CONCEPTOS GENERALES DE PK/PD EN PACIENTE CRITICO

Farmacocinética en paciente Obeso critico
Marcial Cariqueo A.
Químico Farmacéutico
Unidad de Paciente Critico
Departamento de Farmacia
Clínica Alemana de Santiago
Objetivos
1.
Describir los cambios farmacocinéticos en el paciente obeso
2.
Comprender los descriptores de peso para el ajuste de fármacos.
3.
Revisar evidencias y recomendaciones para el ajuste de algunos
fármacos.
Paciente critico
Pea, CID 2006:42
Variables afectadas en el paciente crítico
Extravasación de Fluidos
Paciente Crítico
Incremento Vd
Perdida de Fluidos
Cp
Acumulación Compartamental
Incremento de Clearance
Cp
Variación Cl
Disminución de Clearance
F. Scaglione, International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294–301
Crit Care Clin 22 (2006) 255-271
¿Será la dosificación en Ambos pacientes la misma?
Vd.
Clf
T1/2
pT
Absorción de Fármacos
Formulación
Absorción
Propiedades FQ
Oral
Tracto GI
Glicoproteína-P
CYP 3A4
Glicoproteina P
BD
Martinez MN, Amidon GL. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43
Blouin RA, Warren GW. J Pharm Sci 1999;88(1):1-7
Absorción de Fármacos
Formulación
Absorción
Propiedades FQ
SC
Vasculatura SC
Summers at Al. Subcutaneous abdominal adipose tissue blood flow: variation
within and between subjects and relationship to obesity. Clin Sci london 1996
Flujo Sanguineo
BD Variable
Martinez MN, Amidon GL.. J Clin Pharmacol 2002;42(6):620-43
Volumen de distribución (Vd)
Sangre - plasma
Distribución de Fármacos
Órganos - tejidos
Aumento tejido graso
1. Solubilidad
2. Ionización
3. Tamaño
4. UPP
Aumenta Vd
Disminución del % tejido
muscular
Disminuye Cp
Disminución del % de agua
Riesgo de sub-dosificación
Clearance
Renal
Eliminación
Hepática
Otras
VFG
Eliminación Renal
¿Estimación del
Clearance?
Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, et al. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8
Clearance
•
Tres observaciones: con respecto a Clf – obesidad:
1.
2.
3.
Pacientes obesos muestran clearance mayores que aquellos no obesos
Clf no incrementa linealmente con el TBW
Clf y el LBW se correlacionan linealmente
• Mejor estimación del Clearance creatinina: LBW (35% )
1.
Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic
studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 119-33
“No existe un descriptor absoluto, pero podemos realizar estimaciones que
sumado a la interpretación clínica nos pueden orientar a mejorar las
dosificaciones en este grupo de pacientes”
Han PY et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 505-8
Descriptores de Peso
Descriptores
•
Índice de Masa Corporal (IMC) es el estándar para definir obesidad.
– IMC >25 kg/m2, Sobrepeso
– IMC > 40 kg/m2, Obesidad Tipo III
•
World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation [WHO
technical report no. 894
IMC
¿Tejido adiposo-musculo?
• Superficie corporal:
– Antineoplasicos.
– No validado en BSA>2 mt2.
Field KM, Kosmider S, Jefford M, et al. Chemotherapy dosing strategies in the obese, elderly, and thin patient: results of a
nationwide survey. J Oncol Pract 2008; 4: 108-13
Peso Total (TBW)
•
Descriptor usado en la mayoría de los estudios clínicos
•
Valido para pacientes normopeso
•
Tejido adiposo – Tejido Magro no aumentan de manera proporcional al TBW.
– Tejido adiposo aumenta en forma proporcional al TBW
– Tejido magro por kg de TBW disminuye
¿Qué peso utilizar?
• Peso Ideal
– IBW (kg) = 45.4 kg (49.9 kg if male) + 0.89 · (height in cm– 152.4).
– No es una escala optima. Composición corporal
•
Peso magro. (lean Body)
– No considera tejido adiposo
•
Peso Ajustado
– ABW (kg) = f*(TBW – IBW) + IBW
Nutrición (0,25)
Fármacos (0,3 – 0,4)
Bearden DT, Rodvold KA.. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 415-26
Devine BJ.. Drug Intell Clin Pharm 1974; 8: 650-5
Algunos datos
Sedo-analgesia
• BENZODIAZEPINAS
– Altamente lipofilicas:
– Aumento Vd (TBW) y T1/2
– Primera dosis: Proporcional al TBW
– Mantención: Ajustado al IBW
Greenblatt DJ al. Anesthesiology 1984; 61: 27–35.
Abernethy DR, Journal of Clinical Pharmacology 1983; 23: 369–376.
Sedo-analgesia
PROPOFOL
• Liposoluble
Acumulación
• T ½ corta
• Dosificacion en obesos hasta 140 Kg
– Primera dosis: TBW ¡max 350 mg (2,5 mg/kg)
– ¿Sd. Infusion de propofol?
Ingrande J et al. Anesth Analg 2011;113:57-62
Betalactamicos
•
Moléculas hidrofilicas
•
T>CIM,
•
Sin Np.
– Deberían dosificarse en el tope superior del rango de dosificación. Debido a su
perfil de seguridad.
– Infusiones prolongadas o continuas.
– Monitorización de la seguridad y eficacia
Pai MP, Bearden DT,. Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.
Carbapenemicos:
•
Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of ertapenem in
normal-weight, obese, and extremely obese adults. Antimicrob Agents Chemother. 2006
–
Tres grupos: Normopeso – IMC>30 a 39,9 – IMC > 40
–
Insuficiente en pacientes IMC >30 (100 kg)
–
Para CIM ≤0,25 los 3 grupos con prob del 90% de estar 20% del intervalo sobre la CIM. Esto no se
logró con CIM de 0,5
•
Imipenem en Dosis Maximas : ¿Convulsiones?
•
Utilizar Meropenem 2g/8h
Pai MP, Bearden DT, Pharmacotherapy. 2007;27(8):1081.
Taccone, et al, Antimicrob Agents Chemother 2012
Erstad BL.Intensive Care Med. 2004;30:18-32.
Aminoglicósidos
Amikacina: Cmax/CIM > 8-10
• Dosis 1 g no asegura PK/PD
• Dosis calculada sobre peso ajustado: IBW + 0.3 (TBW – IBW)
– Cosiderar dosis 1.5g -2 g
– Monodosis
• Monitoreo de nivel peak - valle
Bauer LA,. Am J Hosp Pharm 37:519– 522
Fluoroquinolonas
•
Mantener relación AUC:MIC
•
Ciprofloxacino
–
Caldwell JB, Nilsen AK. Intravenous ciprofloxacin dosing in a morbidly obese patient. Ann
Pharmacother 1994;28:806.
• Paciente 250 kg.
• Ciprofloxacino 800 mg/12hr (400 mg +
•
Hollenstein et al. Soft tissue concentrations of ciprofloxacin in obese and lean subjects following
weight adjusted dosing. Int J Obes Relat Metab Disord 2001
–
•
Ciprofloxacino 2,82 mg/kg según TBW
–
Conc. tisular adecuada en ambos grupos
–
Conc. Plasmaticas elevadas en pacientes obesos (p<0,05)
Levofloxacino
– Pcte 179 kg (IMC 59,5), Dosis 750 mg c/12h mostró el doble de AUC.
Luque S,et al. J Antimicrob Chemother 2011
Vancomicina.
•
AUC>MIC
•
Aumento del Cl => ABW
•
Existe correlación entre Vd y TBW:
•
TBW para el inicio de terapia
– Pacientes críticos, dosis de carga de 20 – 30 mg/kg (TBW)
– 15 – 20 mg/kg/dosis
•
Dosis > a 4 g al día y peso > a 101 kg ha sido asociado con mayor incidencia de falla
renal
•
Monitoreo de Np
Brett Janson et al. Curr Opin Infect Dis 2012
Charles J Medico et al. Crit Care Clin 2010
Antiepilepticos
• Fenitoina:
Phenytoin Disposition in ObesityDetermination of Loading Dose, Darrell R. Abernethy, MD, PhD; David J.
Greenblatt, MD Arch Neurol. 1985;42(5):468-471.
– Vd aumentado:
– Uso de dosis de Carga con
•
125 – 150 % peso ideal: 1.5g
•
> 150 % Peso ideal (2g)
– Dosis de mantención:
•
Se distribuye mas en tejido adiposo (1.3)
•
Peso adecuado: IBW + 1.33 (TBW-IBW)
•
Np
Tromboprofilaxis
•
Niveles AntiXa usados para medir efecto
•
Heparina 5000 – 7500 UI c/8h(IMC>50)
•
Dalteparina 5000 UI/día han demostrado eficacia hasta IMC: 40
•
En cirugía bariatrica se recomienda
•
–
Enoxaparina 40 mg /12 (IMC 40 -50 )
–
Enoxaparin 60 mg SC q12 (IMC >50 )kg/m2
Enoxaparina 0.5 mg/kg/dia SC, buena correlación con anti-Xa
Rondina et Al,. Thromb Res 2010.
Comentarios
•
Necesidad de investigación en esta área
•
El criterio clínico es fundamental al momento de decidir identificar pacientes
(Peso > 100 kg)
•
Estar atentos a Peso > 100 kg e IMC>30
•
NO solo usar TBW -> Uso de descriptores .
¡Muchas Gracias!