en la mayoría de los pacientes, aunque también se
llegan a observar cuadros clínicos mixtos.
.
I
.
=
-...-Y...
-
-.,.h. _
<.r.%..d..
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-.*--mA
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_.I__/..
Laspmebasdelaboratorioygabinetepueden dar apoyo al
diagnóstico deneuropatía diabética, aunque uingunade elias
se especifica. Con frecuenciaexisteunaumento moderado de
las proteínas en el líquido cefalonaquídeo, y conteo celular
normal; pero el hallazgo no es especifiw de neuropatia
diabética.
Sehanencontradoalteracionesde la conducciónsensitiva
y motoraenla mayoría de los pacientes con diabetes, incluso
pocodespuésde hacer el diagnóstico,"pero tienden a ser más
severas en pacientes con neuropatia clínica. Estos estudios
pueden ser útiles en algunoscasosy para valorar la respuesta
a diferentes tratamientos. La medición de la condución
Mononeuropatía
nerviosa por sí misma tiene poco valor en el diagnóstico
La mononeuropatiadiabéticaafecta un trouw nervioso aisla- diferencial. La e l e ~ t r o m i o g es
~ aparticularmente útil en
do. En general, el síntoma inicial es dolor intenso seguido de pabientescon polirradiculopatiaabdominal, yaque el hallazrápido desarrollo muscular. Predominan las alteraciones go de potenciales de denervación o de fibrilación en los
motoras y los síntomas sensoriales son mínimos o están músculos paraespinales confirma la presencia de
ausentes. En la mayoría de los casos ocurreuna recuperación
poluradiculopatiay, por lo tanto, ayuda en la diferenciación
espontáneadespúesdevariosmeses. Con mayor frecuenciase de otras alteracionestorácicas y abdominales que se asocian
afectalos n e ~ ocrafieales,
s
partinilarmenteeltercero, cuarto con dolor y pérdida de pes~.~Recientemente
se ha descrito
y sexto. El comienzo suele ser súbito, con dolor periorbitario unacaractensiicainesperada:cuando seproduce isquemiade
siguiendo la distribución del trigémino, con aparición de una extremidad en forma intencional, a diferencia de otras
oftaimoplegía y diplopia varios días más tarde, además de enfermedades, en la neuropatía diabética se conserva la
ptosis palpebral, cuando se afecta el tercer par.'"
ausencia sensibilidad,lavelocidad de conducción neMosa y los potende afección de la pupila es un rasgo diferencial w n otros ciales sensoria le^.",^^
procesos que producen parálisis de los nervios motores ocuEl procedimiento puede ser útil en presencia de una
lares. También se han descrito parálisis facial, laríngea y del
neuropatia periférica de causa incierta, por ejemplo, en
octavo par, debidas a mononeuropatiadiabética.
ausencia de hiperglucemia; estos cambios tampoco son
Seha descritoparálisisdeuno o v a r i o s n e r v j o s p patognomónicos de la diabetesy se han descrito en uremia y
enladiabetes,incluyendoel cubital, mediano,mdial, femoral, enfermedad hepática.
femorocutáneoy pemneo. Se ha observado que los diabéticos
Finalmente, para el diagnóstiwde la neuropatiadiabética
tienen una susceptibilidad aumentada para el desarrollo de
mononeuropatias por comprensión (síndrome del túnel del podría emplearse labiopsia de nervio; naturalmente rara vez
se encuentrajustificada. Cuando se lleva al cabo, el diagnóscarpo o del tarso)."
tico de neuropatia diabética se basa en la presencia de
Polirradiculopatíaabdominal
desmielinización segmentaria, degeneración y pérdida de
Afecta las raíces nerviosas torácicas del TZ a T12. En forma fibras nerviosas, edema endoneural y cambios hiperiróficos
caractenstica, el trastornoes unilateral y afecta varias raíces de la célula de Schwann.
nerviosascontiguas.PuedecomenZaTgradualm,perocon
En la gran mayoría de los casos con diabetes establecida
frecnencia es agudo y consiste en dolor abdominal, torácicoo el diagnóstico de neuropatiadiabética se basa principalmente
lumbar, intenso y de tipo ardoroso. Además aparece pérdida enlos hallazgos clínicos.Una historiaclínicacuidadosa para
de peso de moderada a marcada y el cuadro clíniw pude investigar los sintomas característicos de los sindromes que
sugerir la presencia de un tumor gastrointestinal u otros produce la neuropatía diabética, los exámenes necesarios y
padecimientosabdominalesagudos. Puede haber parestesias, justificados para descartar otras causas de neuropatia y un
hipersensibilidado hipoalgesiadelos segmentosinvolucrados examen neurológico abreviado, serán suficientes para hacer
y, conunexamen cuidadoso,se puededelinear ladistribución el diagnóstico en la mayoría de los ~asos."~Este
examen
de las raices neniosas afectada~."~Los
reflejos abdominales neurológico abreviado consiste en la evaluación de la fuerza
pueden estar ausentes. Las manifestacionesdesaparecen es- muscular a través de la marcha sobre las puntas de los pies y
pontáneamente en un aflo o menos.
sobre lostalones, lavaloración de los reflejos osteotendinosos
y la búsqueda de alteraciones de la sensibilidad por medio de
Procedimiento de diagnóstico
un hisopo de algodón. un diapasón Y un alfiler. TambiQ
~~~agn~sticodeneuropa~~adia~tica~~asap~ncipalmente
existen varias pniebas de función anat6mica que pueden
en el reconocimiento de dndromes clinicos ya
llevarse al cabo en el consultorio; su alteraci6n apoya el
aunque se deben excluir m a s causas de neuropatía.
diagóstico de neuropatía diawtica, ya que la neuropatia
mayor de la que se podría explicar por la disminuciónde la
masa m u d a r .
En épocasprevias este cuadrofue denominado amiotrofia
diabética,"debido a que no se podía ideniifcar con precisión
el sitio de la lesión neuropática. La afección del cuadríceps,
la disminución o ausencia de los reflejos en la rodilla y la
observación de que lavelocidadde conducción está retrasada
en el neMo femoral, son pniebas de que se trata de una
neuropatia motora pmximal. El cuadro clínico se puede
explicar por la presencia de neuropatia diabéticaen el nervio
femoral, plexo lurnbosacroo raices lumbares?"
El tolrestatha sidoaprobadoenMéxicopara el tratamiento de la nenropatia diabética y continúa empleándose en
estudios clinicos para valorar su utilidad en el tratamiento y
Tratamiento
prevención de estos trastornos de la retinopatia y uefropatía
En la actualidad, estospacientes se manejancondosenfoques diabéticas.
terapéuticos.En primer lugar, se busca corregirlas alteracioLos estudios sobre el tratamiento a corto plazo de la
nes metabólicas que parecen participar en la patogénesis de
neuropatia diabética con inhibidores de la reductasa de las
la neuropatia. Para esto son de importancia el control de la
aldosas mostraron poco efecto sobre los síntomas y sobre las
glucemia y los inhibidores de la reductasa de las aldosas. En
diferentes anomalías electro fisiológica^?^^^^ En cambio, los
segundo lugar, mando la neuropatia produce dolor y
estudios clínicos con tratamiento prolongado son sugestivos
parestesias, se emplea tratamiento sintomático con vanos
de la eficacia de los inhibidores de la aldosa reductasa en el
medicamentos.
tratamiento de la neuropatia diabética.
Un estudio multicéntriw con sorbinil, realizado en 7
Control de la glucemia
centrosde los Estados Unidos y Canadá, incluyó 217 pacienHoy día prácticamente todos los expertos en este campo tes con neuropatia, tratados con el medicamento o placebo
recomiendanla optimizacióndel control de la glucemia, en la
durante 12 meses. El estudiofue doble ciego, con administraforma que sea necesxía, como la parte más importante de
ciónparaleladelosmedicamentos. Losinvestigadoresmidiecualquier esquema terapéutico de la neuropatía diabética. El
ron la calificacióndel dolory los signosmotoresy sensoriales.
control apropiado de la hiperglucemiapor si solo puede ser
Seconsideróqueexistiómejoriaclinicacnandolosparámetros
eficazpara pmducir mejoríasintomáticade la neur~patia.'~Y mejoraron más del 50% a partir del valor inicial. Se o b s e ~ ó
limitar la rapidez con la que progresa esta c~mplicación.'~~~ mejoría estadísticamente significativa en 26.5% de los paNo obstante, en casos de neuropatia diabética crónica de las cientestratadoscon sorbinil y en 11.1% de los que recibieron
deabetes, el efecto benéfico del control de la glucemia es pla~ebo.'~
menos evidente.
El G N ~ Norteamericano
J
de Investigacióndel Tolrestat de la
Neuropatia, en 19 centros, estudió los efectos del tolrestat o
lnhibidores de la reductasa de las aldosas
placebo, durante 12 meses, en 550 pacientes con nenropatia
La inhibición de lareductasa de las aldosas puede jugar un
periférica ~úitomática.~~Todos
los pacientes incluidoseneste
papel en el tratamiento de laneuropatiadiabética, puesto que estudio t e ~ a n3 o más n e ~ o con
s velocidad de conducción
en la patogénesis de ésta parece importanteel aumentode la
disminuida. Los pacientes se asignaron al azar para recibir
actividad de la vía de las polioles. Los medicamentos placebo o una de 4 dosis de tolrestaí: 50 mg/día, 100 mg/dia,
inhibidores de la reductasa de las aldosas se han estudiado
200 mg una vez al día y 100 mg dos veces al día Se observó
ampliamente in vitro y en animales de experimentación.En
mejona significativa solamente en el grupo tratado con
humanos la mayor experiencia se ha acumulado a través de
tolrestat a la dosis más alta, 200 mg al día; la mejoriafne de
estudios clínicos en nenropatia diabética, principalmenteen
los síntomasparestésicosy de laconducción neMosa motora
sorbinil, statil y tolrestat.
desde las las 24 hasta las 52 semanas.
El amplio programa de estudios clínicos con sorbinil
Durante las primeras 8 semanasde tratamiento seobservó
siiópara demostrar la eficacia de la inhibición de la aldosa
un efecto significativocon el placebo, pero éste no continuó
reductasa sobre vanos parámetros clínicos de la neuropatia
conforme progresó el estudio.
diabéti~a.~~-~'
Sin embargo, el desarrollo de sorbinil tuvo que
Las evideuciasmásobjetivasdelaeficaciadelosinhiiidorw
ser interrumpido debido a que se asoció con el desarrollo de
de lareductasadelas aldosashan sido obtenidaspor medio de
unsindromedehipersensibilidad, caracterizadopor empción estudios histológicos. En un estudio de biopsias del neMo
mamlopapular pnuiginosa, fiebre, mialgias, elevación de
safeno externo (sural) de 11 sujetos normales y 21 pacientes
transaminasasy de bilimbina, tr~mb~~itopenia,
neutropenia
con diabetes mellitus, se encontró que la concentración de
y linfadenopatia.J''2La reacción se atribuye al hecho de que
sorbitol en el neMo estaba relacionadaen forma directamente
el sorbinil es un derivado de la hidantoína, puesto que el
proporcionalconladiesmilinizacióndelas fibras nerviosas."
síndrome se ha descrito también con otros derivados de esa Despds de 6 meses de tratamiento con sorbinil, una segunda
biopsia en seis pacientes mostró una disminución de la
Los resultadosdelosestudiosclinicos sobreeltratamiento concentraciÓndesorbitolenelneMo.Otrosautores empleana largo plazo de la neuropatia diabéticacon ~tatilponalrestat) do procedimientos semejantes demostraron, en 10 pacientes
no se han dado a conocer en forma completa, pero en enero de
diaMticos, un aumento de casi cuatro veces el número de
1990el fabricanteanunci6que habíadecididointernimpir los fibras nerviosas mielinizadas que mostraban regeneración
estudios cllnicos y el desarrollo del producto por no poder
después de un afio de tratamiento con ~orbinil.'~
demostrar una eficacia ~ignificativa.'~
autonómica generalmentese asocia ala nempatia diabéüca
somática.
La biopsia del n e ~ safeno
o
externo también se ha empleadopara evaluar el efecto del tratamientoa largo plazo con
tol~estat.~
En 27 pacientes diabéticos, con neuropatia diabética somática delargaduración,tratadoscontolrestatdurante
4 o 5 años, se encontró una reducción significativa del
contenido de sorbitol del nervio y aumento de 5 veces del
número de fibrasnerviosascon evidenciasde regeneracón, en
comparaciónconpacientesconneuropatiadiabéticanotratada con inhibidores de la aldosa reductasa.
En conjunto, los resultados publicados de los eshidios
clínicos con inhibidores de la reductasa de las aidosas en la
neuropatia diabética, sugieren que estos medicamentos pueden producir mejoria sintomática y electrofisiológica en
muchos pacientes. Los estudios w n biopsias del neMo indican que en el tratamiento a largo plazo estos medicamentos
podrían detener el progreso de la neuropatia, e inclusive
favorecer la regeneración de las fibras n e ~ o s a dailadas
s
por
el proceso diabético. Aunque hacen falta más estudios, se
puede justificar un optimismo considerablesobre la utilidad
de estos medicamentos en el tratamiento de la neuropatia
diabéti~a,~'especiaimentesi son administradosen las etapas
más tempranasde laneuropatiay duranteirn tiempo snficientemente prolongado."
craneales suelen recuperarsecompletamenteen 3 a 6 meses,
mientrasque lasmononewopatias penféricastienenuncurso
más prolongado y rara vez se recuperan completamente.El
pronóstico es más variable y suele ser menos favorable en la
polineuropatiabilateral simétrica periférica de principio insidioso. En estos casos, el trastorno puede progresar gradualmente hasta producir anestesia de las extremidades, úlceras
y artropatia. Cuando éstas aparecen, el pronóstico es pobre y
los pacientes pueden fallecer por otras complicacionesde la
diabetes.
La neuropatia asintomática,demostradapor alteraciones
de la velocidad de conducción neniosa, es probable que se
encuentre en una etapa reversible. Sin embargo, no se han
hecho suficientesestudiospara comprender por completo la
historianaturalde laneuropatia.Con ladisponibilidad de los
inhibidores de la reductasa de las aldosas y la demostmci6n
de que estos medicamentospuedenser capacesde controlar el
daño producido por las alteraciones metabólicasdel sorbitol,
mioinositolyATPasade sodiolpotasio,surgelaposibilidad de
lograr la prevención de la neuropatia. Tal posibilidad es muy
intersante, ya que, con los métodos disponibles actualmente,
el control de la glucemia obtenido en la mayoría de los
pacientes diabéticos suele ser subóptimo.
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Pronóstico
En general,el pronósticoesbuenoen pacientesconneuropatia
sensorial simétrica de comienzo abmpto, neuropatia motora
proximal y polimdiculopatia. Con un buen control de la
glucemia,la recuperaciónes la regla, aunquealgunospacientes con newopatía motora proximal pueden tener dolor y
debilidad durante vanos años y no reniperar completamente
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