Placas de Alzheimer - Universidad Nacional de San Juan

Eliminación de placas de Alzhéimer con Ultrasonido
Rocio Buenamaizon
[email protected]
Eliana Quinteros
[email protected]
Bioingeniería
Facultad de Ingeniería San Juan
Universidad Nacional de San Juan
Resumen
Se presenta una técnica no invasiva que se encuentra en las primeras etapas de
investigación, pero se prevé que en el futuro podría ofrecer una posible estrategia
para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Se presenta el
estudio mediante el cual se logra erosionar la placa que se forma en el cerebro de
los pacientes con Alzheimer, con una técnica experimental aplicada a ratones,
algunos de los cuales recuperaron la memoria. Muchos de los síntomas de la
enfermedad de Alzheimer son causadas en gran parte por las proteínas betaamiloide, que se acumulan en en el cerebro formando placas y causando daño. [1]El
análisis de los tejidos cerebrales reveló que el ultrasonido estimuló las células del
sistema inmunitario del sistema nervioso central (microglias), que contribuyeron a
fagocitar las placas de betamiloides.
1- Introducción
[2]Estudio basado en la investigación llevada a cabo por científicos de la
Universidad de Queensland en Australia y publicado en la revista Science
Translational Medicine. El mismo consiste en la utilización de ondas de ultrasonido
para romper las placas amiloides en el cerebro de ratones que presentan un tipo
Alzheimer, la intervención además mejoró los síntomas cognitivos en los roedores
tratados (Figura 1).
El daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer se origina a causa de unos
depósitos anormales de fragmentos de la proteína bet-amiloide. Esos depósitos
forman unas placas que se concentran y forman unos cúmulos u ovillos
impenetrables que afectan a la transmisión entre las células nerviosas del cerebro.
1
Figura 1 Cerebro de un ratón. Foto: Reuters
El ultrasonido se utiliza en la actualidad como técnica terapéutica para ayudar a los
fármacos y otras drogas a penetrar mejor en pacientes con Alzheimer, porque
causa brechas en la barrera hematoencefálica, cuya función es proteger al cerebro
de elementos extraños. Es en este concepto en el que está basado dicha
investigación.
A los ratones posteriormente tratados, se les indujo a un estado análogo al de la
enfermedad de Alzheimer, provocando en los mismos formar placas amiloides,
luego se realizó terapia de ultrasonido durante varias semanas y varias veces en los
mismos. La terapia consistió en inyectar a ratones microburbujas de gas, en la
sangre, que vibran en reacción a las ondas emitidas, para abrir temporalmente la
barrera protectora del cerebro, lo que aumenta la eficacia de la ecografía.
El ultrasonido trabaja mediante la apertura de la barrera hematoencefálica y permite
a la albúmina (proteína) poder pasar al cerebro. Esta proteína aumenta la actividad
de células conocidas como microglias, que forman el sistema inmunitario del
sistema nervioso central, despejando amiloides y otras proteínas tóxicas.
Todos los ratones también fueron sometidos a varias pruebas cognitivas, como
pruebas de laberinto, en las que resultaron exitosas. En el 75 por ciento de los
ratones, el ultrasonido provocó una reducción en las placas cerebrales amiloide
(cerca del 56 por ciento). Mientras que en los ratones no tratados con anterioridad
no hubo ningún efecto, concluyendo que el tejido cerebral no es dañado por el
tratamiento.[3]
2- Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis
en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada.
Hay muchos eventos patológicos que se desconocen. Se han reconocido depósitos
neurofibrilares compuestos por fosforilación anormal de proteína microtubular TAU,
2
que son visibles a la microscopía electrónica como filamentos helicoidales. Otro
elemento son las placas neuríticas producto de la acumulación de varias proteínas,
(dentro de las cuales está la proteína B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor
de estos depósitos que se han observado en vasos pequeños de la corteza
cerebral.
El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño
conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés).
Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su
supervivencia y su reparación post.-año. En la enfermedad de Alzheimer, un
proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios
fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis.
Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita
fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como
placas seniles (Figura 2) [4].
Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular
de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como
rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo neuronal hasta los
extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos
cuando es fosforilada y por esa asociación se le denomina proteína asociada al
microtúbulo. En el alzhéimer, la tau debido a cambios químicos que resultan en su
hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de
esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.
Figura 2. Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides
(APP)cortandola en fragmentos de beta-amiloide. Formación de las placas
seniles del Alzheimer.
Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína beta-amiloide y de
material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan
creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados
ovillos. En la figura 3 se puede observar la diferencia entre una neurona sana y una
neurona afectada con alzheimer [9].
3
Figura 3. Diferencia entre neuronas sanas y enfermas
3- Método
Antes y después de aplicar el tratamiento con ultrasonido se utilizaron imágenes de
resonancia magnética (MRI) para enfocar, y así poder abrir la barrera
hematoencefálica para la prestación más eficaz de las drogas al cerebro (Figura 4)
[6][7].
Figura 4.- Escaneo en el hipocampo del ratón-modelo. (Izquierda) sin tratamiento y
(Derecha) con tratamiento.
Luego de haber analizado dicha investigación, se puede observar que el método
aplicado está relacionado con la absorción de medicamentos mediante ultrasonido.
4- Mecanismos de acción del ultrasonido
El efecto terapéutico del ultrasonido es complejo y está determinado por diferentes
efectos, que se entremezclan. Los cambios biológicos observados son:
● Acción térmica
● Acción mecánica
4
El metabolismo celular está aumentado, a lo que contribuye también la
vasodilatación inducida por el calor. Esta acción es la que se aprovecha para
controlar las placas de alzheimer. [8]
5- Efectos biológicos
Como consecuencia de estas acciones, en la zona tratada se observan una serie de
efectos biológicos, que incluyen:
- Vasodilatación
- Incremento del metabolismo local
Modalidades de ultrasonidos
[8]El ultrasonido se emite de manera continua o pulsátil. Su elección depende de la
respuesta que desee obtenerse en los tejidos. El ultrasonido continuo consiste en la
emisión constante por parte del transductor, de modo que el operador va
moviéndose, lenta, suavemente y va cambiando su dirección para hacer llegar la
energía de la manera más homogénea posible a la zona a tratar. Este sistema es
más efectivo para elevar la temperatura y aprovechar, así, los efectos térmicos.
El Ultrasonido pulsátil, al emitir pulsos permite un enfriamiento de los tejidos. De
esta manera, se minimizan los efectos térmicos y permite utilizar potencias mayores.
Es lo que ocurre en procesos inflamatorios agudos o en situaciones en que la zona
presenta un escaso riego sanguíneo o éste se halla afectado.
6- Aplicación
En el cerebro del ratón, con el fin de abrir temporalmente la barrera sangre-cerebro,
se utiliza ultrasonido combinado con micro burbujas inyectadas en la sangre del
roedor con Alzhéimer (Figura 5) [7].
Figura 5. Tratamiento de ultrasonido aplicado en el cerebro del ratón.
5
Tanto el ultrasonido continuo como el pulsátil pueden aumentar la difusión de los
medicamentos aplicados. El calor generado aumenta el movimiento cinético de las
moléculas. También las características mecánicas de las ondas sónicas aumentan
la difusión de los medicamentos, ya que las vibraciones cambian el potencial de
reposo o provocan modificaciones de la permeabilidad [8].
Las microburbujas vibran en reacción a la radiación emitida con el fin de abrir
temporalmente la barrera protectora del cerebro y erosionar la placa bet
bet-amiloide.
La apertura de la barrera sangre-cerebro
sangre
es sólo temporal
poral durante unas horas, así
los anticuerpos o drogas importantes pueden entrar y matar a las placas y las
proteínas amiloides que destruyen lentamente las neuronas del cerebro,
desencadenando microglial celular o anticuerpos en el cerebro para que reaccionen
reacci
a destruir las proteínas maliciosos.
7- Resultados
Los estudios clínicos realizados en ratones con enfermedad de Alzheimer no sólo
muestran una disminución dramática de las placas, sino también una mejora en la
cognición y el aprendizaje espacial, mejoría
mejoría de recuerdos con prueba de recuerdos
aleatorios incluidos los ensayos de laberinto, como se muestra en la figura 6. Los
resultados también mostraron un aumento del número de neuronas y la longitud de
la dendrita, mejorando exponencialmente la comuni
comunicación
cación entre neuronas por lo
que restaura rápidamente su papel protector [9].
Figura 6- Distintas fases del proceso de eliminación de placas
8- Conclusiones
Se planea probar el método en ovejas y luego, si todo va bien, en los seres
humanos. Sin
n embargo, muchos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer que
se han mostrado prometedores en ratones han fracasado en última instancia, para
ayudar a los seres humanos con la enfermedad. Esto es, en parte, porque la
cognición humana es mucho más comple
compleja
ja que la cognición de los ratones, además
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el cráneo humano es mucho más grueso que el de los ratones y es más difícil de
penetrar con ultrasonido. Existen dos factores que justifican lo expuesto; el
coeficiente de reflexión y la frecuencia de trabajo. La impedancia acústica de tejido
óseo está en el orden de
hueso es de
reflexión es:
y la impedancia acústica promedio de
. Suponiendo incidencia normal, el coeficiente de
Es decir, solo el 45%
5% de la energía enviada al interior del cerebro, atraviesa el
hueso. Por otro lado, si se tiene en cuenta la atenuación del ultrasonido emitido,
esta se incrementa exponencialmente con la distancia y con el cuadrado de la
frecuencia. Suponiendo que la frecuencia de emisión sea de 1 MHz, la constante de
atenuación para
ra hueso es de 10 dB/cm, si se incrementa la frecuencia, esta cifra es
mucho mayor.
Este estudio ha sido creado a partir de estudios recientes como lo es técnica para
eliminar placas de Alzheimer y Absorción de medicamentos en sonoforesis.
Referencias
[1]-http://alzheimerinformativo.blogspot.com.ar/2015/03/ultrasonidos
http://alzheimerinformativo.blogspot.com.ar/2015/03/ultrasonidos-para
para-elalzheimer.html
[2]-http://www.martinoticias.com/co
http://www.martinoticias.com/content/alzheimer-tecnica-ultrasonidos-betamiloide
betamiloidememoria-jesus-rojas-/89120.html
/89120.html
[3]-http://longevidadynutricion.info/tag/ultrasonido/
http://longevidadynutricion.info/tag/ultrasonido/
[4]-https://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer
https://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer
[5]-http://www.noticias24.com/salud/noticia/33494/cientificos
http://www.noticias24.com/salud/noticia/33494/cientificos-emplean-una
una-tecnicaexperimental-que-mejoro-la-memoria
memoria-en-ratones-con-alzheimer/
[6]-http://www.kurzweilai.net/ultrasound
http://www.kurzweilai.net/ultrasound-treats-alzheimers-disease-restoring
restoringmemory-in-mice
[7]-http://stm.sciencemag.org/content/7/278/278ra33.full
mag.org/content/7/278/278ra33.full
[8]-http://www.fvet.uba.ar/equinos/junio/ULTRASONIDOS
http://www.fvet.uba.ar/equinos/junio/ULTRASONIDOS
[9]-http://medicinamnemotecnias.blogspot.com/2015/03/cientificos
http://medicinamnemotecnias.blogspot.com/2015/03/cientificos-consiguen
consigueneliminar-las.html
[10]-http://longevidadynutricion.info/cientificos
tp://longevidadynutricion.info/cientificos-ondas-ultrasonido-eliminar
eliminar-placacerebral-alzheimer/
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