Inhibidores - Universidad de Buenos Aires

MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Estimulación
Inhibición
Efectos sobre (otras) proteínas:
Modificaciones de las propiedades de las membranas celulares
Interacción con el ADN
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
1
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Estimulación de enzimas
Coenzimas (vitaminas) y cofactores
Interacción directa
Interacción indirecta
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
2
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Estimulación de enzimas
Sito activo de la
carboxipeptidasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
3
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibición de enzimas
Inhibidor enzimático: agente químico capaz de modificar
la capacidad de una enzima de catalizar las reacciones de sus
sustratos naturales
Antimetabolito: simil estructural del sustrato normal
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
4
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Ejemplos de antimetabolitos
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
5
Enzima
Droga
Utilidad clínica
Acetilcolinesterasa
Alanina racemasa
Aldehídodeshidrogenasa
Aldosa reductasa
E conversora de angiotensina
Anhidrasa carbónica
Dihidrofolato reductasac
Dihidropteroato sintetasac
DNA polimerasa
Dopa decarboxilasa
β-lactamasac
Monoamina oxidasa
Prostaglandina sintetasa
Ribosilamidotransferasa
ATPasa de sodio y potasio
Timidinquinasa
Timidilato sintetasa
Transpeptidasac
Xantina oxidasa
neostigminab, ecotiofatoa
D-cicloserinaa
disulfiramb
sorbinol
captoprilb
acetazolamidab
trimetoprinab, metotrexatob
sulfonamidasb
arabinósido de citosinab
carbidopaa
ácido clavulínicoa
tranilciprominaa
ibuprofenob
6-mercaptopurinab
digoxinab
idoxuridinab
5-fluorouracilob
penicilinasa
allopurinolb
glaucoma
antibacteriano
alcoholismo
diabetes
hipertensión
diurético
antibacteriano, anticancer
antibacteriano
anticancer , antiviral
mal de Parkinson
antibacteriano
antidepresivo
analgésico, antiinflamatorio
anticancer
arritmias cardíacas
antiviral
anticancer
antibacteriano
gota
a: inhibidor
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Buenos Aires
irreversible, b: Universidad
inhibidorde
reversible,
c: no presente
6
en mamíferos
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de enzimas
reversibles
. competitivos
. no competitivos
. acompetitivos
Inhibidores lentos de unión fuerte
Inhibidores análogos del estado de transición
Inhibidores análogos multisustrato
irreversibles
agentes de unión por afinidad
activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
7
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores
reversibles
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
8
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Compiten con el sustrato natural en el sitio activo
E
+ I
EI
S
ES
OH
EP
E + P
H
O
HO
O
alcohol
deshidrogenasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
9
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Compiten con el sustrato natural en el sitio activo
E
+ I
EI
S
ES
EP
OH
H
OH
alcohol
deshidrogenasa
etilenglicol
E + P
O
HO
O
OH
HO
O
ácido oxálico
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
10
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Ej.: sulfonamidas
NH2
H2N
N
N
SO2NH2
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
prontosil
11
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Ej.: sulfonamidas
H2N
SO2NH2
H2N
CO2H
Biosíntesis de ác.
dihidrofólico
bacteriano
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
THF
12
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Ej.: sulfonamidas
sulfametoxazol
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
13
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Ej.: antihipercolesterolémicos
paso limitante
ác. mevalónico
HMG-CoA reductasa, enzima del paso limitante en la biosínt. de novo de colesterol
14
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Ej.: antihipercolesterolémicos
HO
HO
CO2H
O
OH
H
O
O
H
O
CO2H
O
OH
H
ác. 3-hidroxi-3-metilglutárico
R
R = H compactina
P. citrinun, P. brevicompactum
R = CH3 mevilonina (lovastatina)
A. terreus
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
15
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles competitivos
Indinavir
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
16
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles no competitivos
No se inhibe la formación de ES, sino la reacción reversa
E
+ I
EI
Unión a un sitio alostérico
ES + I
ESI
Ej. EDTA se une a Mg+2 del interior de enzimas
Reacción de -SH de enzimas y metales pesados: Hg+2, Pb+2, Cd+2
Reacción de CN- con el grupo hemo de la citocromo oxidasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
17
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles no competitivos
N
S
N
Cl
O
F
NH
NH
PETT-2
fenetiltiazolilureas
Inhibidores de HIV transcriptasa reversa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
18
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles acompetitivos
El inhibidor no se combina con la enzima libre
ES + I
ESI
Muy poco frecuente en reacciones de un solo sustrato
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
19
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores reversibles acompetitivos
VX-148
H3CO
CN
O
H
N
H
N
N
H
O
O
NC
Inhibidor de inosina 5´-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH)
+ +H O
20
Inosina-5´-PO3= + NAD
xantosina-5´-PO3= + NADH
Facultad de 2
Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de enzimas
reversibles
. competitivos
. no competitivos
. acompetitivos
Inhibidores lentos de unión fuerte
Inhibidores análogos del estado de transición
Inhibidores análogos multisustrato
irreversibles
agentes de unión por afinidad
activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
21
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores lentos de unión fuerte
El equilibrio se alcanza lentamente
Ej.: trifluorometilcetona
peptídica
inhibidor de leucocitoelastasa humana
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
22
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de enzimas
reversibles
. competitivos
. no competitivos
. acompetitivos
Inhibidores lentos de unión fuerte
Inhibidores análogos del estado de transición
Inhibidores análogos multisustrato
irreversibles
agentes de unión por afinidad
activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
23
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos del estado de transición
OH
HN
N
N
O
N
HO
antineoplásico aislado de
S. antibioticus
inhibe a la enzima
adenosinadeaminasa
OH
pentostatina
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
24
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos del estado de transición
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
25
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos del estado de transición
NH2
O
B
OH
H
H
N
HN
O
B
N
N
O
OH
pentostatina
inhibidor
N
N
N
HO
HO
HN
N
N
N
H
NH2 H
O
O
N
HO
OH
(EI)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
OH
intermediario
26
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de enzimas
reversibles
. competitivos
. no competitivos
. acompetitivos
Inhibidores lentos de unión fuerte
Inhibidores análogos del estado de transición
Inhibidores análogos multisustrato
irreversibles
agentes de unión por afinidad
activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
27
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos multisustrato
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
28
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos multisustrato
carbamil
fosfato
L-Asp
N-carbamil-L-Asp
Uno de los primeros pasos en la biosíntesis de novo de pirimidinas
catalizado por aspartato carbamoiltransferasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
29
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores análogos multisustrato
carbamil
fosfato
L-Asp
N-carbamil-L-Asp
N-fosfonoacetil-L-Asp
Uno de los primeros pasos en la biosíntesis de novo de pirimidinas
catalizado por aspartato carbamoiltransferasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
30
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de enzimas
reversibles
. competitivos
. no competitivos
. acompetitivos
Inhibidores lentos de unión fuerte
Inhibidores análogos del estado de transición
Inhibidores análogos multisustrato
irreversibles
agentes de unión por afinidad
activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
31
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
Reaccionan con algún componente del sitio activo por acilación
o alquilación
E+I
KI
E.I
kinact
E-I
toxicidad
Para su diseño:
-especificidad de unión
-modular la reactividad del grupo funcional
-conocimiento de los nucleófilos en el sitio activo
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
32
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
H H
N
R
O
H
S
Penicilinas
N
O
CO2H
R = -CH2Ph
R=
H
C
Penicilina G
Ampicilina
NH2
R=
H
C
OH
Amoxicilina
NH2
Bactericidas, inactivan la enzima peptidoglicantranspeptidasa
33
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Inhibidores irreversibles
Efectos sobre ENZIMAS:
agentes de unión por afinidad
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
34
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Inhibidores irreversibles
Efectos sobre ENZIMAS:
agentes de unión por afinidad
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
35
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
3.3 Aº
O
2.5 Aº
H
H
N
H
O
CO2H
S
NH
5.4 Aº
R
O
O
H3 C
H
N
H
H
CO2H
NH
peptidoglicano
5.7 Aº
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
36
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
O
R
HN
O
R
O
HN
H
H
O
H
H
O
N
B
S
S
O
H
HN
O2C
O2C
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
37
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
CO2H
O
Aspirina
O
COX
OH
CO2H
O
CO2H
O
OH
O
O
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
38
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
Aspirina y NSAID
O
CO2H
COX
CO2H
HO
ác. araquidónico
PGE2
OH
prostaglandinas
CO2H
O
O
TX A2
OH
tromboxanos
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
39
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes de unión por afinidad
Aspirina-COX-1
Aspirina y NSAID
Aspirina-COX-2
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
40
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
O
H2N
agentes de unión por afinidad
S
O
N
N
F
F
F
celecoxib-COX-1
celecoxib-COX-2
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
41
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
E+I
KI
E.I
k2
E.I´
k4
E-I´´
k3
E+P
I es análogo del S normal con funcionalidades menos reactivas,
que puedan desenmascararse produciendo otra función reactiva
de forma irreversible
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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42
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Inhibidores irreversibles
Efectos sobre ENZIMAS:
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
Ejemplos
antidepresivos: tranilcipromina, fenelzina
antihipertensivos: hidralazida, pargilina
MAO
antiparkinsonianos: L-deprenil, selegilina
inh. de β-lactamasa: ác. clavulánico
antitumoral: 5-F-2´-desoxiuridilato
timidilatosintetasa
antiviral: trifluridina
antiprotozoos: eflornitina
ornitinadescarboxilasa
anticonvulsivo: vigabatrina
GABA aminotransferasa
antihiperuricémico: allopurinol
xantinaoxidasa
antitiroidea: metimazol, metiltiouracilo
tiroideaperoxidasa
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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43
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
NH2
OH
HO
NH2 HO
HO
HO
dopamina
NH2
norepinefrina
HO
N
H
serotonina
Catabolizados por MAO
H
tranilcipromina
H
NH2
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
44
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
45
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
Mecanismo de inactivación de MAO por tranilcipromina
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
46
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
cloranfenicol
Streptomyces venezuelae
OH
O2N
NH
Cl
HO
O
Cl
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
47
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores irreversibles
agentes activados por enzima (sustrato suicida)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
48
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
G1: la célula crece y se
prepara para la
replicación del ADN
(subfase G0 inactividad)
S: replicación de ADN
G2: fase premitótica
de control
M: fase mitótica (profase, metafase,anafase, telofase)
Quinasas dependientes de ciclinas regulan el ciclo celular
49
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Quinasas dependientes de ciclinas regulan el ciclo celular
50
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
quinasas dependientes de ciclinas
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
51
Inhibidores de CDKs
Inhibitor
Ng-Isopentenyladenine
Olomoucine
-Roscovitine
Purvalanol B
Aminopurvalanol(NG97)
OL567
H717
NU2058
NU6027
Hymedialdisine
Deschiroflavopiridol
Flavopiridol
Staurosporine
Fascaplysin
PD0183812
Oxindole 16 (compound3)
Oxindole 91
indolinone 8a
indolinone 8e
Indirubin-3-monoxime
Indirubin-5-sulfonate
SU9516
Coumpound 26
Coumpound 15b
PKF049365
PNU112455A
Alsterpaullone
CINK4
Anilinoquinazoline2
Quinazoline 51
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
CDK1CDK2CDK5cyclin A,
cyclin
p25
Purine(adenine)
45
50(A)
80
c
E
B
Purine(adenine)
7
7
3
Purine(adenine)
0.45
0.7
0.16
0.006A)0.009
Purine(adenine)
0.006
0.006
E)
0.033A)
Purine(adenine)
0.033
0.020
.028E)
Purine(adenine)
0.23
?
?
Purine(adenine)
0.23
0.050(E)
?
Purine(guanine)
5*
12*
?
Pyrimidine
2.5*
1.3*
?
Pyrroloazepine
0.022
0.07(A),
0.028
0.04(E)
Flavone
?
?
?
Flavone
0.4
0.1(A)
?
Indololocarbazole
0.006
0.007
?
>50(A)>50(E)
>100
20
0.21A)0.17(E
Pyridopyrimidine
>40
?
Oxindole(indolinone)
0.78
0.060
?
Oxindole(indolinone)
0.11
0.010(A)
?
Indolinone
5.8
?
25
Indolinone
2.2
?
1.8
0.44(A).25(E)
indolinone (bis-indole)
0.180
0.10
0.04(A).15(E)
indolinone (bis-indole)
0.055
0.065
Oxindole(indolinone)
0.040
0.022(A)
?
Diarylurea
0.12
0.078
?
Diarylurea
1.80
0.44(A)
?
Arylpyrazole
1.3
1.6
?
Aminopyrimidine
?
2*(E)
2*
0.015A)0.2E)
Benzazepirone
0.035
0.040
>50(A)>50(E)
Triaminopyrimidine
>100
25
Quinazoline
1
?
?
Quinazoline
?
?
Facultad de Ciencias Exactas
y0.65(E)
Naturales
Universidad de Buenos Aires
Class
CDK4cyclin
>100
DC
>1000
>100
>10
?
?
2
?
?
0.6
?
0.4
<10
0.35(D1
0.008
?
0.13
?
?
3.33
0.3
0.2
0.042
0.0023
?
?
>10
1.5(D1)
?
>2.1
ERK 1, 2d
90
30(1), 50(2)
34(1), 14(2)
3.33(1)
12(1), 2.4(2)
?
?
?
?
0.47(1), 2(2)
?
?
0.020
?
?
?
?(1), 21(2)
?
?
>100
38(1), >100(2)
?
>1
?
?
?(1), >100(2)
22(1), 4.5(2)
?
? 52
?
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de CDKs
Dirigidos al sitio ATP
En común:
PM < 600
planos, hidrofóbicos,
contienen heterociclos,
compiten con ATP,
Se unen a las quinasas por
uniones H o hidrofóbicas
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
53
MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS
Efectos sobre ENZIMAS:
Inhibidores de CDKs
Controlan la proliferación
Contribuyen a la diferenciación celular
Conducen a la apoptosis
Apoptosis: muerte celular programada
Por necesidad de un correcto desarrollo
Por necesidad de destruír células que representan una amenaza
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Universidad de Buenos Aires
54