Diapositiva 1 - Junta de Andalucía

1000 TRASPLANTES HEPÁTICOS
HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO DE SEVILLA
1000 TRASPLANTES HEPÁTICOS
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Sevilla, 2014
ISBN: 978-84-695-9555-8
PRÓLOGO
Escribir el prólogo de un libro es en sí mismo un honor, pero en este caso lo es
doblemente porque el tema pone de manifiesto el esfuerzo, el trabajo, las dificultades
y las ilusiones, que los equipos que realizan el trasplante hepático, merecen que se le
reconozcan y debo decir que también ha sido eje fundamental de mi vida y de mi
trabajo.
Si volvemos la vista atrás, vemos que el inicio del trasplante hepático en España se
debió a la inquietud y motivación de una serie de profesionales que, en su afán de
superación, pusieron en marcha esta tecnología puntera.
No resulto fácil para el "binomio pionero" español, el Dr. Margarít y Dr. Jaurrieta, (el
Dr. Margarit desgraciadamente desaparecido en su otra pasión, "la Montaña"),
desarrollar lo que su inquietud quirúrgica y personal demandaban; para lograrlo habían
decidido entregar los años más fructíferos de su vida; pero he de añadir que tampoco
otros equipos, sobre todo al comienzo, contaron con el apoyo de cargos superiores,
políticos o médicos, y se vieron obligados a un sobresfuerzo para salir airosos.
No hay mejor ejemplo de medicina en equipo, que el delicado binomio de la donación
y trasplante de órganos, ya que en él interviene un equipo muy numeroso de personas
y Servicios, al que debemos añadir hoy el trasplante de tejidos, el tratamiento de
células madre.....
El trasplante de hígado en mi hospital
"Virgen del Rocío" no estuvo libre de las
dificultades que antes mencioné; comenzó a gestarse en 1.980 con el trabajo en el
Quirófano Experimental. El Doctor Starzl nos enseño con su labor de maestro, en el
pleno sentido de la palabra, durante 1985. Luego, tras una larga espera, en 1.990
conseguimos hacer el primer trasplante de hígado en Sevilla; a partir de ahí, aunque el
camino fue muchas veces escarpado, conseguimos llevar adelante el objetivo que nos
habíamos propuesto.
No debemos olvidar que en el trasplante además de aglutinar a distintos servicios y a
personal de diferentes ámbitos, hay una consideración absolutamente necesaria: "La
Donación", la cual debemos entender como un acto de generosidad suprema en
nuestra sociedad, por la que los coordinadores luchan sin tregua.
No quisiera terminar estas líneas sin expresar varias cosas:
1ª Agradecimiento y ánimo a todos los equipos que hoy trabajan en el trasplante.
2
2ª Dar las gracias a todos los que en 1.990 hicieron posible el trasplante en Sevilla; yo
sé que muchos lo hicieron sencillamente por amistad, así de sencillo y así de grande.
3ª Dar la enhorabuena y las gracias mas efusivas al equipo actual (siempre será mi
equipo) porque no sólo han hecho frente a esta situación, sino que la han mejorado en
muchos aspectos, y la prueba es que en esta reunión estamos celebrando la cifra de
los MIL TRASPLANTES HEPÁTICOS en el "Virgen del Rocío".
Ánimo y adelante.
Ángel Bernardos Rodríguez
3
INDICE
Prólogo
1. 1.000 trasplantes hepaticos en el Hospital Virgen del Rocío. Análisis de
resultados (pag.5)
2. Valoración del donante hepático. Trasplante hepático de donante cadáver con
criterios expandidos (pag.22)
3. Técnica del implante hepatico (pag.36)
4. Estudio del retrasplante hepatico en España (pag.42)
5. Resultados y experiencia en trasplante hepatico dominó (pag.51)
6. Eficacia del micofenolato mofetilo en la preservación de la función renal del paciente
trasplantado hepático (pag.60)
7. Eficacia de los inhibidores mtor en el trasplante hepático (pag.75)
8. Evaluación general del candidato a trasplante hepático (pag.88)
9. Hepatitis C y trasplante hepático (pag.95)
10. Hepatitis B y trasplante hepático. Profilaxis de la infección por VHB postrasplante
hepático (pag.104)
11. Hepatocarcinoma y trasplante hepático (pag.114)
12. Preparacion del quirofano a la recepcion del paciente (pag.125)
13. Monitorizacion hemodinámica en el trasplante hepático (pag.137)
14. Hipertensión portopulmonar (pag.144)
15. Manejo de la hemostasia intraoperatoria durante el trasplante hepático (pag.161)
16. Manejo intraoperatorio de la insuficiencia renal en el trasplante hepático (pag.168)
17. Medicina transfusional en el trasplante hepatico (pag.175)
18. Monitorizacion de la hemostasia durante el trasplante hepatico (pag.182)
19. Screening de infecciones en donante y receptor en el trasplante hepático (pag.190)
20. Gripe en pacientes con trasplante hepático (pag.198)
21. El tratamiento anticipado de la infección por CMV en el receptor de trasplante hepático
(pag.205)
22. Cuidados postoperatorios inmediatos del trasplante hepático (pag.212)
23. Complicaciones precoces del trasplante hepático (pag.225)
24. Fisiopatologia de los tratornos de la coagulacion en la enfermedad hepática crónica
(pag.241)
4
1. 1.000 TRASPLANTES HEPATICOS EN EL HOSPITAL VIRGEN
DEL ROCIO. ANALISIS DE RESULTADOS
1
1
1
2
Gómez Bravo MA; Serrano Diez Canedo J; Alamo Martinez JM; Sousa Martinez JM;
2
3
4
1
1
2
Bernal Bellido C; Pascasio Acevedo JM; Porras JM; Cordero E; Suarez Artacho G; Ferrer
1
1
5
1
Rios T; Marin Gómez LM; 2 Giraldez A; Barrera Pulido L; Noval JA; Bernardos Rodirguez
6
1
A; Mellado Miras P; Padillo Ruiz FJ.
1
Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplantes
Unidad de Gestión clínica de Enfermedades del Aparato Digestivo
3
Unidad de Cuidados Críticos y Urgencias
4
Unidad de Gestión clínica de Enfermedades Infecciosas
5
Unidad de Gestión de Laboratorios
6
Unidad de Gestión de Anestesia y Reanimación
2
INTRODUCCION
El trasplante hepático (TH) ha avanzado desde 1963, cuando se realizó por T. Starzl
(1), considerándose actualmente el tratamiento de elección para la mayoría de los
pacientes con enfermedades hepáticas terminales (2,3).
A finales de la década de los ochenta y a principios de los años noventa, la mejoría de
las técnicas quirúrgicas y anestésicas, de las soluciones de preservación y el
desarrollo de nuevos agentes inmunosupresores, así como la mejor selección de
candidatos, han hecho posible un incremento de la supervivencia de los receptores de
un TH (4).
El objetivo de este trabajo ha sido analizar los primeros 1.000 TH realizados en el
hospital Virgen del Rocío de Sevilla y evaluar los cambios experimentados en el
tiempo con los donantes, injertos
y receptores utilizados para TH, la técnica
quirúrgica, así como los resultados de supervivencia obtenidos en diferentes etapas.
Entre 1990 y 2013 se llevaron a cabo los primeros 1.000 TH en el Hospital Virgen del
Rocío de Sevilla, los cambios ocurridos en diferentes aspectos del TH durante en
estas décadas han sido suficientemente importantes como para diferenciar dos
etapas, inicialmente marcadas por la consolidación de la mayoría de las unidades de
trasplante hepático, que a principios de los años 90 eran escasamente 10 centros
acreditados y en el año 2013 la sociedad trasplantadora de hígado en España está
constituida por 26 centros, las nuevas indicaciones de TH, la llegada del Meld como
sistema de asignación de injertos, el envejecimiento de la población, la mejora de la
salud vial que ha motivado la búsqueda de nuevos donantes y la incorporación de
nuevos inmunosupresores con perfiles más personalizados para cada receptor que
intentan minimizar los riesgos a medio y largo plazo definen una segunda etapa.
5
Los datos fueron obtenidos de forma retrospectiva. El análisis estadístico se realizó
utilizando el paquete estadístico SPSS-15, empleándose el análisis con las pruebas de
χ2 para las variables cuantitativas y de la t de Student para variables cualitativas
MATERIAL Y METODO
La actividad de trasplante hepático en el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla desde
sus discretos inicios con 8 TH/año, ha sufrido un crecimiento comparable al que se
ha producido en España según datos del registro español de TH, RETH (16), donde
esta serie constituye aproximadamente el 5% de la actividad reportada por el RETH.
Podemos diferenciar 2 etapas: un primer periodo entre los años 1990-2002 marcada
por el crecimiento y consolidación de la actividad de la unidad , alcanzado un promedio
de actividad en torno a los 50 TH/año y un segundo periodo desde 2002 – 2013 donde
la actividad creció para situarse en un promedio de 60 TH/año de forma estable.
Los primeros 1.000 TH fueron realizados en 916 pacientes, 17 pacientes recibieron de
forma simultánea 2 órganos (15 Hígado-Riñón, 1 hígado-páncreas y 1 hígadocorazón); 11 pacientes recibieron un injerto completo de un donante vivo procedente
de donantes con Polineuropatía Amiloidótica Familiar (PAF) y 1 paciente recibió un
injerto reducido procedente de un donante adulto.
78 pacientes precisaron un
segundo trasplante hepático (retrasplante hepático), el 75,7% se realizó de forma
electiva y 24,3% de forma urgente (hasta 1 semana tras el primer TH), siendo la tasa
de retrasplantes urgentes de la serie completa del 2,7% y electivo del 6%.
RECEPTORES
Teniendo en cuenta que se trata de un programa de adultos, la mediana de la edad
de los receptores de TH durante el periodo de análisis ha sido de 53,5 (46,49) años,
apreciándose un crecimiento en la edad de los receptores de un trasplante hepático a
partir del año 2000, los rangos de edad estuvieron comprendido entre 14 y 69 años
siendo la mayor prevalencia en el rango entre 40-59 años.
La proporción de varones fue 3 veces superior al de mujeres trasplantadas (75,1% Vs
24,9%), tal como ocurre en los datos del RETH (70,5% Vs 29,5%) y la edad de las
mujeres ligeramente superior al de varones (56 Vs 53 respectivamente).
INDICACIONES DE TH
Las hepatopatías más frecuentes por las que se indicó el TH en la serie fueron las de
origen hepatocelular (Cirrosis Alcohólica, Cirrosis post Virus B y C) en un 48,8%,
seguido del hepatocarcinoma (17,8%), el retrasplante hepático en sus diferentes
modalidades agudo y electivo (8,1%) y las enfermedades colestásicas (3,6%).
6
Tabla: Indicaciones de TH de la serie global
La serie cuenta con 13 pacientes con Polineuropatía Amioloidótica Familiar (PAF), que
han hecho posible la realización de 11 TH bajo la modalidad “dominó” con el
aprovechamiento del injertos procedentes de donantes con PAF y 6 pacientes con
poliquistosis hepática o hepato-renal que precisaron trasplantes combinados de
hígado y riñón en 3 casos.
La prevalencia del virus C fue del 27,6% en el total de la serie, sin apreciarse
diferencias en las dos etapas analizadas (28,08% y 27,3% respectivamente), aunque
si se ha producido un incremento significativo en las indicaciones de TH por
hepatocarcinoma en la segunda etapa (8,6% y 24,1% respectivamente) debido a la
mejora en las técnicas de detección durante el seguimiento del paciente con
hepatopatía. La mayor prevalencia de retrasplantes en la segunda etapa (5,9% Vs
9,6%), responden a una mayor indicación de retrasplantes electivos por recurrencia de
la enfermedad primaria.
Inicialmente las hepatopatías asociadas al VIH fueron una contraindicación para TH,
tras el acuerdo realizado en 2005 entre la Sociedad Española de Trasplante Hepático
y la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas, fueron incorporados
11
pacientes con serología VIH + a nuestra lista de espera, tras la valoración global de
los resultados nacionales y en consenso con los grupos andaluces, se modificaron los
criterios de inclusión de pacientes VIH+ coinfectados por virus C (genotipos 1 y 4),
situación que podría modificarse ante la los resultados con los nuevos antivirales. El
7
95,5% de los TH fueron realizados de forma electiva y solamente el 4,5% tuvieron
tuvie
un
carácter urgente por diferentes indicaciones: Fallo Hepático Agudo (2,2%),
Traumatismo Hepático (0,2%) y Retrasplante Hepático agudo (1,9%), no existiendo
diferencias en ambas etapas.
Un 8,1% de los pacientes precisaron un segundo injerto hepático en
en algún momento
de su evolución, 2,7% en forma de retrasplante urgente (primeros 7 días tras el primer
TH) y el 6% en forma de retrasplante electivo (a partir del 8º día del primer TH), 3
pacientes precisaron un tercer injerto hepático en diferentes momentos
momentos de la evolución
y permanecen vivos al final de este análisis.
La asignación de injertos fue realizada desde el comienzo del programa por riguroso
orden de gravedad, siendo esta graduada por la clasificación de Child Pugh hasta el
año 2003, posteriormente
nte se utilizó el índice de Meld como sistema de asignación de
órganos en la comunidad autónoma de Andalucía (17).
Tabla 2: promedio de Child y Meld de los receptores de TH
DONACION:
Los criterios de selección de donantes no difieren de los utilizados
utilizados por la mayoría de
los grupos (5). Si bien en la primera etapa los criterios de aceptación fueron más
estrictos, con el paso del tiempo se han ampliado para poder obtener un mayor
número de injertos y dar respuesta a nuevas indicaciones de TH.
En una primera
imera etapa (1.990-1997)
(1.990 1997) la edad avanzada era considerada una
contraindicación para la donación, a partir de esos años se exploraron los resultados
con el uso de injertos considerados añosos y en la actualidad no existe límite en la
edad para ser donante de
e hígado y son pocas las situaciones que contraindican la
donación, tan sólo ser positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B,
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección sistémica activa y neoplasia
extracraneal no curada (menos de 5 años).
A partir de noviembre de 2007 han sido aceptados 5 donantes con serología positiva
para el virus de la hepatitis C (VHC), para ser trasplantados en receptores que ya
presentan la infección por el mismo virus C.
El 88,2% de los TH realizados
realizados durante este periodo procedieron de donantes de
centros andaluces, el 44,4% procedieron de centros hospitalarios del Sector Sevilla
(Sevilla y Huelva) y el 43,8% de otros centros andaluces correspondientes a los otros
8
3 sectores (Córdoba, Málaga y Granada), el 11,6% de los injertos procedieron del
resto del país y solamente 2 donantes de otros centros Europeos.
Si bien se ha descrito un impacto negativo del shipping o transporte del injerto en los
resultados del TH (13), en el análisis de nuestra serie a pesar de que el tiempo de
isquemia es significativamente menor en el caso en el que donante y receptor
procedían de la misma localidad, no hemos encontrado diferencias significativas en la
supervivencia en otras situaciones. La extracción de injertos hepáticos realizada por
equipos expertos en donación / implante distintos al que realiza el TH, no ha supuesto
un impacto negativo en la supervivencia y si supone un ahorro de costes y de riesgos
para los profesionales de los equipos de trasplantes (12).
El cambio en el perfil del donante ocurrido tras la mejora en la salud vial de nuestro
país, el descenso en la muerte encefálica y la mejora en el manejo del paciente con
traumatismo cráneo-encefálico, han contribuido a que se genere un cambio en la edad
de donación durante estos 23 años, pasando de 27,7 años en 1.990 a 62,9 años en
2012, equiparables a los datos aportados por el RETH (37), aunque la mediana de la
edad de los donantes en estos últimos años está ligeramente por encima de la que
aporta el RETH (58,3 en 2012), siendo superior en el sexo femenino (53 Vs 49).
Según la serie del RETH, durante los últimos 5 años el número de donantes con edad
avanzada (>75 años) ha crecido de forma considerable, llegándose al 14,6%
el
porcentaje de TH realizados con este tipo de injertos, cuando en el año 2.000 era del
3,6%; una situación similar ha ocurrido en nuestra población de donantes válidos para
TH con edad > 75 años, que ha sido en la última etapa del 6,6 % (66 donantes),
concentrándose la mayoría en los últimos 5 años (50 donantes), a pesar de ello los
resultados de este grupo de donantes con edad avanzada han sido comparables al
resto de donantes, aunque recomendamos su uso en receptores VHC -, estables, y
con Meld bajo, con el fin de obtener los mejores resultados de supervivencia (14).
Este cambio en el perfil del donante y edad de donación ocurrido en los últimos años
ha supuesto un cambio en la calidad de los injertos evaluados, de forma que si bien la
tasa de aceptación de ofertas de nuestro centro ha sido de las más altas del país (87%
de las realizadas por la ONT), la tasa de injertos evaluados y considerados no válidos
para implantar en esta última etapa se ha incrementado hasta un 25,8 % y de igual
forma la tasa de injertos considerados subóptimos y aptos para trasplantar según un
score propio ha pasado de un 15% en la década de los 90 hasta el 40% en la
actualidad.
El tipo de donación fue en su mayoría injertos completos procedentes de donantes en
muerte encefálica (98,9%) y 11 fueron injertos completos procedentes de donantes
vivos afectos de PAF y ofertados a pacientes en lista de espera que previamente
9
fueron informados. Aun teniendo el compromiso desde el año 2010 entre los grupos
andaluces de realizar la bipartición (Split) de donantes menores de 40 años, con el
objetivo de compartir entre receptores pediátricos y adultos y aliviar la lista de espera
pediátrica, no se ha trasplantado en nuestro centro ningún injerto de estas
características en un receptor adulto de nuestra lista de espera. Un solo paciente fue
trasplantado con un injerto reducido por presentar desproporción entre donante >
receptor.
TECNICA QUIRURGICA
El equipo quirúrgico ha estado compuesto por 6-7 cirujanos durante todo el periodo y
ha sufrido modificaciones y renovaciones de forma progresiva. El número de cirujanos
expertos y con capacidad para desarrollar todos los tiempos quirúrgicos del donante y
receptor durante todas las etapas ha sido de 2-3
y la incorporación de nuevos
profesionales se ha realizado con un programa de formación tutorizada por los
cirujanos/as expertos.
La técnica quirúrgica utilizada en el donante mayoritariamente fue la descrita por T.
Starzl et al en 1.984 (6) que realiza la disección cuidadosa del hilio hepático y doble
canulación aórtica y esplénico-portal, solamente en los casos de inestabilidad
hemodinámica del donante y con la finalidad de reducir el tiempo de intervención
quirúrgica y evitar la pérdida de injertos, se utilizó la técnica de extracción rápida en
bloque descrita por Nakazato et al (15), en la que sin previa disección del hilio hepático
se procede a una canulación rápida aórtica y vena mesentérica inferior . Durante estos
23 años se han aportado modificaciones particulares a la técnica de extracción, con la
intención de aportar seguridad, evitar lesiones inadvertidas y disminuir tiempos
quirúrgicos en el receptor, entre ellas: la realización durante el trabajo de banco de una
sutura en bolsa de tabaco con material monofilamento 3/0 en vena cava infrahepática
del injerto, que permita el cierre fácil de la vena tras la revascularización,
colecistectomía en casos seleccionados (actualmente abandonado).
La solución de preservación utilizada para el mantenimiento del injerto ha sufrido
modificaciones a lo largo de los años y desde el uso de la solución de Eurocollins de
forma excepcional en los inicios del programa, fue la solución de la universidad de
Wisconsin (8) la mas utilizada para la perfusión de los injertos de nuestros primeros
1.000 TH (74,2 %), incorporando otros líquidos de preservación como la solución de
Celsior a partir del año 2001 en el 23,3 % de los TH y en el año 2012 la solución de
Custodiol en 1 % de los TH.
La técnica quirúrgica utilizada para la realización de la hepatectomía en el receptor fue
la técnica clásica con extirpación de vena cava retrohepática (1) en los primeros 130
10
TH realizados y posteriormente se ha utilizado de forma esporádica en 11 TH por
diferentes motivos (neoplasias próximas a vena cava, desgarros de vena cava). El uso
de una derivación veno-venosa durante la fase anhepática se realizó solamente en los
primeros 15 TH, no siendo preciso realizarse posteriormente, aunque siempre está
disponible. Fue en el año 1.992
cuando tras publicarse los beneficios de la
hepàtectomía con preservación de la vena cava
retrohepática (Piggy-back)(9), se
sistematizó su uso entre los cirujanos de trasplante hepático con grandes beneficios,
de forma que en el 85,9% de los TH de la serie analizada
se ha realizado
preservación de vena cava, e incluso en 10 receptores con PAF cuyos injertos fueron
utilizados para trasplante dominó. Actualmente la técnica de Piggy-back es la técnica
de elección en la hepatectomía del receptor y todos los componentes del equipo están
capacitados para su realización. A lo largo de estos años se han incorporado algunas
modificaciones a la técnica como el uso de suturas mecánicas tipo GIA para el cierre
de la vena porta y vena surpahepática derecha (si esta última no va a ser utilizada en
la reconstrucción), disección de la vena cava retrohepática desde el lado izquierdo,
para evitar torsión de la misma durante las maniobras de movilización del hígado,
utilización de clips metálicos.
El uso de la derivación porto-cava durante la fase anhepática con objeto de minimizar
los efectos adversos del colapso esplácnico hizo que en el año 2002 se realizase por
primera vez este tipo de derivación en nuestra serie, de esta forma se consiguió
reducir el tiempo en la disección de la vena cava retrohepática y la mejoría de los
diferentes patrones hemodinámicos al mejorar el gasto cardíaco (10). En el 9,1% de
los TH de la serie se ha practicado este tipo de derivación y en este momento se
reserva para aquellos receptores que no toleran el clampaje venoso portal o en
ausencia de hipertensión portal manifiesta.
Las técnicas de reconstrucción vascular están protocolizadas desde el comienzo del
programa, de forma que el drenaje venoso suprahepático en los casos de
hepatectomía clásica (sin preservación de vena cava) se realizó entre vena cava
suprahepática del D y R (14,2%); en los casos en los que se realizó preservación de
vena cava (Piggy-back) se realizó la anastomosis entre las venas suprahepáticas del
receptor y la vena cava suprahepática del donante, con la intención de mejorar el
drenaje venoso tras la revascularización se ha evolucionado desde un drenaje a 2
venas suprahepáticas (media-izquierda) en un 28,3 % de los casos en los inicios de
la técnica, a realizarlo posteriormente a una plastia entre las 3 venas suprahepáticas
en el 57,4 % de los TH, y de forma excepcional se ha utilizado una anastomosis cavocava latero-lateral en 11 casos, generalmente por dificultades técnicas, como agenesia
o atrofia de algunas de las venas suprahepáticas del receptor. El material utilizado
11
para esta sutura ha sido Polipropileno 4/0 (Prolene), en forma de sutura contínua en
dos caras independientes, anterior y posterior. En los casos en los que se ha realizado
hepatectomía sin preservación de cava, posteriormente se realizó la anastomosis
cavo-cava infrahepática, término-terminal con sutura continua en dos caras
independientes, dejando orificio para el desagüe y lavado tras la revascularización.
La siguiente de las anastomosis vasculares realizadas en el 99% de los TH de la serie
fue la venosa portal, entre vena porta del D y R, se realizó en forma término-terminal
con polipropileno 5/0 (Prolene), sutura contínua, dos caras independientes y anudadas
con factor de crecimiento (growth factor) del 25% del diámetro de la luz de la vena. La
presencia de trombosis portal (parcial o completa) estuvo presente en el 13 % de los
receptores, realizándose trombectomía en la mayoría de los casos y flujos adecuados
en la mayoría de los casos, en
11
casos
no fue posible la realización de la
trombectomía o el flujo portal no fue adecuado, precisando de otras técnicas de
revascularización portal como la anastomosis con variz coledociana en 3 casos,
transposición cavo-porta en 2 casos , anastomosis reno-porta en 1 caso, en 1
retrasplante hepático electivo se utilizó un injerto protésico anillado de Goretex de 10
mm
y 4 casos fue preciso la interposición de un injerto vascular procedente del
donante, en ningún caso se realizó arterialización portal de la vena porta.
La reconstrucción arterial siempre ha sido realizada con lupas de aumento y por
cirujanos con experiencia en este tipo de anastomosis. En la mayoría se ha realizado
la anastomosis aprovechando alguna de las bifurcaciones de la arteria hepática del
receptor, siendo deseable realizarla en la bifurcación de la arteria gastro-dudenal o con
menor frecuencia en la bifurcación de la arteria hepática derecha-izquierda. El uso de
otras
modalidades
de
reconstrucción
arterial
fueron
excepcionales,
la
revascularización con arteria esplénica en 6 casos, interposición de injertos arteriales
procedentes del donante en 4 casos y anastomosis directamente a la aorta
supraceliaca en 4 casos.
La revascularización fue realizada en 99,7% de los casos de forma secuencial, primero
por vía portal y posteriormente por vía arterial, únicamente en 2 casos se realizó
revascularización invertida, 1º arterial y 2º portal y en 1 caso se realizó de forma
simultánea. Actualmente la técnica de elección es la secuencial portal-arterial, siendo
el tiempo medio entre ambas de 26 mtos..
La técnica de reconstrucción biliar más utilizada en la serie analizada en ambas etapas
ha sido la anastomosis colédoco-coledociana término-terminal en el 92,5% de los TH,
si bien el uso del tutor biliar en T (Kehr) se ha realizado en el 55,4% de la serie,
podríamos decir que en la segunda etapa se reserva su uso para aquellos casos con
vías biliares que presentan diferencias de calibres importantes o dificultades técnicas
12
en la reconstrucción. Se han utilizado derivaciones bilioentéricas en el 6,5% de los TH
de la serie, reservándose para pacientes con CEP, retrasplantes o dificultades
técnicas que impidan la anastomosis primaria de la vía biliar.
TIEMPOS DE ISQUEMIA Y CONSUMOS DE HEMODERIVADOS
A pesar de que las técnicas de preservación de órganos han mejorado en los últimos
años, el prolongado tiempo de isquemia fría (la cantidad de tiempo que transcurre
desde la preservación de los órganos hasta su revascularización en el receptor) sigue
teniendo un efecto negativo en los resultados del trasplante de hígado. Para minimizar
el fracaso del injerto a corto plazo los grupos muestran gran interés en el la
disminución de dichos tiempos (11).
Los tiempos medios de isquemia venosa y arterial de la serie analizada han sido de
393 mtos y 435 mtos respectivamente, pero han sido diferentes los motivos que han
contribuido al descenso de los tiempos de isquemia fría en la segunda etapa (374 y
406 mtos respectivamente), la experiencia quirúrgica, la estabilidad en el equipo
quirúrgico y de enfermería, la mejoría del manejo anestésico, la protocolización de los
tiempos quirúrgicos y la distribución autonómica de los injertos hepáticos desde el año
2003.
En el análisis de la serie hemos podido apreciar el impacto negativo que ha supuesto
tiempos de isquemia mayores a 9 h en los resultados de supervivencia del injerto, es
por ello que en este momento la política del centro en cuanto al implante es reducir al
máximo los tiempos de isquemia y programar el implante hepático en el menor tiempo
posible con independencia de la hora de la donación.
La medición de flujos vasculares tras la revascularización antes de la sutura biliar se
realizó de forma rutinaria a partir del año 2006 en 345 paciente, para ello se empleó un
medidor de flujos ultrasónico perivascular TTFM (Medi-Stim AS, Oslo, Noruega), se
obtuvieron medianas de flujos portales de 1,7 l/mtos (rango 1,2 / 2,2 l/mtos) y arteriales
de 161 ml/mtos (rango 115,2 / 230 ml/mtos), se ha probado que existe una relación
estadísticamente significativa entre los valores de flujo arterial hepático y el desarrollo
de trombosis arterial en el postrasplante inmediato y la ausencia de trombosis precoz
de la arteria hepática se relaciona con un flujo arterial > 100,5 ml/min al cierre (18).
Actualmente se realiza la medición de flujos venoso y arterial de forma sistemática tras
la finalización de la sutura arterial y si los flujos no son adecuados se realizan
maniobras que permitan mejorarlos (ligadura de arteria gastro-duodenal, ligadura de
arteria esplénica,…).
Uno de los grandes logros viene de la mano del descenso en el uso de hemoderivados
en la última etapa gracias a las terapias restrictivas, la incorporación del laboratorio
13
móvil en el año 2010 en el área quirúrgica, la aplicación de la tromboelastometría, el
uso de fibrinógeno y la mejoría en la selección de pacientes, que ha permitido reducir
la mediana en el consumo de concentrados de hematíes de 11 u. a 0 u., plasma de 7
u. a 4 u. y plaquetas de 5,5 u. a 0 u. El porcentaje de TH que no han precisado
transfusión de hemoderivados se ha duplicado en la segunda etapa (6,16% y 14,31%),
alcanzando un 30% en los últimos 3 años.
Figura 2: Consumo de hemoderivados
COMPLICACIONES VASCULARES y BILIARES
917 TH de la serie no presentaron complicaciones vasculares y el 8,3% de los TH
presentaron alguna complicación venosa o arterial destacando la presencia de un
4,1% de trombosis arteriales, 1,2% de trombosis portal y 1 trombosis de vena cava, no
encontrándose diferencias significativas entre las 2 etapas analizadas.
Tabla 2: Complicaciones Vasculares
14
Las complicaciones biliares ocurrieron en 15,6% de los TH de la serie analizada en
forma de fístula biliar (58 casos), estenosis biliar en 38 casos, fuga biliar en 15 casos y
peritonitis biliar en 16 casos, apreciándose un descenso en la segunda etapa.
Tabla 3: Complicaciones biliares
El 79,6% de los TH realizados no precisaron ningún tipo de reinterevención quirúrgica,
el 17% requirieron de una reintervención y un grupo reducido de 3,4% necesitaron de
dos o más reintervenciones a lo largo de la evolución por diferentes motivos.
TASA DE RECHAZO (RA)
La llegada de nuevos inmunosupresores en estos más de 20 años ha contribuido de
forma significativa a la reducción de la tasa de rechazos agudos, desde una primera
etapa entre 1990-95 en la que la inmunosupresión estaba centrada en ciclosporina,
esteroides, azatioprina, ATG y OKT-3, la tasa de RA se situaba en 65%, la
introducción de nuevos y potentes inmunosupresores como el tacrolimus, la nueva
formulación de ciclosporina neoral y el micofenolato mofetilo entre 1996-2000 hizo
descender esta tasa de RA hasta el 43% y ha sido en la última etapa posterior al año
2000 cuando la inmunosupresión más personalizada junto a la llegada de terapias de
protección renal y la introducción de anticuerpos monoclonales (Basiliximab y
Daclizumab), ácido micofenólico y los m-Tor (Rapamicina y Everolimus) cuando la
tasa de RA desciende hasta el 21%.
Según la graduación de Banff los RA fueron grado I y II en la mayoría de los casos
(33,9% y 43%) y un 22,7% fueron rechazos grado III.
SUPERVIVENCIA:
La supervivencia de todos los pacientes de la serie (1.000 TH) a 1, 5 y 10 años fue del
77%, 63,5% Y 51,3% respectivamente. Con intención de evaluar donde se concentra
la mayor tasa de mortalidad de la serie, se ha realizado un análisis específico del
primer año en los 2 periodos, la mejora en la supervivencia en la segunda etapa del
15
análisis ha sido significativa a expensas de una ganancia en la supervivencia al primer
mes (94,7%), de forma que la superviviencia al primer año en la
la última etapa se sitúa
en el 83,3%, atribuyéndose a mejoras en aspectos del programa: equipo estable,
mejor selección de receptores, mejoría en el manejo anestésico y política de
transfusión, inmunosupresión más personalizada.
Figura 3: Supervivencia del
de paciente TH según etapas.
Figura 4: Evolución de la supervivencia del paciente al primer año
En la siguiente figura podemos observar la supervivencia de las principales
indicaciones de trasplante hepático de la serie:
16
Figura 5: Supervivencia según indicaciones
in
de TH.
La edad límite de los donantes de órganos ha evolucionado y a pesar de los buenos
resultados iniciales, en los últimos años se han aportado resultados inferiores con
injertos de edad avanzada y de forma especial se comprobado que la edad del
donante tiene importancia pronóstica en los pacientes trasplantados por virus C, por el
riesgo de desarrollar una recidiva más precoz y más agresiva ( ). La supervivencia
aportada en la serie analizada no reporta diferencias significativas al año de los
l
injertos procedentes de donantes de edad avanzada.
Figura 5: Supervivencia del pacientes con injertos de edad avanzada
El análisis de la supervivencia de los pacientes con serología VC+ confirma un
descenso a partir del primer año.
17
Figura 6:Supervivencia
encia según serología VHC+/VHC+/
La supervivencia de los pacientes con serología VIH + ha sido comparable al de la
serie global.
Figura 6: supervivencia del pacientes VIH.
La supervivencia de los pacientes que precisan de un retrasplante hepático se ve
disminuida
inuida respecto a los pacientes que reciben un primer TH a expensas de un
descenso significativo en los pacientes que han recibido un retrasplante electivo.
CONCLUSIONES:
La actividad de TH del Hospital Virgen del Rocío ha sufrido una evolución similar a la
que ha sufrido la actividad de TH del país, estando consolidada su actividad con una
18
mayoría de hepatopatías hepatocelulares entre las indicaciones de TH. No ha habido
cambios en la prevalencia de pacientes con serología VHC+ en la segunda etapa y si
han crecido las indicaciones por hepatocarcinoma y los retrasplantes electivos. Otro
grupo de indicaciones poco frecuentes como la PAF y poliquistosis hepáto-renal han
permito la realización de una serie importante de TH en dominó y dobles trasplantes
hepato-renal. Entre las indicaciones menos frecuentes destacamos una serie pequeña
de pacientes coinfectados VIH explorados en la segunda etapa.
Los criterios de donación han evolucionado con el tiempo de forma que en la segunda
etapa se ha triplicado la edad de donación y se han incorporado donantes con
serología VC+. La mayoría de los injertos fueron completos y procedían de la misma
comunidad autónoma, motivo por el que los tiempos de isquemia se encuentran
ajustados y no se ha encontrado un impacto negativo en los resultados cuando se ha
producido shipping de los injertos. Entre los donantes no convencionales destacamos
11 donantes con PAF gracias a un foco de esta enfermedad en el sector SevillaHuelva.
El sistema de distribución de órganos se ha realizado en la segunda etapa por el
índice Meld en la mayoría de los TH realizados, con algunas excepciones
(hepatocarcinoma, ascitis refractaria, encefalopatía,..).
La técnica quirúrgica en el donante más utilizada ha sido la extracción clásica descrita
por T. Starzl con algunas modificaciones particulares y la técnica de preservación de
vena cava en el receptor, utilizando derivación porto-cava en pacientes seleccionados.
La reconstrucción vascular ha permanecido sin cambios durante todo el programa, ha
disminuido el uso del tutor biliar en la segunda etapa.
El tiempo de isquemia y el consumo de hemoderivados ha descendido en la segunda
etapa y ha sido importante la incorporación del movillab y la tromboelastometría en el
área quirúrgica consiguiendo que un tercio de los procedimientos se realicen sin
transfusión de hemoderivados en los últimos años. Se han observado resultados
desfavorables con tiempos de isquemia > 9 h.. La protocolización de la medición de
flujos venosos y arteriales permite realizar gestos que prevengan las complicaciones
vasculares del postrasplante hepático.
La complicación vascular más frecuente fue la trombosis arterial aguda, otras
complicaciones vasculares fueron excepcionales. Las complicaciones biliares
ocurrieron en un 15,6% de la serie, la fístula biliar fue la complicación más frecuente.
Los nuevos agentes inmunosupresores han permitido que la tasa de RA haya
disminuido de forma importante en la última etapa.
Se ha identificado una mayor pérdida de pacientes e injertos en el primer mes del
postrasplante hepático en la primera etapa, produciéndose mejoras importantes en las
19
tasas de supervivencia en la última etapa a expensas de un descenso de la mortalidad
al primer mes. Algunos de los factores que influyen negativamente en la supervivencia
de injertos y pacientes han sido: etapa del TH, serología del receptor VHC +; tiempos
de isquemia >9 h, carácter urgente, hepatocarcinoma, altos consumos de
hemoderivados y segundos trasplantes. No se encontraron influencias negativas con
injertos procedentes de donantes con edad avanzada, ni en indicaciones receptores
VIH+.
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21
2. VALORACION DEL DONANTE HEPÁTICO. TRASPLANTE
HEPÁTICO DE DONANTE CADAVER CON CRITERIOS
EXPANDIDOS.
Suarez Artacho G, Cepeda Franco C, Bernal Bellido C, Alamo Martinez JM, Marín Gómez LM,
Serrano Diez-Canedo J, Padillo Ruiz J, Gómez Bravo MA.
Unidad de Cirugía HBP y Trasplante Hepático
Hospital Virgen del Rocío
A lo largo de las 2 últimas décadas, se ha producido una mejoría progresiva de los
resultados obtenidos con el trasplante hepático, gracias fundamentalmente al
desarrollo y sistematización de la técnica quirúrgica y a la utilización de una
inmunosupresión más eficaz y segura. Esta optimización de los resultados ha
desembocado en un aumento de las indicaciones del trasplante, no sólo mediante un
incremento de las patologías subsidiarias del mismo sino expandiendo los criterios de
los candidatos, entre los que se encuentra, por ejemplo, la edad.
Sin embargo, el límite del trasplante continua encontrándose en los donantes,
que sigue siendo un recurso limitado. El panorama que tenemos en la actualidad es
muy diferente al existente en la última década del siglo XX. La figura 1 muestra el
llamativo incremento de indicaciones de trasplante lo que ha concluido en que se
triplique el numero de candidatos en lista de espera desde el año 1993 al 2012. Sin
embargo, dicho aumento no se ha acompañado de un incremento en el número
absoluto de donantes, que ronda el millar desde, prácticamente, el inicio del siglo XXI.
Esta discordancia, ha concluido en un aumento paulatino del número de pacientes y
tiempo en lista de espera en las 2 últimas décadas.
2500
2000
1740
1610
1803
1911
2 0 0 0 2 0 5 12 0 2 8 2 0 5 8
2151
2165
2149
2092
2172
2022
1456
1500
1284
971
1000
743
614
1031
1164
899
698 700
650
357 333
248
0 159
464 494
218 216 297
FI NAL LE
1 1 1 2 1 1 0 8 1 0 9 91 1 2 1 1 1 3 7
1011
105310411052 971 1035
790
495
500
960 954 972
10331037104010701051
557
404
289 354
786 831
878
546 522 546
DI FERENCI A LE-TX
963
958
1007
1084
704 696 691 722
631 701 605
TRASPLANTE
772
938
641 639
I NDI CACI ONES
22
Figura 1.- Histórico de la actividad de trasplante hepático en España
Además, en la últimas 2 décadas se ha producido una serie de circunstancias
(disminución de los accidentes de tráfico, envejecimiento de la población, etc…) que
han desembocado en un cambio en las características demográficas de los donantes.
La figura 2 muestra los grupos de edad de los donantes hepáticos de nuestro centro, y
pone de manifiesto el aumento del porcentaje de donantes mayores de 70 años. Estos
constituyeron el 38 % en el año 2012, mientras que en años precedentes apenas
habían alcanzado el 20 %.
100%#
80%#
60%#
>70#
46+69#
40%#
<45#AÑOS#
20%#
0%#
Figura 2.- Grupos de edad de los donantes hepáticos del Hospital Virgen del Rocío.
Igualmente la figura 3 (datos de la ONT) muestra como el porcentaje de donantes
fallecidos por ACV fue del 69 % en el 2012, mientras que en 1992 constituían tan solo
el 39 %. Entonces, los donantes fallecidos por TCE representaban hasta el 52 %.
Podemos concluir que, mientras en la década de los 90 el donante estándar
era aquel menor de 45 años fallecido por accidente de tráfico, en la actualidad el
modelo de donante es aquel mayor de 60-70 años fallecido por accidente
cerebrovascular.
En respuesta a este nuevo panorama, que es extensible al resto de Europa y
EEUU, se han producido cambios en el sistema
de distribución
y criterios de
aceptabilidad de los donantes e injertos hepáticos. En este sentido, en la actualidad
existe una mayor flexibilidad de los que anteriormente eran considerados criterios de
contraindicación absoluta para la donación1. En consecuencia, han sido clasificados
23
en absolutos y relativos, lo que en aplicabilidad clínica ha dado lugar a distintos tipos
de donante: ideal, optimo, subóptimo y rechazado por otros grupos.
Figura 3.- Causas de muerte de donantes de órganos. España 1992-2012.
CRITERIOS EXPANDIDOS PARA LA ACEPTACIÓN DEL INJERTO HEPÁTICO
A. Edad del donante
Como comentamos previamente, dentro de las estrategias para compensar la
disparidad entre número de donantes y los candidatos a trasplante, se encuentra la
utilización de un mayor porcentaje de donantes añosos2.
Coincidiendo con los resultados de nuestra serie (fig 2), el Registro Europeo de
Trasplante Hepático muestra un cambio importante en la distribución de la edad de los
donantes en los últimos años: en 1991, sólo el 2% eran donantes mayores de 60 años,
mientras que en 1996 este porcentaje aumentó al 10% y 20% en el 20013. Obteniendo
tasas de supervivencia al año similar entre los que recibieron injertos de donantes
mayores de 65 años y aquellos con injertos de donantes de 55-65 años y donantes
menores de 55 años: 69%, 71%, y 75%, respectivamente.
24
Con el fin de analizar qué ocurre en nuestro medio, nuestro equipo ha desarrollado
recientemente un estudio observacional multicéntrico retrospectivo basado en el
análisis del registro andaluz, observándose que entre 2000-2010, 211 procedieron de
donantes mayores de 70 años4.
Figura 4.- Supervivencia en función de los grupos de edad del donante.
El 55.8% de los donantes tenían entre 40-69 años y sólo un 11.5% de los donantes,
más de 70 años. Observando un descenso de la supervivencia cuando los donantes
son mayores de 70 años, aunque ésta se mantiene en cifras mayores al 50% a los 5
años (Figura 4).
Hay numerosos estudios en los últimos años que tratan de analizar la influencia de la
edad del donante en los resultados en términos de supervivencia, con resultados
contradictorios5-10. Hay estudios que demuestran que el trasplante hepático con
donantes septuagenarios no parece reducir la supervivencia de injerto y paciente al
año7. Sin embargo, el descenso de la supervivencia del trasplantado y del injerto a
largo plazo entre trasplantados de donantes mayores de 70 años sugiere que éstos no
deben ser aceptados de manera rutinaria; sólo en casos seleccionados. Por tanto,
parece que no sólo la edad del donante conlleva a unos peores resultados; sino la
conjunción con otros factores de riesgo tanto del donante (esteatosis, alteración de
enzimas hepáticas, estancia prolongada en UCI, hipernatremia, requerimiento de
25
vasopresores, tiempo de isquemia…) como del receptor (Meld score, indicación del
trasplante…).
B.1. Edad y Meld
Algunos autores han argumentado que los donantes mayores y otros donantes con
criterios expandidos podrían ser usados en los pacientes menos enfermos para
mejorar los resultados y el uso de órganos.
En nuestro grupo estudiamos la influencia del Meld del receptor y la edad del donante
mediante el análisis de la supervivencia de los trasplantados en base al DMeld-Score;
obteniendo un descenso significativo a largo plazo cuando el DMeld sobrepasa el 1400
y a corto plazo cuando éste supera el 1600 (Figura 5).
Figura 5.- Supervivencia por grupos de D-MELD
B.2 Edad e indicación del trasplante.
Segev et al11 confirma que los resultados a los 3 años con injertos mayores son
equiparables a los obtenidos con donantes ideales si se trata de receptores no obesos
mayores de 45 años con hepatocarcinoma o sin hepatitis C. Nosotros podemos
26
confirmar que en nuestros pacientes cirróticos por alcohol está justificado el uso de
donantes añosos con tasas de supervivencia elevadas (69%) pero no así en los
pacientes con hepatitis por virus C, en los que se observa un descenso de la
supervivencia a largo plazo llegándose a cifras desfavorables (39%) (figura 6).
Cirrosis&alcohólica&
&&&&&&&&&&&&&Si&
&&&&&&&&&&&&&&&No&
&VHC&+&
&&&&&&&&&&&&&Si&
&&&&&&&&&&&&&&&No&
Figura 6.- Supervivencia por grupos de indicación de receptores de un injerto hepático
procedente de un donante con edad superior a 70 años.
Por tanto, podemos concluir que el uso de donantes añosos es una estrategia segura
para nuestros pacientes, obteniéndose una tasa de supervivencia superior al 50% a
los 5 años y aunque la tasa de retrasplante aumenta de manera progresiva, se
mantiene en valores inferiores al 10% hasta donantes por debajo de 80 años. Se hace
necesaria una selección individualizada de receptores de hígados de donantes
mayores, observándose que los mejores resultados se obtienen en los casos de
cirrosis alcohólica (nivel de evidencia III, grado de recomendación B), carga viral VHC
negativa (nivel de evidencia IIa, grado de recomendación B) y con un DMeld por
debajo de 1400 (nivel de evidencia III, grado de recomendación B).
B.- Valores antropomórficos
En el trasplante hepático resulta importante una adecuada relación entre los valores
antropométricos de donante y receptor. La utilización de órganos de donantes de bajo
peso en relación al receptor o la utilización de injertos reducidos puede dar lugar al
27
síndrome de “small for size” similar a una insuficiencia hepática. Para evitarlo debemos
respetar que el cociente “peso del injerto” / “peso del receptor” sea superior a 0.812.
C.- Esteatosis hepática
La prevalencia de esteatosis hepática en donantes multiorgánicos se cifra en 13-16
%13. Histológicamente, se clasifica en micro y macrovesicular.
Diversos estudios han demostrado que la esteatosis microvesicular es un
hallazgo frecuentemente asociado a la macrovesicular. Los injertos que la presentan
tienen un porcentaje de disfunción primaria comparable con los no esteatósicos,
siendo además una entidad reversible14,15.
La esteatosis macrovesicular se clasifica en alcohólicas y no alcohólicas
(NASH), estando esta última muy relacionada con la dislipemia, DM tipo II y obesidad.
Múltiples grupos han estudiado su influencia en diferentes aspectos de los resultados
del trasplante hepático. Entre ellos, cabe destacar:
C.1.- Recurrencia del hepatocarcinoma y esteatosis:
El grupo de Teng da H et al16 ha estudiado específicamente la relación entre la
esteatosis del injerto y la recurrencia del HCC. Clasificaron sus pacientes en función
de la esteatosis del injerto (sin esteatosis <10 %, esteatosis leve 10-30 % y moderadasevera>30 %).Si bien no encontraron diferencias entre los pacientes sin esteatosis o
esteatosis leve, objetivaron que los pacientes con injertos con esteatosis moderadasevera
tuvieron menor supervivencia a 3 años y mayor recurrencia del
hepatocarcinoma. Cabe destacar que sólo encontraron una diferencia clínica pero no
estadísticamente significativa.
C.2.- Recidiva del VHC y esteatosis:
Briceño et al17 publicaron en 2009 los resultados de su estudio, en el cual concluyen
que los injertos con esteatosis superior al 30 % desarrollan una recidiva viral más
temprana y agresiva (expresada como mayor fibrosis), tanto en el primer año como en
el postoperatorio tardío. A su vez, cuando comparaban la supervivencia del injerto en
receptores VHC + con la de injertos en receptores trasplantados por cirrosis enólica,
objetivaron una menor supervivencia del injerto, solamente cuando la esteatosis del
mismo era superior al 30 %. Con ello, concluyen que no deben utilizarse injertos con
esteatosis > 30 % en receptores VHC.
Igualmente, Subramanian et al18 describen que la esteatosis del injerto afecta a la
respuesta inmune frente al VHC. Los pacientes con injertos cuya esteatosis era leve o
moderada habían incrementado la IL-17 e IL-10-VHC específica acompañado de una
28
reducción del IFN-γ (p<0.05) cuando lo comparaban con los injertos sin esteatosis.
Con ello, la esteatosis hepática estimularía la respuesta inmune mediada por la IL-17
e IL-10, así como la respuesta humoral inmune frente a antígenos propios del injerto,
lo que podría contribuir a una mayor fibrosis y, por tanto, peores resultados.
Otros estudios como el de Brandman19 coinciden en señalar a la esteatosis como un
factor pronóstico negativo en los receptores hepáticos VHC +. En su análisis
multivariante la esteatosis fue un factor independiente de desarrollar fibrosis F2-F4 al
1er y 2º año postrasplante.
Sin embargo, otros autores han llegado a conclusiones muy diferentes. Por ejemplo,
Burra P et al20 estudió la supervivencia a 3 años de pacientes VHC+ con injertos sin
esteatosis, esteatosis leve y esteatosis moderada-severa, no encontrando diferencias
estadísticamente significativas (79.7 %, 73.9 % y 81 %, p =0.7). Igualmente Machicao
et al21 no encontró mayor evolución de la fibrosis o actividad necroinflamatoria en el 1er
año postrasplante en los receptores VHC+ con injertos esteatósicos.
Por tanto, los resultados son contradictorios pero consideramos que, no sólo existen
más estudios a favor de la influencia negativa de la esteatosis en la evolución de la
fibrosis y supervivencia, sino que estos están mejor diseñados. A pesar de ello, no
existe evidencia que justifique en la actualidad rechazar injertos con esteatosis
moderada para su utilización en receptores VHC+.
C.3.- Complicaciones biliares y esteatosis:
Baccarani et al22 estudiaron retrospectivamente factores de riesgo para sufrir
complicaciones biliares en su serie de 117 trasplantes hepáticos. La incidencia fue de
36.8 % (fístula 6 % y estenosis 30.8 %). El análisis univariante indicó que los factores
predictores de complicaciones biliares fueron el tiempo entre la perfusión portal y
arterial, así como la esteatosis macrovesicular >25 %. A la misma conclusión llegó
Sanni23
en su análisis de las complicaciones biliares sobre 173 transplantados
hepáticos. Los factores de riesgo identificados fueron la trombosis de arteria hepática y
la esteatosis del injerto superior al 30 %.
C.4.- Disfunción del injerto, supervivencia y esteatosis:
Perez Daga et al demostraron que el daño isquemia-reperfusión es mayor cuanto
mayo es el grado de esteatosis, expresado en niveles de GPT en las primeras 72
horas postrasplante. Esta mayor grado de disfunción hepática se acompañó de un
mayor porcentaje de fallo renal severo (41 % en el grupo de injertos con esteatosis
severa vs 10 % en el grupo sin esteatosis). Igualmente la supervivencia del receptor
fue menor en el grupo con esteatosis severa24.
29
Angele MK et al25 también encontraron mayor grado de disfunción el 2º día
postoperatorio en injertos con esteatosis moderada-severa cuando lo comparaban con
aquellos con esteatosis leve. Sin embargo, no encuentran diferencias en la función al
7º día postrasplante ni en la la supervivencia del receptor. Cabe destacar que a
diferencia del estudio anterior, en este se incluyen en el mismo grupo los injertos con
esteatosis moderada y severa por lo que no es útil para analizar los resultados entra
ambos grados de esteatosis.
La función de injertos con esteatosis macrovesicular moderada (30-60 %) fue
específicamente analizada por Gao F et al26, no encontrando diferencias significativas
en lo que se refiere a función hepática, renal o supervivencia del receptor a 3, 6 y 12
meses cuando lo compararon con injertos cuya esteatosis fue menor del 30 %.
Doyle MB et al27 coinciden en señalar que los receptores de injertos con esteatosis
moderada (>35 %) no presentan peor supervivencia que el grupo con menor
esteatosis, sin embargo estos pacientes requieren mayor numero de días de estancia
en UCI y planta de hospitalización, así como mayor requerimiento de hemoderivados.
Por último, Deroose JP et al28 coincide en señalar que los receptores de injertos con
esteatosis
severa presenta un porcentaje de disfunción inicial del injerto
significativamente mayor e inaceptable (73 %) que aquellos con esteatosis < 60 %.
Además esta disfunción repercute negativamente en la supervivencia del injerto, en
contra de las conclusiones de Angele MK 25.
Podemos concluir que:
- La esteatosis microvesicular es una entidad frecuente (60 % aproximadamente) que
no afecta a la función del injerto, así como la supervivencia de injerto y paciente.
- Los injertos con esteatosis macrovesicular severa presentan una grado de disfunción
primaria del injerto superior a los injertos con menor esteatosis. Esto repercute en la
supervivencia de injerto y receptor, llegando a una mortalidad en el 3er mes
postrasplante de hasta el 41 %. Por tanto, consideramos que la esteatosis severa
debe considerarse un criterio de contraindicación absoluta para la aceptación de un
injerto hepático (nivel de evidencia IIb y grado de recomendación B).
- Los injertos con esteatosis macrovesicular moderada muestran un mayor pico de
transaminasemia y porcentaje de disfunción inicial que aquellos con esteatosis leve, lo
que puede determinar un mayor consumo de recursos expresado en estancia
hospitalaria y requerimientos de hemoderivados. Sin embargo, esto no repercute
negativamente en la supervivencia de injerto y receptor o incluso disfunción renal.
En ausencia de otros factores de riesgo del donante, no está justificado rechazar los
injertos con esteatosis moderada (nivel de evidencia IIb y grado de recomendación B).
30
D.- Traumatismos y tumores hepáticos benignos.
Los pacientes con trauma hepático no deben ser excluidos sistemáticamente. La
gravedad del traumatismo debe establecerse en base a la clasificación de la American
Association for the Surgery of Trauma. En caso de ser declarado como válido, se debe
proceder a la hemobilioestasia cuidadosa del área lesionada.
Los órganos que se ven sometidos a una hipoperfusión transitoria del parénquima por
una hemorragia intraperitoneal o extraperitoneal, pueden declararse como válidos si el
tiempo trancurrido entra el comienzo de la hemorragia y la extracción es inferior a 72
horas29.
E.- Tumores benignos.
Los quistes simples son frecuentes en la población (5 %). En función del volumen
hepático afecto, localización y posibilidad de fenestración in situ estará o no indicada la
donación.
La hidatidosis hepática contraindica la donación a no ser que se trate de lesiones de
pequeño tamaño extirpables en banco.
La presencia de un hemangioma, tumor mesenquimal hepático más frecuente, exige
una cuidadosa valoración del injerto y, en función del tamaño, la resección del mismo.
Ante la existencia de una tumoración hepática de pequeño tamaño y extirpe
desconocida se debe proceder a su resección cuidadosa en banco y análisis
anatomopatológico para excluir malignidad.
F.- Bioquímica hepática.
Los antecedentes de enolismo en el donante y la relevancia de alteraciones en el perfil
hepático deben ser evaluados detenidamente en el momento de la donación.
Niveles elevados de transaminasas se deben más frecuentemente a daño hepático
reversible que a hepatopatías crónicas. Donantes con hipotensión prolongada, fallo
cardíaco o hipoxia en el contexto de muerte encefálica suelen presentar
hipertransaminasemia que tienden a normalizarse con un adecuado manejo del
donante.
La elevación de GGT revela disfunción hepática como consecuencia del abuso de
alcohol o colestasis, pero no siempre contraindica la donación. Se debe realizar
ecografía preoperatoria y biopsia durante la donación que excluya la hepatitis
alcohólica.
31
Igualmente, los niveles elevados de bilirrubina pueden deberse a reabsorción de
hematomas en el contexto de politraumatismo y o transfusión de sangre.
G.- Donantes Anti HBc.
Los donantes con AgHBs negativo, Ac Anti HBs negativo y Ac Anti HBc positivo
pueden transmitir el VHB al receptor en un 22-100 % de casos. Este riesgo puede
reducirse significativamente si el receptor ha sido vacunado previamente o es Ig G Anti
HBs positivo. Los receptores con cirrosis con VHB puedes recibir órganos Anti HBc
positivos, ya que no afecta a la supervivencia de injerto-receptor pero si tienen 2,5
veces más posibilidades de recurrencia.
Actualmente existe consenso en que no se pueden descartar los órganos de donantes
Anti HBc positivo, pero los receptores no vacunados deben recibir
una dosis de
Gammaglobulina específica (10000 UI en el momento del trasplante) y tratamiento
indefinido en monoterapia con lamivudina. Con dicha profilaxis, la posibilidad de sufrir
una infección por VHB de novo es del 8-14 %30,31.
I.- Hepatitis C.
Aproximadamente el 5 % de los donantes de órganos presentan Ac contra VHC. La
utilización de estos órganos en receptores VHC +, no incrementa a corto medio plazo
(1-5 años) su morbimortalidad
cuando lo comparamos con donantes Ac VHC
32
negativo . Los genotipos Ia y Ib llegaron a ser los predominantes en todos los casos
en los que cuales se encontraban presente en donante o receptor. Esta supresión de
una de las cepas por el genotipo I sugiere que dicho genotipo posee ventajas
replicativas.
Los receptores hepáticos en los que la cepa de VHC del donante llega a ser
predominante tienen un periodo libre de enfermedad mayor que los que conservan su
propia variedad de VHC33,34.
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35
3. TÉCNICA DEL IMPLANTE HEPÁTICO
J. Serrano Diez-Canedo; J.M.Alamo Martinez; C. Bernal Bellido; L.M.Marin Gomez; G.Suarez
Artacho; FJ. Padillo; A. Gordillo ; E. Perea; M.A. Gomez Bravo
UGC Cirugía General y Aparato Digestivo
Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplantes
H.H.U.U. Virgen del Rocio
Desde que el trasplante hepático clínico fue introducido por Thomas Starzl en 1963, la
técnica quirúrgica ha sido constantemente mejorada y refinada hasta la actualidad (1)
En 1968 Calne describe una modificación técnica (2) en la que se preserva la
vena cava retro hepática del receptor, si bien, en un principio, no fue ampliamente
aceptada.
Tzakis et al. En 1989 introdujo la llamada técnica del Piggy-back (3) que en la
actualidad es la técnica de elección en la mayoría de los grupos que realizan
trasplante hepático. Desde entonces se han desarrollado muchas técnicas para
facilitar esta exigente operación, como el by-pass venovenoso (Shaw), las técnicas de
reducción del injerto hepático (Broelsch) ó las técnicas de división del injerto (Split
liver) (Pichlmayr)
El trasplante hepático ortotópico clásico, implica la resección de la vena cava
retro hepática junto con clampaje venoso portal durante la hepatectomía del receptor.
Esto lleva a una considerable alteración hemodinámica e inestabilidad circulatoria así
como hipoperfusión renal y congestión del territorio portal. Esta situación necesita el
uso de un bypass venovenoso extracorpóreo que resuelve parcialmente el problema
con la morbilidad (embolismo aéreo, hipotermia, fallo renal) y prolongación del tiempo
operatorio que conlleva.
36
Otras variantes técnicas como la anastomosis cavo-cava latero lateral larga (56 cm), hicieron innecesaria la oclusión completa de la vena cava durante el implante
(4) y el uso del bypass no era necesario
En 1993, Tzakis publicó un informe de 4 trasplantes infantiles con inestabilidad
circulatoria en los que utilizo la combinación de la técnica del piggy-back con un shunt
port-cava temporal (5). Esto demostró su utilidad en aquellos casos con circulación
colateral escasa ó nula como el fallo hepático fulminante, ya que evitaba la congestión
del
territorio portal durante la hepatectomia y proporcionaba un alto nivel de
estabilidad hemodinámica durante la intervención quirúrgica y hacia innecesario el
bypass venovenoso extracorpóreo.
La preservación tanto del flujo portal como el de la vena cava asegura una
estabilidad circulatoria durante el trasplante asi como la perfusión renal disminuyendo
considerablemente las tasas de fallo renal postoperatorio
En nuestro grupo la técnica estándar es la hepatectomia con preservación de
vena cava y solamente realizamos una hepatectomía clásica en casos en los que la
técnica del piggy-back sea extremadamente dificultosa (tamaño del hígado, hipertrofia
de segmento I, etc) o en casos en que se produzca algún accidente grave e irresoluble
durante la disección de la vena retro hepática en la hepatectomía o en casos
oncológicos específicos
Asociamos el shunt porto cava temporal en casos de inestabilidad
hemodinámica, intolerancia al test de clampaje de vena cava o en ausencia de
circulación colateral como ocurre en casos de fallo hepático fulminante.
El bypass venovenoso extracorpóreo lo hemos utilizado solamente en los 9
primeros caos de nuestra serie y en la actualidad no lo empleamos en ningún caso, ya
que el tiempo del implante es corto y previamente se realiza un test de clampaje de
vena cava. Con la preservación de la vena cava conseguimos una mejor estabilidad
hemodinámica, menos sangrado intraoperatorio, un tiempo de isquemia caliente
menor y un mejor drenaje venoso renal.
DRENAJE VENOSO
El implante del injerto hepático precisa de una técnica depurada en suturas
vasculares ya que cualquier pequeño detalle puede dar al traste con el injerto.
Para el de drenaje hepático (cava supra hepática) es fundamental crear una
anastomosis lo más amplia posible (6). Nosotros utilizamos de rutina la técnica
denominada “piggyback”, consiguiendo una boca creada mediante la unión de las tres
venas supra hepáticas y en caso de que la vena cava supra hepática del injerto sea
muy pequeña cerramos la vena supra hepática derecha y utilizamos la vena media y la
izquierda.
37
Esto nos proporciona una amplia anastomosis en la que utilizamos tres puntos
tractores situados en ambos extremos y en la mitad de las caras posteriores para
asegurar la optima disposiciones de las bocas a anastomosar y evitar torsiones.
Cuando la distribución de las venas supra hepáticas del receptor es
incongruente hemos realizado una cavo-cava latero-lateral según técnica de Belghitti.
Esta anastomosis es facil de realizar y proporciona una amplia boca. Nosotros la
preconizamos en casos de trasplante Domino pues nos permite obtener un buen cabo
de vena suprahepatica en el higado amiloidótico y evita la necesidad de plastias
venosas en el mismo. Tambien la creemos de utilidad en casos de TIPS dificiles de
retirar en el receptor
Variaciones a esta tecnica incluyen la cavocavostomia termino-lateral,
cavoplastia suprahepatica (7), cavocavostomia triangulada (8), cavocavostomia infra
hepática (9,10)
Así mismo hemos realizado una anastomosis directamente en la aurícula
derecha del receptor en un caso de Budd-Chiari.
Son necesarios estudios comparativos más amplios para determinar con
exactitud las ventajas de las diferentes opciones de reconstrucción (11)
VENA PORTA
En la reconstrucción del aflujo portal es necesario tener en cuenta dos puntos
clave. Uno es asegurar que no existe redundancia que lleve a torsión excesiva de la
vena (“Kinking) pues esto conlleva un bajo flujo y alto riesgo de trombosis. El segundo
es el manejo de la trombosis crónica en el receptor en caso de que exista.
Para evitar la redundancia de la anastomosis, se deben colocar ambos
extremos de la vena lo más cerca posible y el injerto en su posición natural. La
anastomosis la realizamos con monofilamento irreabsorbible de 5/0 (Prolene) y
dejando un “growth factor” de aproximadamente la mitad del diámetro de la vena para
38
permitir la expansión de la anastomosis una vez que se restablezca el flujo sanguíneo
y evitar la estenosis.
La trombosis portal podemos encontrarla en un 10-15% y en la mayoría de las
ocasiones se soluciona con la simple trombectomia en eversión. Si esto falla
deberemos establecer un puente mediante injerto venoso ó protésico entre la vena
mesentérica superior del receptor y la vena porta del injerto pasándolo por detrás del
estomago y anterior al páncreas. Puede utilizarse, en caso necesario, la vena
mesentérica inferior, la vena esplénica ó alguna variz del hilio hepático de grueso
calibre. Finalmente como última solución puede considerarse la hemitransposición de
vena cava (porta donante se anastomosa a la vena cava infra hepática que es ligada
por encima de dicha anastomosis) (12).
ARTERIA HEPATICA
Habitualmente, esta anastomosis sigue a la fase de reperfusión del injerto y puede
realizarse de formas diferentes debido a la variedad anatómica de la arteria hepática
tanto en el donante como en el receptor.
Para la anastomosis arterial buscamos siempre el vaso de mejor calibre y realizamos
la anastomosis en la bifurcación de la arteria gastroduodenal del receptor, utilizando
material monofilamento irreabsorbible de 6/0 y lupas quirúrgicas de 2 aumentos.
Cuando la bifurcación de la arteria hepática derecha e izquierda es de buen
calibre, también solemos utilizarla
En el lado del injerto el lugar elegido es variable, dependiendo de si existen
anomalías que se manejan previamente en el banco.
39
En casos de arteria hepática derecha de la Mesentérica superior solemos
realizar una anastomosis en banco, entre la arteria hepática anómala y la arteria
gastroduodenal ó esplénica .
Una vez revascularizado el injerto, realizamos rutinariamente medición de flujos
tanto en vena porta como en la arteria hepática.
VIA BILIAR
La reconstrucción biliar se realiza en último lugar mediante anastomosis
colédoco-colédoco termino-terminal utilizando sutura reabsorbible de 5/0 continua en
su cara posterior y discontinua en la cara anterior.
El objetivo es conseguir una anastomosis sin tensión entre dos cabos bien
vascularizados.
Cuando existe incongruencia de calibres entre donante y receptor y son
necesarias las plastias en la vía biliar, o el calibre de ambos conductos es muy
pequeño, colocamos un tubo de Kehr de 8F para tutorizar la anstomosis. (13)
La derivación biliodigestiva se reserva para los casos de colangitis
esclerosante, atresia biliar, cirrosis biliar secundaria ó imposibilidad de utilizar la vía
biliar del receptor.
Recientemente, la necesidad de realizar derivación biliodigestiva en caso de
colangitis esclerosante
ha sido discutida (14,15) cuando no hay evidencia de
estenosis de conducto extra hepático y/o el conducto retro pancreático es sano.
Por
último realizamos una colecistectomía y una biopsia hepática
postrevascularización.
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41
4. ESTUDIO DEL RETRASPLANTE HEPÁTICO ELECTIVO EN
ESPAÑA
1
1
1
Carmen Bernal Bellido , Gonzalo Suárez Artacho , José María Álamo Martínez , Luis Miguel
1
1
1
1
Marín Gómez , Juan Serrano Díaz Canedo , Lydia Barrera Pulido , Javier Padillo Ruiz , Grupo
2
1
Retrasplan , Miguel Ángel Gómez-Bravo ,
1
Unidad de Cirugía Hepatobilopancreatica y Trasplante.
Hospital Virgen del Rocío
Introducción:
El retrasplante urgente, aquel que tienen lugar en la primera semana tras el
primer trasplante,
ocurre generalmente por fallo primario o por complicaciones
vasculares no susceptibles de otro tratamiento, estos pacientes son por lo general
incluidos en lista como Urgencia 0 nacional , por lo que reciben un nuevo hígado con
carácter urgente con una media de 48 horas. Sin embargo las causas que motivan el
retrasplante electivo son distintas a las del retrasplante urgente, siendo la recidiva de
la enfermedad de base o el rechazo crónico las más frecuentes recogidas en la
literatura, estos pacientes no son incluidos en lista nacional de urgencia 0 por lo que
reciben el injerto según la prioridad de cada lista de espera de cada grupo de
trasplante.
Si tenemos en cuenta que la supervivencia de los pacientes retrasplantados es
peor que la de los pacientes que reciben un primer trasplante y que el retrasplante en
sí, es un factor de riesgo para la supervivencia del paciente con la consiguiente
perdida del nuevo injerto, cuando cada vez se necesitan más donantes, no es de
extrañar que se haya intentado por numerosos grupos de trabajo establecer escores
de riesgo, con la aparición de múltiples modelos con más o menos dificultad
matemática y en los que se incluyen como variables principales bioquímicas los
niveles de creatinina, de Br Total o INR, por otro lado, las variables dependientes del
receptor o donante como la edad, incluso el tiempo de isquemia y el carácter urgente
o electivo del retrasplante.
Realizamos un estudio multicéntrico nacional con los retrasplantes electivos de
los últimos años para determinar cual es la supervivencia real en España, cuales son
las causas que los motivan y poder establecer los factores
que influyen en la
mortalidad de los mismos.
Material y método:
Se ha realizado el análisis retrospectivo de
224 pacientes adultos
retrasplantados de forma electiva, con donante cadáver en 12 centros nacionales
42
entre 2000 y 2010. Se ha realizado una base de datos con variables del donante y
receptor , se han analizado los pacientes según el índice de Rosen y según el MELD
en el momento del retrasplante. Hemos analizado los pacientes en 2 grupos : 100 VHC
+ vs. 116 VHC - y se ha realizado un estudio de supervivencia de estos pacientes.
Las variables categóricas se describieron mediante el número de casos en
cada categoría incluyendo el número de missings o datos faltantes y calculando el
porcentaje respecto al total. Se compararon mediante la χ2 o mediante la prueba
exacta de Fisher para establecer las diferencias entre los grupos
Las variables cuantitativas continuas se describirán con medidas de
centralización y de dispersión: número de casos válidos, missings o casos faltantes,
media, desviación estándar (DE), mínimo, P25, mediana, P75 y máximo. Se
compararon mediante la prueba t de Student y el análisis de la varianza (ANOVA).
Cuando una distribución normal no estaba presente, las variables continuas se
expresaron como mediana y rango y se compararon mediante la prueba U de MannWhitney.
Las estimaciones de supervivencia se calcularon utilizando el método de
Kaplan-Meier, la comparación de resultados entre los grupos se realizó mediante la
prueba de log-rank test.
El análisis univariante de supervivencia se realizó según el modelo de riesgos
proporcionales de Cox. El análisis de supervivencia multivariante se calculó utilizando
un modelo de regresión de Cox , incluyendo los factores preoperatorios significativos
en el análisis univariado y los aceptados comúnmente en la bibliografía ( edad de
receptor ; VHC, BrT , INR , y creatinina). El valor de p inferior a 0,05 se consideró
estadísticamente significativo. Utilizamos para el análisis de los datos el programa
SAS versión 9.2 para Windows
Resultados:
La edad media de los pacientes incluidos fue de 50,2 +11,7 años, ( mediana
52,3)( rango :18-70 años)(Q1-Q3: 43,7-58,3) .
La distribución por sexo corresponde a 67 (29,9%) mujeres y 157 (70,1%) varones.
El tiempo medio transcurrido entre el primer trasplante y el retrasplante fue de
846 días ( DE:1128,5) con una mediana de 421 días (Q1-Q3: 125-969)
El tiempo medio en lista de espera para un retrasplante electivo fue de 90,2 días DE:
118,5), mediana de 43 días (Q1-Q3: 16-118)
Las causas de retrasplante electivo más frecuentes fueron: la recidiva de
enfermedad de base 30%, las colangiopatías isquémicas 27% y el rechazo 19%.
43
La edad
media de los donantes
del primer trasplante de los receptores de un
retrasplante fue de 50,8 años, (mediana 54)( rango :12-81 años). El análisis de los
rangos intercuartílicos: (Q1-Q3: 37-67), apreciamos que un 25% de los donantes que
se utilizan son añosos.
La supervivencia global del retrasplante electivo a 1 , 3 y 5 años fue de 66,4%,
56,9% y 51,4% (figura 1). La supervivencia global durante la etapa 2000-2005 fue:
67,8%, 54,7% y 49,6% y en la etapa 2006-2010 fue del 67,2% , 62,2% y 56,7 % ,
aunque sin apreciar diferencias estadísticamente significativas entre ellas .
En el análisis univariante no encontramos diferencias entre las distintas edades
de los receptores de un retrasplante electivo pero si encontramos diferencias
estadísticamente significativas entre los pacientes retrasplantados con donantes <70
años con supervivencia global del 69,6% 61,2% y 56% a 1, 3 y 5 años, mientras que
en aquellos con donantes añosos ( >70 años) fue del 56%, 42,7% y 35,6% (p=
0,0265) (figura 2).
Con respecto al análisis realizado con los distintos parámetros analíticos tan
solo apreciamos diferencias estadísticamente significativas con la creatinina > 1,5 en
el momento del retrasplante.
No encontramos diferencias en la supervivencia de los retrasplantes electivos
en los 95 pacientes VHC+ vs. 116 no-VHC , a 1, 3 y 5 años: 65.8, 55.7 y 53.2 vs.
67.3, 58.3 y 49.4 (p= 0.9652)(figura 3). No encontramos diferencias en la
supervivencia de los pacientes VHC+/ VHC- en los diferentes grupos de edad del
receptor ni del donante. No apreciamos diferencias en la supervivencia de los
pacientes retrasplantados con estudio anatomopatológico de rechazo o colangiopatía
isquémica.
Encontramos diferencias entre las supervivencias a 1,3 y 5 años entre los
pacientes retrasplantados con MELD <25 y los 52 pacientes con MELD >25 : 74, 62.8
y 55.1 vs. 51.9 , 45.5 y 45.5 (p= 0,0093) (figura 4), así mismo se aprecia que existe
una diferencia estadísticamente significativa entre el MELD en el momento de entrada
en lista de espera y en el momento del retrasplante (p =0,0053) incrementándose el
mismo , con un mayor numero de pacientes en el momento del retrasplante con
MELD>25.
Encontramos diferencias según el escore de Rosen a 1 , 3 y 5 años: Rosen
bajo: 71.7, 60 y 53.9, Rosen moderado 71.1, 63.8 y 56.9 y Rosen elevado: 44.4, 39.5
y 39.5 ( p= 0,047)(figura 5).
Encontramos diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia
cuando analizamos el tiempo de isquemia fría > 10 horas y de la intervención o tiempo
quirúrgico > 6 horas.
44
El análisis multivariante que incluía la etapa de estudio, edad del receptor >60 ,
edad del donante<70 , índice de Rosen alto , MELD >25 , cirrosis VHC+, creatinina
>1,5, bilirrubina >3, INR >1,5 mostró únicamente que el índice de Rosen con riesgo
alto frente al riesgo moderado/bajo constituye un factor de riesgo en el retrasplante
electivo Hazard ratio (95%CI): 2.109(1.057-4,207) (p= 0,0343).
Discusión:
La supervivencia global del retrasplante electivo a 1 año es del 66,4% y a 5
años en este estudio supera por muy poco el 50%, y aunque parece incrementarse en
la segunda etapa, estos resultados nos indican que aunque se han mejorado con
respecto a los que ofrecen el RETH (1) y centros de notable prestigio (2) debemos
continuar realizando un esfuerzo para determinar cuales son los factores de mal
pronóstico.
En nuestro Hospital, el estudio unicéntrico realizado (3) también apreciamos un
aumento de supervivencia estadísticamente significativo entre las diferentes etapas
estudiadas del retrasplante electivo.
En este estudio multicéntrico como factores dependientes del receptor encontramos en
el análisis univariante diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia
de los pacientes con creatinina >1,5 , El MELD >25 e índice de Rosen >20,5 en el
momento el retrasplante, siendo este último el único factor encontrado en el análisis
multivariante. Estos resultados coinciden con la recomendación que se realiza desde
el documento de consenso de la SETH (4) desde donde se recomienda evitar el
retrasplante en pacientes con MELD > 25 y una puntuación en el modelo de Rosen >
20,5. Aunque algunos autores como C. Crivellin (5), no han obtenido diferencias en la
supervivencia de sus pacientes retrasplantados con el MELD escore la mayoría de los
últimos trabajos publicados unicéntricos como los de Álamo (6), Ravaioli (7)y Onaca
(8) o multicéntricos como el de Maggi et al de Italia 2012 coinciden con nuestros
resultados.
Aunque dentro de los criterios de inclusión de este estudio se estableció que el tipo
de injerto para el retrasplante electivo fuese cadáver full size, podemos decir que en la
literatura son muy pocos los casos comunicados de retrasplante con donante vivo, Yoo
PS et al (10) refiere 2 casos de los 29
retrasplantes realizados en su centro
argumentando que la ventaja mas importante de utilizar este tipo de injerto es el menor
tiempo en lista de espera de los receptores evitando el deterioro de los mismos., En el
RETH se aprecia que tan solo se han realizado 4 retrasplantes en España con
donante vivo y 3 con donante dominó ya que la mayoría 99,5% se realizan con
donante cadáver.
45
Los donantes añosos presentan peores resultados, En el análisis de
supervivencia realizado por el RETH (1) la edad del donante no fue un factor de riesgo
en la supervivencia a corto plazo pero si fue un factor de riesgo a largo plazo tanto en
el análisis univariante como en el multivariante. En algunos estudios como el de Hong
(2 ) la edad del donante > 45 años ha sido un factor de riesgo en la supervivencia .
Aunque se ha sugerido (4)precaución con estos donantes
en el retrasplante,
actualmente no suponen una contraindicación formal en el mismo al igual que un
tiempo de isquemia o un tiempo quirúrgico prolongado.
Actualmente, dado que no existe un número ilimitados de donantes, no podemos
evitar la lista de espera de un retrasplante hepático electivo. El actual sistema de
asignación basado en MELD ha sido abordado por algunos autores(11) para valorar si
el paciente que precisa un retrasplante se debe considerar como el que precisa un
primer trasplante
encontrando que existe un sesgo de asignación por tener
generalmente puntuaciones más altas los pacientes que precisan un retrasplante y
que por lo tanto se podrían beneficiar del menor tiempo en lista de espera. No
obstante en este estudio también se pone de manifiesto que este beneficio se obtiene
a partir de escores de MELD > 25 donde la supervivencia del retrasplante disminuye
notablemente y sin embargo si se aprecia una mortalidad mayor de los candidatos a
un retrasplante en lista por debajo de un MELD 25 , por ello a pesar de que estamos
de acuerdo con el documento de consenso de
la SETH en que el MELD se
correlaciona con la mortalidad en lista de espera en el candidato al retrasplante y
teniendo en cuenta los estudios ( 11) que comienzan a publicarse sobre mortalidad en
lista mayor con MELD <25 pensamos que si que si se debe priorizar el retrasplante
electivo en lista de espera y evitar el deterioro de los pacientes ya que según los
resultados de este estudio un MELD > 25 si condiciona la mortalidad después del
retrasplante.
Conclusiones:
Las implicaciones éticas en el retrasplante hepático son muchas y diversas,
especialmente con la disponibilidad limitada de órganos. En el momento actual, en
España la supervivencia del retrasplante electivo se sitúa por encima del 50% a los 5
años y no hemos encontramos diferencias entre las distintas causas que lo motivan,
Creemos que todas las variables deben ser utilizadas para evaluar un
candidato potencial. Los retrasplantes con donantes añosos tienen peores resultados
así como los receptores de órganos con tiempos de isquemia fría >10 horas o de
aquellos en los que la intervención se prolonga por encima de las 6 horas.
46
Los pacientes con un MELD > 25 y sobre todo con índice de Rosen elevado
>20,5 en el momento del retrasplante presentan una mortalidad del 50 % en el primer
año , por lo que en ellos debe cuestionarse el retrasplante electivo.
Los pacientes candidatos a retrasplante electivo deben priorizarse en listas de
espera para evitar que se deterioren y alcancen MELD y Rosen elevados.
Bibliografía:
1.-Registro español de trasplante hepático 2012.
Memoria de resultados Available from:
http://www.ont.es/infesp/Memorias/
2.-Johnny C. Hong, MD, FACS, Fady M. Kaldas, MD, Prawat Kositamongkol, MD, Henrik
Petrowsky, MD, Douglas G. Farmer, MD, FACS, Daniela Markovic, MS,† Jonathan R. Hiatt,
MD, FACS, and Ronald W. Busuttil. Predictive Index for Long-Term Survival After
Retransplantation of the Liver in Adult Recipients. Analysis of a 26-Year Experience in a Single
Center. Annals of Surgery 2011; 254(3):444-449
3.- C.B. Bellido, JM. Á. Martínez, G.S. Artacho, L.M.M. Gómez, J.S. Diez-Canedo, L.B. Pulido,
J.M.P. Acevedo, J.P. Ruiz, and M.A.G. Bravo. Have We Changed the Liver Retransplantation
Survival?. Transplantation Proceedings, 44, 1526–1529 (2012).
4.- Sociedad Española de Trasplante Hepático Documento de consenso de la Sociedad
Española de Trasplante Hepático. Acceso al trasplante hepático, indicaciones controvertidas,
priorización de la lista de espera e indicadores de calidad. Cir Esp. 2008;83(6):290-300
5.-C. Crivellin, E. De Martin, G. Germani, M. Gambato, M. Senzolo, F.P. Russo, A. Vitale, G.
Zanus, U. Cillo, and P. Burra. Risk Factors in Liver Retransplantation: A Single-Center
Experience. Transplantation Proceedings 2011; 43: 1110–1113.
6.-JM. Álamo, MA. Gómez, F. Pareja, A. Martínez, F. López, E. Romero, L. Barrera, J. Serrano,
I. Garcı́a, and A. Bernardos. Morbidity and Mortality in Liver Retransplantation. Transplantation
Proceedings 2006; 38: 2475–2477
7.- Ravaioli M, Grazi GL, Ercolani G, Cescon M, Varotti G, et al. Efficacy of MELD score in
predicting survival after liver Retransplantation. Transplantation Proceedings 2004; 36:2748–
2749.
8.- Onaca N, Levy MF, Ueno T, Martin AP, Sanchez EQ, et al. An outcome comparison
between primary liver transplantation and Retransplantation based on the pretransplant MELD
score. Transpl Int 2006; 19:282–287
9.-Maggi U, Andorno E, Rossi G, et al. (2012) Liver Retransplantation in Adults: The Largest
Multicenter Italian Study. PLoS ONE 7(10): e46643. doi:10.1371/journal.pone.0046643
10.-Yoo PS, Umman V, Rodriguez-Davalos MJ, Emre SH. Retransplantation of the liver : revieu
of current literature for decision making and technical considerations. Transplantation
Proceedings 2013: 45; 854-859
11.- H. J. Kim, J. J. Larson, Y. S. Lim, W. R. et al. Therneau and C. B. Rosen. Impact of MELD
on Waitlist Outcome of Retransplant Candidates. American Journal of Transplantation 2010; 10:
2652–2657)
47
Coautores del Grupo RETRASPLAN:
RETRASPLAN
1
2
3
4
Martín Prieto Castillo , Jorge Ortiz de Urbina , Trinidad Serrano , Antonio Poyato , Javier
4
5
6
7
Briceño , Alejandra Otero , Magdalena Salcedo , Gloria Sánchez Antolín , Manuel Rodríguez
8
9
10
García , Santiago Tomé , Valentín Cuervas-Mons
Cuervas
, Rafael Bárcena
11
(1)
Digestive Medicine. Hepathologic Unit. Hospital Univ. i Politecnic La Fe
(2)
Liver Transplant Unit. Hospital de Cruces
(3)
Digestive Unit. Hospital Clínico Lozano Blesa.
(4)
General Surgery and Digestive Unit. Hospital Reina Sofía.
(5)
Liver Transplant Unit. Complejo Hospitalario A Coruña.
(6)
Digestive Medicine. Hepathologic Unit.
Uni Hospital Gregorio Marañón.
(7)
Digestive Unit. Hospital Río Hortega.
(8)
Digestive Medicine. Hepathologic Unit. Hospital Univ. Central de Asturias
(9)
Liver Transplant Unit. Hospital Clínico de Santiago
(10)
Liver Transplant Unit. Hospital Puerta de Hierro
(11)
Liver Transplant
ant Unit. Hospital Ramón y Cajal
Figuras
Figura 1: Supervivencia global del retrasplante electivo en España (2000-2010)
(2000
Figura 2: Supervivencia según la edad de los donantes
48
Figura 3: Supervivencia del retrasplante electivo VHC+/ VHCVHC
Figura 4: Supervivencia del retrasplante electivo según el MELD >25
49
Figura 5: Supervivencia del retrasplante electivo según el escore de Rosen
50
5. Resultados y experiencia en trasplante hepático dominó
1
1
1
1
1
Marín-Gómez, LM; Tinoco-González, J; Suárez-Artacho, G; Álamo-Martínez, JM; Bernal1
1
2
1
Bellido, C; Serrano-Díaz-Canedo, J; Barrera-Pulido, L; Muñoz-Beamud, F; Padillo-Ruiz, FJ;
1
Gómez-Bravo, MA.
1
Unidad de Cirugía HBP y Trasplante Hepático. UGC de Cirugía General y del Apto Digestivo.
H.U. Virgen del Rocío. Sevilla.
2
UGC de Gastroenterología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
El bajo número de donaciones en relación a la demanda ejercida por la lista de
candidatos de trasplante hepático (TH), ha condicionado el desarrollo de diferentes
estrategias para optimizar el número de injertos. Una de ellas es el trasplante hepático
en dominó (THD). Se trata de un trasplante secuencial en el cual un paciente con una
hepatopatía crónica o un tumor hepático recibe un órgano completo procedente un
donante que presenta una enfermedad metabólica por depósito, el cual a su vez recibe
un injerto procedente de otro donante. Con este tipo de trasplante, se benefician dos
candidatos con un único injerto, ya que el paciente con la enfermedad metabólica se
comporta a su vez como donante del segundo receptor. Por lo tanto, se trata de un
tipo especial de trasplante de donante vivo.
El paciente afecto de polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) posee un
hígado anatómicamente normal, que produce una variante anómala de una proteína
sérica denominada transtirretina. Ésta se deposita en los tejidos en forma de amiloide.
Principalmente, las manifestaciones clínicas consisten en una polineuropatía periférica
y del sistema vegetativo que causan la muerte del paciente al cabo de 10 o 12 años de
media desde el inicio de la sintomatología (1). En estos pacientes el trasplante
hepático (TH) interrumpe el curso de la enfermedad, estabiliza el deterioro e incluso
permite cierta mejoría clínica. Otras enfermedades metabólicas también son
subsidiarias de formar parte de este tipo de trasplante son la hiperoxaluria, la
enfermedad de la orina de jarabe de arce o la amiloidosis de cadena a del fibrinógeno
(2).
Es en 1993 (3) cuando se propone la utilización del hígado del paciente con
PAF en un trasplante secuencial o en dominó. El primero se llevó a cabo en 1995,
desde entonces y hasta el año 2011 se han recogido en el Familial Amyloidotic
Polineuropathy World Transplant Registry un total de 1039 trasplantes hepáticos
dominó (4). En nuestro país hasta ese mismo año se han realizado un total de 116
THD (5). En Valverde del Camino (Huelva) se encuentra el segundo foco de PAF más
importante de España, después del Balear. Por corresponder al sector Sevilla-Huelva,
tenemos la oportunidad de tratar a estos pacientes en la Unidad de Trasplante
51
Hepático del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Todos los candidatos con PAF
fueron diagnosticados y estudiados en la Unidad de Gastroenterología del Hospital
Juan Ramón Jiménez (Huelva). Una vez que son aceptados como candidatos a TH,
entran en la lista de espera autonómica andaluza. Debido a que no se les puede
aplicar el MELD (recordar que su función hepática es rigurosamente normal) y dan su
consentimiento como donante vivo, en nuestra comunidad se les prioriza en la lista a
modo de gratificación por su generosidad.
Presentamos los datos de TH en pacientes con PAF y THD, obtenidos de la
revisión de nuestra base de datos prospectiva de TH. Dada la necesidad de comparar
dos grupos homogéneos, y valorar si existe algún perjuicio en alguno de ellos, se
divide en dos cohortes. Enfermos con polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) y
receptores del hígado dominó (RD). Encontramos 26 pacientes, tal que hubo 14 PAF
y 12 RD. Representan el 2,52% de la serie de 1031 TH realizados por nuestra unidad
hasta Diciembre de 2013.
La etiología de la hepatopatía en los RD fue: 4 cirrosis enólica, 3
hepatocarcinomas (HCC), 3 cirrosis por VHC (VHC), 1 cirrosis biliar primaria (CBP) y 1
cirrosis por VHC + alcohol. Los resultados, expresados como la media ± desviación
estándar, en cuanto a edad del receptor y donante (años), género masculino (%),
MELD, tiempo en lista de espera (meses) y tiempo de isquemia fría (min) en ambas
cohortes son:
PAF
RD
p
46,4±12
62,8±3
0,0003
71,7
58,3
NS
7,2
14,8
0,00013
50±11
43,7±11
NS
Tiempo LE (meses)
3,4±3
13±13,6
0,02
TIF (min)
5,6±1
4,9±2
NS
Edad
receptor
(años)
Género
masculino
(%)
MELD
Edad
donante
(años)
PAF: Grupo de pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar; RD: grupo de
receptores del hígado con amiloidosis; MELD: Model of End Liver Disease; LE: Lista
de espera; TIF: Tiempo en lista de espera. NS: No significativo.
La edad media del receptor en el grupo de PAF fue de 46,4±12,5 años, frente
al grupo RD con una media de edad de 62,8±3 años, hallando diferencias estadísticas
52
(p=0,0003). Esto es debido a que los enfermos que padecen PAF, en nuestro entorno,
son diagnosticados en la 4ª-5ª década de la vida. Su TH se prioriza al primer o
segundo año ras el inicio de los síntomas, ya que está ampliamente comprobado que
el TH frena los síntomas y reduce las secuelas demla enfermedad si se trata
precozmente. El porcentaje de varones fue ligeramente superior en el grupo de PAF,
con un 71,4% (10 hombres : 4 mujeres), frente al de RD con un 58,3% de hombres (7
hombres : 5 mujeres). Sin embargo, no hay una predisposición genética a padecer
PAF.
En nuestra muestra, la escala MELD obtuvo en el grupo PAF: 7,2 vs RD: 14,8.
El análisis arroja una significación estadística con una p=0.00013. El MELD es una
escala pronóstica que define la gravedad por de la hepatopatía terminal. Muy lejos de
ser el gold-estándar, es el score que por consenso prioriza al paciente en la lista de
espera de TH. Al calcularse con los valores séricos de bilirrubina, creatinina y el INR,
es comprensible que el grupo de PAF tenga un MELD muy bajo, dado que esta
patología no altera la función hepática por si misma. En el grupo de RD, el MELD es
mas elevado dado que son pacientes con diversa patología, pero que de una forma u
otra afecta a la función hepática. Si bien la significación estadística y clínica es
evidente, esta diferencia se debe básicamente a un sesgo de selección, ya que en los
pacientes enfermos de PAF no se puede medir la magnitud de su patología por la
intensidad de la insuficiencia hepática.
De la mano del índice MELD se encuentra el tiempo en lista de espera para
TH. La coordinación autonómica de trasplantes, dadas las características especiales
de los pacientes con PAF, así como el carácter altruista de la donación del injerto
hepático completo, prioriza a estos pacientes. Dada el sistema de priorización
benévolo al actuar como donantes, es entendible que el tiempo en lista de espera de
los enfermos PAF sea muy inferior al resto de pacientes (3,4±3 meses vs.13± 13,6
meses, p=0.02). El grupo RD no tiene esta ventaja. Los candidatos para recibir un
injerto de un paciente con PAF son aquellos con hepatocarcinoma o mayores de 60
años. El motivo por el cual se eligen este tipo de candidatos para recibir el órgano con
PAF, es que depósito progresivo de amiloide acaba desarrollando una polineuropatía
amiloidótica de novo en el RD al cabo de 10 años aprox.
En cuanto al tiempo de isquemia fría, comprende el tiempo entre la
canulación en el donante para la infusión de solución de preservación a 4ºC, hasta el
momento en el que se desclampa la porta en el receptor y el injerto es reperfundido.
Se considera un tiempo de isquemia fría elevado cuando es superior a 10 h. Este
tiempo fue de para el grupo RD de 4,9±1,8 horas y de 5,6± 1,1 horas en el grupo PAF,
sin diferencias estadísticas. La obtención del injerto PAF presenta una serie de
53
peculiaridades técnicas. La más relevante hace referencia a la preservación de la vena
cava retrohepática y a la reconstrucción en banco de las venas suprahepáticas
En el siguiente esquema, podemos ver las diferentes técnicas para la
reconstrucción del drenaje venoso del injerto PAF en el RD. En los ejemplos A y B, el
injerto se trasplanta con el segmento de vena cava retrohepática. En el caso A se
anastomosan las suprahepáticas del hígado PAF a la cava del RD (inusual debido a
que el borde de sección de la suprahepátca en el injerto es demasiado corto la
mayoría de las veces, e insuficiente para sururar) y en el caso B se lleva a cabo una
anastomosis cavo-cava látero-lateral. En los casos C y D se ha preservado la cava en
el paciente con PAF y es preciso reconstruir las suprahepáticas. En el ejemplo C se
hace con un injerto de cava-bifurcación ilíaca y en el caso D con un parche de vena
cava (3). No existe consenso entre los diversos grupos en cuanto al tipo de
hepatectomía que debe realizarse en el paciente amiloidótico. Nuestro grupo prioriza
la seguridad en el donante vivo, por lo que realizamos la hepatectomía piggy-back con
la que conseguimos mejor tolerancia hemodinámica y evitamos el bypass venovenoso
(6,7).
54
En nuestros pacientes, la estancia media hospitalaria en el grupo de los
paciente con PAF arrojó una media de 13,9±2,8 días frente a los 16,7± 4,1 días en los
RD, sin diferencias estadísticas. Una baja estancia media puede ser indicativa de una
baja tasa de complicaciones y efectos adversos o un manejo postrasplante adecuado.
El TH en términos generales presenta una estancia superior a la media, dada la
complejidad
del
proceso,
comorbilidades
del
paciente
y
complicaciones
postoperatorias (8). La complejidad del proceso y del paciente define la estancia, por
lo que es entendible que no existan diferencias significativas entre ambos grupos ya
que, si bien en el grupo PAF, los pacientes son mas jóvenes, el procedimiento en
ambos es el TH, con complicaciones inherentes al propio acto quirúrgico,
independientes de la reserva fisiológica del paciente previa a la intervención.
Excluyendo a 2 pacientes PAF, que por motivos morfológicos no se indicó la
donación de su injerto para el TH dominó, la edad media del donante en el grupo RD
la conforman los pacientes con PAF. El grupo de RD reciben hígados de 43,7±11,4
años. El grupo PAF recibe hígados de receptores con 50±11,4 años; obteniendo una
p=0,332 (sin significación). Como es de esperar, el grupo PAF recibe hígados de
donantes con una edad algo superior a los que ellos mismos ofrecen, pues provienen
de un donante en muerte encefálica.
Complicaciones
Injerto
PAF
5 rechazos agudos
RD
p
1 disfunción hepática
0,021
2 hipertransaminasemias
1 disfunción hepática
Vasculares
1 kinking arterial
-
1 trombosis arterial
0,091
1 Budd-Chiari
Biliares
1 peritonitis biliar
-
0,363
Hemodinámicas
1 shock hipovolémico
1 shock hipovolémico
0,131
3 inestabilidad postquirúrgica
Renales
5 disfunciones renales
5 disfunciones renales
0,032
4 insuf renal aguda
Ascitis
-
4 ascitis
Hematológicas
1 leucocitosis
2 pancitopenias
1 anemia
1 bicitopenia
0,019
0,320
1 anemia – 1 leucopenia
55
En lo referente
eferente a las complicaciones postoperatorias encontramos
diferencias entre ambos grupos. Es evidente que el grupo PAF tiene mas
complicaciones relacionadas con el injerto y por ende con la técnica quirúrgica;
mientras que el grupo RD tiene más complicaciones
complicaciones médicas dada su condición de
paciente de edad avanzada con patología hepática terminal. Es el caso del fracaso
renal agudo o la ascitis en el postrasplante a favor de los RD.
Analizamos la supervivencia de ambas cohortes, tanto la del paciente como la
l
del injerto. La supervivencia media global de los paciente fue de 36,1 ± 30,3 meses
(PAF: 36,1 ± 33 vs RD: 36,1 ± 28, p=0,55). La tabla de supervivencia muestra una
supervivencia para los enfermos de PAF del 83,3% a los 1, 3 y 5 años, concentrando
toda la
a mortalidad el primer año post TH. En el caso de los RD 90% al año, 77,1% a
los 3 y 5 años.
En cuanto a la supervivencia media global del injerto obtenemos: 29,4 ± 31
meses (PAF: 31,2± 29 vs RD: 27,9 ± 33,5 meses, p=0,941) La tabla de supervivencia
muestra
estra una supervivencia para los injertos en enfermos de PAF del 68,6% a los 1, 3 y
5 años, dándose sobro todo en los pacientes mas antiguos de la serie. En el caso de
los RD 80% al año, 66,7% a los 3 y 5 años. Actualmente, no tenemos evidencia clínica
de polineuropatía amiloidótica de novo en ningún RD.
Según el estándar acordado en el consenso de la sociedad española de
trasplante hepático (SETH) en 2010, se establece una supervivencia mínima global del
80% al año, del 75% a los 3, del 70% a los 5 años y del 60% a los 10 (9). En nuestra
serie, ambos grupos están por encima de estos límites aceptados por los comités de
expertos. Por lo tanto podemos decir, en primer lugar, que el modelo de trasplante en
dominó no afecta, en términos globales de supervivencia,
supervivencia, a los pacientes, estando por
encima del estándar establecido para el TH ortotópico. En cuanto a la supervivencia
56
entre ambos grupos no existen diferencias a largo plazo. Por lo tanto no existe un
beneficio de un grupo frente al otro en términos globales.
globale
Con la intención de valorar la influencia de la curva de aprendizaje en la
supervivencia del paciente e injerto (10-12)
(10 12) en el TH dominó de las dos cohortes
descritas anteriormente, dividimos la serie en 2 periodos. El periodo inicial (entre
2004 y 2008) y el periodo actual (desde 2009 a 2013).
2013)
- Supervivencia del paciente en TH dominó:
dominó: Un paciente de los 12 FAP falleció
(tromboembolismo pulmonar en el 31º día postrasplante), por lo que la supervivencia
cruda fue 91,7%. Tres de los 12 RD fallecieron (trombosis portal precoz 22º DPT,
neoplasia de novo 1036º DPT y demencia 2713º DPT), con una supervivencia cruda
del 75%; p=0,273. Sin embargo, tras dividir la serie en los 2 periodos referidos
anteriormente, la mortalidad cruda de los 2 grupos en el periodo
periodo inicial fue 40% vs
periodo actual 0%, p=0,042.
57
- Supervivencia del injerto en TH dominó:
dominó: Tres de los 12 FAP perdieron el injerto, con
una supervivencia cruda 75% (1 éxitus y 2 re-TH
re TH por eventos trombóticos en 1º y 2º
DPT). En el grupo de RD hubo 4 pérdidas
pérdidas del injerto de entre los 12, con una
supervivencia cruda 66,7% (3 éxitus y 1 re-TH
re
por un sd de Budd-Chiari
Chiari en el 1º DPT);
p=0,653. Tras llevar a cabo la división en los 2 periodos, vimos como la pérdida del
injerto entre 2004-2008:
2008: 60% vs periodo 2009-2013: 7,1%, p=0,019.
En definitiva, el THD en nuestro medio, supone una alternativa excelente para
aumentar el pool de donaciones. Al no evidenciarse diferencias en cuanto a la
supervivencia del paciente o del injerto, ni en el grupo PAF ni en el grupo de RD,
entendemos que es una opción éticamente correcta. El THD supone un procedimiento
complejo desde el punto de vista técnico y logístico, cuyos resultados iniciales están
condicionados por la curva de aprendizaje.
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59
6. EFICACIA DEL MICOFENOLATO MOFETILO EN LA
PRESERVACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL DEL PACIENTE
TRASPLANTADO HEPÁTICO
1
2
2
2
2
Barrera-Pulido L, Álamo-Martínez JM, Marín-Gómez LM, Suárez-Artacho G, Bernal-Bellido
2
2
2
C, Serrano-Díez-Canedo J, Padillo-Ruiz FJ, Gómez-Bravo MA.
1
FISEVI (Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla.)
2
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. UGC cirugía. Unidad de CHBP y Trasplante
Hepático
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA Y NEFROTOXICIDAD
En los inicios del programa de trasplante fueron desarrollados los inhibidores de de la
calcineurina (ICN) Estos permitieron aumentar la eficacia y seguridad de los
regímenes inmunosupresores utilizados en el trasplante hepático (TH), ya que
proporcionaban una disminución considerable en el riesgo de padecer rechazo y por
otro lado aumentaban la supervivencia a corto plazo.
Por ello los ICN ya sea tacrolimus (TAC) o ciclosporina (CsA) se consolidaron como
pilares fundamentales en todas las terapias basales de inmunosupresión.
Sin embargo, es sabido que a largo plazo el uso continuado de estos fármacos puede
incrementar hasta en cuatro veces la morbimortalidad por el desarrollo de insuficiencia
renal crónica (IRC) así como neurotoxicidad, hipertensión arterial, hiperglucemia,
hiperlipidemia y aumento del riesgo de tumores de novo en los pacientes trasplantados
hepáticos.
La incidencia de IRCes del 18 % al 23% a los cinco años postrasplante y aunque su
origen sea multifactorial en más del 70% de los casos este daño está directamente
relacionado con la dosis de los ICN.
También, es conocido que en los estadios terminales de la enfermedad renal es
requerida la hemodiálisis e incluso el trasplante renal en casi el 10% de los casos.
Este impacto nefrotóxico, entre otros, que los ICN provocan ha dado lugar al desarrollo
de alternativas terapéuticas que permitan minimizar o suprimir estos fármacos
principalmente en la fase de mantenimiento y de este modo disminuir la incidencia y
prevalencia del CRF.
MMF
Uno de los fármacos inmunosupresores que ha favoreció el paso a terapias con dosis
reducidas de ICNs e incluso su interrupción en los pacientes TH ha sido el
micofenolato
mofetilo
(MMF).
Este
fármaco
se
incorporó
a
las
terapias
60
inmunosupresoras a mediados de los años 90, gracias a él se produjo una disminución
de las tasas de rechazo del 50%. Está documentado que el MMF no causa los efectos
secundarios que generan los CNI, ya que no provocan aumento del riesgo
cardiovascular, ni diabetes y lo más importante es que reduce el deterioro de la
función renal permitiendo terapias combinadas con CNI a bajas dosis.
Gracias a estos avances en las terapias, se han ido modificando los tratamientos
desde la inducción y también la de los pacientes en sfase de mantenimiento. Siempre
confirmandose que los diferentes cambios de los regimenes inmunosupresores con
MMF se hacían de manera segura y que fueran eficaces.
Para evaluar el efecto de estas modificaciones terapéuticas con MMF sobre la función
renal en pacientes trasplantados hepático, realizamos diferentes trabajos, algunos en
colaboración con el resto de equipos andaluces con programa de trasplante hepático.
MMF DESDE LA INDUCCIÓN
Para analizar el efecto del micofenolato mofetilo sobre la función renal en pacientes
trasplantados hepático cuando se utilizaba desde el inicio.Y para estudiar si su uso
como inmunosupresor permitía reducir los niveles terapéuticos de los inhibidores de la
calcineurina, llevamos a cabo un primer trabajo prospectivo, observacional y
multicéntrico de 226 trasplantes hepáticos realizados en los años 2005 y 2006, con un
seguimiento de 24 meses.
La principal variable de eficacia analizada fue la función renal, mediante los
parámetros de creatinina (mg/dL) y ácido úrico (mg/dL). Por otro lado, también se
analizaron los episodios de RA y RC confirmados por biopsia, supervivencia del injerto
y del paciente.
Como variables de seguridad fueron evaluadas: parámetros hematológicos (plaquetas,
series blanca y roja), indicadores de la función hepática (GOT (UI/L), GPT (UI/L), GGT
(UI/L), fosfatasa alcalina (UI/L) y bilirrubina total (mg/dL)), presencia de infecciones
intercurrentes, complicaciones gastrointestinales, factores de riesgo cardiovascular,
así como recidiva virus C.
Los diferentes valores de estos parámetros fueron registrados en situación basal (día
del trasplante), y en los meses 1, 3, 6, 12, 18 y 24 postrasplante.
Dada la gran cantidad de combinaciones posibles de fármacos inmunosupresores en
la inducción (ICN, esteroides (EST), antiCD25) y en el mantenimiento de los pacientes,
se agrupó la serie en función del momento en el que los pacientes fueron tratados con
MMF (1000-2000 mg/día), en cuatro categorías:(A) Sin MMF (n=91), no recibieron
MMF en ningún momento del estudio; (B) MMF pautado desde la inducción y
continúaban con este fármaco a los 24 meses (n=83); (C) a estos pacientes no se les
61
pautó MMF en la inducción sino que se les introdujo el MMF de forma tardía (entre el
primer y tercer mes pos-trasplante) por disfunción renal (n=30); (D) este último grupo
recibió MMF en inducción pero hubo que realizar retirada precoz del mismo (en los
tres primeros mes de evolución) por efectos secundarios de toxicidad hematológica e
intoleracia gastrointestinal (n= 22).
Respecto a las condiciones basales de los pacientes, se constató que aquellos que
nunca recibieron MMF tenían mejor pronóstico de supervivencia en lista de espera
(MELD, Child-pugh, valores de parámetros hematológicos y menor incidencia de
disfunción renal tratada con diuréticos) que el resto de los grupos (B, C y D). Por tanto,
los pacientes tratados con MMF partían de situaciones más desfavorables sin llegar a
existir diferencias significativas entre ellos para los valores de creatinina iniciales. En
los cuatro grupos se trató con los ICN en proporción 3:1 de tacrolimus frente a
ciclosporina (CsA).
Sin embargo, cuando analizamos la evolución de la función renal en el tiempo de
seguimiento establecido en el estudio, observamos que durante el primer mes los
pacientes de los grupo A y C (ninguno recibía MMF en ese momento) sufrieron un
deterioro significativo importante (0,32 mg/dl) y (0.51 mg/dl) respectivamente si lo
comparamos con su situación basal. Este hecho, no tuvo lugar en los pacientes que
recibieron MMF desde la inducción (grupos B y D) en los que los valores de creatinina
permanecieron estables.
Cuando se realizó el análisis dentro de cada grupo, se obtuvo como resultado que los
pacientes que nunca recibieron tratamiento con MMF sufrían un deterioro inicial de la
función renal que se mantuvo en el tiempo, siendo más acusada durante los 6
primeros mes tras el trasplante.
En contraposición a estos datos se encontró que, el grupo que siempre fue tratado con
MMF mantuvo constante sus valores de creatinina, e incluso mejoraron aunque no de
manera significativa.
Respecto al grupo C se descubrió, que a pesar del deterioro de la función renal al
primer y tercer mes, con la introducción del MMF a partir de los tres meses se
conseguía revertir ese daño a valores basales y además se mantuvieron hasta los 24
meses.
Como era de esperar, el grupo de pacientes al que se les suspendió el MMF (por
efectos secundarios) durante el primer mes, sufrió al tercer mes un deterioro de sus
valores de creatinina y a los 24 meses continuaban elevados.
Además de las diferencias dentro de cada grupo, uno de los objetivos fundamentales
fue comparar las desigualdades entre grupos.
Así pues, se detectó que entre los pacientes que siempre recibieron tratamiento con
62
MMF (grupo B) respecto a los que se les introduce tardíamente (grupo C) existían
diferencias significativas en los valores de creatinina sérica (CrS) en los meses 1, 3 y
6.
Por otro lado, al primer mes se encontraron estas diferencias significativas en los
valores de CrS entre el grupo que nunca tuvo pautado MMF (grupo A) y los pacientes
a los que se les introdujo de manera tardía (grupo C).
También se evidenciaron diferencias significativas en el tercer mes postrasplante entre
el grupo que nunca recibió tratamiento con MMF(A) y los que siempre lo tuvieron
pautado (B), y se mantuvieron a lo largo de los dos años de estudio aunque no de
manera significativa.
Respecto al resto de variables, no se encontraron diferencias significativas entre ellas,
exceptuando al caso de la incidencia de infecciones: entre los pacientes que recibieron
MMF en la inducción (grupos B + D) y los que no tenía MMF inicialmente (grupos A y
C) presentando estos últimos menores tasas de infecciones. Un valor importante a
destacar son las infecciones por citomegalovirus (CMV) al tercer mes, ya que el grupo
tratado con MMF en la inducción presentó una frecuencia mayor que los pacientes que
no recibieron MMF desde el inicio.
Con estos resultados, se llegó al planteamiento de si los pacientes con MMF en el
postrasplante inmediato (grupos B y D) tenían un estado excesivo de inmunosupresión
durante los primeros meses y por ello se producían mayores infecciones. Sin embargo,
en teoría este hecho paralelamente debería producir una menor incidencia de rechazo,
al menos agudo, en el grupo de pacientes B y D. Pero no ocurrió así ya que en
ambos grupos (tratados con MMF y no tratado con MMF durante los primeros meses
tras la cirugía del trasplante) presentaron misma incidencia de episodios de RA y RC.
Tampoco se detectaron diferencias significativas entre las variables hematológicas
analizadas, aunque se registraron casos de leucopenia en los grupos tratados con
MMF lo que obligó, dependiendo del caso, a cambiar posología, disminuir dosis e
incluso a la suspensión definitiva del MMF (pacientes del grupo D).
MMF Y OPTIMIZACIÓN DE DOSIS DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA.
Tras detectar la presencia de un grupo de pacientes con características comunes
que inicialmente no recibieron MMF en la inducción y que con la introducción de este
por disfunción renal en los tres primeros meses postrasplante mejoraron y
restablecieron los valores de creatinina hasta rangos normales, nos planteamos la
importancia de poder precisar cuál es momento ideal en el que se debería tomar la
decisión de añadir MMF al tratamiento inmunosupresor de los pacientes que hasta ese
instante recibían principalmente como terapia un ICN a dosis estándar combinado con
63
EST. Se pensó que debía centrarse el estudio en los dos primeros años de evolución
tras la cirugía, ya que es en este período cuando mayores fluctuaciones se producen y
se instaura la enfermedad renal hasta convertirse posteriormente en crónica, con lo
que esto conlleva.
Por tanto, la intención sería poder detectar el momento crítico, en el que la disfunción
renal aún no se ha establecido como tal para conseguir anticiparse y de este modo
evitar un daño irreversible.
Por otro lado, era de gran interés estudiar la posibilidad de la optimización de dosis
iniciales de ICN y sus correspondientes niveles tanto, en los primeros controles como
en los de la fase de mantenimiento. Debido al tratamiento mayoritario de los pacientes
con TAC frente a CsA (proporción 3:1) se decidió centrar la investigación
exclusivamente en el TAC y de este modo poder hacer un análisis estadístico correcto.
Para ello, realizamos un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional en el cual
incluimos 303 trasplantes hepáticos realizados desde el 1 de enero de 2005 al 31 de
diciembre de 2007, a los que, al igual que el estudio previo, se les hizo un seguimiento
por un período de 2 años con controles en situación basal y en los meses 1, 3, 6, 12,
18 y 24.
En esta ocasión, a diferencia del trabajo anterior, intentamos clasificar los pacientes en
grupos con un tamaño muestral más homogéneos. Por ello, contamos solamente con
tres grupos de tratamiento inmunosupresor:
Grupo 1, constituido por 119 pacientes que durante los 2 años del estudio nunca
recibieron MMF. Grupo 2, integrado por 112 pacientes los cuales fueron tratados con
MMF desde la inducción y continuaban con esta pauta a los 24 meses. Grupo 3, este
último estaba formado por 72 pacientes que inicialmente recibieron terapias
inmunosupresoras libres de MMF, pero se les adicionó MMF en algún momento a lo
largo del primer año tras el trasplante hepático
por RA
y/o nefrotoxicidad
mayoritariamente.
Para evaluar la variable principal objeto de estudio, la función renal, registramos los
valores de creatinina sérica (mg/dl) y calculamos la tasa de filtrado glomerular
mediante las fórmula: MDRD (mL/min).
MDRD (mL/min)= 186 x Creatinina sérica-1.154 x edad-0.203 x (0.742 si mujer)
Las variables secundarias analizadas en condiciones basales fueron:
Sexo y edad del receptor, Child-Pugh, diagnóstico (indicación principal del trasplante),
Score MELD, presencia de diabetes mellitus e hipertensión arterial.
64
Por otro lado, en todas las visitas de control que quedaron establecidas para el
estudio, se evaluaron las siguientes variables: terapia inmunosupresora recibida, dosis
(mg/dL) y niveles de TAC (ng/mL), existencia de episodios de rechazo comprobados
por biopsia, presencia de infecciones (distinguiéndose según microorganismo
causante: bacterianas, fúngicas y víricas) y por último valores de leucocitos (x109/L).
En cuanto a las dosis estándar utilizadas de MMF, al inicio se administraron 2000
mg/día (1000 mg/12 horas). Para determinar el perfil de absorción del MMF
deberíamos hacer el area bajo la curva (AUC0-12) porque la Cmin a diferencia de los
ICN no refleja bien los niveles del fármaco en sangre, pero esto es logística y
económicamente inviable de realizar en nuestros centros. Por ello, el ajuste de dosis
de MMF en la fase de mantenimiento se hace en función de las necesidades de cada
paciente principalmente por los efectos secundarios presentados. Estas dosis
oscilaron entre 750 mg/día y 2000 mg/día, la posología también varió pudiendo
administrarse cada 6, 8 y 12 horas.
En el caso del TAC, al grupo 2 que estuvo integrado por pacientes a los que se les
administró MMF desde el el primer se le pautó una dosis de inicio de 0,8-0,10
mg/kg/día. Sin embargo los otros dos grupos (1 y 3) recibieron dosis iniciales mayores
de TAC en torno a 0,12-0,15 mg/kg/día.
Apartir del primer día, para todos los grupos, las dosis se ajustaron en función de los
niveles obtenidos del fármaco.
Los resultados obtenidos fueron que en condiciones basales de los tres grupos de
pacientes no apreciamos diferencias en cuanto al sexo y presencia de diabetes. Sin
embargo, cuando analizamos el estadio Child-Pugh, MELD y prevalencia de HTA
obtuvimos que el grupo que siempre recibió MMF
y el que se le introdujo
posteriormente presentaban valores más desfavorables que el grupo 1.
Por último, destacar en cuanto a las indicaciones del trasplante que el grupo que
siempre recibió MMF presentaba una tasa elevada de re-trasplante (8,6%).
Con estos datos concluímos que los pacientes a los que nunca se les pauta MMF
partían de unas condiciones basales mejores y con menos factores de riesgo
asociados.
Al analizar la variable principal de seguridad, la función renal, detectamos que
basalmente existían diferencias de creatinina y MDRD (p<0.01) entre el grupo que
nunca recibe MMF y los grupos 2 y 3.
El grupo 1 sufrió un empeoramiento al primer mes postrasplante en la función renal
que se mantuvo durante los dos años de seguimiento (p<0.05) pasando a tener
valores de filtrado glomerular ligeramente disminuido con daño renal (Estadio 2 según
65
la clasificación de la National Kidney Foundation.
En contraposición a esto, en el grupo 2 a pesar de que partía de un filtrado glomerular
ligeramente disminuido (estadio 2) se conservaron estos valores de MDRD, a su vez
las cifras de creatinina permanecieron también estables los 24 meses.
Como puede observarse en las tablas 1 y 2, en el grupo 3 con la adición de MMF al
tratamiento inmunosupresor y la disminución de las dosis y niveles requeridos de TAC,
tuvo lugar una mejora de la función renal respecto a los controles previos programados
en el calendario del estudio en los que los paciente aún no recibían terapia con MMF
(p<0.05). Sin embargo, no se consiguió revertir a los valores de la función renal basal
que presentaron estos pacientes.
MDRD (mL/minuto)
Tratamiento inmunosupresor
Sin MMF desde el inicio
Con MMF desde el inicio
Introducción
Introducción
de MMF
durante el
primer año
postrasplante
MMF 1 mes
Introducción
Basal
1 mes
3 meses
6 meses
12 meses
18 meses
24 meses
104,11
72,82 d, f
74,88 d, f
74,39 d, f
82,45 d
76,94 d
76,30 d
(127,59;84,20)
(92,23;60,05)
78,41 a
74,87
(89,36;59,60) (92,19; 59,14)
78,65
78,70 f
(107,54;60,03) (100,80;55,55) (98,33; 64,95) (92,72; 61,60)
91,88 b
61,82 d, f
75,79 d
(97,04;64,62)
81,55
(101,02;67,87)
71,40 d
91,80 b
70,13 f, e
(103,27;70,32)
(78,58;40,11)
Introducción
65,63 a,c
45,17 d
MMF 6 meses
(74,23; 58,97)
(67,49; 35,01)
53,50 f, e
37,89 d
77,84
(92,08; 66,57)
68,42 e
(82,47; 48,43) (86,74; 55,22)
77,38
(95,48; 66,44) (97,46; 65,67)
78,86 d
(116,29; 66,64) (102,22; 39,54) (94,25; 54,09) (91,97; 53,32)
MMF 3 meses
(94,55;61,69) (93,51; 62,98)
76,10
71,981 g ,h
66,37 g, h
(104,84; 58,57) (90,53; 56,47) (93,19; 50,04)
42,37 d, f
(55,18; 32,09) (59,28;30,11)
55,21 e
(66,87; 46,98)
Tabla 1. Valores de la tasa de filtrado glomerular (ml/min) estimada mediante la fórmula
MDRD.
a
p< 0.01 respecto al basal del grupo sin MMF.
p<0.05 respecto al basal del grupo sin MMF.
c
p<0.05 respecto al basal del grupo con introducción del MMF al mes 1.
d
p<0.01 respecto al basal del mismo grupo.
e
p<0.05 respecto al basal del mismo grupo.
f
p<0.05 respecto al mes 12 del mismo grupo
g
p<0.05 respecto a la basal del = grupo.
h
p<0.05 respecto al mes en que se le añadió al tratamiento MMF
b
66
CREATININA (mg/dL)
Tratamiento inmunosupresor
Basal
1 mes
3 meses
6 meses
12 meses
18 meses
24 meses
0,80
1,01a
1,10 a
1,09 a
1 a,b,c,d
1,00 e
1,00 e
(0,65;0,94)
(0,87;1,30)
(0,90;1,28)
(0,90;1,26)
(0,80;1,19)
(1,20;0,80)
(1,20;0,88)
1*
1,04
1,01
1,03
0,99 b,d
1,00
1,00
(0,76;1,27)
(0,78;1,31)
(0,81;1,22)
(0,87;1,20)
(0,81;1,17)
(1,20;0, 82)
(1,17;0,83)
Introducción
0,90*
1,30 a
1,10 a,b
1,10 a
1 a,b,c,d
MMF 1 mes
(0,70;1,12)
(0,80;1,70)
(0,90;1,40)
(0,90;1,40)
(0,89;1,20)
0,90*
1,17 a
1,23 a
1,05
0,98 b,c
1,03f f
1,15 f
(0,8;1,23)
(1,30;0,89)
(1,50; 0,88)
Sin MMF desde el inicio
Con MMF desde el inicio
Introducción de
MMF durante el Introducción
primer año
postrasplante
MMF 3 meses
(0,80;1)
(1,01;1,60)
(0,99;1,53)
(0,89;1,38)
Introducción
1,12*
1,59 a
1,70 a
1,60 a
1,20 a,c,d
MMF 6 meses
(0,85;1,19)
(0,98;1,90)
(1,1;2,17)
(1,30;2,11)
(1,08;1,48)
Tabla 2. Valores de Creatinina sérica (mg/dl) durante los 24 meses de seguimiento.
ap<0.05 respecto situación basal.
bp<0.05 respecto al mes 1.
cp<0.05 respecto mes 3. d p<0.05 respecto mes 6.
* p<0.01 respecto a basal del grupo sin MMF.
ep<0.01 respecto a basal del grupo sin MMF.
f p<0.05 respecto al mes en que se le añadió al tratamiento MMF.
Cuando nos centramos en el análisis de la segunda variable de interés del estudio, dosisniveles de tacrolimus, pudimos apreciar que a partir del primer mes el grupo que nunca recibió
MMF tuvo unos requerimientos de dosis de TAC significativamente mayores (para evitar la
existencia episodios de RA), ya que se utilizaron unos rangos de concentración en sangre
también significativamente más elevados (p< 0,05).
Como puede observarse (tabla 3), Los grupos 2 y 3 en los momentos que empezaron a tomar
MMF redujeron significativamente las dosis administradas de TAC y los niveles en sangre.
TACROLIMUS (ng/mL)
Grupos de tratamiento
Sin MMF desde
el inicio
Basal
1 mes
3 meses
6 meses
12 meses
Dosis
8
7,5
6,5
5
3
3
3
(md/día)
(6;8)
(6,5;10)
(4,5;8)
(3,5;7,5)
(2;6)
(2;5)
(2;4)
Niveles
8,9
10,3
9,9
9,3
8,7
8
6,7
(ng/mL)
(6,3;14,1)
(7;13,5)
(7;12,5)
(7,3; 12)
(6,2;11,1)
(6,1;9,6)
(4,8;8,4)
Dosis
7
6a
4,5ª
4a
2a
2a
2a
(5,5;8)
(5;9,5)
(3,5;7)
(3;4,5)
(2;3,5)
(1;3)
(1;3)
Niveles
9,5
8,2a
7,6ª
7,8a
6,1a
5,9a
5,4a
(ng/mL)
(5,9;13,7)
(6;14,2)
(5,4;9,8)
(6,2;10,8)
(4,8;7,7)
(3,7;8,1)
(4,3;7,1)
Con MMF desde (md/día)
el inicio
18 meses 24 meses
Introducción de
Dosis
8,5
8,5
6
4,5a
2,5a
2a
2,25a
MMF durante el
(md/día)
(6;11,5)
(4,5;11)
(3,5;7,5)
(3;10)
(1,5;5,5)
(2;4)
(1,9; 4)
primer año
Niveles
10,2
11
11
10,2
7,1a
6,5a
5,4a
postrasplante
(ng/mL)
(4,6;15,1)
(6;16,4)
(7;14)
(7,6;14,7)
(4;11,3)
(4,2;7,2)
(4,5;7,2)
Tabla 3. Valores de dosis (mg/día) y niveles (ng/mL) de tacrolimus.
a
p< 0,05 respecto al grupo sin MMF desde el inicio
67
Estos resultados están en consonancia con los obtenidos para los parámetros
indicadores de la función renal, ya que la consecuencia directa es un menor riesgo de
nefrotoxicidad por exposición a este ICN.
Al analizar la variable de seguridad leucocitos, detectamos que para los tres grupos se
cumplía que los pacientes
al primer mes de tratamiento mejoraban de manera
significativa (p<0,05) sus valores si lo comparábamos con su situación basal. No
obstante, no encontramos diferencias entre ninguno de los grupos a lo largo de los 24
meses de estudio. Hay que destacar, que para los pacientes que tomaban MMF hubo
que reducir dosis y ajustar posología pero en ningún caso tuvimos que retirar
permanente el fármaco por leucopenia.
Por último, estudiamos las variables de eficacia. Para ello distinguimos dos categorías
de pacientes: aquellos con recibían MMF y los que no los recibía en el momento del
análisis. Es decir, si por ejemplo evaluamos la variable en los tres primeros meses los
pacientes del grupo 3 que aún no están siendo tratados con MMF pertenecían a la
categoría de los que no son tratados con MMF en ese instante concreto.
Así pues, en primer lugar evaluamos la tasa de RA comprobado por biopsia y hallamos
que no existían diferencias entre las dos categorías anteriormente mencionadas,
situándose en ambos casos la frecuencia del rechazo en torno al 20% de los casos.
Sin
embargo,
pudimos
observar
que
el
grado
de
rechazo
severo
fue
considerablemente mayor en aquellos pacientes que no recibían tratamiento con MMF
respecto a los que sí (13,8% vs 6,3%).
A su vez, para estas dos mismas categorías analizamos la incidencia de infecciones
intercurrentes durante los 6 primeros meses postrasplante.
Los resultados obtenidos mostraron que los pacientes que estaban siendo tratados
con MMF sufrían, de manera significativa (p<0,05), el doble de infecciones que el
grupo que no recibían MMF en ese momento del estudio. Además, es destacable el
dato del tercer mes, en el que las infecciones de origen vírico (mayoritariamente por
CMV) fueron significativamente mayores en aquellos pacientes con MMF (p<0,05).
Por tanto, a pesar de que el tratamiento con MMF es seguro y eficaz tenemos que
ajustar aún más las dosis tanto de TAC como del MMF, ya que podría ser que algunos
pacientes estén inmunosuprimidos en exceso con el consiguiente riesgo de
infecciones que ello supone. Ahora bien, debemos realizar modificaciones de dosis
muy sensibles ya que podría provocar un aumento en la incidencia de RA.
68
MMF EN MONOTERAPIA
Simultáneamente a los trabajo previamente comentado, nos planteamos la
importancia de evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con micofenolato
mofetilo como único fármaco inmunosupresor, en un grupo de pacientes en fase de
mantenimiento con disfunción renal crónica probablemente secundaria a la exposición
continuada de ICN.
Para ello, llevamos a cabo un estudio retrospectivo de nuestra serie. Analizamos un
grupo seleccionado de 31 pacientes con insuficiencia renal secundaria a ICN, que
recibían MMF desde la inducción o se les había introducido a los pocos años tras el
trasplante, siempre combinado con un ICN, a los cuales se les convirtió a tratamiento
con MMF en monoterapia.
Para evitar riesgos, esta conversión se inició en pacientes que no habían presentado
ningún episodio de RA severo y/o crónico, con bioquímica hepática estable (GOT,
GPT, GGT y fosfatasa alcalina) y con ausencia de toxicidad por dicho fármaco lo largo
de todo el período de seguimiento tras el trasplante (tanto complicaciones
gastrointestinales como citopenias).
Se comenzó el protocolo de conversión con la reducción de las dosis de ICN en un
25% cada 2-3 meses, o bien al 50% si la dosis era inferior a 1mg/día de tacrolimus o
de 50 mg/día de CsA. Así pues, desde la decisión de suspender los ICN hasta que se
hizo efectiva la monoterapia transcurrieron de 3 a 12 meses.
Se registraron las dosis/niveles de MMF, distintas variables de seguridad: perfil
lipídico, marcadores de la función hepática, leucocitos y ácido úrico.
Como variables de eficacia se recogieron: los valores de los indicadores de función
renal, la aparición episodios de rechazo demostrados por biopsia, los valores de
leucocitos y efectos secundarios derivados del uso del MMF.
Los momentos en los que se registraron dichos valores fueron: día en que se decidió
el paso a monoterapia, día que se retiró el ICN (día 0), a los 3, 6 y 12 meses del
seguimiento.
De los 31 pacientes incluidos en el estudio 14 de ellos estaban recibiendo tacrolimus y
17 CsA. Para el caso del tacrolimus la dosis media administrada previa a la conversión
era 0,6 (mg/día) con unos niveles en sangre medios de 3.72 (ng/ml). La dosis media
CsA fue 35.5 (mg/día) y los niveles medios obtenidos 65,63 (ng/ml). El período de
tiempo transcurrido desde el trasplante hasta conversión a MMF osciló entre 14 y 186
meses (media: 87.6 meses).
69
Por otro lado se mantuvieron las dosis de MMF que estaban recibiendo los pacientes,
así el día de la conversión eran 2000 mg/día (83,9%), 1500 mg/día (9,7%) y 1000
mg/día (6,5%).
El tiempo de seguimiento en monoterapia estuvo comprendido entre un mínimo de 12
meses y un máximo de 48 meses. Sin embargo, sólo se analimos los datos del primer
año ya que fue hasta ese punto donde habían llegado los 31 pacientes.
Se produjo mejoría de función renal a los 6 meses en el 70% de los casos, a los 12
meses en el 67,6% y además las cifras de creatinina se mantuvieron estables en el
grupo de pacientes que no mejoraron su función renal.
Cuando se analizamos los valores de creatinina se vio que desde el inicio de la
monoterapia tenía lugar una reducción, ya que se partieron de unas cifras medias de
1,63 (±0.47) mg/dL y en el mes 12 los valores medios eran de 1,48(±0.32) mg/dL. Sin
embargo, hay que destacar que, en la mayoría de los casos, en el período de tiempo
comprendido entre el mes 3 y el 6 fue cuando se produjo una reducción más
significativa de la creatinina.
Probablemente, debido a la selección de exhaustiva de los pacientes susceptibles de
ser tratados con esta terapia, la eficacia quedó confirmada ya que no se produjeron
episodios de rechazo agudo ni crónico, tampoco se registraron pérdidas del injerto ni
exitus de ninguno de los pacientes estudiados. Por otro lado, no se constató ningún
caso de leucopenia importante, excepto un paciente que ya presentaba leucopenia
previa a la conversión pero que se corrigió con la reducción de dosis de MMF.
DISCUSIÓN
Tal y como se describe en diferentes estudios de trasplantes de órgano sólido, el
uso de MMF como pauta inmunosupresora, supone una estrategia para reducir los
efectos secundarios derivados del uso de los ICN principalmente la nefrotoxicidad.
Determinar la dosis de TAC que confieren la mejor inmunosupresión y a la vez
minimizar su efecto nefrotóxico para cada paciente TH desde la inducción y en la
etapa de mantenimiento, es uno de los grandes retos en nuestros días.
Basándonos en los resultados constatados en otras publicaciones, cuando se ha
administrado asociado a MMF, el rango de concentración en sangre y las dosis de
TAC han podido reducirse con el objeto de mejorar la función renal.
En nuestros trabajos describimos que el grupo formado por pacientes que inicialmente
no recibía MMF requirió la adición de este por fallo renal agudo y/o por RA, tras esto
pudo observarse que la función renal mejoraba tanto los valores de creatinina como
filtrado glomerular, respecto a la situación en la que sólo estaban recibiendo TAC, sin
embargo no se conseguían restituir los valores basales a los 24 meses. Del mismo
70
modo, comprobamos que los pacientes que recibieron MMF en la inducción
conservaron los valores estables en todo momento a pesar de tener una función renal
basal más deteriorada. Por último, comprobamos que los pacientes que no recibieron
MMF en la inducción sufrieron un empeoramiento significativo de las cifras de
creatinina y de filtrado glomerular al primer mes que se mantiene durante los dos años
postrasplante, lo que obliga a vigilar estrechamente los niveles de TAC.
Hoy en día, aún existe el temor de que la disminución de dosis de TAC en asociación
con el MMF, puedan ocasionar un riesgo de baja inmunosupresión, Sin embargo, las
experiencias publicadas en este sentido por otros autores coinciden con nuestros
resultados, ya que indican que estas combinaciones no se asocian a un mayor riesgo
de RA.
Es evidente, que las dosis y niveles terapéuticos considerados estándar se establecen
para cubrir a un porcentaje elevado de los pacientes tratados con TAC como fármaco
principal unido a EST durante los primeros tres meses pos-TOH. Pero como puede
observarse nuestros estudio, con la administración de MMF combinado con TAC a
dosis reducidas se pueden obtener idénticos resultados utilizando rangos de niveles
en sangre menores. Todo ello, permite que se reduzca el riesgo de aparición de
efectos adversos sin perder eficacia. Ahora bien, se deberíamos intentar optimizar las
dosis del MMF y de este modo evitar estados de sobre-inmunosupresión, ya que lo
único que favorecen durante los primeros meses es la aparición de infecciones sobre
todo de origen vírico causadas concretamente por CMV.
A diferencia de otras experiencias publicadas en pacientes trasplantados hepáticos, en
los que analizan el papel que desempeña la adición de MMF cuando ya existe daño
renal, nosotros hemos querido analizar el uso de MMF desde la inducción (día del
trasplante) y su repercusión en la evolución de los valores de leucocitos, existencia de
RA y grados, tasa y tipo de infecciones intercurrentes, dosis y niveles de tacrolimus
pautadas y sobre todo su importancia en la preservación y mantenimiento de la
función renal.
Una de las limitaciones de
nuestros estudios es que no se dispone de biopsias
renales para saber qué es lo que está ocurriendo realmente en tejido renal. Sería
interesante disponer de trabajos publicados en los que hubieran realizado biopsias
renales, tanto en situación basal como en distintos momentos de la evolución
postrasplante del paciente, ya que de este modo podrían correlacionarse los valores
análiticos (creatinina y FGR) con datos histológicos y así conocer si el daño renal es
agudo o ya se ha instaurado en los riñones de manera permanente. Sin embargo
éticamente no es admisible, ya que el riesgo que supone biopsiar los riñones es mayor
71
que el beneficio de la información que nos proporcionaría.
Por otro lado, también podríamos tratar de estratificar a los pacientes (dentro de cada
grupo de tratamiento) según su función renal basal en dos categorías: aquellos que
presentan función renal alterada y por otro lado los que no presentan ningún daño
renal.
En cuanto a la monoterapia con MMF, tras revisión bibliografía sabemos que
permite reducir la el daño renal inducido por ICN gracias su minimización y posterior
suspensión. Está ampliamente demostrado que mejora y mantiene estables los
valores de creatinina y su aclaramiento, así como la hipertensión e hiperlipemia a largo
plazo tras la modificación a terapia única con MMF.
Por otro lado, en la mayoría de estudios se ha visto que la mejoría de las variables
clínicas analizadas se ha producido en los tres primeros meses tras inicio de la
conversión por lo queda patente que gran parte del daño renal y del resto de efectos
secundarios están derivados de los ICN, ya que en ese período es cuando se
producen una disminución mayor de la dosis de estos hasta llegar a suspensión
completa. Sin embargo tras la suspensión siguen mejorando estas variables, por lo
que el efecto a largo plazo del tratamiento único con MMF debemos considerarlo
beneficioso.
Hay que destacar la disparidad en cuanto a la incidencia de rechazo en los distintos
estudios, no obstante, todos tienen en común que ocurren en la mayoría de los casos
durante los tres primeros meses del comienzo de la conversión.
A su vez describen que los efectos secundarios del MMF tales como complicaciones
gastrointestinales y problemas hematológicos, fueron revertidos en la mayoría de los
casos simplemente con reducción transitoria de la dosis del fármaco, por lo que
podemos considerar más beneficios que riesgos en este sentido.
CONCLUSIONES
De la experiencia de nuestra serie de 1000 trasplantes hepáticos en relación al
manejo de la inmunosupresión y su repercusión en el desarrollo de la insuficiencia
renal rónica podemos concluir que:
Las terapias inmunosupresoras basadas en tacrolimus y libres de micofenolato
mofetilo, provocan un daño inicial irreversible en la función renal que se mantiene
constante a los dos años de evolución tras el trasplante.
Los pacientes tratados con tacrolimus y sin micofenolato mofetilo, presentan unas
necesidades de este inhibidor de la calcineurina significativamente mayores respecto a
los que lo combinan con de micofenolato mofetilo, puesto que esto posibilita de
72
manera segura y eficaz el uso de menores concentración en sangre del tacrolimus.
La administración de de micofenolato mofetilo desde la inducción o su adición en los
primeros meses postrasplante preservan la función renal, ya que permiten menores
requerimientos de dosis/niveles de tacrolimus.
Las terapias combinadas de de micofenolato mofetilo con otros fármacos
inmunosupresores, principalmente inhibidores de la calcineurina, son eficaces, ya que
no producen un aumento en la tasa de rechazos agudos. Además presentan menor
incidencia de rechazo severo.
La introducción de de micofenolato mofetilo desde la inducción tiene como
consecuencia un mayor riesgo de infecciones en los primeros meses postrasplante,
destacando al tercer mes las de origen vírico, mayoritariamente Citomegalovirus.
La monoterapia con micofenolato mofetilo representa un tratamiento inmunosupresor
alternativo eficaz en pacientes con insuficiencia renal postrasplante secundaria al uso
de inhibidores de la calcineurina, ya que se logra mejoría de la función renal en el 70%
de los casos a los seis meses, permaneciendo constante al año. Además, en el resto
de los pacientes se consigue el mantener estable los valores de los indicadores de la
función renal. Con esta terapia, el riesgo de rechazo es mínimo debido a la reducción
progresiva y estrechamente vigilada de los inhibidores de la calcineurina, aunque hay
que seleccionar muy bien a los pacientes a tratar evitando aquellos casos con
antecedentes de rechazo agudo grave en el último año y de rechazo crónico.
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74
7. EFICACIA DE LOS INHIBIDORES DE mTOR EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
José-María Álamo Martínez, Granada Jiménez Riera, Claudia Olivares Oliver, Luis-Miguel
Marín Gómez, Carmen Bernal Bellido, Lydia Barrera Pulido, Gonzalo Suárez, Juan Serrano
Díez-Canedo, Francisco Javier Padillo Ruiz, Miguel Ángel Gómez Bravo
Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático. Servicio de Cirugía. Hospital
Universitario Virgen del Rocío
1. EFICACIA
EN
PACIENTES
TRASPLANTADOS
HEPÁTICOS
POR
HEPATOCARCINOMA Y PORTADORES DE NEOPLASIAS DE NOVO
Hemos analizado la seguridad y la eficacia de mTORi (sirolimus o everolimus) como
terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados hepáticos por hepatocarcinoma o
aquellos pacientes con neoplasias de novo, en comparación con un grupo control
tratado con inhibidores de la calcineurina (CNI: tacrolimus o ciclosporina).
PACIENTES / MÉTODOS
Estudio de casos/controles de 884 pacientes trasplantados desde 1990 hasta 2011. Se
analizaron 119 pacientes trasplantados por carcinoma hepatocelular (CHC), 1 paciente
por colangiocarcinoma y 73 pacientes con neoplasia “de novo”. 37 de estos pacientes
se trataron con mTORi y 167 con inhibidores de la calnineurina (CNI) (tabla 1). 3-53
meses (m=16) de seguimiento en grupo mTORi y 3-89 meses (m=29) en grupo CNI.
Estudio estadístico
Todas las variables del estudio se dan como medias. Las variables continuas se
compararon mediante la prueba de la t de Student. Los datos categóricos se
analizaron mediante el test de Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher. p < 0,05 fue
considerado estadísticamente significativo. Todos los cálculos se realizaron utilizando
el software estadístico SPSS versión 15.0.
RESULTADOS
No hubo incidencia de rechazo ni mortalidad asociada a la conversión a mTORi. No se
encontraron diferencias en cuanto a toxicidad y eficacia entre everolimus y sirolimus.
La supervivencia actuarial global fue del 68,5 % en el grupo mTORi frente a 45,7 % del
grupo de CNI. La tasa general de recidiva tumoral fue de 15,2 % y 36,8 %,
respectivamente (p 0,05) (tablas 1 y 2). En los pacientes con CHC, la supervivencia
fue del 100 % en pacientes con mTORi y el 61,5 % en los pacientes tratados con CNI,
con tasas de recurrencia del tumor de 6,2 % y 19,1 %, respectivamente (p<0,05). La
75
supervivencia en casos de recaída es 100 % en el grupo de mTORi y 0% en el CNI.
En casos de recidiva de CHC, la supervivencia fue del 60 % y la mediana de
supervivencia de los que murieron 7,5 meses en el grupo mTORi, en comparación con
0% de supervivencia y 3,8 meses en el grupo control. En los pacientes con carcinoma
cutáneo, la supervivencia es del 100 % en ambos grupos, aunque la incidencia de
recurrencia fue nula en el grupo mTORi y del 18% en el grupo CNI (p<0,05). En cuanto
a los síndromes linfoproliferativos, no hubo recurrencia en pacientes tratados con
mTORi, y 50 % en los tratados con CNI, con una supervivencia de 66,6 % y 50 %
respectivamente. En pacientes con cáncer laringofaríngeo, la supervivencia es 100%
en el grupo mTORi, en comparación con 50 % en el grupo de control; sin recurrencia
del tumor en los pacientes tratados con mTORi y 20 % en el grupo de control. El único
paciente con cáncer gástrico tratados con mTORi, se encuentra sin recidiva en
actualidad, mientras que los dos pacientes del grupo de control, la supervivencia es
del 0%, con recurrencia del 50%. Con respecto a los cánceres urológicos, la
supervivencia es 100% y 50% y la tasa de recurrencia es de 0% y 100%
respectivamente para mTORi y CNI. En pacientes con cáncer de mama, supervivencia
del 50% en el grupo de mTORi, con una tasa de recurrencia del 50% , mientras que en
el grupo de control, la supervivencia fue de 66,6% y 33,3% recurrencia. En los
pacientes que se convirtió a mTORi como tratamiento paliativo, con neoplasias no
tratables, en casos de cáncer de pulmón ninguno sobrevive hoy en día, pero el tiempo
medio de supervivencia fue de 12 meses para los pacientes con mTORi frente a 5,4
meses en el grupo de CNI. Un paciente con colangiocarcinoma recidivado sobrevivió
36 meses, y un paciente con cáncer de mama, la supervivencia fue de 20 meses (5,4
meses del grupo control). La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer
incurable laringofaríngeo fue 29 meses frente a 10 meses en el grupo control.
DISCUSIÓN
Los efectos experimentales de los mTORi se apoyan en resultados clínicos en TOH
por CHC (1). Hay algunos estudios multicéntricos prospectivos y meta-análisis que
confirman estos resultados en el CHC (2,3). En nuestra serie, los pacientes con TOH
por CHC con mTORi tienen mejores tasas de supervivencia que el grupo CNI, sin
mortalidad y un bajo índice de recurrencia. Es importante decir, que el único paciente
con recidiva del CHC y tratamiento mTORi , la recurrencia apareció cuando el
tratamiento fue suspendido debido a la realización de una hepaticoyeyunostomía por
estenosis biliar. La supervivencia es mejor en los pacientes con CHC recidivado
tratados con mTORi que aquellos tratados con CNI. En la figura 2 podemos observar
como el sirolimus produce ulceración de CHC inducidos en ratones. Hay pruebas
76
convincentes de que el sirolimus puede ser capaz de reducir la morbilidad y la
mortalidad del cáncer de piel, especialmente en los pacientes trasplantados (4).
Nuestro estudio confirma estos datos, sin recurrencia en el grupo mTORi, frente al 18
% en los pacientes con CNI. En pacientes no trasplantados, la recidiva del cáncer de
piel es de 30-90%. Parece razonable considerar la inmunosupresión con sirolimus en
un paciente trasplantado con incidencia de cáncer cutáneo múltiple o agresivo. En los
pacientes con síndrome linfoproliferativo posttransplante (PTLD), las opciones
terapeúticas incluyen la reducción de la inmunosupresión, rituximab, la exéresis
quirúrgica, redioterapia, anticuerpos monoclonales, interferón - alfa, y la quimioterapia
y la inmunoterapia (5). No hay experiencias publicadas acerca de la terapia
inmunosupresora mTORi en PTLD después del TOH. Nuestros datos sugieren que los
mTORi podrían desempeñar un papel en esta enfermedad, ya que la recidiva de la
enfermedad es nula tratadas con mTORI, frente al 50% en el grupo control. Existe
evidencia de que los mTORi se han mostrado eficaces en el cáncer gástrico (6). No
se han publicado estudios sobre el cáncer gástrico en pacientes con TOH. Nuestros
datos muestran que el tratamiento mTORi podría ser útil en los pacientes
trasplantados con cáncer gástrico: no se han observado recurrencia y la mortalidad es
nula, mientras que no existe supervivencia y 50% de recidiva en los pacientes del
grupo control. En el cáncer de la esfera ORL, mTOR parece ser predictor de recidiva y
supervivencia (7). No se han publicado estudios sobre el tratamiento con mTORI en el
cáncer laringo-faringeo en pacientes trasplantados hepáticos, pero nuestros datos
parecen indicar que pueden prolongar la supervivencia en estos pacientes: 20% de
recidiva y 50% de supervivencia. Asimismo hemos objetivado una supervivencia
prolongada en estos pacientes cuando se trataban de forma paliativa: 29 meses frente
a 10 meses en el grupo CNI, teniendo en cuenta que la media es de 9-12 meses en
pacientes no trasplantados. Respecto al cáncer de mama algunos estudios sugieren
que mTOR puede desempeñar un papel importante en la progresión del tumor (8). No
hay series publicadas sobre el tratamiento con mTORi en receptores de TOH con
cáncer de mama, pero nuestros datos no observan diferencias en cuanto a
supervivencia y recurrencia entre ambas terapias CNI y mTORi. En pacientescon
cáncer de mama incurable, el tratamiento con mTORi prolongó la supervivencia hasta
los 20 meses. Se ha demostrado que la señalización entre los receptores de
andrógenos y mTOR puede ser crucial para que las células del cáncer de próstata
respondan mejor a la terapia antiandrogénica (9). No existen publicaciones sobre
mTORi y cáncer prostático en pacientes trasplantados hepáticos, pero nuestros
resultados muestran que la terapia basada en mTORi favorecen una supervivencia
del 100% sin recidiva, a diferencia del tratamiento con CNI. Publicaciones recientes
77
parecen demostrar el efecto inhibidor del crecimiento de temsirolimus en el carcinoma
de pulmón de células grandes (10). Estos datos apoyan nuestros hallazgos en los
pacientes trasplantados hepáticos con cáncer de pulmón, con una mejor supervivencia
(12 meses) que los pacientes tratados con CNI (5,4 meses) y los pacientes no
trasplantados (6-9 meses). mTORi han sido estudiados en el colangiocarcinoma con
buenos resultados (11). En nuestro caso podemos reportar el caso de un paciente con
colangiocarcinoma recidivado en estadío IV (metástasis mediastínica), tratado con
mTORi, que alcanzó una supervivencia de 36 meses, mucho más de los 5-8 meses
descritos en pacientes no trasplantados con colangiocarcinoma intratable.
En general, podemos observar sorprendentes diferencias en la supervivencia y las
tasas de recurrencia en el grupo mTORi respecto al grupo tratado CNI. El cambio de
CNI a mTORi parece seguro, por lo que parece razonable intentar la conversión a
mTORi en pacientes trasplantados hepáticos por tumores primarios del hígado (CHC,
colangiocarcinoma) o aquellos en los que aparecen neoplasias "de novo". Sin
embargo, se necesitan estudios prospectivos con un gran número de pacientes para
confirmar estos hallazgos.
2. EFICACIA DE LOS mTORi SOBRE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON
NEFROPATÍA DIABÉTICA Y/P HIPERTENSIVA
Hasta el 18 % de los receptores de un injerto hepático tratados con ciclosporina y
tacrolimus, desarrollarán disfunción renal grave (12). Pequeñas series de casos no
controlados han sugerido que los mTORi pueden conducir a la mejora de la función
renal al reducir o eliminar la exposición a los CNI (13-16). Sin embargo, no hay
estudios controlados sobre la eficacia de los mTORi en receptores de TOH con
disfunción renal preexistente a causa de diabetes y/o hipertensión. En este contexto,
nuestro estudio compara la función renal entre cohortes expuestas a mTORi
diabéticos, hipertensos y/o proteinuria.
MÉTODOS
Población de estudio. Se identificaron 86 pacientes tratados con mTORi entre marzo
de 2007 junio de 2013. Definimos disfunción renal como Cr sérica ≥ 1,2 mg / dl durante
dos o más semanas dos o más meses después del TOH. Se incluyeron todos los
pacientes que habían desarrollado insuficiencia renal antes de la conversión a mTORi
(n=55 pacientes), y también a los pacientes con función renal normal, pero que se
convirtieron a mTORi por otros motivos (n=31 pacientes). Se identificaron a los
pacientes con DM (n=28 pacientes), HTA (n=27 pacientes) o proteinuria (n=27
pacientes), y aquellos con todos estos tres factores (n=8).
78
Difinición de variables. Cr basal se definió como la Cr sérica en el momento de la
conversión a mTORi. Se analizan a 6, 12 , 18 meses y Cr actuarial. DM se definió
según los criterios de la Asociación Americana de la Diabetes ( Diabetes Care 2005,
28 (supl.19:37-42). HTA se definió como presión sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥
90 mmHg. Proteinuria se definió como aparición de proteínas en la orina, sin
diferencias en severidad. End point: evolución de la función renal (análisis de Cr
sérica) en función de DM ,HTA y/o proteinuria.
Análisis estadístico: medias y desviaciones estándar para los datos paramétricos y
medianas y cuartiles para datos no paramétricos. La comparación de las variables
categóricas se realizaron con la prueba exacta de Fisher. Variables distribuidas sin
normalidad se compararon con Mann-Whitney, y para las variables distribuidas
normalmente con pruebas t student. Se utilizó regresión lineal para evaluar el efecto
de mTORi en la Cr final. Los valores de p<0,05 se consideraron significativos. Todos
los análisis se realizaron con SPSS 15.0.
RESULTADOS
MTORi se inició tras una mediana de 48 meses (DT: 56,8, rango=0 a 241) después del
TOH, y los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 40,6 meses (DT:18,0,
rango=18 a 76) . Los motivos para la conversión a mTORi fueron prevención de
recidvia de carcinoma hepatocelular (n= 27), neurotoxicidad por CNI, incluyendo
temblores, cefaleas y neuropatías (n=3), disfunción renal (n=28), rechazo corticoresistente (n=6) y neoplasias "de novo" (n=22). Ningún paciente desarrolló efectos
adversos graves ni trombosis de la arteria hepática. Las características clínicas de los
pacientes convertidos a mTORi se describen en la Tabla 3. De froma global, Cr inicial
de los pacientes fue de 1,31 mg / dl. La evolución de la Cr fue (mg / dl ) 1.19 , 1.19 y
1.22 a los 6, 12 y 18 meses, y 1,23 mg/dl como cifra actuarial. No hubo diferencia
significativas entre la Cr inicial y última (p=0,92). Podemos observar las mismas
diferencias cuando se analizan los pacientes convertidos con niveles de Cr sérica>1,3
mg/dl (1,87 mg/dl y 1,73 mg/dl, p=0,78). Sólo los pacientes convertidos con Cr
sérica>1,5 mg/dl muestran una mejora significativa de la función renal, con niveles
iniciales de 2,14 y finales de 1,77 mg/dl (p=0,02) (Fig. 3). Hemos investigado si la
eficacia de mTORi es menor en los pacientes con DM y/o HTA y/o proteinuria (Fig. 4).
El análisis de estos subgrupos que en pacientes diabéticos mTORi no muestra
ninguna mejora de los niveles de Cr sérica (1,31 mg/dl a 1,37 mg/dl) en comparación
con los pacientes no diabéticos (1,31 mg/dl a 1,15 mg/dl ) (p=0,01) . Igualmente ocurre
en pacientes con HTA (1,48 mg/dl a 1,5 mg/dl) comparados con pacientes no
79
hipertensos (1,21 mg/dl a 1,08 mg/dl), y en los pacientes con proteinuria (1,44 mg/dl a
1,41 mg/dl) y sin proteinuria (1,31 mg/dl a 1,11 mg/dl). Por último, se consideraron los
pacientes con DM , HTA y proteinuria (Fig. 5): a pesar de la conversión a mTORi ,
estos pacientes han presentado empeoramiento de la función renal (1,35 mg/dl a 2,07
mg/dl) en comparación con los pacientes que tienen sólo uno de estos factores
(p=0,04).
DISCUSIÓN
Nuestro estudio muestra de forma retrospectiva como la conversión mTORi supone
una mejora de la función renal en pacientes con niveles de Cr sérica por encima de 1,5
mg/dl. En los pacientes con una mejor función renal, la terapia con mTORi no implica
ninguna mejora. Esta mejoría ha sido descrita en varios estudios publicados, pero
ninguno de ellos muestra a peor función renal, mayor es la mejoría (17-22).
Por otra parte, hemos estudiado los pacientes con DM, HTA, proteinuria y pacientes
con estas tres patologías. Hemos visto cómo, en estos pacientes no mejora la función
renal después de la conversión a mTORi, pero detiene el deterioro renal progresivo
secundario a los CNI. Sin embargo, en aquellos pacientes en los que convergen DM,
hipertensión y proteinuria, la función renal empeora a pesar de la conversión a mTORi.
La nefropatía diabética es una complicación grave de la diabetes tipo 2 y tipo 1. Es
una de las principales causas de enfermedad renal terminal (23). La prevalencia de la
diabetes y complicaciones de la diabetes, tales como nefropatía diabética que se
caracteriza inicialmente por la microalbuminuria y más tarde por esclerosis glomerular,
está aumentando de forma progresiva en la población general, y por ende, en los
pacientes TOH. Los podocitos juegan un papel crítico en la prevención de que
proteínas se filtren en la nefrona. La lesión y pérdida de podocitos parece que
contribuye al desarrollo de la nefropatía diabética (24). mTOR juega un papel
importante en el crecimiento celular del podocito. mTOR forma dos complejos
estructurales y funcionales distintos, mTORC1 y mTORC2. La rapamicina inhibe
selectivamente mTORC1 pero no mTORC2. Un aumento de la actividad mTORC1 e
hipertrofia de los podocitos se han observado en las primeras etapas de la nefropatía
diabética. Parece que el tratamiento con rapamicina puede prevenir la nefropatía
diabética en modelos de ratón. Paradójicamente, la rapamicina provoca proteinuria y
esclerosis glomerular en algunos pacientes (24,25). En nuestro estudio corroboramos
estos resultados experimentales en pacientes TOH con nefropatía diabética.
En cuanto a la nefropatía hipertensiva hay estudios que relacionan cierta eficacia de
mTORi en estos pacientes. En nuestra serie, podemos ver como la función renal,
80
aunque no mejora después de la conversión a mTORi, se estabiliza después de la
conversión.
La proteinuria se desarrolla frecuentemente después de la conversión a mTORi en
receptores de trasplantes renales (26-31). Wadei et al muestran que los pacientes que
desarrollaron proteinuria masiva presentaban un mayor riesgo de deterioro de la
función renal después de la conversión a mTORi, aunque proteinurias inferiores a 1
gr/día no mostraron empeoramiento; la DM post-TOH se asoció con el desarrollo de
proteinuria masiva post-conversión a mTORi . Estos resultados concuerdan con
artículos recientes que demuestran un efecto de mTORi dosis-dependiente que
aumenta la excreción urinaria de proteínas y la expresión de podocitos (32-36).
Nuestros resultados no apoyan estos estudios, y muestran que en los pacientes con
proteinuria, la conversión mTORi conduce a una estabilización de la proteinuria y de
los niveles séricos de Cr.
Reconocemos varias limitaciones de este estudio. No medimos de forma rutinaria el
aclaramiento de Cr o estimar la tasa de filtración glomerular con MDRD o ecuaciones
de Cockroft- Gault . Estas mediciones y ecuaciones son imprecisas y no validadas en
los receptores de TOH.
En conclusión, hemos demostrado que tras el TOH, la conversión de CNI a mTORi
sólo mejora la función renal cuando los niveles séricos de Cr son superiores a 1,5
mg/dl. En los pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva, la conversión a mTORi
no mejora la función renal, pero estabiliza los niveles plasmáticos de Cr. La proteinuria
no es una contraindicación para la conversión a mTORi: también se estabiliza la
función renal. Sólo en los pacientes con DM, HTA y proteinuria se debe evitar la
conversión a mTORi
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TABLAS Y FIGURAS
Tabla 1: recurrencia y supervivencia actuarial en pacientes con mTORi y CNI en function del tip
de tumor
OR
95% CI
p-value
CHC
2,1
1,6-3,2
0,05
Skin cancer
1,8
1,6-2,5
0,19
Lymphoproliferative
4,8
2,8-7,2
0,03
2,5
1,2-2,4
0,05
syndrome
ORL cancer
Prostatic cancer
4,6
3,2-6,8
0,04
Gastric cancer
1,3
1,2-2,1
0,23
Breast cancer
0,7
0,6-0,9
0,36
Tabla 2: odds ratio de la influencia de mTORi en la recidiva del tumor en función de su estirpe
84
Figura 1: recurrencia y supervivencia actuarial en pacientes trasplantados hepáticos con
neoplasias de novo o trasplantados por hepatocarcinoma, con mTORI y CNI
Figura 2: estudio experimental en el que se muestra como el sirolimus produce ulceración del
CHC inducido en el ratón, a diferencia de CNI
Tabla 3. Características de los pacientes convertidos a mTOR (DM: diabetes mellitus; HT:
hipertensión arterial; Prot: proteinuria; OLT: trasplante hepático)
85
Figura 3. Mejoría de la creatinina sérica (mg/dl) tras la conversión a mTORi (Cr: creatinina
sérica mg/dl). Baseline: creatinina previa a la conversión
Figura 4. Evolución de la creatinina sérica (mg/dl) tras la conversión a mTORi en diferentes
grupos. Baseline: creatinina previa a conversión (DM: diabetes mellitus; HT: hipertensión
arterial; Prot: proteinuria)
86
Figura 5. Evolución de la creatinina sérica (mg/dl) tras la conversión a mTORi en diferentes
grupos. Baseline: creatinina previa a conversión (DM: diabetes mellitus; HT: hipertensión
arterial; Prot: proteinuria)
87
8. EVALUACIÓN GENERAL DEL CANDIDATO A TRASPLANTE
HEPÁTICO
Álvaro Giráldez Gallego, José Manuel Sousa Martín, María Teresa Ferrer Ríos y Juan Manuel
Pascasio Acevedo.
Servicio de Aparato Digestivo. Sección de Hepatología. Hospitales Universitarios Virgen del
Rocío. Sevilla.
INTRODUCCIÓN
La amplia lista de indicaciones de trasplante hepático (TH) en adultos (1)
podría resumirse en las siguientes seis categorías:
1) enfermedades
hepáticas
crónicas
colestásicas
(cirrosis
biliar
primaria,
colangitis esclerosante primaria,...) y no colestásicas (alcohólica, por virus de la
hepatitis B y C, autoinmune,...);
2) enfermedades
metabólicas
que
condicionan
cirrosis
(hemocromatosis
hereditaria (HCH), enfermedad de Wilson (EW), esteatohepatitis no alcohólica
(EHNA),...) o morbilidad extrahepática (polineuropatía amiloidótica familiar,...);
3) tumores primarios del hígado (hepatocarcinoma,...);
4) insuficiencia hepática aguda grave;
5) retrasplante; y,
6) una miscelánea, constituida fundamentalmente por enfermedades vasculares y
quísticas del hígado.
Es evidente que cualquier modalidad de tratamiento específico posible
(flebotomías en la HCH, terapia médica con quelantes en la EW, inmunosupresores en
la hepatitis autoinmune,...) debe ser aplicado de forma apropiada en cada escenario,
bien como alternativa o bien de forma simultánea al TH.
En la práctica clínica, no obstante, la causa más frecuente de TH es la cirrosis
hepática, en donde la indicación para el mismo debe considerarse precozmente y de
forma genérica ante la presencia de disfunción hepática o cuando acontezcan
complicaciones mayores (ascitis, hemorragia varicosa o encefalopatía hepática). Hay
varios modelos matemáticos diseñados con el objeto de estimar el pronóstico y la
supervivencia de los pacientes hepáticos y, en consecuencia, de priorizar a los
candidatos a TH en las listas de espera. El índice de MELD (2) , con sus virtudes y sus
defectos, es el actualmente aceptado, aplicando, como no podía ser de otra forma,
una serie de excepciones (o indicaciones especiales) que pretenden corregir sus
88
inconvenientes: los pacientes con colestasis crónica, con modelos pronósticos e
indicaciones específicas, son quizá el mejor ejemplo.
La evaluación previa al TH pretende conseguir los siguientes objetivos:
1) seleccionar a aquellos pacientes que podrán soportar la cirugía y el
postoperatorio inmediato;
2) identificar a aquellos pacientes que es previsible que no puedan seguir el
riguroso régimen de vida y los cuidados médicos que se le exigirán tras el TH;
3) detectar la comorbilidad que pueda comprometer la supervivencia del injerto
y/o del paciente.
Y todo ello en aras de optimizar no sólo a los pacientes, excluyendo a aquellos
que presenten contraindicaciones, sino también el momento idóneo del TH, siempre
valorado desde la perspectiva de la demanda creciente de órganos y en un contexto
en el que la escasez de los mismos es la norma.
HISTORIA CLÍNICA
La anamnesis detallada es primordial. Aparte de las peculiaridades propias de
la enfermedad hepática y los antecedentes generales, haremos mención en adelante a
algunos asuntos que creemos que merecen una atención especial.
Tabaquismo
Se trata de un factor de riesgo general (y específico para el TH), modificable y
de importancia crucial. Los pacientes deben ser asesorados acerca de los incontables
beneficios que se generan con el abandono del consumo de tabaco y deben ser
ayudados en la deshabituación con los recursos disponibles. El tabaquismo están
presente en los cirróticos en hasta un 60%, aumenta el riesgo de trombosis de la
arteria hepática y está obviamente relacionado con una mayor mortalidad post-TH
secundaria a eventos cardiovasculares y/o neoplasias (3).
Tumores extrahepáticos
Las neoplasias más comunes han de ser detectadas antes del TH. De hecho,
se recomienda determinación de antígeno prostático específico en pacientes mayores
de 50 años y mamografías y citologías de cérvix, protocolizadas, en mujeres
candidatas a TH. Por encima de los 50 años (riesgo promedio) está igualmente
indicado, en ambos sexos, el cribado de lesiones epiteliales del colon.
Cuando existe una neoplasia extrahepática previa es precisa una evaluación
minuciosa dado que la historia natural y el riesgo de recurrencia tras el TH,
relacionado con la medicación inmunosupresora, es muy variable entre distintos
tumores. Se ha de consultar individualmente cada caso concreto con un oncólogo
experto.
89
Aspectos psicológicos
Debe asegurarse un excelente cumplimiento del tratamiento en los casos de
enfermedad mental y que ésta esté adecuadamente controlada. Un buen apoyo
familiar es igualmente imprescindible en todos los casos. En la práctica habitual el
principal problema es el que se genera en enfermos adictos al alcohol u otras
sustancias. En el caso del alcohol, por otra parte, parece prudente esperar unos 3-6
meses antes de incluir a un paciente en lista de TH, porque el efecto beneficioso de la
abstinencia hace en ocasiones innecesario el procedimiento. En los restantes casos se
debe asegurar un correcto seguimiento médico tras el TH, sirviéndose de unidades
especializadas en el control de las adicciones. Los pacientes tratados con metadona
(4), si cumplen los requisitos previos, son receptores de TH similares a otros y, por lo
tanto, no existen argumentos firmes para negarles el TH de forma general. Finalmente,
en ocasiones se generan importantes conflictos (población presidiaria o con retraso
mental, por ejemplo) que deben ser resueltos por comités éticos específicamente
confeccionados con este propósito.
EXPLORACIÓN FÍSICA
La exploración debe incluir una valoración nutricional y una evaluación
bucodental apropiada. La obesidad tiene un marcado impacto en la supervivencia
inmediata y tardía post-TH (5); de hecho, la obesidad mórbida (índice de masa
corporal > 40 Kg/m2) se considera una contraindicación para el mismo.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Los estudios analíticos tienen como objetivo descubrir o confirmar la etiología
de la enfermedad (serología viral, autoinmunidad) y determinar su gravedad (INR,
albúmina, bilirrubina). Las peculiaridades con respecto al TH en la enfermedad
hepática por los virus B y C de la hepatitis se tratan ampliamente en otros capítulos de
este manual. En ocasiones, se pueden detectar problemas tratables o corregibles
(anemia -ferropénica o de otro tipo- o trastornos tiroideos -relativamente frecuentes en
población
cirrótica-)
o
situaciones
de
riesgo
para
complicaciones
clínicas
(hipergammaglobulinemia policlonal, marcador de la existencia de colaterales
portosistémicas).
El estudio de la función renal merece una mención especial. En general, la
insuficiencia renal es un factor de riesgo independiente y que condiciona un pronóstico
desfavorable (6,7). Sin embargo, los pacientes con síndrome hepatorrenal (que
compromete de forma drástica la supervivencia) consituyen una excepción a esta
norma e incluso se recomienda que sean priorizados. El impacto que pequeñas
90
modificaciones de la cifra de creatinina tienen sobre el índice de MELD supone que
pacientes con insuficiencia renal (generalmente de bajo grado), con potencial peor
pronóstico post-TH, están priorizados en la práctica, lo que no deja de constituir una
contradicción. Cuando la insuficiencia renal es parenquimatosa y está establecida,
empeora inexorablemente después del TH y deteriora la evolución del injerto y del
receptor. El doble trasplante es una opción atractiva en estas situaciones pero debe
contemplarse siempre desde la
perspectiva de la escasez de órganos. Las
indicaciones clásicas de doble trasplante (hepatorrenal) son las siguientes:
A) Fracaso renal agudo de más de 4 semanas de evolución, con una de las
siguientes condiciones:
−
Estadio 3 por score RIFLE modificado (aumento de 3 veces por encima de la
creatinina basal, creatinina ≥ 4 mg/dL con un incremento agudo de 0,5 mg/dL o
en terapia renal sustitutiva).
−
Tasa de filtrado glomerular (FG) ≤ 35 ml/min (MDRD6) o ≤ 25 mil/min
(aclaramiento de iotalamato).
B) Enfermedad renal crónica, definida por los criterios de la National Kidney
Foundation, de más de 3 meses de evolución, con una de las siguientes condiciones:
−
Tasa de FG
≤
40 ml/min (MDRD6) o ≤ 30 mil/min (aclaramiento de
iotalamato).
−
Proteinuria ≥ 2 g/24h.
−
Biopsia renal con glomeruloesclerosis global y/o fibrosis intersticial > 30%.
−
Enfermedad metabólica.
Los análisis serológicos permiten igualmente completar una adecuada
evaluación del estatus inmunológico del paciente: se ha de investigar la situación basal
del paciente a propósito de enfermedades para las que existe posibilidad de
vacunación (hepatitis A y B, sarampión, rubeola, tétanos, parotiditis, bordetella,
varicela) así como el estatus previo con respecto a infecciones latentes que se pueden
reactivar con la inmunosupresión propia del TH (sífilis, CMV, VEB, toxoplasma , VVZ,
VHS, TBC,...). Estos aspectos cobran especial importancia en el escenario del TH en
pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.
EVALUACIÓN CARDIOPULMONAR
Incluye, al menos, una radiografía de tórax, un electrocardiograma, una
espirometría y una ecocardiografía transtorácica (especialmente en pacientes con
cirrosis alcohólica o con HCH dado que estas entidades pueden producir en sí mismas
afectación cardíaca) que detecte disminución de la fracción de eyección y/o
valvulopatía estructural y alteración en la relajación (muy frecuente en la
91
miocardiopatía del cirrótico). Haremos hincapié a continuación en tres situaciones
especiales.
Cardiopatía isquémica silente
Su detección es importante puesto que influye de forma deletérea en el TH. Un
grupo especialmente vulnerable en este sentido es el constituido por los pacientes con
EHNA. Nuestro grupo recomienda la realización de una ecocardiografía con
dobutamina (8) en pacientes diabéticos, en mayores de 60 años con al menos un
factor de riesgo vascular (dislipemia, tabaquismo, hipertensión arterial) y por debajo
de 60 años cuando están presentes más de uno. Reservamos la coronariografía para
los pacientes con test de dobutamina positivo y la planteamos como un procedimiento
con intención terapéutica.
Síndrome hepatopulmonar (SHP)
Se trata de una entidad generalmente reversible con el TH. El objetivo de las
exploraciones encaminadas a su diagnóstico debe ser la detección de formas graves
del cuadro, que son las que se comprometen el resultado del TH (9). La sospecha se
fundamenta en la detección de una disminución de la saturación arterial de oxígeno
medida por pulsioximetría por debajo del 96%. Este hallazgo debe confirmar
constatando una cifra de PaO2 inferior a 80 mm Hg; tanto la gasometría como la
pulsioximetría se deben realizar tras permanecer el paciente sentado durante al menos
20 minutos. Asimismo, el gradiente alveolo-arterial de O2 habrá de ser al menos de
15 mm Hg. Para confirmar que es un shunt intrapulmonar el causante de la hipoxemia
se emplea la ecocardiografía con burbujas; la gravedad del SHP se define por los
resultados de la gasometría arterial (formas graves son aquellas con una PaO2 inferior
a 50 mm Hg) y por la gammagrafía de perfusión pulmonar con macroagregados de
albúmina marcados con Tc99 (formas graves muestran un shunt mayor del 20%). El
asunto de si las formas graves de SHP deben ser priorizadas -a la vista de su pobre
pronóstico- continúa siendo objeto de debate (10).
Hipertensión pulmonar (HTP)
Se define como leve, moderada o grave según las cifras de presión sistólica de
la arteria pulmonar (30-44, 45-59, mayor de 60, respectivamente) en mm Hg; la
prevalencia de HTP en cirróticos candidatos a TH se ha estimado en torno al 7, 1 y
0,5%, respectivamente (11). Tan sólo las formas graves de HTP constituyen una
contraindicación para el TH (12). La mejor forma de detectar de forma incruenta esta
complicación tan poco frecuente es por medio de la ecocardiografía; si se estima que
está por encima de 50 mm Hg se debe realizar un cateterismo derecho confirmatorio
dado que el valor predictivo positivo de la ecocardiografía es bajo (13). La hipertensión
portopulmonar es una forma de HTP (presente en un 2-4% de los cirróticos) que
92
característicamente presenta una presión capilar pulmonar menor de 15 mm Hg y una
resistencia vascular pulmonar de más de 240 dyn*s*cm-5.
ESTUDIOS DE IMAGEN ABDOMINALES
Los aspectos radiológicos relacionados con el hepatocarcinoma se tratan en
otro capítulo de este manual. Nos centraremos, pues, en el estudio de la
permeabilidad del eje esplenoportal previamente al TH. Es conocido el efecto
deletéreo de la trombosis portal (TP) sobre la morbilidad y mortalidad de los
candidatos a TH, sobre todo si la vena mesentérica superior se ve involucrada (14).
Precisamente, se ha relacionado la existencia de una TP completa (15) con un
aumento de la mortalidad con respecto a la de los pacientes sin TP (o con TP parcial).
Para ambas circunstancias (TP parcial o completa) se ha comunicado mayor
morbilidad (16). Afortunadamente, gracias a los avances técnicos y los mejores
cuidados
perioperatorios,
en la actualidad, la TP sólo se considera una
contraindicación relativa para el TH.
La ecografía abdominal es la primera prueba a realizar; la permeabilidad de la
vena porta se puede estudiar mejor con la adición de Doppler, constituyendo esta
modalidad la de primera elección
como prueba índice. Los inconvenientes de la
ecografía con Doppler son su dependencia del operador y su incapacidad,
comúnmente, para explorar de forma completa todos y cada uno de los componentes
del eje esplenoportal (17). La angiografía por TC o por RM aporta información
adicional sobre la extensión de la trombosis y sobre la enfermedad hepática
subyacente e informa acerca de la existencia de factores locales promotores de la
trombosis. El angio-TC (18) es la técnica que mejor define el eje vascular y, además,
aporta información sobre la posible cronicidad y/o malignidad de la de la TP.
MISCELÁNEA
Todos los pacientes con hepatopatía candidatos a TH deben ser estudiados al
respecto de la existencia de enfermedad ósea (19) y los hallazgos documentados en la
densitometría deben ser corregidos en la medida de lo posible. El despistaje de
manifestaciones endoscópicas de hipertensión portal debe ser riguroso (20),
especialmente en el contexto del TH.
93
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95
9. HEPATITIS C Y TRASPLANTE HEPÁTICO
José Manuel Sousa Martín, María Teresa Ferrer Ríos, Álvaro Giráldez Gallego y Juan Manuel
Pascasio Acevedo.
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas. Hospitales Universitarios Virgen del
Rocío. Sevilla.
INTRODUCCIÓN:
En la actualidad, la cirrosis por virus de la hepatitis C (VHC) constituye la
principal indicación de trasplante hepático en el mundo occidental (www.unos.org,
www.eltr.org, www.ont.es). En el registro español de la organización nacional de
trasplante (ONT), a diciembre 2012 se habían realizado en España 17.751 trasplantes
hepáticos, de los cuales 4408 (24.5 %) correspondían a cirrosis por VHC y
adicionalmente 1775 (10 %) a hepatocarcinoma asociado a cirrosis por VHC. Más del
50 % (1775/3205) de las indicaciones de trasplante hepático en España por
hepatocarcinoma tenían como etiología principal de la hepatopatía la hepatitis C (1).
A diferencia de la hepatitis B, la profilaxis de la reinfección del injerto por VHC
con inmunoglobulinas es ineficaz y esta se produce, en prácticamente el 100 % de los
casos, con PCR VHC positiva en el momento del trasplante. El aclaramiento
espontáneo posterior del VHC es excepcional y en casi todos los enfermos la
hepatopatía cronifica, con progresión más rápida hacia cirrosis hepática y
descompensación, condicionando una peor supervivencia del injerto y del paciente,
comparándolos con otras indicaciones de trasplante hepático (1,2). Por todos estos
motivos se puede afirmar que la reinfección por VHC representa actualmente uno de
los problemas más importantes, a resolver, en el campo del trasplante hepático.
El tratamiento de la hepatitis C con interferón pegilado y ribavirina, asociado a
inhibidores de proteasas (boceprevir / telaprevir) en el genotipo 1, presenta peor
tolerabilidad, más efectos secundarios, riesgo de inducir rechazo y tasas de respuesta
menor que en inmunocompetentes. Los nuevos antivirales directos, aplicables en un
futuro inmediato, mejorarán la tolerancia y respuesta al tratamiento de estos pacientes,
lo cual abre un panorama esperanzador que supondrá un aumento de la supervivencia
a largo plazo.
96
HISTORIA NATURAL DE LA REINFECCIÓN VHC POSTRASPLANTE HEPÁTICO:
Como se ha comentado anteriormente, la reinfección por VHC del injerto es
universal. La inmunosupresión, para evitar el rechazo post-trasplante, y otros factores
condicionan la gravedad de la recidiva, de forma que el 80 % desarrollan lesiones de
hepatitis crónica y un 2-8 % presentan una recidiva más agresiva denominada
hepatitis colostásica fibrosante que tiene aún peor pronóstico y respuesta al
tratamiento. En ausencia de terapéutica, aproximadamente a los 5 años del trasplante
hepático el 30 % de los enfermos han desarrollado una cirrosis hepática, un 42 % se
descompensan al año siguiente y de estos el 59 % fallece a los 12 meses (3).
Mención especial merece la hepatitis colostásica por VHC. Se piensa que, en esta
forma de reinfección agresiva, el virus puede tener un papel citopático directo. Los
criterios para el diagnóstico de la misma incluyen: 1- inicio después del primer mes
postrasplante (habitualmente < 6 mes), 2- bilirrubina > 6 mgr/dl. 3- GGT y fosfatasa
alcalina elevados > 5 veces sobre los valores normales. 4-
Histológicamente es
característica la poca inflamación lobulillar, la balonización de los hepatocitos,
especialmente los perivenulares y la proliferación colangiolar sin pérdida de los
pequeños conductos biliares. 5- Muy alta carga viral. 6- Ausencia de complicaciones
quirúrgicas biliares (colangiograma normal) y ausencia de trombosis de arteria
hepática (4).
Varias revisiones han recogido múltiples factores relacionados con la gravedad de
la recidiva VHC postrasplante hepático (5-7), si bien el nivel de evidencia es variable
para cada uno de ellos. Estos factores serían:
-
Factores dependientes del receptor: al igual que en inmunocompetentes, la
edad se correlaciona con mayor rapidez de progresión de la hepatopatía. En
España la edad media del receptor actual está en torno a los 55 años (registro
ONT). También influye negativamente el sexo femenino del receptor,
coinfección VIH, diabetes y síndrome metabólico.
-
Factores relacionados con el donante: uno de los factores que más
constantemente se ha relacionado, con la gravedad de la recurrencia VHC, es
la edad del donante. Dependiendo de los estudios, la edad a partir de la que
presenta impacto negativo es variable (> 50-65 años). La edad del donante, en
receptores VHC, se ha correlacionado con peor supervivencia del injerto y del
paciente, incluso tiene un impacto negativo sobre la respuesta a tratamiento
antiviral. Desafortunadamente la edad del donante es cada vez mayor,
actualmente está en torno a los 58 años (1). La importancia de la edad, ha
97
motivado numerosos intentos para disponer hígados de donantes no añosos
para las indicaciones de trasplante por VHC. Este tipo de estrategia a veces es
difícil de seguir, ya que en la mayoría de los grupos el sistema actual de
asignación de órganos está basado en el sistema MELD, lo cual dificultaría el
matching con donantes no añosos para estas indicaciones. La existencia de
esteatosis en el injerto podría tener efecto desfavorecedor sobre la progresión
histológica, así como el tiempo prolongado de isquemia fría (> 8-10 horas).
-
Factores relacionados con el virus: de forma no constante se ha correlacionado
peor progresión de la recurrencia con carga viral alta pretrasplante (> 800.000
UI/ml) y la infección por genotipo 1.
-
Factores relacionados con la inmunosupresión: a pesar de numerosos
estudios,
no
hay
datos
concluyentes
que
indiquen
qué
estrategia
inmunosupresora es más favorable en estos pacientes. Sí parece que los bolos
de esteroides, utilizados en el tratamiento del rechazo agudo, tienen una
influencia negativa. Paradójicamente no está demostrado que el tratamiento
inmunosupresor a largo plazo con dosis bajas de corticoides orales tengan un
impacto negativo.
-
Otros factores: influirían negativamente los episodios de rechazo agudo,
especialmente en relación con el tratamiento de los mismos con bolos de
esteroides y/o OKT3. En cambio otros otros eventos postrasplante como
infección citomegalovirus (CMV) o problemas obstructivos biliares, aunque
parecen tener un impacto negativo no están claramente establecidos, así como
la compatibilidad HLA DR donante receptor.
SEGUIMIENTO DE LA RECURRENCIA POR VHC POSTRASPLANTE HEPÁTICO:
El gold standard para valorar la recidiva de VHC postrasplante hepático es la
biopsia hepática. Los hallazgos histológicos al primer año del trasplante se
correlacionan con la rapidez de la progresión de la recurrencia. Una actividad
necroinflamatoria moderada-alta o fibrosis ≥ 2 se asocian a peor evolución de la
recurrencia. En cuanto a la biopsia hepática debemos considerar que no solo predice
la progresión, sino que permite descartar hallazgos histológicos de rechazo que
pudieran contraindicar terapias antivirales que incluyan interferón pegilado.
La medida del gradiente de presión de la vena hepática (GPVH) a los 12
meses del trasplante es un excelente indicador de la gravedad de la recurrencia. Un
98
GPVH ≥ 6 mm Hg predice la aparición de descompensación de la hepatopatía, incluso
mejor que la existencia de fibrosis ≥ 2 en la biopsia hepática (8).
Dentro de los métodos no invasivos, el que guarda mejor correlación con la
biopsia hepática es el fibroscan, el cual permitiría el seguimiento del paciente con
intervalos cortos. Un fibroscan ≥ 8.7 kPa tiene un alto valor predictivo positivo para
estimar GPVH > 6 mm Hg (9).
TRATAMIENTO CON INTERFERON PEGILADO Y RIBAVIRINA:
-
Tratamiento pretrasplante: El escenario ideal sería eliminar la infección por
VHC antes del trasplante, con el fin de evitar la recidiva. El tratamiento
standard actual para la hepatitis C es Interferón pegilado y ribavirina, asociado
a inhibidores de proteasas (telaprevir / boceprevir) en pacientes con genotipo 1,
que presenta serias limitaciones de tolerancia y seguridad en pacientes con
cirrosis hepática descompensada, de forma que se puede considerar
contraindicado pretrasplante hepático. Tan sólo se podría considerar el
tratamiento en pacientes cuya indicación del trasplante hepático fuera por
hepatocarcinoma y mantuviesen buenos parámetros de función hepática
(estadio A de Child-Pugh) y preferentemente con ausencia de hipertensión
portal significativa. El principal riesgo de terapias que incluyan interferón
pegilado es la aparición de infecciones graves y la descompensación de la
enfermedad hepática. En pacientes con cirrosis hepática y genotipo 1 sería
factor predictivo de complicaciones o mortalidad asociada a tratamiento con
triple terapia tener albúmina < 3.5 mgrs/dl y recuento de plaquetas < 100.000
(10).
En aquellos pacientes en los que se obtiene respuesta viral sostenida, con
carga viral indetectable en la semana 12 postratamiento, la recidiva VHC
postrasplante, a pesar del tratamiento inmunosupresor, es nula. La otra
posibilidad es que el paciente esté en tratamiento hasta el momento del
trasplante, en ese caso se estima que la duración del tratamiento debe ser al
menos de 3 a 4 meses. Dada la interrupción del tratamiento prematuramente
en el momento del trasplante en esta situación, los pacientes que llegan con
PCR VHC negativa al trasplante, sin haber concluido la duración estimada de
la terapia, tienen riesgo de reinfección del 30 %.
-
Tratamiento postrasplante hepático: Dos tipos de estrategias son aplicables en
esta situación:
99
(a)Tratamiento preventivo: Se trataría de un tratamiento precoz, en las
primeras 2-8 semanas, antes de que aparecieran las lesiones histológicas.
Hasta la fecha no se ha demostrado que este tratamiento sea más eficaz que
el de la enfermedad establecida y tendría los riesgos adicionales de que, al
aplicarse más cerca del postrasplante inmediato, pudieran aparecer más
efectos secundarios hematológicos, más infecciones y riesgo de rechazo. Esta
estrategia actualmente se desaconseja en tratamientos que incluyan interferón
pegilado.
(b)Tratamiento de la hepatitis recurrente establecida: estaría indicado en
pacientes que presentan fibrosis ≥ 2 o/ y GPVH ≥ 6 mm Hg, así como en las
formas colostásicas. Se aconseja realización previa de biopsia hepática para
descartar la existencia de rechazo agudo o crónico en el momento de iniciar el
tratamiento.
Los resultados en la literatura son muy variados, con aproximadamente un 30
% de pacientes que alcanzan respuesta viral sostenida (RVS). Estos resultados
son peores que en pacientes inmunocompetentes por varias razones: altos
niveles de viremia en relación con tratamiento inmunosupresor, uso
concomitante de fármacos para prevenir rechazo con toxicidad hematológica
(azatioprina, mofetil micofenolato, rapamicina, everolimus), persistencia de
hiperesplenismo residual en algunos pacientes y mayor toxicidad hematológica,
la cual obliga a frecuentes reducciones de dosis y el uso tanto de
eritropoyetina, así como de factor estimulante de colonias de neutrófilos.
La respuesta al tratamiento con biterapia con interferón pegilado y ribavirina
están influenciados de forma negativa por la edad avanzada del receptor y/o
donante, genotipo 1-4, carga viral elevada, fibrosis avanzada (F3-F4) y el
polimorfismo de la interleuquina (IL) 28B rs 129879860 CT / TT tanto del
donante como del receptor (5-7).
La introducción de inhibidores de proteasas (telaprevir/boceprevir), añadido al
interferón pegilado más ribavirina, para el tratamiento de la recurrencia en
pacientes con genotipo 1, presenta un doble aspecto. Por una parte podría
aumentar la eficacia comparado con la biterapia con tasas de RVS en torno al
50 %, pero por otro la incidencia de efectos secundarios, especialmente
hematológicos y entre ellos la anemia, provoca importantes limitaciones en la
dosificación y una alta tasa de abandonos que limita la eficacia terapéutica. Por
ultimo boceprevir y telaprevir son inhibidores del citocromo P450 3A4, que es el
100
enzima responsable del metabolismo de ciclosporina y tacrolimus, lo cual
provoca muy importantes interacciones, siendo obligada la reducción y ajuste
de dosis de estos anticalcineurínicos (11).
La erradicación del VHC postrasplante hepático tiene un impacto significativo
en la supervivencia a medio y largo plazo, e incluso se ha correlacionado con una
mejoría de la función renal (12).
EXPERIENCIA DE LA UNIDAD DE TRASPLANTE HEPÁTICO DEL H.U. VIRGEN
DEL ROCÍO EN EL TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA VHC POSTRASPLANTE
HEPÁTICO:
Entre Enero 2004 y Mayo 2012 han sido tratados en nuestra unidad 71
pacientes con recurrencia VHC postrasplante hepático. 5 (7%) correspondían a
hepatitis en fase aguda colostásica y 66 (93 %) a hepatitis crónica, el 50 % de los
cuales presentaban fibrosis avanzada (F3 / F4). El tratamiento se realizó con Interferón
pegilado alfa-2a 180 ugr/semana y Ribavirina ajustada al peso. En pacientes que no
presentaban respuesta virológica rápida (PCR VHC negativa a la semana 4) se les
proponía prolongación de tratamiento de 48 a 72 semanas en genotipos 1- 4 y de 24 a
48 semanas en genotipos 2-3. La tasa de respuesta virológica sostenida fue muy
elevada, del 58 % (64 % para los genotipos 2-3 y 57 % para los genotipos 1-4), si bien
a expensas de una alta incidencia de efectos secundarios hematológicos. En el 62 %
de los casos fue necesario el uso de EPO y el 37 % requirieron transfusión. Hubo un 6
% de pacientes que presentaron rechazo agudo o crónico como consecuencia del
tratamiento. El polimorfismo de la IL 28B rs 129879860 TT en receptor y donante
(determinado en biopsia hepática) fue asociado a menor RVS, sin diferencias entre
genotipos CC y CT (13).
PERPECTIVAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA VHC
POSTRASPLANTE:
Los nuevos antivirales de acción directa como inhibidores de proteasas de 2ª
generación, análogos de nucleos(t)idos, inhibidores NS5A, inhibidores de cyclofilinas
etc van a representar un importante avance. Presentan un excelente perfil de
seguridad en pacientes cirróticos para el tratamiento pretrasplante, incluso en
pacientes descompensados, ya que se pueden usar asociados o/y con ribavirina,
101
obviando el interferón pegilado. En un estudio presentado recientemente en el
congreso de AASLD 2013, la biterapia con sofosbuvir 400 mgrs al día y Ribavirina
1000-1200 mgrs/día en el periodo pretrasplante se asoció en un 64 % de pacientes
con ausencia de recurrencia postrasplante, siendo el factor determinante para evitar la
misma que en el periodo pretrasplante la indetectabilidad de la carga viral se hubiese
prolongado una mediana de 95 días (14).
Con respecto al uso postrasplante hepático la combinación de sofosbuvir más
ribavirina tendrían la ventaja adicional, al aumento de RVS, de no presentar ni riesgo
de rechazo ni interracciones farmacológicas con inhibidores de calcineurina. Los
resultados preliminares con la combinación de sofosbuvir y ribavirina durante 24
semanas en la recurrencia VHC postrasplante hepático, presentados en el AASLD
2013, muestran una tasa de respuesta viral a las 4 semanas de finalizado el
tratamiento del 77 % (15).
RETRASPLANTE EN PACIENTES VHC:
La causa más frecuente de pérdida del injerto en pacientes con VHC es la
recurrencia de la enfermedad hepática, por lo que con frecuencia se plantea el
retrasplante en estos pacientes. El retrasplante se asocia en general a menor
supervivencia que el trasplante inicial. La escasez de órganos y la mortalidad en lista
de espera hace que se deba ser escrupuloso y sólo indicar el retrasplante en
pacientes que tengan una expectativa de supervivencia superior al 50 % a los 5 años.
El modelo de Rosen basado en edad del receptor, causa de la disfunción del injerto,
bilirrubina y creatinina es una herramienta útil para dilucidar los mejores candidatos a
retrasplante (16). Un score ≥ 20.5 puntos se asocia a peor supervivencia y podría ser
un corte adecuado para contraindicar el retrasplante.
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103
10. HEPATITIS B Y TRASPLANTE HEPÁTICO. PROFILAXIS DE
LA INFECCIÓN POR VHB POSTRASPLANTE HEPÁTICO
Juan Manuel Pascasio Acevedo, Alvaro Giráldez Gallego, María Teresa Ferrer Ríos, José
Manuel Sousa Martín
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas. Hospital Universitario Virgen del Rocío
(Sevilla)
IMPACTO DE LA HEPATITIS B EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
El virus de la hepatitis B (VHB) ha representado el 10% de las indicaciones de
trasplante hepático (TH) en nuestro hospital. Sobre un total de 1031 trasplantes
realizados desde su inicio en el año 1990 hasta Diciembre de 2013, 103 (10%) lo
fueron por complicaciones de la infección por VHB. Esta indicación se situó en el
14,2% en la década de los 90 (43/302) y se ha mantenido en torno al 8% desde el año
2001: 29/360 (8%) en el período 2001-2007 y 31/369 (8,4%) desde el 2008 hasta la
actualidad. La mejora en los tratamientos de la hepatitis B es de suponer que
supondrá una disminución de las indicaciones de TH por esta causa, aunque su
impacto tardará algunos años en ponerse de manifiesto.
El VHB ha pasado en los últimos 20 años de ser una mala indicación de TH,
con tasas de recurrencia por encima del 80% y de mortalidad o necesidad de
retrasplante del 50-70% a los 5 años, a ser una excelente indicación de TH con tasas
de supervivencia del 70-80% a los 5 años, iguales o superiores a otras indicaciones.
En nuestra Unidad, mientras que el 68,7% del total de pacientes trasplantados por
cirrosis y/o hepatocarcinoma por VHB siguen vivos a día de hoy, la supervivencia es
inferior en casi 10 puntos (59,5%) en los trasplantados por el resto de las causas no
relacionadas con el VHB.
Con las actuales pautas de profilaxis y tratamiento, la recurrencia del VHB postTH es menor del 10% y la mortalidad o la pérdida del injerto por recurrencia del VHB
se sitúan en torno al 1%. Un reciente estudio analiza los resultados de casi 6.000
pacientes trasplantados por cirrosis y/o hepatocarcinoma por VHB, recogidos en el
Registro Europeo de Trasplante Hepático, y muestra cómo la mortalidad y/o pérdida
del injerto por recurrencia del VHB pasó del período de tiempo 1988-1995 al 20062010 del 21,5% al 1,1% (TH por cirrosis)
y del 18,7% al 3,6% (TH por
hepatocarcinoma) (1).
Otro aspecto que ha cambiado de forma importante el pronóstico de la hepatitis
B en el entorno del TH ha sido la extraordinaria mejora en la terapia antiviral. Si ya la
104
llegada de la lamivudina primero, y del adefovir después, tuvo un gran impacto en el
tratamiento de la infección por VHB antes y después del TH, la disponibilidad actual de
fármacos antivirales, como entecavir y tenofovir, considerados de primera línea
terapeútica, que consiguen la supresión prácticamente universal del ADN-VHB, sin
apenas desarrollo de resistencias, hace que la mayor parte de los pacientes que van a
ser trasplantados lleguen al mismo con ADN-VHB (-), y que además las posibles
recurrencias que pudieran presentarse tras el TH sean fácilmente controladas, lo que
limita el riesgo de pérdida del injerto por esta causa (2). Esto hace que puedan
trasplantarse pacientes con ADN-VHB positivo con más seguridad.
PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN POR VHB EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Desde el trabajo inicial de Samuel y cols (3), en el mostró el beneficio de la
Inmunoglobulina anti-hepatitis B (HBIG) en la prevención de la recurrencia del VHB
post-TH, varios estudios han puesto de manifiesto que el factor fundamental que
condiciona mayor riesgo de recurrencia es la carga viral, o marcadores relacionados
con ella como el HBeAg (+), en el momento del TH (4). La causa que motiva el TH
también influye en la mayor o menor recurrencia del VHB tras el TH; así los pacientes
coinfectados por el virus de la hepatitis delta (VHD) o trasplantados por fallo hepático
fulminante se asocian a menores tasas de recurrencia que los trasplantados por
cirrosis. También el hepatocarcinoma aumenta el riesgo de recurrencia del VHB,
posiblemente en relación con la replicación viral en las células tumorales (4).
Las pautas de profilaxis han ido cambiando con el tiempo, desde la HBIG a
altas dosis por vía intravenosa en monoterapia (3) o de lamivudina en monoterapia (5),
a pautas de tratamiento combinado (HBIG + Lamivudina), con dosis más bajas de
HBIG y por vía intramuscular (6), a la retirada de la HBIG tras un tiempo de tratamiento
combinado con análogos de nucleós(t)idos (AN), continuando sólo con AN (7), al uso
de los nuevos antivirales en combinación con HBIG (8,9) o en monoterapia (10), o a
intentos incluso de retirada de toda profilaxis en los pacientes de bajo riesgo (11). El
objetivo ha sido optimizar el tratamiento profiláctico, intentando aumentar la eficacia y
reducir los altos costes derivados del uso mantenido de HBIG, yendo a un tratamiento
individualizado en función del mayor o menor riesgo de recurrencia (4,12).
1.- Inmunoglobulina anti-Hepatitis B (HBIG)
El primer estudio de Samuel y cols, utilizando un protocolo de HBIG
intravenosa a altas dosis (10.000 UI/d durante la primera semana, seguido de 10.000
UI a demanda para mantener títulos de antiHBs > 100 UI/ml), redujo la tasa de
recurrencia del VHB del 75% al 36% y ello se tradujo en mejoría de la supervivencia
105
del injerto y del paciente (3). Otros estudios con pautas variables de HBIG han
obtenido resultados similares. En general, se han seguido dos esquemas de
dosificación de la HBIG: uno, utilizando dosis fijas y otro, utilizando dosis a demanda
para obtener unos niveles de antiHBs considerados “protectores”, que también han
sido variables, en general > 100 UI/ml. El fracaso del tratamiento en el 20-30% es
debido a la obtención de títulos insuficientes de antiHBs o bien, más frecuentemente,
al desarrollo de mutaciones en la región pre-S/S que condicionan falta de protección al
antiHBs administrado u obtenido mediante vacunación antes del TH (4).
2.- Lamivudina en monoterapia / Adefovir en resistencias a Lamivudina
Aunque con buenos resultados iniciales, la lamivudina en monoterapia se
asocia al desarrollo de altas tasas de resistencia con el paso del tiempo, que llevan a
una elevada tasa de recurrencia del VHB. Se ha reportado recurrencia en el 15-41%
tras una mediana de seguimiento de entre 16 y 60 meses (12).
El adefovir ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de los pacientes
resistentes a lamivudina antes y después del trasplante, con tasas de recurrencia del
9% y sin desarrollo de resistencias (12).
3.- Tratamiento combinado con HBIG intravenosa a dosis altas y lamivudina
Se han publicado numerosos estudios utilizando diferentes pautas de HBIG a
dosis altas asociada a lamivudina, con muestras muy heterogéneas en cuanto a las
características de los pacientes a su llegada al TH y los tiempos de seguimiento postTH, con tasas muy variables de recurrencia, entre el 0 y el 20% (13).
4.- Tratamiento combinado con HBIG intramuscular a dosis bajas y lamivudina
En un intento de reducir costes y hacer más cómoda la administración de la
HBIG se han utilizado protocolos de HBIG por vía intramuscular y a dosis mucho más
bajas, en combinación con lamivudina, con resultados excelentes. Así, el estudio
multicéntrico de Australia-Nueva Zelanda en un trabajo publicado inicialmente en el
año 2000 y posteriormente, con mayor número de pacientes y seguimiento más largo,
en el año 2007, mostró en una cohorte de 147 pacientes, utilizando dosis de 800 UI/d
por vía intramuscular en la primera semana, seguido de 400-800 UI/mes, tras una
mediana de seguimiento de 61 meses, una probabilidad actuarial de recurrencia del
VHB del 1% al año y del 4% a los 5 años (6). Otros estudios han mostrado tasas de
recurrencia entre el 3,6 y el 14% (13).
106
5.-
Metaanálisis de estudios de profilaxis con HBIG en monoterapia, AN en
monoterapia o profilaxis combinada con HBIG y AN.
Recientemente se ha publicado un amplio metaanálisis de 46 estudios (entre
1998 y 2010) y 2162 pacientes que recibieron profilaxis con HBIG en monoterapia, AN
(lamivudina y/o adefovir) o combinación de HBIG y AN, con diferentes regímenes de
tratamiento (14). La recurrencia, definida como reaparición de HBsAg y/o del ADNVHB, tras una media de seguimiento de 21 meses (6-83) fue del 5,6%. Los resultados
más destacables del estudio fueron:
a)
La profilaxis combinada con HBIG + AN consiguió menor tasa de
recurrencias que la profilaxis con HBIG en monoterapia (6,6% vs
26,2%; p< 0,001) o con AN sólo (6,6% vs 19%; p < 0,001).
b)
En la profilaxis combinada con lamivudina, sólo el uso de altas dosis
de HBIG (≥ 10.000 UI/d) durante la primera semana se asoció a
menor tasa de recurrencias (3,2% vs 6,5%; p<0,001), sin que
influyera la pauta de HBIG cuando se combinaba con adefovir.
c)
La profilaxis combinada de HBIG con adefovir (± lamivudina)
consigue menor tasa de recurrencias que la combinación con
lamivudina (2% vs 6,1%; p=0,035).
d)
En los pocos estudios incluídos, la profilaxis en monoterapia con
adefovir no mostró recurrencias (0%) frente al 25,4% con lamivudina
en monoterapia (p<0,001).
e)
La recurrencia fue menos frecuente cuando el pacientes llegaba al
TH con ADN-VHB negativo (4,1% vs 9,4%; p=0,001).
6.- Sustitución de HBIG por vacunación frente al VHB
Aunque los resultados iniciales parecían prometedores con tasas de
seroconversión a antiHBs > 10 UI/ml en el 75-80%, la proporción de pacientes que
obtenían títulos > 100 UI/ml estaba en torno al 20% y en otros estudios, incluso por
debajo. Además, los títulos tienden a descender rápidamente. Por ello, aunque se han
comunicado resultados de vacunas de tercera generación con tasas altas de
respuesta, con los datos disponibles en la actualidad, no es posible recomendar su
uso generalizado, al menos como estrategia aislada de profilaxis de la infección por
VHB en el post-TH (12).
7.- Tratamiento combinado (HBIG y AN) seguido de retirada de la HBIG y continuación
con AN
107
Basado en el hecho conocido de que la recurrencia del VHB es muy poco
frecuente a partir del segundo año post-TH, se ha investigado la retirada de la HBIG
tras períodos muy variables, entre 1 mes y 5 años, de tratamiento combinado de HBIG
y AN tras el TH, continuando con AN bien con lamivudina o con combinación de un
análogo de nucleósido (generalmente lamivudina o emtricitabina y ocasionalmente
entecavir) y un análogo de núcleotido (generalmente adefovir y ocasionalmente
tenofovir). Los estudios han mostrado, en general, aceptables resultados con tasas de
recurrencia con el paso a lamivudina en monoterapia entre el 5 y el 17%, si bien con
una cierta tendencia, en los ensayos controlados, a una menor tasa de recurrencia en
el grupo que continuaba con la combinación (4,8). Un estudio multicéntrico realizado
en nuestro país en 29 pacientes, que se aleatorizaban al mes del TH a continuar con
el tratamiento combinado HBIG + lamivudina o a lamivudina en monoterapia, tras una
mediana de seguimiento de 83 meses, no encontró diferencias significativas entre el
grupo de tratamiento combinado y el que continuaba sólo con lamivudina (11% vs
15%) (15). La continuación con la combinación de lamivudina y adefovir ha mostrado
mejores resultados que con lamivudina en monoterapia, con tasas entre el 0 y el 6%
(4,16). También la combinación, incluyendo análogos de última generación (entecavir
y tenofovir), parece ofrecer mejores resultados que la monoterapia con lamivudina, con
tasas de recurrencia entre el 0 y el 6,3% (4,7,14). Por tanto, esta estrategia de
tratamiento combinado con HBIG + AN durante un período de tiempo post-TH seguida
de retirada de HBIG y continuación con una combinación de un análogo de nucleósido
y un análogos de núcleotido parece una buena estrategia, al menos en los pacientes
con bajo riesgo de recurrencia. Es probable que con los nuevos antivirales (entecavir,
tenofovir), pueda ser suficiente el mantenimiento en monoterapia, pero ello necesita
ser demostrado.
8.- Nuevos antivirales
El entecavir y el tenofovir son los antivirales de primera línea en el tratamiento
de la hepatitis B por su mayor potencia y alta barrera genética (2) y esto hace que su
utilización se vaya generalizando en la profilaxis de la recurrencia del VHB tras TH. Sin
embargo, la información disponible hasta el momento es muy limitada (7,14). Se han
comunicado resultados del uso de entecavir combinado con HBIG y en monoterapia.
En el primer estudio se compara el tratamiento combinado de HBIG a dosis bajas y
entecavir con HBIG y lamivudina, mostrando la superioridad del grupo de entecavir
(0% de recurrencia del VHB) sobre la lamivudina (11%) (p=0,04) (9). En el segundo
estudio (10) se investigó la persistencia o recurrencia del HBsAg (+) en una cohorte de
80 pacientes (74% con ADN-VHB positivo en el momento del TH), que recibieron
108
entecavir en monoterapia; tras una mediana de seguimiento de 26 meses (5-40), 18
(22,5%) presentaron HBsAg (+), en 8 persistía el HBsAg y en 10 recurrió. El 94%
(17/18)
tenían
ADN-VHB
(-)
y
sólo
1
paciente
tenía
DNA-VHB
(+).
La
persistencia/recurrencia del HBsAg (+) post-TH no se asoció a los niveles de ADNVHB en el momento del TH y sí a la concentración de HBsAg en el momento del TH
que fue mayor en los HBsAg (+). Esto podría indicar que la determinación de la
concentración de HBsAg en el momento del TH podría ser de utilidad para estimar el
riesgo de recurrencia del VHB tras el TH. Asimismo, este estudio plantea la cuestión
de cuál es la significación a largo plazo del HBsAg (+) con ADN-VHB (-).
9.- Retirada completa de la profilaxis
Se ha investigado la retirada completa de la profilaxis en una cohorte de 30
pacientes con bajo riesgo de recurrencia del VHB, todos HBeAg (-) y ADN-VHB (-) en
el momento del TH, que habían recibido durante al menos 3 años profilaxis combinada
con HBIG y lamivudina (± adefovir) tras el TH. A todos ellos se les retiró de forma
secuencial la HBIG, y después la lamivudina, tras comprobar en biopsias hepáticas la
negatividad del ADN-VHB total y del ADN-VHB circular covalentemente cerrado (ADNVHB ccc). Tras una mediana de seguimiento de 28,7 meses (22-42), se observó
recurrencia del HBsAg en 5 (16,6%): sólo 1 tuvo ADN-VHB (+) y elevación de
transaminasas, con buena respuesta al tratamiento con tenofovir, en 1 se negativizó el
HBsAg tras restituir el tratamiento con HBIG y en los otros 3 se produjo el aclaramiento
espontáneo del HBsAg con seroconversión a antiHBs. En el tejido hepático, los 5
pacientes con recurrencia mostraban ADN-VHB total (+), pero sólo 1 tenía ADN-VHC
ccc (+), que correspondía al paciente con ADN-VHB (+) en suero. De los 25 pacientes
sin recurrencia, los 25 tenían el ADN-VHB ccc (-) en tejido hepático y sólo 2 mostraron
ADN-VHB total (+) (11). Estos resultados abren la posibilidad teórica de poder utilizar
la determinación del ADN-VHB en tejido hepático como herramienta para decidir en
qué pacientes se podría retirar la profilaxis; sin embargo, no parece práctico, desde el
punto de vista clínico, la realización seriada de biopsias hepáticas. Por otra parte, se
necesitaría mejorar la fiabilidad y estandarización de estas técnicas que han mostrado
resultados muy variables (4,12).
¿DEBE CAMBIARSE LA DEFINICIÓN DE RECURRENCIA DEL VHB TRAS EL
TRASPLANTE HEPÁTICO?
La recurrencia del VHB se define como la reaparición del HBsAg (+) tras el TH.
Sin embargo, la observación de persistencia de ADN-VHB en el tejido hepático o en
109
células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en una proporción importante de
pacientes sin evidencia de recurrencia del HBsAg hasta 10 años después del TH,
plantea la cuestión de si no debe incluirse en la definición de recurrencia del VHB no
sólo el HBsAg (+), sino también la detección de ADN-VHB en suero, tejido hepático o
en CMSP, debiendo tener en cuenta también la cifra de ALT y el daño histológico al
considerar la enfermedad recurrente por VHB. La persistencia de la infección del VHB
pone también en cuestión la retirada de la profilaxis del VHB tras el TH (4,12).
PROFILAXIS
EN
LOS
RECEPTORES
HBsAg
NEGATIVO
DE
INJERTOS
HEPÁTICOS DE DONANTES ANTI-HBc POSITIVO
Es bien conocido el riesgo de desarrollo de infección por VHB de novo post-TH
en los receptores de injertos de donantes antiHBc (+). Ello es debido a que sus
hígados pueden ser portadores de ADN-VHB ccc, a partir del cual el VHB se puede
reactivar tras el TH. Se han reportado tasas de infección de novo entre el 25 y el 95%,
en función de la serología del VHB del receptor. Los receptores sin contacto previo con
el VHB (antiHBc negativo/antiHBs negativo) presentan alto riesgo, los receptores
antiHBc (+) o antiHBs (+) aislado presentan un riesgo intermedio, mientras que los
receptores antiHBc (+)/antiHBs (-) tienen un riesgo muy bajo (17). En un metanálisis
de 21 estudios que incluían 788 pacientes HBsAg (-) receptores de un injerto hepático
de donante antiHBc (+), la tasa de infección de novo por VHB post-TH fue del 48% en
los naive para VHB, del 13,1% en los antiHBc (+) aislado, del 9,7% en los antiHBs (+)
aislado y del 1,4% en los antiHBc (+)/antiHBs (+) (18). La observación de casos de
hepatitis por VHB post-TH en receptores antiHBs (+) aislado que pueden haber sido
obtenidos tras vacunación antes del TH indica que la respuesta a ésta no excluye el
riesgo de desarrollar infección de novo tras el TH, por lo que estos pacientes deben
recibir profilaxis o al menos ser monitorizados estrechamente en el seguimiento postTH. Teniendo en cuenta que la prevalencia de antiHBc (+) en los donantes de nuestro
país se sitúa en torno al 12% y alcanza el 27% en los mayores de 65 años, que
constituyen hoy en día una alta proporción de la población donante en España, resulta
claro que no es posible prescindir de los mismos y hace necesaria la profilaxis antihepatitis B en los que vayan a recibir injertos hepáticos de donantes antiHBc (+) (19).
En el metaanálisis citado anteriormente, se señala que la profilaxis con lamivudina
ofrece una eficacia similar a la combinación de lamivudina + HBIG, con tasas de
infección por VHB del 0% en los antiHBc (+)/antiHBs (+) y en los antiHBs (+) aislado,
110
del 3,4% en los antiHBc (-)/antiHBs (-) y del 4% en los antiHBc (+) aislado (18). Otro
metaanálisis en el que se incluyeron 13 estudios con 183 pacientes receptores de
injerto de donante antiHBc (+) y que recibieron profilaxis con lamivudina en
monoterapia o combinada con HBIG no encontró diferencias significativas en la tasa
de infección por VHB tras el TH entre una y otra estrategia (2,7% vs 3,6%; p=ns), tras
una mediana de seguimiento de 25 y 31 meses, respectivamente (18). Por tanto, la
lamivudina parece una buena estrategia coste-efectiva de profilaxis en los pacientes
que reciben un injerto hepático de donante antiHBc (+) y debe ser administrada a los
receptores con serología para el VHB negativa, con antiHBc (+) aislado o antiHBs (+)
aislado, no siendo necesaria en los que tienen ambos (antiHBc y antiHBs) positivos, si
bien deben ser monitorizados cada 3 meses (2,17,18).
ESTRATEGIA DE NUESTRO CENTRO. PERSPECTIVAS DE FUTURO
La estrategia de profilaxis en los pacientes trasplantados HBsAg (+) seguida en
nuestro centro ha sido muy conservadora, con la utilización sistemática de profilaxis
combinada e indefinida de HBIG (en la actualidad 2000 UI/2 meses intramuscular) y
AN, continuando en el post-TH con el mismo AN que venían recibiendo. Con esta
pauta, las recurrencias han sido prácticamente nulas y ello ha propiciado su
mantenimiento. Los infrecuentes casos de infección por VHB post-TH han sido
receptores de injertos en los que se desconocía la serología del donante y no se
realizó profilaxis. Es evidente que con la información disponible debemos actualizar
nuestra estrategia y en el futuro inmediato iremos a pautas de profilaxis de tratamiento
combinado con HBIG y AN durante un corto período de tiempo, seguido de AN de
última generación (entecavir o tenofovir) en monoterapia de mantenimiento. En el caso
de los receptores de un injerto antiHBc (+), la estrategia de profilaxis indefinida con
lamivudina seguida en la actualidad parece adecuada.
111
Puntos clave de la profilaxis de la infección por VHB en el trasplante hepático
Receptor HBsAg positivo
-
No está bien definida cuál es la mejor estrategia de profilaxis.
-
La combinación de HBIG a dosis bajas y por vía intramuscular y análogos de nucleós(t)idos es la
profilaxis estándar actualmente aceptada.
-
No están bien establecidas cuáles deben ser las dosis y el tiempo de administración de la HBIG.
-
Deben estratificarse los pacientes según al riesgo de recurrencia, teniendo en cuenta: niveles de
ADN-VHB en el momento del TH, HBeAg, resistencia a fármacos antivirales, hepatocarcinoma,
coinfección con VHD o VIH e indicación del TH.
-
En los pacientes de bajo riesgo, y con los antivirales actuales (entecavir, tenofovir), es posible la
profilaxis con antivirales sin o tras un corto período de tratamiento combinado con HBIG.
-
Los nuevos antivirales permiten el rescate efectivo de pacientes que puedan recurrir, lo que limita
el riesgo de pérdida del injerto por el VHB.
-
La profilaxis indefinida debe ser el tratamiento estándar actual, teniendo en cuenta que el VHB
persiste en el hígado o en sitios extrahepáticos y, por tanto, puede reactivarse.
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113
11. HEPATOCARCINOMA Y TRASPLANTE HEPÁTICO
María Teresa Ferrer Ríos, José Manuel Sousa Martín, Álvaro Giráldez Gallego, Juan Manuel
Pascasio Acevedo
UGC de Enfermedades Digestivas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
INTRODUCCIÓN
El primer trasplante hepático en hepatocarcinoma se llevó a cabo en 1963 por
Thomas Starzl. Hasta los años 80 no se popularizó y en la actualidad, con una
adecuada selección de candidatos, la supervivencia a 1 y 5 años excede los 80 y 70%
respectivamente en la mayor parte de los centros.
El hepatocarcinoma es el sexto tumor más frecuente y el tercer tumor por
mortalidad y representa el 7% de todos los cánceres. El 90% de los tumores primarios
de hígado asientan sobre hígados cirróticos. Sigue aumentando en frecuencia y se
estima que el pico de incidencia se dará en el 2020 siendo debido en nuestro medio a
la infección por el virus de la hepatitis C fundamentalmente (60-70%). El alcohol es la
segunda causa (20%) y la infección por virus B, debido a la vacunación universal va
declinando (10-15%), aunque a nivel mundial, es la etiología más frecuente. Una
cuarta causa, no bien cuantificada pero que va aumentando exponencialmente es la
esteatohepatitis no alcohólica asociada al síndrome metabólico, la epidemia de
nuestros días. De los pacientes trasplantados en nuestro centro, el alcohol está
implicado en más de la mitad de los casos (54%), el virus C es la segunda causa
(43%) y el VHB se encuentra en el 22% de nuestros pacientes. En todas las causas
hay un predominio masculino, debido a la exposición a carcinógenos o a la inhibición
mediada por estrógenos de la producción de IL-6 en las mujeres, lo que lleva a una
reducción del daño hepático.1,2
Los tratamientos considerados curativos, tanto la resección quirúrgica como los
ablativos, están lastrados con el grave problema de la recurrencia3, que supera el 70%
a los 5 años. El trasplante hepático en los candidatos adecuadamente seleccionados
sólo presenta un 15% de recurrencia y es la mejor opción de tratamiento en los
pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis.
La indicación de trasplante hepático por hepatocarcinoma es en estos
momentos la segunda en frecuencia en España, tras la cirrosis (que representa un
55%). Un 29% de los trasplantes realizados en el año 2012 en España tenían como
indicación el hepatocarcinoma. De los 508 pacientes en lista durante ese año, un 58%
se trasplantaron. 4
Existen muchas controversias en este tema como son la selección de
candidatos, la carga tumoral aceptable, el donante vivo y el uso de inmunosupresión y
114
los tratamientos adyuvantes. En el año 2010 se llevó a cabo una conferencia de
consenso en Zurich donde se trataron todos estos puntos.5
SELECCIÓN DE CANDIDATOS
El estadiaje del hepatocarcinoma se debe basar en un sistema que aúne
función hepática (presencia o ausencia de cirrosis, y su situación en ese caso),
extensión de la enfermedad, patrón de crecimiento del tumor y estado funcional del
paciente. El sistema BCLC cumple estas funciones y relaciona el estadiaje con el
tratamiento más adecuado en cada estadio de la clasificación6. El diagnóstico se basa
en las pruebas de imagen, que pueden errar en un 25% de los casos. La TC y la RM
dinámica son las pruebas de elección y las imágenes concluyentes se basan en la
presencia de lesión nodular mayor a un centímetro que capte contraste en fase arterial
y lave en fases portal y tardía. La ecografía con contraste no capta todo el hígado y
además puede dar lugar a falsos positivos con el colangiocarcinoma. El estudio de
extensión extrahepática debe incluir una TC de tórax. La gammagrafía ósea para
detectar metástasis ósea es poco costo-efectiva. La biopsia no es necesaria, tiene
falsos negativos también en torno al 25% y existe el riesgo de siembra.
Los criterios para inclusión en lista activa deben incluir tanto el beneficio
individual del paciente como el beneficio colectivo de los posibles receptores.
Respecto a la carga tumoral, los límites actuales del trasplante hepático se encuentran
en estos momentos limitados a los criterios de Milán (tumor único < 5 cm o hasta 3
tumores de 3 cm de diámetro máximo), con una supervivencia estimada del 70% a los
5 años y gravado con un 10% de recurrencias. Estos criterios se introdujeron en 1996
debido a la baja tasa de supervivencia previa debido al uso del trasplante de forma
indiscriminada realizado en los años anteriores. Existe evidencia de que un aumento
modesto de los criterios, como los propuestos por la UCSF (un tumor < 6.5 cm o tres
tumores cuyo nódulo de mayor tamaño sea de 4.5 cm, hasta un diámetro máximo de 8
cm) no empeora los resultados7. Recientemente, se ha propuesto el criterio de up-toseven (en ausencia de invasion microvascular, siete sería el resultado de la suma de
todos los diámetros en cm y número de tumores) en un esfuerzo de incluir como
candidatos a algunos pacientes más. La expansión de estos criterios sólo sería
aceptable en el caso de que la lista de espera lo permitiera. No existen biomarcadores
en el contexto del trasplante hepático que nos permitan predecir la agresividad
tumoral. Con respecto a la alfafetoproteína existen diversos estudios que avalan su
uso tras el infraestadiaje, con un punto de corte de 400 ng/ml, pero no existe un punto
de corte fiable antes del mismo. La invasión macrovascular se puede detectar
preoperatoriamente con las técnicas de imagen, pero no así la microvascular. Existe
115
un
estudio
que
sugiere
el
uso
del
PET
para
ello
8
y
otro
la
PIVKA
(desgammacarboxiprotrombina).
Respecto a los pacientes no cirróticos con hepatocarcinoma tenemos muy
pocos datos. Los datos disponibles sugieren que los factores de riesgo de mal
pronóstico son los mismos que los identificados para enfermedad recurrente tras
resección.9 En su ausencia, la tasa de supervivencia es del 67% aunque la mayoría
sobrepasan los criterios de Milán, por lo que éstos no son aplicables a estos pacientes.
Aquellos pacientes con tumor no resecable en la ausencia de invasión vascular y
diseminación a distancia son candidatos apropiados para trasplante hepático y
aquéllos tratados con resección y
que presentan recurrencia intrahepática
(sin
invasión vascular macroscópica o diseminación extrahepática) pueden considerarse
para trasplante de rescate.
MANEJO DEL PACIENTE EN LISTA DE ESPERA
Debido a los largos períodos de tiempo en lista de espera en la mayor parte de
los centros, se ha convertido en algo habitual monitorizar a los pacientes con
hepatocarcinoma para asegurarse que continúan dentro de los criterios indicados. No
hay consenso sobre qué técnica realizar ni a qué intervalo, pero lo habitual es realizar
una prueba de imagen cada 3 meses. Existe también evidencia respecto a la elevación
de la alfafetoproteína y el mal pronóstico postrasplante.
Un problema importante es la caída de lista de espera debido a la progresión
tumoral y a razones médicas. Si el tiempo de espera en lista de trasplante supera los 6
meses se recomienda realizar una técnica puente, puesto que ya supera el 10%. En
los pacientes con tumores únicos menores a 2 cm el panel de expertos no recomienda
la realización de ninguna terapia puente. En nuestro caso, la caída de lista de espera
es del 16% (el 10% por progresión tumoral y el 6% restante por causas médicas).
No hay consenso respecto a la técnica a realizar, dependiendo del tamaño,
localización (subcapsular, adyacente a grandes vasos) y número. La resección se
prefiere si se trata de uno o dos nódulos con función preservada y “poca” hipertensión
portal, la radiofrecuencia si se trata de nódulos profundos en ausencia de ascitis, la
alcoholización si se encuentran adyacentes a grandes vasos y la quimioembolización,
la más empleada, cuando se trata de múltiples nódulos y la función está levemente
alterada, o de forma combinada. 10,11La medida de la respuesta debe realizarse por los
criterios m-RECIST12 de tumor viable (completa o parcial hasta criterios de Milán) con
reestadiaje incluyendo TC de tórax. En el estudio de Cucchetti13, que estudia los
factores que influyen en la caída de la lista de espera,se observa que la respuesta al
tratamiento puente es el factor pretrasplante de mayor impacto en la supervivencia de
116
la serie global (supervivencia a 1 y 5 años del 88 y 66% respectivamente si respuesta
completa) y la invasión vascular y el virus C en la supervivencia postrasplante.
La resección10 y la radiofrecuencia11 son las técnicas con mayor respuesta
completa frente a la TACE (60 vs 36%), pero no hay suficiente evidencia. El trasplante
de rescate tras una resección con malos criterios pronósticos histológicos, concepto
difícil de admitir, puede tener unos buenos resultados, con supervivencia a 5 años del
87% (Cherqui, 2009), pero sólo entre el 22-60% de los pacientes tienen acceso a ello.
La radiofrecuencia tienen unos magníficos resultados en los tumores < 2 cm y
aceptables hasta 3 cm (60%), pero sólo entre el 15 y 29% en los tumores entre 3-5 cm
y además, durante el tiempo de espera, el tumor viable se va incrementando. La
alcoholización tiene unos resultados más modestos y se reserva para los casos en que
la lesión se encuentra adyacente a grandes vasos. La quimioembolización selectiva
15, 16, 17,18
14,
es la más empleada y tiene también buenos resultados y además es útil para
detectar los tumores menos agresivos biológicamente, aunque no presenta un claro
beneficio en la supervivencia global, disminuye la caída en lista de espera, es segura y
se recomienda cuando el tiempo en lista es entre 4-9 meses. La radioembolización
también se puede emplear y en EE.UU supone un 5-10% de los casos19. Hay muy
poca evidencia y podría ser más efectiva que la quimioembolización (58% vs 31%),
pero con la misma tasa de recurrencia postrasplante (22 vs 18%).
El uso del sorafenib en lista de espera20 tiene aún menor evidencia. Existe un
estudio piloto en el que se trataron 10 pacientes con una duración de 19 semanas y
una alto índice de rechazo agudo (67% vs 17%) y complicaciones biliares (67% vs
17%). No hay datos aún de recurrencia pero estudios preclínicos demuestran la
promoción de invasividad y metástasis21.
Los pacientes que progresen más allá de criterios aceptables para el trasplante
deberían excluirse temporalmente y considerar para el infraestadiaje. Aquéllos con
enfermedad progresiva en los que no se considere apropiada o no sea eficaz la
intervención deberían ser excluidos definitivamente de la lista de espera.
INFRAESTADIFICACIÓN
El infraestadiaje de pacientes que superan los criterios de Milán está
refrendado por estudios observacionales, por lo que la evidencia no es firme. Consiste
en disminuir la carga tumoral hasta los criterios de Milán (T2) y el mantenimiento de la
misma al menos durante 3- 6 meses, con lo que se obviaría trasplantar a los pacientes
con tumores biológicamente más agresivos con alta probabilidad de tener ya presente
microinvasión vascular. Los pacientes susceptibles de realizar infraestadiaje deben
mantener una función hepática aceptable (Child <C, incluyendo ascitis refractaria o
ictericia franca, MELD < 20). Los pacientes susceptibles serían aquéllos incluidos en
117
los criterios publicados por Yao (criterios de UCSF): una lesión > 5 cm (hasta 6,5 cm) y
≤ 8 cm, dos o tres lesiones, la mayor supere los 3 cm, pero ≤ 5 cm y el diámetro total
sea ≤ 8 cm, 4 -5 lesiones < 3 cm, con diámetro total ≤8 cm y sin invasión vascular por
técnicas de imagen22. No hay consenso respecto a la técnica a realizar, dependiendo
del tamaño, localización (subcapsular, adyacente a grandes vasos) y número. La
medida de la respuesta debe realizarse por los criterios m-RECIST de tumor viable
(completa o parcial hasta criterios de Milán) con reestadiaje incluyendo TC de tórax.
Yao publicó en 2008 un 30% de fallo del infraestadiaje, con supervivencia a los 4 años
del 90% tras el trasplante.
PRIORIZACIÓN EN LISTA DE ESPERA
La priorización en lista de espera es un punto de debate23. En nuestro caso, en
Andalucía son la principal causa de excepciones al sistema MELD y, actualmente, se
incluyen en lista de espera los pacientes con hepatocarcinoma en estadio A con 15
puntos ficticios de MELD. Se les da un punto extra por cada mes en la lista, pasando a
lista preferente local con 18 puntos y cuando llegan a 21 a lista preferente común,
alcanzando un máximo de 23 puntos. En España, los criterios de priorización varían
desde la entrada en lista con MELD fijo de 18-19 puntos de MELD, incrementos de
puntuación. La diversidad de criterios indica que no hay una evidencia clara de cómo
priorizar a estos pacientes sin perjudicar a los pacientes que presentan insuficiencia
hepatocelular. Últimamente se ha discutido respecto a la priorización excesiva de los
pacientes con hepatocarcinoma. Llegar al consenso es difícil y todo depende de la
carga de la lista de espera en cada centro24.
EL DONANTE VIVO
Debido a la escasez de órganos, los pacientes con hepatocarcinoma pueden
fallecer en lista de espera o ser excluidos de la misma por causas médicas o
progresión tumoral. El donante vivo es una buena opción sopesando adecuadamente
las posibles complicaciones del donante. Los resultados del mismo son equiparables a
los del donante cadáver salvo por la recurrencia. Por ello se recomienda al menos una
espera de unos tres meses para observar la agresividad del tumor. Los criterios
aceptados en nuestra Comunidad Autónoma para ser incluído en la lista deben ser los
mismos que para el donante cadáver por motivos éticos: el riesgo del donante no
puede ser aceptable por debajo de una supervivencia adecuada del receptor. De todos
modos, éste es un punto de controversia en el que no todos los grupos de trasplante
están de acuerdo.
Otro problema aparecería entonces en caso de necesitar un
retrasplante. Éticamente parece adecuado poder ofertar el mismo en el caso de
cumplir los criterios de Mazzaferro.25
118
MANEJO POSTRASPLANTE
La principal preocupación tras el trasplante es la posibilidad de recurrencia, que
aparece generalmente en los dos primeros años entre un 10-20% de los casos,
habitualmente fuera del hígado, entre el 50-80% de los casos, y la supervivencia
posterior es menor al año desde el diagnóstico. No hay protocolos claros
monitorización y en la mayor parte de los centros se siguen con niveles de
alfafetoproteína cada 3 meses y TC o RM cada 6-12 meses durante los 3-5 primeros
años o si aparece elevación de la alfafetoproteína. Una adecuada monitorización
puede llevar a una detección temprana y el uso de terapias ablativas con carácter
curativo hasta en un tercio de los casos26,27.
Respecto a la inmunosupresión existe un debate abierto sobre el tipo de
fármacos a usar y los niveles de los mismos, contrabalanceando la posibilidad de
rechazo. El uso de los inhibidores de mTOR sólo está avalado por estudios
retrospectivos y algún piloto abierto, pero no se ha comprobado su beneficio en
estudios randomizados controlados28,29,30.
Otro problema a tener en cuenta es la aparición de neoplasias de novo, que
incluyen sobre todo a los tumores de piel no-melanoma, linfoma, Kaposi y tumores
uterinos (x 10-100) . El cáncer hepático está aumentado también, como los de colon,
urológicos, pulmón y esfera ORL (x 2-10).
El uso de terapia adyuvante no está refrendado tampoco por
estudios
randomizados, aunque en estudios retrospectivos parece sugerirse cierto beneficio
por lo que no se puede recomendar fuera de ensayos clínicos31.
La recidiva postrasplante no se recomienda tratar mediante un nuevo
trasplante, no así el hepatocarcinoma de novo que aparece habitualmente en
pacientes con recurrencia de hepatitis C y fibrosis avanzada.
El uso de terapia locorregional para la recurrencia puede ser una buena opción
en los pacientes con enfermedad limitada si es factible, así como el sorafenib en
asociación a los inhibidores de mTOR pero aún la experiencia es limitada y los efectos
tóxicos del sorafenib considerables32.
CONCLUSIONES
El hepatocarcinoma constituye una de las indicaciones más frecuentes de
trasplante hepático y éste es su mejor tratamiento cuando se siguen unos criterios
adecuados de selección. Existen muchas controversias éticas y médicas aún no
resueltas. Son necesarios más estudios controlados para poder obtener unos mejores
grados de evidencia en los diferentes aspectos del mismo.
119
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122
123
124
12. PREPARACIÓN DEL QUIRÓFANO
RECEPCIÓN DEL PACIENTE.
PREVIA
A
LA
Manuel Calzón Morilla, Laura García Mera, Amparo Lama Florencio,
Mª José Bohórquez Camacho
Bloque quirúrgico HG, Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
INTRODUCCIÓN
Tras la realización del trasplante hepático 1000 nos planteamos analizar los cambios
que continuamente se producen en las intervenciones enfermeras
del ámbito de
quirófano en trasplante hepático, que conciernen tanto a método como tecnología.
La enfermería de quirófano de trasplantes, al igual que el resto, evoluciona hacia un
personal cualificado y totalmente actualizado, ubicándose sus cuidados perioperatórios
dentro de un marco teórico propio encaminado a satisfacer las necesidades, dentro del
campo fisiológico complejo, de la persona que se somete a este proceso.
Nos planteamos pues, cual sería la mejor manera de resumir en pocas palabras las
actividades que en la actualidad desarrollan las enfermeras de quirófano en trasplante
hepático y nos encontramos que si desglosamos cronológicamente las actividades
realizadas encontraríamos cinco tiempos bien diferenciados, aunque íntimamente
conectados, siendo estos:
.-“Preparación del quirófano previa a la recepción del paciente”
.-“Recepción del paciente”.
.-“Desarrollo de la cirugía”.
.-”Traslado del paciente” .
.-“Recogida y procesamiento del material”.
A su vez, nos encontramos que en cada tiempo se especifican las funciones atribuidas
a cada una de las enfermeras componentes del equipo en base a una distribución de
cuatro roles fundamentales:
.-“Instrumentista”.
.-“Circulante”.
.-“De anestesia”.
.-“Perfusionista”
Es en el apartado de preparación en el que parece que se han producidos más
cambios por lo que trataremos de describir la situación actual:
PREPARACIÓN DEL QUIRÓFANO PREVIA A LA RECEPCIÓN
Una vez en el quirófano, la polivalencia de enfermería nos permite distribuir las
actividades para economizar tiempo. Dos enfermeras (Enfermeras I y II) se encargan
de la anestesia (fármacos, perfusiones y estación de anestesia) y la tercera enfermera
125
(Enfermera III) se encarga de preparar lo necesario para la cirugía, todo ello contando
con la importante labor de la auxiliar de enfermería y del celador que nos ayudaran a
reunir todo el arsenal necesario que a veces no se encuentra dentro del quirófano.
Material necesario para la anestesia:
Estación de anestesia y aspirador:
La estación de anestesia permite suministrar gases y vapores anestésicos posee
varios módulos vaporizadores de gases (isofluorano, desfluorano,...), un módulo de
eliminación de gases, módulo de monitorización, y también permite cerrar el circuito de
inhalación-exhalación de una manera total o parcial y así optimizar sus funciones.
Dispone de un filtro de cal sodada que fija el co2 y así soluciona el problema que
causaría su reinhalación en caso de cerrar el circuito.
Una de las enfermeras( ENFERMERA I) se encarga de la comprobación del
funcionamiento y calibración del respirador y de los monitores integrados en él, así
como de la dotación de todo lo necesario para iniciar la ventilación/monitorización:
-Tubuladuras del ventilador.
-Trampa de agua.
-Línea de capnigrafía.
-Filtro antibacteriano.
-Elementos de monitorización no invasiva (pulsioxímetro, cinco electrodos de
e.c.g con sus correspondientes apósitos protectores y manguito de presión arterial
adecuado al paciente).
-Relleno de los vaporizadores.
-Comprobación del estado de la cal sodada.
Para el manejo de la vía aérea se hace imprescindible el uso de un aspirador de
secreciones que se sitúa junto a la estación de anestesia, es la misma enfermera
(ENFERMERA I) la encargada de su operatividad, colocando el receptáculo fungible
con válvula (azul), tubo alargadera y sonda de aspiración nº 14-16 preservando la
esterilidad de la misma.
126
Desfibrilador-marcapasos externo:
Resulta imprescindible contar con un desfibrilador dado lo cruento de la cirugía y las
patologías concomitantes de los receptores, teniendo en cuenta las dificultades de
acceso al paciente durante la cirugía se está extendiendo el uso y colocación de palas
externas adhesivas y desechables. No todos los desfibriladores son compatibles con
las palas externas fungibles que existen en dotación en nuestro medio. Es la
enfermera I la encargada de dotar al quirófano de desfibrilador y fungible así como
comprobar su operatividad.
La ubicación de la consola desfibrilador está marcada por criterios de accesibilidad
desde la cabecera del paciente, dado que su hipotético uso es por parte del
anestesiólogo.
Equipos accesorios de monitorización:
-Monitor PICCO®:
Es un sistema de monitorización hemodinámica menos invasivo que el Swan-Ganz®. y
que ofrece parámetros adicionales muy útiles: volumen sanguíneo intratorácico, el
agua extravascular pulmonar, índice de función cardíaca y la variación del volumen
sistólico. El interés de estos parámetros radica en su especificidad para valorar la
contractilidad, la precarga cardíaca y el edema pulmonar, siendo unos buenos
indicadores globales del funcionamiento cardíaco. Mediante el análisis de la curva de
contorno de pulso se obtiene información del gastocardiaco continuo. El método Picco
responde a la pregunta ¿volumen o catecolaminas?.
La enfermera I se encarga de ubicar los distintos elementos de monitorización
adecuándolos a la mesa quirúrgica y a las necesidades del sistema (vía venosa
central, yugular derecha y arteria femoral izquierda habitualmente.)
El cable sensor de temperatura inyectada se ubica en la cabecera bajo el margen
superior derecho, el cable interfaz a la altura que posteriormente se situará la ingle
izquierda del paciente y el cable de presión a nivel de la ubicación de el portacapsulas
(margen superior izquierdo, donde se ubicará el arco.)
-BIS®: (Sistema de Índice Biespectral)
Parámetro derivado del electroencefalograma que se correlaciona con la profundidad
de sedación y pérdida de conciencia. Los datos nos los aportará a partir de un sensor
desechable que se colocará en la frente del paciente, previo lavado de la zona.
127
La enfermera I dotará de sensor la cabecera del paciente (sobre la estación de
anestesia) y ubicará el cable de manera ergonómica, así mismo dispondrá un sistema
de limpieza (solución alcohólica y gasa).
-Somanetics®:
Sistema que consta de un monitor y unos sensores desechables para medir de forma
incruenta y controlar de forma continuada la oximetría cerebral, es decir, la saturación
de oxígeno del cerebro. La medición la realiza por medio de una luz infrarroja cercana
y de baja intensidad. Realiza quince mediciones por segundo, actualizando el valor de
pantalla cada cuatro segundos. Consta de dos sensores independientes para cada
hemisferio que se colocan a ambos lados de la frente.
La enfermera I dotará de los sensores la cabecera del paciente (sobre la estación de
anestesia) y ubicará el cable de manera ergonómica, así mismo dispondrá un sistema
de limpieza (solución alcohólica y gasa).
-Sistemas transductores de presión:
Se preparan dos sistemas transductores de presión (uno de ellos del sistema picco®),
presurizadores y módulo soporte de presión.
La enfermera II será la encargada de este cometido, previo acopio de todo los
materiales necesarios, se heparinizarán dos sueros fisiológicos siguiendo la regla de
un centímetro cúbico de heparina sódica al 5% por cada 1.000cc de solución salina,
introduciendo posteriormente en el presurizador, se procederá a la conexión de los
sistemas transductores a la solución, se colocan las cápsulas en el soporte, inflamos el
presurizador con una presión superior a cifras fisiológicas de P.A (normalmente por
encima de 200mmHg), posteriormente se purgaran los sistemas teniendo especial
cuidado con evitar la presencia de burbujas de aire, en todos los espacios, incluidas
las llaves de tres pasos y asegurando las conexiones de todos los elementos.
Colocamos el soporte portacápsulas acoplado al arco situado sobre el lado izquierdo
en la cabecera de la mesa, a la altura que posteriormente quedará el ventrículo
izquierdo del paciente, unimos los cables a los transductores y nos aseguramos que
son correctas y transmiten a los monitores. Hacemos cero (exponiendo al ambiente las
líneas teniendo en cuenta la futura altura del ventrículo izquierdo del paciente)
Hay que tener en cuenta la ergonomía a la hora de ubicar todos los cables, evitando
tener que recolocarlos tras la recepción del paciente.
128
-Cuatro bombas volumétricas para infusión de fármacos.
Será también la enfermera II la encargada de este cometido, previa comprobación del
buen funcionamiento de las mismas, procederá a prepararlas con las siguientes
drogas en perfusión:
-Remifentanilo: 5 mgrs en 50 cc de solución salina fisiológica.
-Cis-atracurio: sin diluir (2mgrs por ml) en jeringa de 50cc.
-Dobutamina: 250mgrs hasta 50cc de solución salina fisiológica
-Noradrenalina: 4mgrs de base (8mgrs de bitartrato) hasta 50cc de suero
glucosado 5% .
Las bombas de infusión de nuestro medio constan de una memoria (software) que
permite su programación en función del fármaco y peso del paciente (insertamos, tras
purgar, la jeringa y sensor en el casete, seleccionamos tipo de jeringa, pulsamos “?”,
seleccionamos en menú fármaco y dosificación, marcamos el fármaco, confirmando la
dilución, añadimos el peso del paciente y colocamos en espera).
Es en este momento cuando la enfermera II también prepara los fármacos necesarios
para la inducción y aquellos que se prevén utilizar:
-Drogas anestésicas:
-Hipnótico: habitualmente se preparará propofol 200mgrs (una ampolla)
al que añadiremos 1cc de lidocaína al 2% para evitar el dolor en la infusión, aunque
debemos tener localizado etomidato 20mgrs (ampollas de 10ml con 2mgrs por ml) en
caso de inestabilidad hemodinámica.
-Benzodiacepina: midazolam 15mgrs (ampollas de 5 mgrs por ml).
-Relajante muscular: cis-atracurio bolo de 20 mgrs (una ampolla de
10ml). Debemos tener localizado relajantes de acción rápida, en caso de ausencia de
ayuno, como la succinil-colina (ampollas de 100mgrs en 2ml) o el rocuronio (viales de
50mgrs en 5ml).
-Drogas de apoyo:
-Atropina: ampolla de 1mgr en 1ml.
-Efedrina: 30mgrs hasta 6ml de sol. salina (ampollas de 30mgrs/ml).
129
-Fenilefrina: 10mgrs hasta 100ml de sol. salina (ampollas de
10mgrs/ml).
-Cloruro cálcico: ampollas de 1gr/10ml.
-Metil-prednisolona: 500mgrs (presentaciones de ampollas de 250mgrs
o 1gr).
-Bicarbonato 1 molar (presentación en frasco de 250ml).
-Fluidos intravenosos:
De inicio se purgaran los distintos sistemas con un cristaloide fisiológico tipo
“plasmalyte®” o “isofundin®” en su presentación de 500ml. Se tendrán previstos los
siguientes:
-Cristaloides: suero fisiológico 0.9%, glucosado 5%, ringer lactado,...
-Coloides:
Gelafundina,
hidroxietilalmidón
(elo-hes®,
volumen®).
Actualmente en desuso.
-Soluciones hiperosmolares: manitol 20%/250ml.
-Hemoderivados y albúmina: concentrados de hematíes, plasma,
plaquetas.
Será la enfermera II la encargada de purgar los sistemas a conectar en las distintas
vías:
-Plasmalyte® con sistema de macrogoteo unido a un banco de tres llaves y una
alargadera corta para conectar a la vía periférica.
-Plasmalyte®
con
sistema
calentador/infusor
rápido
y
filtro
para
hemoderivados, unido a llave de tres pasos simple. Para conectar a la luz distal de la
vía central.
-Plasmalyte® con sistema de macrogoteo unido a banco de tres llaves,
alargadera larga y llave distal para bolos.
-Manta térmica.
Serán celador y auxiliar los encargados de ubicar la manta y el dispositivo
calentador en la mesa y posteriormente la vestirán, emplazando sistemas de
protección en las zonas propensas al manchado (vías, sondaje, ...)
130
-El perfusionista se encarga del sistema de infusión rápida y del recuperador de
células.
-Infusor-calentador rápido
Será la enfermera II la encargada de purgar el infusor-calentador rápido, su sistema
consta de un filtro adecuado para la infusión de hemoderivados, aunque inicialmente
se purgaran con plasmalyte o salina fisiológica, colocándole una llave de tres pasos en
la conexión distal.
El calentador se ubicará a la derecha de la cabecera junto al generador de calor de la
manta.
Una vez ubicados todos los elementos, se procede al acopio de materiales
necesarios para las siguientes técnicas:
.Intubación endotraqueal: sistema de aspiración con sonda de aspiración, mascarilla
adecuada al paciente, guedell, laringoscopio de pala corta y larga, tubo
endotraqueales n º 7-7,5-8-8,5, jeringa para inflar el neumotaponamiento y
comprobador de presión, guías flexibles y de eishmann®, esparadrapo y venda para
fijar el tubo.
Será la ENFERMERA I la encargada de recopilar y ubicar todo el material necesario
para estabilizar la vía aérea del paciente. Existen dos posibilidades de ubicación, por
un lado en la bandeja que dispone la estación de anestesia y por otro en una mesa
auxiliar situada en la cabecera del paciente. También tendrá perfectamente localizados
todos los elementos para el manejo de una potencial vía aérea difícil (fasttrach® con
empujador y tubo, fibroscópio flexible, laringoscópio de McCoy®, set de cricotomía,...).
.Sondaje nasogástrico: sonda nasogástrica, lubricante, guantes desechables y fijador.
Se ubicará junto a los elementos de la vía aérea. Lo preparará la ENFERMERA I.
.Canalización de vía periférica de grueso calibre: Abbocath® nº 16 ó 14, sistema de
fijación, guantes y antiséptico.
Se ubicarán en la mesa auxiliar destinada a la
canalización de vías. Lo preparará la ENFERMERA II.
.Canalización de vía venosa central: Sistema Baxter® de 3 vías, introductor 9 French,
campos, gasas y guantes estériles, seda 2/0 con aguja recta para fijar catéter,
Novecutan® y apósito. Se ubicarán en la mesa auxiliar destinada a la canalización de
vías. Lo preparará la ENFERMERA II.
131
.Canalización de vía arterial: catéter Picco® para canalización femoral, campos, gasas
y guantes estériles, seda 2/0 con aguja recta para fijar el catéter, hoja de bisturí n º 11,
Novecutan® y apósito. Se ubicarán en la mesa auxiliar destinada a la canalización de
vías. Lo preparará la ENFERMERA II.
.Sondaje vesical: sonda Foley n º 18 acodada para hombres y 16 recta para mujeres,
guantes estériles, lubricante (acordeón),jeringa de 10cc con agua destilada y
urinómetro. Se ubicará a los pies de la mesa sobre la consola del bisturí eléctrico o en
la cigüeña situada en el margen derecho del quirófano junto a la guillotina de limpio.
Lo preparará la ENFERMERA I.
.Consola y sistema de inflado intermitente, medias de compresión, taloneras y
almohada para el hueco plopíteo. Lo preparará la ENFERMERA I.
Dispositivo para la profilaxis de la trombosis venosa profunda y embolismos
pulmonares, maximiza volumen de sangre transportado impidiendo su éxtasis.
Una vez seleccionada la talla de las medias se ubicarán todos los elementos a los pies
de la mesa de quirófano.
Durante todo este proceso la ENFERMERA III junto con la auxiliar se está encargando
de recopilar todo el Material necesario para la cirugía:
Material inventariable:
.Caja de trasplante hepático, microbulldogs y caja de separadores: se encuentran en
el antequirófano o montacargas de limpio, ya si no las encontramos es que deben
estar en esterilización
.Bisturí de argón: es un tipo de bisturí que utiliza corriente eléctrica monopolar que
aplicada al organismo genera calor y consigue hemostasia. El extremo de bisturí
permite la salida del gas, produciendo una fulguración que consigue la deshidratación
y la coagulación del tejido.
Aspirador (con al menos 6 receptales para aspirar ascitis)
Mesa quirúrgica y cigúeña
Material fungible:
.Batas, campos y sábanas
132
.Equipo adhesivo desechable para el paciente
.Terminal de bisturí eléctrico
.Terminal de bisturí de Argón
.Un prolongador de bisturí
.Uno o dos rascadores de bisturí
.Aspirador (goma con yankauer®)
.Dos bolsas estériles.
.Equipo de cesárea
.Bolsa de órganos
.Jeringa de 50cc y de 20cc
.Compresas y gasas
.Drenajes: tubos de kher®, tubos de silicona y taut®
.Mangos de lámparas
.Ligaclips® de 11mm
.Pistola de grapas
.Sonda de aspiración fina para proteger mosquitos
.Hojas de bisturí n º 24 y n º 11
Suturas
.Endoghia® vascular
.Ligaduras de seda 2/0 y 3/0
.Seda c-20 de 2/0, 3/0 y 4/0.
.Monofilamento no absorbible (Prolene®) 4/0 (aguja grande y pequeña), 5/0 y 6/0
(aguja según calibre de la arteria)
.Monofilamento Absorbible 5/0 (Maxon®)
.Seda 0 TB 15
133
.Monofilamento Absorbible Loop
También tener preparada Heparina Sódica al 5% y suero fisiológico( 1cc por 1000cc
de ssfco)
Material necesario para la cirugía de banco:
.Caja de cirugía de banco
.Lámpara satélite
.Mesa pequeña de instrumental
.Dos taburetes
.Batas, sábana, guantes, compresas y gasas.
.Bolsa de órganos
.Suero fisiológico helado (varios litros)
.Batea grande
.Jeringa de 50cc y de 20cc
.Cánula fina
.Suturas: ligaduras de seda 3/0, monofilamento 5/0
PREPARACIÓN DEL QUIRÓFANO. (checklist previo)
-Comprobación de la mesa quirúrgica: funcionamiento y accesorios.(enf. III).
-Comprobación
del
funcionamiento
y
calibración
del
respirador,
incluidos
vaporizadores de gases anestésico.(enf. I).
-Comprobación del funcionamiento y calibración de los monitores integrados en el
respirador.(enf. I).
-Comprobación del funcionamiento y calibración del Picco.(enf. II).
-Comprobación del desfibrilador. (enf. I).
-Bombas de infusión: dispuestas en el soporte preparados para ellas, cargadas con las
perfusiones y comprobadas su funcionamiento. (enf. II).
134
-Sistema de calentador de suero: su correcta disposición, preparados con sistema de
suero-sangre para su utilización, así como la comprobación de su correcto
funcionamiento. (enf. II)
-Preparación del sistema de calentamiento del paciente, así, como los medios de
protección contra decúbitos y sistema de presión intermitente.(enf. III).
-Preparación de la mesa de fármacos. (enf. II).
-Preparación de la mesa auxiliar para la canalización de vía arterial y venosa. (enf. II).
-Preparación del material para el sondaje vesical.(enf. I).
-Comprobación del funcionamiento de aspirador de cirugía. (enf. III).
-Colocación del bisturí argón y comprobación de la cantidad de gas. (enf. III).
-Distribución de mesa, instrumental y material fungible en el antequirófano. (enf. III).
CONCLUSION
Si revisamos la situación actual, realizando un análisis comparativo con los inicios, se
hace patente la necesidad de una formación continuada eficaz que mantenga al
profesional actualizado en todo momento.
La pertenencia, como miembro activo, a los equipos quirúrgicos de trasplante hepático
obliga a estar a la vanguardia no solo en conocimientos técnicos sino en desarrollo
tecnológico.
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http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2007/pr22/es/print.html
136
13.
MONITORIZACIÓN
HEMODINÁMICA EN
TRASPLANTE
HEPÁTICO
Patricia Mellado Miras, Diego Villegas Duque, Magdalena Rusiecka
U.G.C. Bloque Quirúrgico H.G. Hospital Universitario Virgen Del Rocío.
INTRODUCCIÓN
El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección de la enfermedad hepática
avanzada que no responde a otros tratamientos y que condiciona el funcionamiento de
distintos órganos y sistemas. La monitorización durante el TH es fundamental, debido
a los bruscos y rápidos cambios hemodinámicos, al sangrado relacionado con las
maniobras quirúrgicas, y al impacto variable que la reperfusión del injerto tiene a nivel
cardiovascular. La literatura actual, no proporciona respuestas adecuadas acerca del
mejor modelo de monitorización y si un monitor es superior a otro en términos de
precisión, validez y reproductibilidad de datos.
FISIOPATOLOGIA
El manejo hemodinámico del paciente cirrótico sometido a trasplante hepático viene
determinado por varios factores.
En primer lugar, las alteraciones fisiopatológicas1 relacionadas con la hepatopatía
terminal están determinadas por la circulación hiperdinámica, vasodilatación arteriolar
que ocasiona una fuerte disminución de las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y
un aumento del gasto cardiaco (CO). El mecanismo subyacente se debe al
desequilibrio entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, con predominio de
las primeras. La vasodilatación arteriolar influye de manera directa sobre la
vascularización de ciertos órganos diana y provoca diferentes síndromes asociados a
la cirrosis, como los síndromes hepatorrenal, hepatopulmonar y
portopulmonar, La cardiomiopatía del cirrótico
la hipertensión
caracterizada por una alteración en la
respuesta contráctil ante el estrés y/o alteración en la relajación diastólica que puede
acompañarse de alteraciones electrofisiológicas ( prolongación intervalo QT e
incompetencia cronotrópica) lo que condiciona una mayor inestabilidad hemodinámica
peroperatoria, menor tolerancia a las variaciones volémicas y menor reactividad a las
catecolaminas.
En segundo lugar, las maniobras quirúrgicas, caracterizadas por la disminución del
retorno venoso
y hemorragia,
donde los
periodos
de mayor
inestabilidad
137
hemodinámica se establecen en la fase anhepática y la reperfusión del injerto. En este
sentido, la técnica quirúrgica constituye un punto determinante respecto al manejo
hemodinámico ya que la realización de la técnica Piggy-back2, en la que se preserva el
flujo venoso en la vena cava inferior, determina una mayor estabilidad al mejorar el
retorno venoso.
Por tanto, el objetivo fundamental en el manejo de estos pacientes, es garantizar una
adecuada perfusión tisular. La valoración de la volemia y el balance óptimo de fluidos
en una situación en la que coexiste un grado variable de hiper-hipovolemia y
vasodilatación, constituye un reto para el anestesiólogo. De la misma manera, la
anticipación tanto a las repercusiones hemodinámicas de las maniobras quirúrgicas
como el diagnóstico precoz de las complicaciones agudas son de vital importancia.
CATETER DE ARTERIA PULMONAR (PAC)
La monitorización mediante PAC, se sigue utilizando en muchos de los centros en los
que se realiza TH aunque en menor medida que hace una década debido a la
aparición de monitores menos invasivos y fundamentalmente por las limitaciones
existentes acerca de los beneficios3,4. Los defensores del PAC5 argumentan que,
presenta una capacidad única para medir de manera precisa el CO por termodilución.
Además, los avances tecnológicos realizados en el diseño del catéter, han permitido
incorporar (además de presión arteria pulmonar (PAP), presión enclavamiento arteria
pulmonar (PAOP)), la medición continua del CO, el volumen telediastólico de
ventrículo derecho (RVEDV), la fracción de eyección de ventrículo derecho (RVEF%),
y la medición continua de la saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2).
Si bien es cierto que el CO medido mediante PAC continúa siendo el Gold estándar,
existen una serie de controversias que ha condicionado en cierta medida su uso6. En
primer lugar, existen estudios que comprometen la precisión del CO medido mediante
termodilución con el método de Fick, debido a los múltiples factores que afectan al
cálculo de la termodilución (artefacto con cambios temperatura, flujos de infusión
superior a 2000 ml/h, ventilación mecánica, correcta colocación) lo cual determina
mediciones erróneas tanto del CO como de RVEDV y RVEF%. Además, el CO
continuo (reconstruido a partir de la termodilución inicial) representa una estimación
del mismo en un periodo de tres minutos (incluso mayor en situación de inestabilidad
hemodinámica), constituye la mayor limitación en el caso de TH el cual se caracteriza
por la rapidez de los cambios hemodinámicos. En tercer lugar, existen estudios que
demuestran una elevada variabilidad en la interpretación del trazado de PAC incluso
entre expertos y un sobretratamiento en los pacientes manejados con aumento incluso
138
de la mortalidad. Finalmente la escasa correlación entre PVC y PAOP como
indicadores de precarga ha sido ampliamente documentada6-8. En este sentido la
incorporación a los nuevos catéteres de las variables volumétricas RVEDV y RVEF%
se han postulado mejores indicadores de precarga que las variables de presión
estática. Della Rocca et al7, demostraron la relación de RVEDV y VS en 244 pacientes
sometidos a TH concluyendo que la RVDEV como mejor indicador de precarga de VD
que las presiones convencionales de llenado. Si bien los nuevos catéteres incorporan
la posibilidad de valorar la función del ventrículo derecho, hay que tener en cuenta que
puede haber error de infraestimación en la medida si se compara con medición
mediante ecocardiografía y en situaciones de regurgitación tricuspídea.
A pesar de lo anteriormente expuesto, el PAC constituye la principal herramienta de
la que disponemos para la valoración tanto de la hipertensión pulmonar como del
diagnóstico y respuesta al tratamiento de fallo de ventrículo derecho. El objetivo del
tratamiento en esta situación está encaminado a obtener una contracción óptima del
ventrículo derecho en base una disminución de la postcarga y una optimización de la
precarga evitando en lo posible tanto la hipovolemia como la sobrecarga de volumen.
La posibilidad de monitorización continua de la SvO2 como índice global de
oxigenación, es otro argumento a considerar. Existen estudios en los que la caída de
la misma, se acompaña de mal pronóstico tras
cirugía cardiaca5.
Actualmente,
existen autores que establecen algoritmos diagnósticos basados inicialmente en la
SvO2 (objetivo >70%) posteriormente el CO y finalmente presiones de llenado9 .
ANALISIS CONTORNO PULSO
En base a las controversias existentes respecto a la monitorización mediante PAC, a
partir del año 2002 comenzó a realizarse la transición hacia una monitorización
hemodinámica basada en el análisis del contorno de pulso mediante sistema PICCO
(Pulsion, Munich, Germany ®) constituyendo a día de hoy nuestro sistema preferente
de monitorización hemodinámica.
El sistema PICCO es un dispositivo que combina el análisis del contorno de pulso y la
termodilución obteniendo mediante ambos, los parámetros de CO continuo, precarga,
resistencias vasculares sistémicas y contractilidad (dp/dt max).
La forma de la curva de presión arterial, contiene información muy valiosa del estado
hemodinámico10,11.
139
La pendiente máxima de la curva, está relacionada con la contractilidad del
ventrículo izquierdo (aunque la relación está afectada por otras variables). La relación
presión/volumen del ventrículo izquierdo (dp/dt max) se relaciona con el rendimiento
del músculo cardiaco (volumen y presión generada al final de la sístole), pero
requieren cateterización del ventrículo izquierdo para su medición. Distintos
investigadores, buscaron un parámetro periférico que estuviera relacionado con el
dp/dt max ventricular. De Hert y col12, compararon el dp/dt max periférico con la
medida directa a nivel ventricular encontrando correlación.
El área bajo la curva, está relacionada con el volumen sistólico. Desarrollado a partir
del modelo de Frank Windkessel, el cálculo del volumen sistólico se realiza en base a
una compleja ecuación:
௣(௧)
ௗ௉
SV= cal∗ ‫ݏ ׬‬í‫ ݈݁݋ݐݏ‬ቀௌ௏ோ + ‫ ∗ ܥ‬ௗ௧ ቁ ݀‫ݐ‬
En la que el punto de partida es la porción sistólica del área bajo la curva de la
onda de presión. También están incorporados al algoritmo la forma de la curva (dp/dt),
complianza arterial, RVS y un factor de calibración externo. El sistema necesita de una
termodilución inicial para el cálculo del CO y calibración de todo el algoritmo.
Para esta técnica, el paciente necesita un acceso venoso central (vena yugular o
subclavia) y un catéter arterial que dispone de un termistor en la punta localizado en
una de las arterias largas del organismo (normalmente arteria femoral, aunque existen
catéteres adaptados para arteria radial).Tras la administración intravenosa por el
acceso venoso central de un volumen conocido de un indicador térmico (20 ml de
suero helado), el volumen inyectado se distribuye rápidamente a nivel cardiaco y
pulmonar. Cuando la señal térmica alcanza el termistor arterial, se detecta una
diferencia de temperatura, generando una curva de disipación de la misma de dónde
se calcula el CO. La termodilución transaórtica (además de obtener el CO inicial para
calibrar el algoritmo), ofrece la posibilidad de obtener el volumen telediastólico global
(GEDV) y calcula el volumen intratorácico total (ITBV) como índices de precarga y el
agua extrapulmonar (EVLW) como parámetro de función pulmonar. Existe buena
correlación entre el CO obtenido por contorno de pulso al compararlo con el PAC. Sin
embargo, en situaciones de inestabilidad hemodinámica, el algoritmo es menos
seguro. Ante situaciones de cambios en la RVS o sangrado agudo se recomienda la
recalibración (alteraciones de la precarga y del tono vascular) 8,11.
Existen estudios realizados en TH que validan los valores obtenidos por PICCO,
incluso en situaciones de bruscos cambios hemodinámicos. Además, el sistema, ha
permitido la introducción en la práctica clínica de los denominados índices dinámicos
140
de respuesta a fluidos como es la variación de volumen sistólico (SVV) como buen
indicador de respuesta a precarga13. Si bien es cierto que los marcadores dinámicos
de respuesta a volumen se han postulado como mejores marcadores de terapia a
fluidos, debemos tener presente que pueden no ser precisos en situaciones de SVR
muy bajas y pérdida del ritmo sinusal. Una reflexión importante que debemos hacer en
cuanto a los parámetros dinámicos de precarga es el hecho de que aunque indiquen
que un aumento de la precarga mejoraría el gasto cardiaco, no necesariamente
necesite fluidos. En la actualidad, existe una tendencia a realizar estrategias basadas
en el manejo efectivo de la volemia tanto con fluidoterapias restrictivas14, como con
uso de vasopresores15 con importantes resultados respecto a la disminución del
sangrado y consumo de hemoderivados.
Asumiendo que los métodos basados en análisis del contorno de pulso son menos
precisos que el verdadero Gold estándar (método de Fick y en su defecto CO medido
por termodilución mediante PAC), su uso está justificado en la práctica clínica por
diferentes motivos. En primer lugar, son menos invasivos. En segundo lugar, el tiempo
de respuesta del análisis del contorno de pulso, el cual puede estimar el VS latido a
latido, es más rápido que la medición intermitente por termodilución (bolo) ó la
medición continua mediante el termistor. Por último, aunque el análisis de forma de
onda arterial no predice los valores absolutos de gasto cardíaco, la predicción de los
cambios en el gasto cardíaco en base a la integración de todos los datos obtenidos es
de elevada utilidad permitiendo adaptar la hemodinámica a las necesidades tanto del
paciente como de la cirugía.
Uno de los mayores inconvenientes respecto a la monitorización exclusiva con
PICCO es la valoración de disfunción de ventrículo derecho. En esta situación las
mediciones obtenidas mediante el PAC son de utilidad manifiesta, no sólo para el
diagnóstico, sino también para la evaluación del tratamiento.
ECOCARDIOGRAFIA TRANSESOFAGICA (ETE)
La introducción de la ETE para el seguimiento hemodinámico del paciente sometido
a esta intervención, ofrece una evaluación muy completa3,8, valorando tanto el estado
de la volemia como la función ventricular derecha e izquierda, lo que repercute
positivamente en el manejo anestésico de este tipo de cirugía. La principal ventaja de
la ETT se basa en que proporciona una una imagen en tiempo real del corazón lo que
permite una valoración cualitativa acerca de la función dinámica, estado de volumen,
contractilidad global, movimientos de la pared y valvular. Además es una herramienta
muy útil en la identificación precoz del fallo de V.D (el V.D. se dilata antes de que las
141
presiones se incrementen, por lo que es más precoz que el PAC) y la visualización
directa de aire en cavidades derechas en
situaciones de embolismo tras la
reperfusión. La determinación del área telediastólica al final de la diástole ( LVEDAI ),
proporciona una medida del llenado ventricular izquierdo. La ETE no permite una
medición directa de las presiones de llenado y el tiempo requerido para la
determinación tanto de las presiones de llenado como de los volúmenes ventriculares
y CO es a veces elevado, al no proporcionar valores numéricos directos, sino una
representación visual mediante la medición del tamaño de las cámaras cardíacas (lo
cual puede variar interobservador).
Sin embargo, la ETT no está uniformemente implantada por diferentes razones entre
las que destaca la necesidad de un aprendizaje prolongado para conseguir el nivel de
experto. Además, la presencia de varices esofágicas puede condicionar una
contraindicación relativa ante la posibilidad de sangrado gastrointestinal (incidencia de
complicaciones relacionadas con ETT variable entre estudios del 3.2% al 0.33%)16.
Otra posible limitación es el correcto posicionamiento de la sonda en planos como el
eje corto transgástrico, el cual resulta inaccesible durante la intervención por la
tracción quirúrgica.
CONCLUSIONES
La tendencia actual en monitorización hemodinámica, tiende hacia la obtención de
información contínua con menor invasividad. Aunque el PAC continúa utilizándose, las
controversias existentes en cuánto a los resultados, están condicionando su uso, pero
sigue siendo una herramienta de extremada utilidad en situaciones de hipertensión
pulmonar y fallo de V.D. Los métodos basados en el análisis del contorno de pulso,
son menos invasivos y proporcionan información latido a latido aunque en situaciones
de RVS disminuidas necesitan recalibración frecuente y no son útiles para diagnosticar
el fallo de V.D. La ETE permite una valoración cualitativa en tiempo real de la función
global
del
corazón
además
de
diagnosticar
precozmente
la
aparición
de
complicaciones graves en la reperfusión. Sin embargo el uso rutinario de la ETE sólo
puede ser posterior a un período de aprendizaje y formación práctica específica.
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14. HIPERTENSIÓN PORTOPULMONAR
Medina De Moya I., Sánchez Carrillo F., Forastero Rodríguez A.
U.G.C. Bloque quirúrgico H.G. Hospital Universitario Virgen del Rocío
INTRODUCCIÓN
La hipertensión portopulmonar (HTPP) se refiere a la hipertensión arterial pulmonar
(HAP) en asociación con una hipertensión portal (HP). La HTPP fue descrita por
primera vez en 1951 por Mantz y Craige los cuales publicaron su experiencia con una
mujer de 53 años que fue sometida a una intervención quirúrgica porque presentaba
ronquera y hematemesis y encontraron varices esofágicas y una arteria pulmonar
ensanchada
con
intraoperatorios.
pulsaciones
Durante
la
que
simulaban
anestesia
la
presentó
aorta
entre
hipotensión,
los
hallazgos
inestabilidad
hemodinámica y expiró (1).
El examen postmortem reveló una pequeña vena porta con un shunt portocava y
anormalidades de las arterias y arteriolas como engrosamiento de la íntima en grandes
y medianas arterias así como trombosis y proliferación endotelial de las arteriolas
terminales.
En el Cuarto Simposium Mundial de Hipertensión Pulmonar celebrado en Dana Point
en el año 2008, la HTPP continúa como una entidad única dentro del Grupo I, esto
significa que la terapia específica de la HAP es válida para esta grave enfermedad (2).
Nos proponemos en este capítulo describir los criterios diagnósticos, la aproximación
óptima a las pruebas complementarias que tenemos que solicitar, la historia natural de
la patología, las consideraciones especiales previas al Trasplante Hepático (TH) y el
manejo perioperatorio.
DEFINICIÓN
La HTPP está caracterizada por el desarrollo de una Hipertensión Arterial Pulmonar
en asociación con una Hipertensión Portal con ó sin enfermedad hepática; la asociada
a esta última es la que es de nuestra consideración; y aunque la HTPP es una
complicación no muy común (<1%) de la cirrosis (3-4), en un análisis de variables
múltiple, el sexo femenino, y enfermedades hepáticas autoinmunes como la cirrosis
144
biliar primaria estaban significativamente asociadas a la HTPP y la edad media de
presentación era de 53 años.
En algunos estudios la infección hepática por el virus C asociado al sexo masculino
parece un factor protector contra la HTPP, así como que la HTPP no está asociada a
la severidad de la disfunción hepática
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Las implicaciones clínicas son significativas. La HTPP produce variados síntomas no
específicos: disnea al esfuerzo, disnea en reposo, dolor torácico, presión torácica,
palpitaciones, vahídos y sincope (5).
Un estudio prospectivo de Hadengue et al muestra que el 60% de los pacientes con
HTPP eran asintomáticos
Las anormalidades presentes a la exploración incluyen: Separación y acentuación del
segundo sonido cardiaco, galope S3 derecho, distensión de las venas del cuello,
ascitis y edemas de las extremidades.
Los signos físicos pueden estar ausentes en HTPP moderada, excepto porque se
presenta un estado circulatorio hiperdinámico y por otra parte en las HTPP severas
con enfermedad hepática severa se presenta una sintomatología florida: ascitis,
edemas de extremidades inferiores.
Por tanto para hacer el diagnóstico de HTPP, un alto grado de sospecha clínica debe
existir y una apropiada batería de estudios diagnósticos deben seguir a esas
sospechas.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
El diagnóstico es establecido tras la cateterización del corazón derecho y la toma y
cálculo de las medidas hemodinámicas pulmonares. La Ecocardiografía Transtorácica
Doppler es una elección razonable como medio de diagnóstico, pero las
anormalidades del corazón derecho y la estimación de las presiones arteriales
pulmonares, no son ni suficientes ni seguras para llegar al diagnóstico de HTPP. Un
punto clave de la HTPP es la obstrucción al flujo de la arteria pulmonar causado por
vasoconstricción, proliferación del endotelio y de los constituyentes del músculo liso de
145
la pared vascular añadido a los fenómenos de trombosis “in situ”. Por tanto el
incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar (RVP) es necesaria como parte de la
definición.
Para diferenciar la hemodinámica normal del cirrótico y la HTPP, la Asociación
Europea para el estudio del hígado (EASL) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS)
han definido la HTPP como sigue: Presencia de Hipertensión Portal (HP), una Presión
de la Arteria Pulmonar media (PAPm) mayor de 25 mmHg con una Presión Pulmonar
Capilar de oclusión (PAPO) en rango normal (<15 mmHg) y un incremento de la RVP
calculada mayor que 240 dinas/seg/cm-5.
El estado hiperdinámico circulatorio de alto flujo asociado a la enfermedad hepática
avanzada puede conducir a un incremento de la Presión Sistólica de la Arteria
Pulmonar tomada con la Ecocardiografía Doppler y a una elevada PAPm tomada por
cateterismo del corazón derecho en ausencia de enfermedad vascular pulmonar
intrínseca. En estos casos la situación es de una RVP calculada dentro de un rango de
normalidad. Por otra parte nos encontramos casos con incremento del volumen central
reflejado por una (PAPO) elevada, dando lugar a una PAPm elevada pero con RVP
normal.
Por último, un marcado incremento de volumen asociado a disfunción ventricular
izquierda, ó la existencia concomitante de una verdadera HTPP con exceso de
volumen puede llevarnos a la confusión en la interpretación de los parámetros
hemodinámicos.
La presencia de un incremento del gradiente transpulmonar (PAPm - PAPO > 10
mmHg) sugiere un incremento de la resistencia al flujo pulmonar y merece tener un
seguimiento cercano.
La Hipertensión Pulmonar (HP) hemodinamicamente significativa se puede
considerar como un reto al equipo responsable. La meta de su tratamiento es mejorar
la función del ventrículo derecho (VD) reduciendo la postcarga y aumentando la
perfusión coronaria del VD.
Una HTPP moderada (PAPm > 35 mmHg) resulta en un significativo elevado riesgo
perioperatorio, y una HTPP severa (PAPm > 50 mmHg) es frecuentemente
considerada una absoluta contraindicación para el trasplante hepático (TH).
146
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
La Ecocardiografía Transtorácica Doppler es la prueba de elección para un paciente
con alta sospecha de HTPP (6-7). Múltiples medidas ecográficas son recogidas y con
especial énfasis los índices del corazón derecho tales como la Presión Arterial
Sistólica Pulmonar (PASP), presencia y severidad de la Regurgitación Tricuspídea
(RT) y medidas de la estructura del Corazón Derecho y su función. El Gradiente de
Presión de la Regurgitación Tricuspídea (GPRT) se calcula midiendo la Velocidad pico
de la RT usando una modificación de la ecuación de Bernoulli:
GPRT (mmHg) = 4 V2
donde V es la medida continua más alta de la onda Doppler de la velocidad de RT
(m/s) en el eje corto paraesternal (a nivel aórtico), inflow Venticular Derecho y vista
apical de las 4 cámaras.
La Presión Sistólica Ventricular Derecha (PSVD) es estimada sumando la Presión
Auricular Derecha (PAD) al GPRT, a saber:
PSVD = PAD + GPRT
A la PAD se le asigna uniformemente un valor de 10 mmHg sino puede ser estimada
por el ecocardiograma al no medir la vena cava inferior.
La Presión Arterial Sistólica Pulmonar (PASP) es definida como igual a la PSVD en
ausencia de obstrucción al flujo ó estenosis valvular pulmonar.
La presencia y severidad de la RT (graduada como ausente, leve, moderada y
severa), el Diámetro Venticular Derecho y el Cambio Fraccional del Área (CFA):
CFA = Área al final de la diástole del VD x Área al final de la sístole del VD
Área al final de la diástole del VD
La Excursión Sistólica del Plano del Anillo Tricuspídeo (TAPSE) y finalmente las
estructuras y función del Corazón Izquierdo con el grosor septal también deben ser
recogidos
Siguiendo la experiencia con Ecocardiografía Doppler de la Mayo Clinic en la que se
sugiere que una Presión Sistólica del Ventículo Derecho estimada superior a 50 mmHg
debería indicarse un cateterismo del corazón derecho, aunque este valor es centro
dependiente, así en publicaciones recientes se recomienda que el valor umbral de la
147
Presión Arterial Pulmonar sistólica estimada sea situado en 38 mmHg, pues
tendríamos una especificidad del 82% con una sensibilidad y valor predictivo negativo
del 100%, si además incorporamos la presencia ó ausencia de dilatación del ventrículo
derecho la especificidad aumenta al 93%, con lo cual reduciremos el número de
pacientes que sean sometidos a un cateterismo del corazón derecho.
Para terminar sobre la Ecocardiografía Transtorácica Doppler del corazón derecho,
podemos decir que puede ser predictiva de resultados adversos en el TH y es útil en la
selección y monitorización de los candidatos a un TH y en los receptores. Los datos
extraidos asociados al cateterismo del corazón derecho nos podrán servir en un futuro
para estratificar los riesgos previos al TH.
Tras la realización de un cateterismo cardiaco derecho, la repercusión hemodinámica
determinará si el paciente puede ser sometido con seguridad al TH.
La radiografía de Tórax y el electrocardiograma son pruebas diagnósticas de pobre
significación para llegar
al diagnóstico de HTPP.
Las anormalidades radiográficas como: arterias pulmonares centrales ensanchadas,
cardiomegalia, y las electrocardiográficas: eje derecho, bloqueo de rama derecha,
inversión de la onda T en derivaciones anteriores, son ya signos tardíos que sugieren
la existencia de una significativa y bastante posibilidad de una hipertensión arterial
pulmonar severa.
La medida de los niveles del péptido natriurético tipo B del plasma, no es una
determinación de elección para diagnosticar una HTPP.
HISTORIA NATURAL
En la era pre-TH la mediana y media de supervivencia de los pacientes
diagnosticados de HTPP era de 6 y 15 meses. La mortalidad; por fallo del corazón
derecho ó fallo hepático; tras el diagnostico aproximadamente era de un año.
Posteriormente en la era de los TH, la presencia de una HTPP era considerada una
absoluta contraindicación al TH pero las nuevas opciones terapéuticas han llegado a
validar la elegibilidad de estos pacientes para el TH. Tras la mejor selección de los
pacientes para el TH, la aparición de prostaciclinas (epoprostenol, treprostinil e
iloprost), antagonistas de las endotelinas e inhibidores de la fosfodiesterasa el
pronostico y la supervivencia ha mejorado.
148
FISIOPATOLOGÍA
Los mecanismos patogénicos responsables para el desarrollo de la HTPP
permanecen incompletamente comprendidos, aunque la angiogénesis es un factor
importante de inicio y de progresión. El desequilibrio entre factores pro y
antiangiogenícos son los responsables de las lesiones en el lecho vascular del
pulmón.
Un desequilibrio de mediadores de vasoconstricción y de vasodilatación es
etiologicamente relevante y como singularidad de la HTPP el gasto cardiaco está
aumentado, tipicamente observado en pacientes con hipertensión portal que puede él
mismo promocionar un remodelado vascular.
Otra hipótesis propuesta es, que los productos tóxicos procedentes del tracto
digestivo que con normalidad son aclarados por el metabolismo hepático, por
cortocircuitos portosistémicos, llegan al lecho vascular pulmonar, dañando su
endotelio. Los estímulos inflamatorios que son activados por este mecanismo son
importantes debido a la perdida de la capacidad fagocitaria del hígado y la frecuencia
aumentada
de
traslocación
bacteriana
facilita
la
circulación
de
citokinas
proinflamatorias, factores proangiogénicos ó endotoxinas bacterianas que producen
disfunción del endotelio vascular pulmonar.
Polimorfismos genéticos en el metabolismo estrogénico y otras vías como los
factores de crecimiento celular y apoptosis parecen también jugar un papel en el
desarrollo de la enfermedad.
Pacientes con HTPP tienen significativos elevados niveles de endotelina 1 y de
interleukina 6 y esto sugiere que el blanco de estos mediadores pueden tener un papel
en el tratamiento de la HTPP. De todas maneras a pesar de los sofisticados tests
realizados la patogénesis de la HTPP permanece esquiva.
CONSIDERACIONES PRETRASPLANTE
Una vez establecido el diagnóstico de HTPP (8) nos tenemos que preguntar:
1º) ¿ Hay que poner tratamiento previo al TH ?
2º) ¿ Qué tratamiento seleccionamos ‘?
3º) ¿ Qué niveles de hemodinámica pulmonar nos facilitaran un TH seguro ?
149
A la primera, la respuesta es afirmativa y despúes valorar si “la afección puede ser
controlado con eficiencia con terapia médica”, con respecto a la segunda, diremos que
con evidencias limitadas, la mayor experiencia es con el epoprostenol intravenoso;
aunque el desarrollo de una trombocitopenia con esplenomegalia, esta añadida a la
propia de la enfermedad hepática; nos obligaría a cambiar de medicación, asociado ó
no a nuevas moléculas bien por vía oral ó inhalatoria.
TERAPIA CONVENCIONAL
El uso de diuréticos es recomendado para el control de la sobrecarga sintomática de
fluidos y la oxigenoterapia prescrita para mantener una saturación de oxígeno superior
a 90%, pero ambas no han dado efectos demostrables sobre la mortalidad.
En pacientes con cirrosis los anticoagulantes no son usualmente administrados y los
Beta bloqueantes adrenérgicos que se utilizan para la profilaxis de las hemorragias
gastrointestinales por varices esofágicas están contraindicados por el empeoramiento
de la capacidad de ejercicio y de la hemodinámica pulmonar, estando indicada la
ligadura de las varices esofágicas en los pacientes con riesgo de sangrado.
Por otra parte la colocación de un shunt portosistémico intrahepático transyugular
(TIPS) en pacientes con HTPP no está indicado porque este procedimiento puede
aumentar la precarga cardiaca y potencialmente precipitar un fallo ventricular derecho.
Los bloqueadores de los canales del calcio deberían ser usados con cautela por la
vasodilatación mesentérica y aumento del gradiente de presión venosa hepática que
producen (9-10).
Por último indicar que hay grupos que reportan que el test vasodilatador en la
cateterización derecha es sólo de 1,7% entre los pacientes portadores de una HTPP
(10)
ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS
El epoprostenol es un análogo sintético de la prostaciclina denominado también PGI2,
fue la primera terapia aprobada por la Food and Drug Administration (FDA)
Norteamericana para el tratamiento de la HAP en 1995, administrado por infusión
intravenosa continua que requiere una vía central para su perfusión. Posee un potente
efecto vasodilatador tanto a nivel pulmonar como sistémico, actividad antitrombótica
150
por ser un inhibidor de la agregación plaquetaria y puede modular el remodelado
vascular pulmonar. Ricci GL et al muestran que el epoprostenol es más potente que el
óxido nítrico en bajar con mayor rapidez las RVP y sugieren que podría ser usado para
predecir la reversibilidad del HTPP: La vida media sistémica es corta (3-5 minutos) y
por eso debe ser administrado por una bomba específica. Complicaciones atribuibles a
la infusión incluyen dolor mandibular, flushing, nauseas, vómitos, diarreas, síntomas
catarrales y sepsis por infección del catéter. Los pacientes deben ser monitorizados
estrechamente para evitar una sobredosis que puede aumentar la vasodilatación
sistémica en pacientes con un previo bajo tono vascular sistémico y precipitar un fallo
cardiaco. Aunque el tratamiento está asociado con beneficios a corto y largo plazo en
pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática, no hay ensayos clínicos
controlados en pacientes con HTPP hasta la fecha.Sin embargo hay series de
pacientes seleccionados en los que se ha reportado efectos positivos en la capacidad
de ejercicio y en la hemodinámica pulmonar con la administración de epoprostenol
como terapeutica puente para que se pueda realizar un TH por su mejora en PAPm,
RVP, GC, aunque el tratamiento es oneroso y puede estar asociado con infecciones
sanguíneas severas relacionadas con los catéteres de administración (29-32).
El epoprostenol inhalado es usado por los anestesiologos en el periodo perioperatorio
para tratar la HAP, aunque no hay casos publicados sabemos del uso en algunos
centros tanto del epoprostenol como del óxido nítrico para el tratamiento perioperatorio
del HTPP. Los agentes inhalados se muestran con un perfil muy atractivo fisiológico y
farmacológico; han demostrado en algunos casos efectos favorables y usados también
como terapia puente hacia el TH (11-16).
En el periodo postoperatorio el epoprostenol es generalmente continuado por al
menos 6 meses hasta que de manera progresiva vaya siendo retirado según la
tolerancia del paciente.
Dos prostanoides adicionales están disponibles, el treprostinil y el iloprost, en Tabla 1
figuran algunas propiedades para su uso. En un reciente estudio sobre el iloprost los
autores concluyen que produce una mejora sintomática así como mejora en la
capacidad de ejercicio, pero no predice ni analiza la posiblidad del TH.
Un análogo de la prostaciclina sintética de administración oral llamado beraprost está
disponible en Japón y Europa pero no en los Estados Unidos y sólo ha sido reportado
un caso con HTPP donde se describe la mejora en los síntomas y la presión arterial
pulmonar fue controlada durante 18 meses (17-21).
151
A pesar del amplio uso de estos medicamentos, el impacto en la supervivencia de
estos tratamientos específicos no ha sido claramente establecido.
PROSTANOIDES
Treprostinil Inh.
Epoprostenol
Dosis individual
0,5-100
Frecuencia
Vida Media
Eliminación
Iloprost
R
(Tyvaso )
0,5-100
ng/kg/min
administración
Treprostinil
ng/kg/min
2.5-5 yg
9-12 resp.
2 horas
4 veces al día
infusión
Infusión continua
continua
3-5 min
3-4 horas
20-30 min
3-4 horas
IV
IV ó Subcutánea
Inhalado
Inhalado
Vía de
Administración
Tabla 1
Basados en la experiencia de los autores y en la de otros, creemos que merece la
pena el intentarlo para reducir las presiones pulmonares en pacientes con HTPP y
mejorar su riesgo quirúrgico.
Por último, análisis retrospectivos nos sugieren, que la reducción de la PAPm por
debajo de 35 mmHg y una RVP inferior a 250 dinas/seg/cm-5 minimiza el riesgo de
mortalidad por TH y el candidato puede ser seleccionado para el TH.
Los pacientes que reciben tratamiento vasomodulador y que continúan con una
PAPm entre 35 y 50 mmHg y una RVP entre 240 y 400 dinas/seg/cm-5 tienen un
elevado riesgo y una mortalidad perioperatoria del 50% y la decisión es centro
dependiente. Los pacientes con valores superiores a los anteriormente citados son
152
excluidos de la posiblidad de realizar un TH, aunque haya alguna descripción
excepcional de éxito al realizar un TH en este grupo de alto riesgo.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA
Los receptores de la endotelina son receptores acoplados a la proteína G, su
activación conlleva la elevación de los niveles de calcio intracelular. Tres receptores
han sido descritos: Endotelina A, Endotelina B1 y Endotelina B2
La endotelina (ET-1) es un potente vasoconstrictor endógeno y se han encontrado
evidencias que no solo juega un importante papel en la patogénesis de la HTPP sino
que puede también tener un papel relevante en la hipertensión portal y el remodelado
fibrótico hepático(11-14).
Estas observaciones conforman la base de la hipótesis que el antagonismo de ET-1
podría ser beneficioso en los pacientes con HTPP. El bosentan un antagonista no
específico de los receptores de la endotelina de administración oral y se ha
demostrado bien tolerado y efectivo en los pacientes con HTPP severa(15-20).
Varios grupos han demostrado que el bosentan es eficaz en los pacientes con
enfermedad hepática de la clase A y B de Child-Pugh, aunque su uso debe ser
limitado por temor a su hepatotoxicidad idiosincrática. El ambrisentan, nueva molécula
del mismo grupo con un antagonismo selectivo del subtipo A del receptor ET-1 ha sido
utilizado en pacientes con HTPP moderada y severa con significativa reducción de la
PAPm y de la RVP sin presentar efectos adversos en los tests de función hepática. Sin
embargo no tenemos datos hasta la fecha en pacientes con enfermedad hepática
avanzada(21-23), por lo que debemos ser particularmente vigilantes en estos últimos
pacientes que la introducción de los antagonistas de la ET-1 no den lugar a un
empeoramiento de la función hepática (22-32).
El sitaxsentan (no aprobado por la FDA) es un agente antagonista de los receptores
de la endotelina A
153
Antagonistas de los Receptores de la Endotelina
Medicamento
Ambrisentan
Bosentan
Dosis
5-10 mg
62,5-125 mg
Frecuencia de administración
Una vez al día
Dos veces al día
Vida media de eliminación
15 horas
5,4 horas
Vía de administración
Oral
Oral
Igual que ambrisentan, tos,
Efectos secundarios
Edema periférico, cefaleas,
fatiga, congestión nasal
síncope
y hepatotoxicidad
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA-5
El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador producido en el endotelio vascular
que ejerce sus efectos en el tono vascular a través de la producción aumentada del
segundo mensajero intracelular de la guanosina monofosfato (cGMP). Los efectos de
la cGMP está regulada por la enzima fosfodiesteras del tipo 5 (PDE-5). El sildenafil es
un potente y selectivo inhibidor de la PDE-5 que produce vasodilatación y actividad
antiproliferativa que ha sido aprobado para diferentes formas de Hipertensión Arterial
Pulmonar. En la patología que nos ocupa ha demostrado en algunos parámetros y
tests efectos favorables, como andar durante 6 minutos, clase funcional de New York
Heart Association y hemodinámica pulmonar sin aumentar significativamente el
número de efectos adversos, aunque en 2 de los 3 estudios evaluados sólo se ha
considerado a pacientes candidatos a TH, por tanto limitando la extrapolación a los
pacientes con HTPP en general.
Otros medicamentos de esta clase incluyen el vardenafil y tadalafil (33-46).
Sin embargo los inhibidores de la PDE-5 deberían ser empleados con precaución en
pacientes con HTPP pues algunos expertos han sugerido, que teoricamente pueden
aumentar el flujo sanguíneo esplácnico con un empeoramiento de la hipertensión
portal aunque no hay estudios realizados en este sentido y las investigaciones clínicas
próximas seguramente tendrán este objetivo.
154
Inhibidores PDE5
Medicamento
Tadalafil
Sildenafil
Dosis
40 mg
20 mg
Frecuencia de administración
Una vez al día
Tres veces al día
Vida media de eliminación
17,5 horas
3-5 horas
Vía de administración
Oral
Oral
Cefaleas, Mialgias, Flushing,
Efectos secundarios
Dispepsia, Diarrea, Lumbalgia,
Cefaleas, Mialgias, Lumbalgia;
Dispepsia, Diarrea
Dolor en Extremidades
MILRINONA
Es un potencial agente benéfico por su combinación de efectos inotrópicos y
vasodilatadores. Es comúnmente utilizado en pacientes con fallo ventricular izquierdo
con adecuada presión sanguínea sistémica. Su uso ha sido descrito para HAP crónica
y para HP tras trasplante cardiaco. Se ha descrito un caso en paciente con HTPP,
descubierto durante la realización del TH con evolución favorable, pero también otro
caso que falleció tras el TH, por lo que se sugiere que el manejo perioperatorio de una
inestable HTPP debe ser manejada con cautela (47). Los autores no explican por qué
eligen la milrinona en vez de los más comunes vasodilatadores.
MANEJO PERIOPERATORIO
Una vez indicada la realización del TH y cuando se presenta la disponibilidad del
órgano, con el paciente en quirófano, lo primero y fundamental para un buen control
hemodinámico es la monitorización que se inicia con la colocación de electrodos en
regiones posterior y anterolateral izquierda para la disponibilidad de marcapaso
transcutáneo así como si fuera necesario proceder a desfibrilación eléctrica durante la
realización del acto quirúrgico.
En región frontal colocamos sensores para control de la profundidad hipnótica y la
oximetría
cerebral,
en
región
anterior
del
toráx
para
monitorización
155
electrocardiografica, en dedo medio de la mano derecha para pulsioximetría y
manguito en brazo izquierdo para control de la tensión arterial.
Canalizamos una vena periférica y establecemos una perfusión de remifentanilo para
mantener al paciente colaborador y sedado; porque nos parece de importancia vital,
realizar la inducción anestésica con el mayor número de parámetros hemodinámicos
controlados; para realizar la canalización de la arteria, bien la radial ó femoral
izquierda preferiblemente y la canalización de una vía venosa central, de elección la
yugular interna derecha para colocar un catéter con balón flotante (Swan-Ganz).
Una vez establecida toda la monitorización procedemos a una inducción suave y
controlada con hipnóticos como el etomidato, propofol, midazolam según preferencias
y experiencia en el manejo de los citados, apoyado con un relajante muscular como el
cisatracurio, rocuronio y procederemos a la intubación endotraqueal y conexión a la
ventilación mecánica que también debe ser de instauración muy controlada por la
posible repercusión de la ventilación mecánica sobre el corazón especialmente el
derecho, que como ya sabemos en estos pacientes existe cierta disfunción
correlacionado con el grado de alteración de las presiones arteriales pulmonares.
Una vez ya el paciente anestesiado, tras comprobación previa en el preoperatorio de
no ser portador, ó son de grados leves de dilatación, de varices esofágicas,
colocaremos una sonda del ecógrafo transesofágico, como apoyo al diagnóstico de las
múltiples repercusiones que tendrán las distintas fases del TH.
En el periodo perioperatorio la preservación de la función del ventrículo derecho a
través del control de las presiones pulmonares es un componente crítico del manejo
global del paciente.
Es difícil determinar si las presiones pulmonares continuaran elevadas tras un exitoso
TH
CONCLUSIÓN
La HTPP es una patología no muy frecuente, pero cuando nos aparece asociado a
una afectación hepática que precisa de un solución drástica como la indicación de un
TH, su evaluación, seguimiento y tratamiento, requiere una intensa dedicación y una
decisión final difícil; al no estar aún completamente estratificados los riesgos asociados
a los datos encontrados tras las pertinentes pruebas complementarias, en la
evaluación de los pacientes, aunque gracias a la investigación y al descubrimiento de
156
nuevos medicamentos, podemos presentar casos exitosos que nos abren la
esperanza de mejorar y presentar alternativas validas en un futuro no muy lejano (4851).
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160
15.
MANEJO
DE
LA
HEMOSTASIA
INTRAOPERATORIA
DURANTE EL TRASPLANTE HEPATICO
Fuentes Pradera Mª Ángeles, Bueno Pérez-Victoria María
U.G.C. Bloque Quirúrgico H.G. Hospital Universitario Virgen Del Rocío.
INTRODUCCION
El sangrado ocurre de manera casi inevitable en los procesos
quirúrgicos mayores que implican al hígado, ya sean resecciones parciales o
en la cirugía del trasplante hepático. El trasplante hepático se ha asociado con
grandes pérdidas sanguíneas y altas necesidades de transfusión de
hemoderivados 1,2.
En los últimos 20 años se ha producido un descenso creciente en los
requerimientos de productos sanguíneos durante el trasplante hepático,
aunque hay grandes diferencias en las tasas transfusionales entre los centros.
Los
protocolos
de
reposición
de
hemoderivados
continúan
siendo
controvertidos por la ausencia de recomendaciones estandarizadas, las
diferencias entre los grupos en la monitorización de la coagulación y la
controversia en el uso de antifibrinoliticos2,3,4.
Existe una evidencia creciente sobre el aumento de morbimortalidad
relacionada con la transfusión de hemoderivados. Estudios recientes han
demostrado que las transfusiones intraoperatorias, especialmente de plasma
se asocian con un descenso significativo de la supervivencia a un año y un
ascenso de la morbilidad
4,5
. Según algunos autores,
la transfusión
intraoperatoria de plaquetas también es un potente factor de riesgo para la
supervivencia después de un trasplante hepático. Pereboom et al demostraron
que la transfusión de plaquetas durante el trasplante se relaciona con mayor
mortalidad por daño pulmonar agudo (TRALI) 6.
El manejo óptimo de la coagulación en los receptores de trasplante
hepático continúa siendo uno de los grandes retos en esta compleja cirugía.
161
FACTORES INTRAOPERATORIOS QUE CONTRIBUYEN A LA PÉRDIDA
SANGUÍNEA
Las pérdidas sanguíneas
y las necesidades de transfusión de
hemoderivados durante el curso intraoperatorio del trasplante son difíciles de
predecir y existen resultados dispares en la literatura. Según algunos autores
los factores principales que determinan las necesidades transfusionales
dependen de la severidad de la enfermedad hepática, la calidad del hígado
donante y experiencia del equipo trasplantador 1,4.
Aunque las causas del sangrado son multifactoriales, la gran magnitud
del trauma quirúrgico tiene un papel crucial. Esto puede verse agravado por
defectos en el sistema hemostático, tanto los existentes previamente como los
que ocurren durante la intervención. Estos últimos pueden ser divididos en
función de los tres pilares de la hemostasia en: secundarios a defectos de
factores de la coagulación, plaquetarios o disrregulación de la fibrinólisis. La
hiperfibrinolisis es una de las principales causas de sangrado no quirúrgico
durante el trasplante hepático. Las concentraciones plasmáticas de activadores
del plasminógeno aumentan durante la fase anhepática y tras la reperfusión
del injerto mientras exista insuficiencia hepática. La hipotermia, las alteraciones
iónicas y la toxicidad por el citrato también influyen en el sangrado5,6,7.
Algunas dificultades técnicas que se relacionan con más necesidades de
hemoderivados
son la trombosis portal y las adherencias originadas por
intervenciones previas, especialmente en hemiabdomen superior. Por otra
parte la técnica de piggyback y los tiempos quirúrgicos menores se asocian con
menores necesidades de hemoderivados 1.
Los trabajos del grupo de Massicotte, aportan resultados muy
interesantes en cuanto a los factores predictores de
hemoderivados 4.
la transfusión de
Realizan un análisis de la práctica transfusional en 500
trasplantes hepáticos consecutivos en un único Centro. Según sus resultados
el sangrado no se relaciona con la gravedad de la enfermedad hepática del
receptor. En su modelo de regresión logística para el trasplante sin transfusión
de hemoderivados, los factores que demostraron relación fueron el nivel de
hemoglobina inicial y la práctica de flebotomía intraoperatoria. Este grupo
realiza un protocolo de restricción de fluidos y mantenimiento bajo de la presión
venosa central durante la fase anhepática. De manera contraria a la creencia
162
clásica, Massicotte et al no encuentran relación entre los defectos de
coagulación preoperatorios medidos con test convencionales (INR y contaje
plaquetario) y el sangrado intraoperatorio. Por tanto consideran que estos test
no deben guiar la práctica transfusional durante el trasplante porque no son
predictores adecuados. Por ello no utilizan transfusiones de plasma
“preventivas” basadas en los niveles de INR. Además han comprobado que
este factor, por el contrario, se relaciona con más necesidad de transfusión de
concentrados de hematíes y mayor morbilidad postoperatoria. Según ellos,
esto es debido a la sobrecarga de volumen que provoca la transfusión de
plasma preventiva al inicio de la cirugía, lo que conlleva congestión venosa en
el territorio portal y mayor sangrado durante la fase de disección hepática. A
pesar de algunas limitaciones en el método, este grupo presenta unos
resultados excepcionales en cuanto a práctica transfusional y su innovadora
estrategia
anestésica
ha
servido
de
referencia
para
otros
grupos
trasplantadores, como el nuestro.
MEDIDAS INTRAOPERATORIAS PARA REDUCIR LAS PÉRDIDAS
HEMÁTICAS
Manejo anestésico
Actualmente es conocido que existe una alteración en la distribución del
volumen sanguíneo de los pacientes cirróticos, por ello una de las claves del
manejo anestésico consiste en evitar la administración excesiva de volumen y
mantener una relativa hipovolemia durante el trasplante, con el fin de disminuir
las pérdidas hemáticas y favorecer la descongestión del injerto
3,4
. Intentar
optimizar la presión de perfusión de los órganos mediante la administración de
volumen, puede llevarnos a un incremento excesivo de gasto cardiaco y a la
congestión del territorio esplácnico en los casos de hipertensión portal.
Basándose en ello, el grupo de Massicotte propone un protocolo de actuación
dirigido a mantener una presión venosa central (PVC) baja, a través de la
práctica de flebotomías cuando es posible y reponiendo mínimamente la
volemia antes de la fase anhepática
3,4
. Mediante esta técnica ellos ofrecen
resultados en los que se objetiva una importante reducción de las pérdidas
hemáticas y del consumo de hemoderivados sin perjudicar la función renal. Sin
embargo, los resultados de otros grupos discrepan con éstos. Schroeder et al
163
demostraron que la terapia dirigida a obtener PVC bajas estaba asociada a un
incremento significativo de la morbilidad y de la mortalidad. Aumentaba el riego
de episodios tromboembólicos, la necesidad de hemodiálisis y la mortalidad a
los 30 días del postoperatorio8. Otra medida dirigida a favorecer un estado de
moderada hipovolemia y conseguir reducir los requerimientos transfusionales,
es mediante el empleo de diuréticos. El manitol es especialmente útil en los
casos de síndrome hepatorrenal, ya que sus propiedades osmóticas favorecen
la descongestión de los órganos abdominales.1
Por otro lado, se deben evitar todas las situaciones asociadas a un
empeoramiento de la coagulación intraoperatoria, como la hipotermia y la
acidosis, ambas relacionadas con disfunción plaquetaria
5,7
.
Otra de las
estrategias propuestas para minimizar el sangrado, es disminuir la presión
venosa portal y en el injerto empleando bajos volúmenes corrientes y bajas
presiones positivas espiratorias1.
Tromboelastografía
El tromboelastograma (TEG) es una herramienta que nos permite medir
las propiedades viscoelásticas de la sangre de una manera dinámica y global.
Es una prueba que se realiza a la cabecera del enfermo y nos ofrece valiosa
información acerca del estado funcional del coágulo. La principal utilidad del
TEG es que permite integrar las pruebas de coagulación convencionales con la
función plaquetaria y así dar una idea global de la hemostasia. Esto permite
identificar con precisión el defecto subyacente en la cascada de coagulación, lo
que facilita un tratamiento selectivo de la hemostasia. En varios estudios donde
se medía la cantidad de sangre trasfundida basándose en TEG o en test
convencionales de coagulación, se objetivó una reducción de los concentrados
de sangre trasfundidos en el grupo del TEG. Lo mismo se demostró con el
consumo de plasma fresco congelado 9,10.
Estrategias farmacológicas
Antifibrinolíticos
Los antifibrinolíticos son útiles en los casos en los que el sangrado se
produce por un exceso de fibrinolisis, pero son potencialmente dañinos en
aquellos pacientes con estados protrombóticos como el Síndrome de BuddChiari, pacientes retrasplantados, fallo hepático fulminante, cirrosis biliar
primaria, colangitis esclerosante primaria, trombosis portal y enfermedad
164
hepática maligna. De los dos grupos de antifibrinolíticos disponibles, análogos
de la lisina (ácido épsilon aminocaproico y ácido tranexámico) e inhibidores de
la serín proteasa, el ácido tranexámico (AT) es el que se usa con más
frecuencia.
El ácido épsilon amino caproico (EAC) tiene menos poder antifibrinolítico
que el AT y su uso profiláctico en el trasplante hepático no reduce las
necesidades de transfusión de sangre 11.
Existe una importante evidencia en la reducción de concentrados de
hematíes trasfundidos con el uso de AT en varios tipos de cirugía1, pero su
efectividad en el trasplante hepático aún está en estudio. Massicotte et al
compararon la eficacia del AT con la aprotinina y en su experiencia la eficacia
de la aprotinina no fue superior a la del AT 4. Aunque la reducción de las
necesidades transfusionales con el empleo de la aprotinina
ha sido
ampliamente demostrada, su uso se ha visto reducido desde que su empleo se
asoció a mortalidad en cirugía cardiaca 1.
Factor VII recombinante (FVIIr)
El uso del FVIIr se ha asociado a eventos tromboembólicos en cirugía
cardiaca y en hemorragias cerebrales, por lo que no se recomienda su uso
profiláctico. Se considera una opción como “terapia de rescate”, es decir,
utilizarlo en aquellas situaciones en las que ningún otro tratamiento ha sido
eficaz 1.
Recuperadores de sangre
El empleo de recuperadores sanguíneos en el trasplante hepático es
controvertido. Hay estudios que demuestran que su uso se asocia a un menor
requerimiento de sangre alogénica mientras que otros, lo asocian a una mayor
pérdida de sangre secundaria a fenómenos de fibrinolisis. Esta fibrinolisis es
inducida por la liberación de sustancias procedentes de las células sanguíneas
del recuperador o del hígado trasplantado que no han sido eliminadas en el
proceso de lavado. Actualmente el empleo de recuperadores en aquellos
trasplantes en lo que se presume una gran pérdida de sangre, es una práctica
común11.
165
NUESTRA EXPERIENCIA
Desde el año 2009, apoyándonos en los magníficos resultados del grupo
de Massicotte4, comenzamos a modificar nuestras pautas de actuación en el
trasplante hepático. Desde entonces, nuestro grupo mantiene una actitud
restrictiva en cuanto a la fluidoterapia y a la transfusión de hemoderivados.
El estado de hipovolemia es dirigido a través de la información que nos
aportan
los parámetros de volemia del monitor PiCCO (Pulsion Medical
System©). Tradicionalmente
conseguir unos valores adecuados de gasto
cardiaco y de presión arterial se lograba tanto con fluidoterapia como con el
empleo de drogas vasoactivas, puesto que nosotros evitamos al máximo la
infusión de líquidos antes de la reperfusión, hacemos un uso precoz de las
drogas vasopresoras.
En esta situación de hipovolemia inducida, monitorizamos la perfusión
tisular a través de oximetría cerebral y de la saturación venosa central.
Nuestra actitud frente a la transfusión se puede resumir en “esperar y
ver”. Inicialmente no corregimos ningún parámetro de la coagulación que esté
alterado en los test convencionales de coagulación. Una vez canalizadas las
vías, se le facilita una muestra de sangre a la persona responsable de la
tromboelastografia que comenzará la medición. En función de cómo afecte
clínicamente el sangrado al paciente, la impresión del cirujano observando el
campo quirúrgico y los resultados del tromboelastograma, el anestesiólogo
tomará
la
decisión
de
transfundir
o
no.
Gracias
al
empleo
del
tromboelastograma, el tratamiento irá dirigido a corregir el defecto de modo
selectivo,
evitando
transfusiones
masivas
de
diferentes
componentes
sanguíneos.
Mediante este planteamiento, en el año 2012 el consumo de
hemoderivados, especialmente de plasma fresco disminuyó drásticamente.
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167
16. MANEJO INTRAOPERATORIO DE LA INSUFICIENCIA
RENAL EN EL TRASPLANTE HEPATICO
Inmaculada Benítez Linero, Luis José Rodríguez Ramos, Fernando Brea Gómez
U.G.C. Bloque Quirúrgico H.G. Hospital Universitario Virgen Del Rocío.
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia renal (IR) pre-trasplante hepático es un importante predictor de
morbimortalidad post-trasplante. Estos pacientes tienen una mayor incidencia de
sepsis, pasan más días ingresados en la UCI, se dializan más en el postoperatorio y,
todo ello, incrementa los costes1. Más del 80% de los pacientes sometidos a un
trasplante hepático padecen fallo renal en las primeras 48 horas de postoperatorio,
pudiendo ascender hasta el 50% de mortalidad si esta disfunción continua a los 30
días después de la cirugía y hasta el 90% si se necesita hemodiálisis3.
Parece lógico evitar situaciones clínicas de riesgo, mantener la homeostasis y
trabajar estrechamente con los especialistas implicados para disminuir la incidencia de
esta entidad y mejorar el pronóstico de nuestros pacientes.
ETIOLOGÍA
En el paciente con hepatopatía crónica podemos encontrar un fallo renal agudo
(IRA) o crónico (IRC). Éstos pacientes tienen mayor susceptibilidad a presentar una
IRA ya que el estado cirrótico produce vasodilatación y reduce el volumen sanguíneo
efectivo además de estimular hormonas vasoactivas.
TABLA 1. Causas de insuficiencia renal en el paciente con enfermedad hepática
crónica 4.
IRA
IRC
Hipovolemia (diuréticos, hemorragia, diarrea)
Síndrome Hepato-renal tipo 2 (SHR-2)
Síndrome Hepato-renal tipo 1 (SHR-1)
GN asociada a infección VHC
Necrosis tubular aguda
GN asociada a infección VHB
Agentes nefrotóxicos (AINEs, aminoglucósidos,
contraste radiológico)
Nefropatía
Sepsis
Nefropatía diabética (principalmente combinada
Ig
A
(principalmente
en
cirrosis
alcohólica)
con hepatitis no alcohólica
AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos. GN: glomerulonefritis. VHC: virus hepatitis C.
VHB: virus hepatitis B.
168
FISIOPATOLOGÍA
Nos centraremos en los diferentes mecanismos que intervienen en el
compromiso secundario de la función renal en el contexto de la enfermedad hepática
avanzada.
La perfusión sanguínea renal y la tasa de filtrado glomerular (TFG) dependen
del gasto cardíaco (CG), la presión arterial media (PAM), el tono muscular de las
arteriolas renales, la autorregulación renal y la presión intraabdominal (PIA). En
estadios avanzados de la enfermedad hepática la PAM está disminuida como
consecuencia de la vasodilatación arterial, existe un estado hiperdinámico con tono
adrenérgico aumentado, la síntesis renal de péptidos vasoprotectores está disminuida
y la PIA puede estar aumentada con la existencia de ascitis 4.
El aumento del GC es capaz de compensar la vasodilatación que se produce
desde estadios tempranos de la enfermedad hepática, principalmente en el territorio
esplácnico. En estadios más avanzados ya no es capaz y se produce una reducción
del volumen sanguíneo efectivo y de la PAM. En este punto existe un estado
hipovolémico que activa los sistemas neurohormonales que intentan producir
vasoconstricción con idea de mantener una presión de perfusión tisular adecuada. La
retención de sodio y agua por parte del riñón también contribuye a este fin. El árbol
vascular renal es mucho más sensible que el territorio esplácnico a los
vasoconstrictores endógenos, facilitando la hipoperfusión renal. La autorregulación
renal también se ve afectada en este contexto 4.
Al mismo tiempo la función cardíaca se ve mermada ya que, aunque al
principio conseguía compensar el estado hipovolémico y se enfrentaba con una baja
postcarga como consecuencia de la vasodilatación, finalmente su reserva limitada lo
hace claudicar apareciendo la cardiomiopatía propia del cirrótico.
La ascitis, facilitada por la retención renal de sodio y agua ya comentada como
intento de mantener la normovolemia, contribuye a aumentar la PIA que cuando
supera los 20 mmHg provoca hipoperfusión renal y un riesgo aumentado de padecer
fallo renal.
Como podemos observar existen multitud de factores interconectados que
participan en la patogénesis del fracaso renal en el paciente con enfermedad hepática
avanzada. Es necesario conocerlos y averiguar en qué momento nos encontramos
para realizar un manejo adecuado.
DIAGNÓSTICO
Como ha demostrado el escore MELD, la creatinina sérica (Cr) tiene un fuerte
valor pronóstico en pacientes con cirrosis. Sin embargo, las mediciones basadas en la
169
Cr y los valores calculados a partir de ésta tienden a sobreestimar la función renal en
el paciente cirrótico 1.
La IRA se define como una reducción brusca (48 horas) de la función renal
manifestada por un aumento de la Cr sérica de al menos 0,3 mg/dL o un aumento del
50% del valor basal, o por una diuresis menor de 0,5 ml/kg/h durante más de 6 h 5.
El síndrome hepato-renal (SHR) es una forma de IRA que se da únicamente
cuando existe aumento de la Cr sérica acompañado de una descompensación cirrótica
o fallo hepático fulminante junto a otros criterios 6. Tabla 2. Existen 2 tipos de SHR: el
tipo 1, que se instaura más rápidamente, de pronóstico ominoso y con fallecimiento en
pocas semanas ;y el tipo 2, que tiene una evolución más lenta y se produce en
pacientes con función hepática relativamente más preservada.
TABLA 2. Criterios diagnósticos del SHR.
1. Enfermedad hepática aguda o crónica e HTP.
2. ↓ del FG dado por una Cr > 1.5 mg/dL (133 umol/L) o un ACr < 40 ml/min que progresa en días o
semanas.
3. Ausencia de shock, infecciones bacterianas o tratamiento reciente con nefrotóxicos.
4. Ausencia de cualquier causa aparente de IR como pérdidas de líquidos renales (pérdida de peso >
500 g/día por varios días para los que tienen ascitis sin edema periférico y > 1000 g/día en aquellos
pacientes con ascitis y edema de extremidades) o gastrointestinales (diarrea o hemorragias).
5. Ausencia de signos de enfermedad del parénquima renal sugerido por proteinuria (> 500 mg/día) o
hematuria (< 50 glóbulos rojos por campo y/o daño renal en la ecografía).
6. No mejoría en la Cr sérica (objetivo disminución a niveles < 1.5 mg/dL después de dos días de haber
suspendido los diuréticos y expandir el volumen intravascular con albúmina 1 g/Kg de peso hasta un
máximo de 100 g/día).
HTP: hipertensión portal. Cr: creatinina.
TRATAMIENTO
El mejor tratamiento del fracaso renal agudo en la enfermedad hepática es la
prevención de todas las causas que pueden desencadenarlo. Sin embargo, no hay
ningún tratamiento específico y en todo paciente con empeoramiento de la función
renal la primera medida a tomar sería la optimización del flujo renal y evitar los
factores nefrotóxicos.
1.- MANEJO INTRAOPERATORIO
La técnica anestésica empleada en estos pacientes no difiere en términos
generales de la utilizada en cualquier trasplante hepático. Si fuese necesario, los
pacientes deben ser hemodializados o transfundidos para corregir la coagulopatía,
antes de su llegada a quirófano 10.
1.A. - OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA HIPERPOTASEMIA
170
Durante el trasplante hepático, y principalmente durante la fase de reperfusión, el
fallo renal contribuye a provocar alteraciones potencialmente
peligrosas en el
equilibrio electrolítico, ácido-base y balance hídrico, los cuales pueden asociarse con
arritmias malignas y reducción de la contractilidad cardiaca. Según el mecanismo de
acción, disponemos de las siguientes opciones terapéuticas para disminuir los niveles
de potasio sérico 12:
•
Antagonismo cardiaco o cardioprotección:
o
Sales de calcio: antagonizan la hiperexcitabilidad de la membrana de
las
células
cardiacas
en
la
hiperpotasemia
con
alteraciones
electrocardiográficas. No disminuyen el potasio. Hay que tener
precaución al administrarla junto con digoxina ya que puede provocar
bradicardia. Se administra 1 gr iv en 2-5 minutos. Inicio de la acción en
5-10 min. Duración 30-60 min. Disponemos de dos formas: Gluconato
cálcico (suele ser la primera opción en situaciones de no parada
cardiorrespiratoria) y Cloruro cálcico (posee mayor biodisponibilidad).
•
Desplazamiento de potasio al interior de la célula:
o
Insulina (junto con glucosa): potencia la bomba Na-K ATPasa. Este
efecto es independiente del efecto hipoglucémico e independiente de la
función renal. Se emplea la insulina NPH (regular o rápida). Disminuye
la concentración sérica de potasio a razón de 0.6-1 mmol/L en 60 min.
Normalmente se administran 10 UI de insulina rápida junto con 25-50g
de glucosa iv. Inicio de acción 15-30 min. Duración 6-8 horas.
o
Bicarbonato sódico: disminuye los hidrogeniones (H+) extracelulares lo
cual provoca un aumento del sodio intracelular. Este aumento del Na
intracelular provoca que sea intercambiado por K extracelular a través
de la bomba Na-K ATPasa, para mantener el equilibrio iónico
intracelular. Se administra aproximadamente 50 ml de bicarbonato 1M
iv. Inicio de acción 30-60 min. Duración 6-8 horas. Su eficacia es
dudosa. Precipita junto al calcio. Puede provocar hipocalcemia (tetania)
e hipernatremia (edema pulmonar). No administrar por la misma vía que
las aminas vasoactivas.
o
Salbutamol: es un agonista-B2. El estímulo B2 activa la Adenil-ciclasa
que provoca un aumento del AMPc 3´5´. Esto da lugar a un aumento
del intercambio a través de la bomba Na-K ATPasa. Su efecto es dosis
dependiente. Es más efectivo por vía intravenosa que inhalatoria. Se
administran 0.5 mg iv o 10-20 mg nebulizado. Inicio de acción 5-8 min.
171
Duración 2-3 horas. Los B-Bloqueantes disminuyen su respuesta. En
casos de IRC terminal, el 40% de los pacientes no responden.
•
Eliminación de potasio:
o
Diuréticos del asa: provocan un aumento de la excreción de K en el
riñón, debido a un mayor aporte de Na en el túbulo distal. No hay
ensayos clínicos que demuestren su uso en la hiperpotasemia. Se
administran 40-200 mg iv. Inicio de acción 30 min. Duración de acción
varias horas.
o
Técnicas de reemplazo renal: es el método más rápido y eficaz.
1.B.- TECNICAS DE DEPURACION EXTRARRENAL (TDER) O REEMPLAZO
RENAL (TRR)
Las técnicas de depuración extrarrenal son procedimientos de depuración
sanguínea extracorpórea que intentan sustituir la función renal durante un período de
tiempo. Se basan en tres mecanismos: convección, difusión y absorción. Permiten
aclaramiento de urea, Cr y electrolitos, así como la eliminación de grandes volúmenes
de fluidos a través de membranas semipermeables. El sistema de depuración
extrarrenal indicado en el trasplante hepático debe tener las siguientes características
10
:
-
Alta eficiencia, obteniendo resultados en cortos períodos de tiempo. Estos
pacientes necesitan una rápida corrección del equilibrio electrolítico y del
agua corporal.
-
Abordaje vascular sencillo, con pocas complicaciones inherentes a la
técnica y relacionadas con la coagulación. Se realizará la canulación de una
vía central gruesa, normalmente de doble luz.
-
Independiente de la situación hemodinámica del paciente.
-
Independiente de la técnica quirúrgica.
Las funciones principales de las TDER son 10:
-
Regulación de la volemia: el balance negativo necesario que no aporta el
riñón se obtendrá por técnicas que eliminen volumen, como la ultrafiltración
(UF) o la hemofiltración (HF).
-
Eliminación de productos nitrogenados: urea, ácido úrico y metabolitos de la
Cr.
-
Regulación del equilibrio ácido-base: los TDER permiten el aporte de
sustancias alcalinas.
172
-
Regulación del equilibrio electrolítico: permiten optimizar los niveles de Na,
K y Mg principalmente.
Así, los sistemas útiles para el trasplante hepático serían: Hemodiafiltración
(HD) venovenosa continua de alto flujo y hemodiálisis intermitente convencional. Las
TRR están recomendadas, sobre todo, ante hiperpotasemias mayores de 6 mEq/L y
oliguria 10.
A medida que ha ido mejorando el manejo intraoperatorio y la técnica
quirúrgica y acortándose los tiempos quirúrgicos, las necesidades de UF han ido
disminuyendo. En cambio, no ocurre igual con la necesidad de HD, ya que el K sérico
depende en gran medida de la cantidad y calidad de los aportes de hemoderivados. La
técnica de piggy-back puede influir favorablemente en la menor necesidad de UF al
proporcionar una mayor estabilidad hemodinámica durante la fase anhepática,
evitando cuadros de hipotensión y sobrecargas de volumen como ocurrirían con el
clampaje total de la vena cava inferior 10.
Parece que el uso de terapia de reemplazo renal
continua (TRRC) en el
perioperatorio, y especialmente en el intraoperatorio, durante el trasplante hepático
ayuda al manejo de la inestabilidad cardiovascular y metabólica que suelen presentar
estos pacientes. Según Douthitt et al, este efecto de estabilización hemodinámica que
puede aparecer en la reperfusión del injerto, parece explicarse por la eliminación de
las citokinas proinflamatorias vasodilatadoras que se liberan a la circulación sistémica.
Su uso intraoperatorio permite cierta flexibilidad para los anestesistas en el manejo del
trasplante hepático complicado con fallo renal agudo 7.
El estado funcional hepático y las condiciones quirúrgicas son factores más
determinantes en el consumo de hemoderivados que la instauración de HD
introperatoria. También parece claro que la situación crítica de estos pacientes es la
que influiría en la mayor presentación del Síndrome Post-reperfusión y no parece que
haya ningún tipo de influencia de la HD 10.
En cuanto a la necesidad de anticoagulación, Townsend et al concluyeron en
su estudio que no hay necesidad de anticoagulación del circuito en la TRRC durante el
trasplante hepático 8.
BIBLIOGRAFÍA
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174
17.
MEDICINA
TRANSFUSIONAL
EN
EL
TRASPLANTE
HEPÁTICO
M. Carmona, P. Noguerol, J. Martín, C. Calderón Cabrera, JA Pérez Simón
Unidad de Gestión Clínica de Hematología y Hemoterapia
INTRODUCCIÓN
El soporte transfusional forma parte integral del trasplante hepático. El papel
del Hematólogo en el Servicio de Transfusión no sólo se basa en el suministro de
componentes sanguíneos, sino también en la identificación y resolución de los
problemas inmunohematológicos
de estos pacientes para transfundirles con
seguridad.
Aunque los componentes sanguíneos son en la actualidad extremadamente
seguros en cuanto a la transmisión de enfermedades virales, las reacciones y efectos
adversos a la transfusión pueden ocurrir y deben ser siempre considerados al
indicarla.(1) La eficacia de la trasfusión dependerá por tanto del diagnóstico precoz de
las alteraciones hemostáticas e inmunohematológicas, y de la correcta prescripción de
componentes sanguíneos.
En los últimos años la implementación de una política transfusional restrictiva
en pacientes sometidos a trasplante hepático está teniendo impacto en el uso de
productos sanguíneos.
INMUNOHEMATOLOGÍA DEL TRASPLANTE HEPÁTICO
Para
disminuir
la
incidencia
de
efectos
adversos
de
causa
inmunohematológica, es necesaria una comunicación fluida entre el equipo
trasplantador y el servicio de transfusión que permita obtener una historia transfusional
y/u
obstétrica
completa
del
paciente,
realizar
y
registrar
los
estudios
inmunohematológicos con la mayor antelación posible considerando la posibilidad de
aloinmunizaciones del donante, y optimizar así el soporte transfusional prestando
especial atención a los casos de aloinmunizaciones múltiples o frente a antígenos
eritrocitarios de alta frecuencia. Se describen a continuación las principales
complicaciones inmunohematológicas asociadas al trasplante hepático:
1. Aloinmunización por trasfusiones previas
La predisposición
en cirróticos y afectos de hepatitis vírica a formar
anticuerpos, y las trasfusiones previas recibidas por hemorragias digestivas , hacen
relativamente frecuente la presencia de aloanticuerpos antieritrocitarios, si bien ha
disminuido en los últimos años por la mejor prevención del sangrado por la
175
hipertensión portal, y los avances de la propia cirugía del trasplante. Pueden
requerirse estrategias de optimización de unidades compatibles en casos de
anticuerpos frente a antígenos de alta frecuencia o presencia de múltiples anticuerpos.
Es fundamental el estudio de grupo ABO y Rh realizado preferentemente en dos
muestras extraidas en distinta fecha, la detección temprana de anticuerpos, y que el
resultado figure en la historia del paciente haciendo constar la dificultad para encontrar
sangre compatible antes de la intervención.
2. Incompatibilidad ABO entre donante y receptor
Los antígenos ABO pertenecen al sistema Mayor de histocompatibilidad, por
lo que es fundamental para el implante elegir un órgano compatible ABO (tablas I-II).
Tabla I -II
INCOMPATIBILIDAD MAYOR
Cuando en el suero del receptor existen
anticuerpos frente a los antígenos del donante
Sistema ABO :
Receptor O con donante A
Receptor O con donante B
Receptor O con donante AB
Receptor A con donante AB
Receptor B con donante AB
INCOMPATIBILIDAD MENOR
Cuando en el suero del donante existen anticuerpos frente a
los antígenos del receptor.
Sistema ABO:
Receptor A con donante O
Receptor B con donante O
Receptor AB con donante O
Receptor AB con donante A
Receptor AB con donante B
Se trasfunde isogrupo con el donante desde que se conoce el mismo
Las aglutininas anti-A y anti-B presentes en el plasma del receptor se fijan al
endotelio hepático iniciando el proceso de fijación del complemento, daño vascular y
trombosis que desemboca en la isquemia y el rechazo del órgano trasplantado en
caso de incompatibilidad Mayor ABO. Cuando por la urgencia del caso se recurre a
trasplantar un hígado con incompatibilidad Menor, el Banco de Sangre debe estar
avisado para adecuar la hemoterapia . En el 40% de los casos los linfocitos pasajeros
176
presentes en el injerto producen anticuerpos anti A y ó anti B IgG
frente a los
antígenos A y B de los hematíes del receptor, con Test de antiglobulina directa
(Coombs directo) positivo. Esto da lugar a una hemólisis pasajera en el primer mes
postrasplante, que en algunos casos puede ser grave. Trasfundir tempranamente
hematíes del grupo del donante es la mejor forma de reducir la gravedad del cuadro.
(2) Se han descrito de manera análoga anticuerpos frente a antígenos del sistema Rh
y otros sistemas antigénicos eritrocitarios. En caso de conocerse de antemano la
aloinmunización del donante del hígado, el receptor debe recibir transfusiones de
concentrado de hematíes carentes del antígeno implicado.
CARACTERÍSTICAS DE LOS COMPONENTES TRASFUNDIDOS
Actualmente la transfusión es una terapia muy segura gracias al esfuerzo de
los Centros de Trasfusión durante los últimos años. Pero a pesar de las pruebas
efectuadas a todos los donantes existe una primera fase de la enfermedad infecciosa,
llamada periodo de ventana, durante la cual, hay agentes infecciosos en la sangre que
no se pueden detectar y por tanto son potencialmente transmisibles. Aunque no se
puede garantizar de manera absoluta la imposibilidad de contagio de estas
enfermedades y de otras todavía aún no conocidas, su probabilidad es muy remota.
Con la aplicación de biología molecular ( Amplificación de Ácidos Nucleicos
NAT) al estudio de los donantes, se pueden excluir en un 98% las enfermedades
transmisibles por transfusión como el virus VIH y la Hepatitis B y C, entre otras,
reduciendo al máximo los períodos de ventana a 5 días para el HIV y la Hepatitis C, y
a 30 días para el virus de la Hepatitis B. Los componentes sanguíneos habitualmente
disponibles para el soporte transfusional en nuestro medio son los concentrados de
hematíes leucodeplecionados en solución aditiva SAG-Manitol,
plasma fresco
congelado cuarentenado, y concentrados de mezcla de plaquetas leucodeplecionados
(pooles de 4-6 donaciones obtenidos a partir de capa leucoplaquetar). Ocasionalmente
se dispone de concentrados de plaquetas leucodeplecionados obtenidos mediantes
plaquetoaféresis de un sólo donante.
La leucodepleción universal de los componentes sanguíneos celulares ha
disminuido el riesgo de transmisión de CMV por transfusión (3), con una utilidad
limitada por la alta prevalencia de CMV en nuestro medio), y por otro lado ha eliminado
casi por completo el riesgo de enfermedad injerto contra el huésped transfusional
(EICH-T), y por ello el trasplante hepático (y de órgano sólido) no está incluido entre
las recomendaciones actuales de irradiación de componentes sanguíneos.
177
MONITORIZACIÓN DE LA HEMOSTASIA
Los pacientes trasplantados presentan una serie de retos para el hematólogo
en cuanto al soporte transfusional y control hemostático. El déficit de factores de
coagulación, la trombopenia por secuestro esplénico y bajos nivel de trombopoyetina,
la disfunción plaquetaria y la anemia están presentes en muchos de los pacientes de
manera
basal,
y
por
otro
lado
algunos
pacientes
tienen
un
estado
de
hipercoagulabilidad. Durante la fase preanhepática de disección del órgano, la
hipertensión portal contribuye al sangrado, la hiperfibrinolísis es frecuente en la fase
anhepática al perderse el balance entre inhibidores y promotores de la misma, y tras el
implante, el nuevo hígado está anticoagulado por el tratamiento previo del donante y
por la liberación desde el endotelio a la circulación del receptor de sustancias análogas
a heparina.
El cirujano hepatobiliar dispone de varias técnicas quirúrgicas para garantizar la
hemostasia y minimizar los requerimientos trasfusionales.
La monitorización en
quirófano de la hemostasia mediante tromboelastometria (TEM) ,la hematimetría y la
bioquímica del paciente, han permitido una respuesta rápida y dirigida para la
corrección de alteraciones de la coagulación y el soporte transfusional adecuado.(4)
La TEM da respuesta rápida (15-60 minutos) a los estudios convencionales de
coagulación, permitiendo una corrección rápida de las alteraciones de la hemostasia,
ahorrando en ocasiones transfusiones innecesarias y disminuyendo escenarios
clínicos de sangrado, transfusión masiva y coagulopatías de consumo. Pero además
permite monitorizar la hiperfibrinolísis, corregir de manera rápida la heparinización del
paciente y establecer el potencial beneficio de antifibrinolíticos, así como orientar en
primera instancia situaciones de hipercoagulabilidad. La TEM está integrada en
nuestro hospital en estos pacientes.
Sin embargo, aún
existen enfermos que presentan sangrado importante
durante la cirugía y sus características no difieren de las de otros que apenas sangran.
De igual forma hay algunos con aumentado riesgo trombótico.
Sería deseable una mejor identificación del riesgo hemorrágico y trombótico de estos
pacientes, e introducir en el estudio pretrasplante las pruebas de laboratorio idóneas
para conseguirlo.
PRÁCTICA TRANSFUSIONAL EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
La transfusión, sobre todo la de gran volumen, está asociada a un aumento de
complicaciones (infecciones por Citomegalovirus, mayor tiempo de estancia en la
unidad de cuidados intensivos y mayor incidencia de fallos de injerto y mortalidad del
paciente ) Numerosos estudios han demostrado que la transfusión de concentrados de
178
hematíes
o plaquetas es un predictor independiente de disminución de la
supervivencia del injerto y del paciente de 1 a 5 años y esta reducción es proporcional
a la cantidad de productos sanguíneos transfundidos (5).
En nuestro hospital la mejora de las técnicas quirúrgicas, la experiencia del
equipo de trasplante y la introducción de nuevas técnicas “point of care” como la
tromboelastometría para orientar los requerimientos transfusionales de los pacientes
sometidos a trasplante hepático, han permitido una extraordinaria reducción de las
complicaciones hemorrágicas y del consumo medio de componentes sanguíneos.
Tabla III
Cons umo Hemoderivados
TOH
350
Reduc c ió
ión
56 % CH
95%
95% P F
67 % de P L Ts
300
250
CH 200
PFC
CMP 1 50
1 00
50
0
2008
2009
201 0
201 1
201 2
Más de un 30% de los pacientes no reciben ningún componente sanguíneo en
el período perioperatorio inmediato (tabla IV) y también se ha reducido el numero de
pacientes de trasplante hepático que han recibido mas de 10 unidades de
concentrados de hematíes el el acto quirúrgico (transfusión masiva), pasando de 11
pacientes en el 2009 a 2 en el año 2013.
179
Tabla IV
Ratio Hemoderivados TOH
2009
CH
P FC
CMP s
N = 59
201 2
CH
P FC
CMP s
N = 62
Total
340
230
49
Total
1 49
11
16
Media /P
/P te
6.1
5.6
0.8
Media /P
/P te
2.4
0.1 7
0.25
No
Trans fus ió
ió
n
2
3.3%
8
1 5.6%
24
40.6%
No
Trans fus ió
ió
n
20
59
45
33.% 95.4% 73%
Virgen del Rocío
ALTERNATIVAS TRASFUSIONALES
1-Administración de fibrinógeno
La administración de concentrados de fibrinógeno aumentan su concentración
en sangre y mejoran la firmeza del coágulo contribuyendo al cese e la hemorragia y
redundando en la reducción de consumo de componente sanguíneos.
Los pacientes candidatos a trasplante hepático con frecuencia presentan déficit de
fibrinógeno en estudio inicial. Además este factor es el que más rápidamente se
deplecciona ante un cuadro hemorrágico. Su administración está indicada cuando se
detecta un déficit en TEM o los niveles están por debajo de 1.5gr/l (6).
.
2- Administración de Concentrado de Complejo Protrombínico
Están disponibles de forma inmediata y contienen una cantidad de factores de
coagulación relevante .Se pueden administrar sin sobrecarga de volumen además de
ser seguros para la transmisión de enfermedades virales e inducción de TRALI pero
su aprobación para pacientes de trasplante hepático solo esta indicada si se
demuestra déficit de factores de coagulación por TEM y el paciente tiene clínica
hemorrágica.
180
A MODO DE CONCLUSIÓN
La experiencia de nuestro hospital en los últimos años pone de manifiesto la
importancia del trabajo multidisciplinar para el tratamiento correcto de los pacientes
sometidos a trasplante hepático.
Un estudio previo pretrasplante, permite preparar los hemoderivados
adecuados y minimizar riesgos.
La transfusión debe ser usada con precaución utilizando no más ni menos
productos sanguíneos de los que el paciente necesite basado en la mejor evidencia
disponible.
La monitorización
de estos pacientes permite
que el tratamiento de los
mismos se convierta precozmente de empírico en dirigido, reduciendo los riesgos y
optimizando los resultados
La transfusión
no solo debe hacerse como resultado de un conjunto de
parámetros analíticos, sino en función de la respuesta clínica a los mismos.
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EuropeanguidelineDonat R Spahn Critical Care 2013, 17:R76.
181
18. MONITORIZACION DE LA HEMOSTASIA DURANTE EL
TRASPLANTE HEPATICO
I.Domínguez-Pascual,
H.C.Macher,
J.A.Noval-Padillo,
A.I.Alvarez-Ríos,
A.León-Justel,
J.M.Guerrero-Montavez
Unidad de Gestión de los Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Durante el trasplante ortotópico hepático (TOH) se producen diferentes
alteraciones de la hemostasia, de manera secuencial o concomitante, y en algunas
ocasiones se asocia con un sangrado masivo
y necesidad de transfusiones de
productos sanguíneos. La hemorragia masiva continúa siendo un factor importante
que determina la morbi-mortalidad perioperatoria.1 La presentación de coagulopatías
se relaciona, por una parte, con los cambios hemostáticos asociadas a la existencia de
enfermedad hepática, generado por la disfunción hepática, déficit de factores de la
coagulación
y/o
fibrinógeno,
trombocitopenia,
y
eventualmente,
coagulación
intravascular diseminada y trombosis. Por otra parte, las modificaciones consecuentes
al procedimiento quirúrgico incluyen: coagulopatia de consumo, incremento de la
fibrinólisis intraoperatoria, trasfusión masiva y disfunción del injerto2.
Hay que tener en cuenta las peculiaridades de la mayor parte de los enfermos
hepáticos susceptibles de trasplante, existe una adaptación progresiva al déficit de
factores de coagulación de la vía extrínseca así como a una plaquetopenia
características de estos enfermos, ciertamente los pacientes con cirrosis raramente
sangran en comparación con los que padecen otras patologías con el mismo grado de
déficit de factores de la coagulación, pero por causas distintas a una hepatopatía
crónica. Los test clásicos cuantitativos con los que se estudia la coagulación en base a
los tiempos de formación de trombina y de protrombina en plasma, no reflejan el
proceso dinámico real de la formación de trombina in vivo, especialmente del balance
entre las vías procoagulantes y anticoagulantes. Estos pacientes presentan una
adaptación a esta situación de precariedad y equilibrando su hemostasia con una
mayor eficiencia de sus plaquetas para la formación de trombina y tienen disminuidos
los niveles plasmáticos de proteína C que es el factor más importante en el proceso
anticoagulante3.
¿Qué pruebas del laboratorio son las más útiles y como debemos
utilizarlas para la identificación precoz y el tratamiento de la coagulopatía?
182
Teniendo en cuenta las peculiaridades del enfermo hepático crónico se
procede a monitorizar los trasplantes hepáticos desde un punto de vista funcional que
no puede ser valorado con un estudio de coagulación cuantitativo convencional,
basado en la respuesta plasmática, sino que valore además la función plaquetaria, la
formación de trombina y la actividad fibrinolítica, para lo que es enormemente útil la
tromboelastometría (TEM), (Figura 1) 4.
Multiplate
TP, APTT, Factores
Figura 1. Monitorización dinámica de la hemostasia (Monitorización dinámica de la
coagulación. La imagen presenta las diferentes
TEM fases de la hemostasia, desde la
hemostasia primaria hasta la lisis final del coagulo, así como, las diferentes pruebas de
Laboratorio Movil
laboratorio que disponemos para su estudio)4
La eficacia del Tromboelastograma (TEM) como guía de la terapia con
hemoderivados ha sido demostrada, presentando ventajas tanto cuantitativas como
cualitativas. Cuando se utiliza el TEM se observa una reducción en el consumo de
hematíes y plasma fresco, así como en el volumen total de hemoderivados
perfundidos5. La
tromboelastometría permite detectar con precisión el defecto
subyacente en la cascada de coagulación, y de esta manera se ha convertido en una
herramienta útil e indispensable para guiar el manejo de la coagulopatía asociada al
TOH. Permite medir las propiedades viscoelásticas de la sangre de una manera
dinámica y global6. Fue desarrollada en Alemania en 1948 por Hartert7 pero durante
muchos años permaneció como una herramienta poco utilizada, cayó en desuso con
la difusión de los métodos de estudio de las pruebas clásicas de la coagulación8-10, y
solo a mediados de los años ochenta el doctor Kang y colaboradores la retoman para
el manejo de la coagulopatía durante el trasplante hepático11-12. Es un examen que si
183
se realiza a pie de quirófano ofrece una valiosa información del estado de coagulación,
permite diagnosticar en menos de cinco minutos la patología subyacente y guiar la
terapia transfusional específica, indicando si se necesitan
necesitan factores de coagulación y/o
14
fibrinógeno o plaquetas13-14
. Es un método que evalúa tanto la formación de fibrina
como la fibrinolisis15.
La interpretación de las gráficas y el análisis de los resultados de los diversos
parámetros que proporciona la TEM, permite identificar las principales alteraciones
que afectan a la hemostasia en el TOH (Figura 2).
Figura 2. TEM: CT tiempo de coagulación. Es un parámetro sensible a la fase
plasmática de generación de trombina, se altera en presencia de déficit de factores de
coagulación o la presencia de inhibidores. Es un parámetro especialmente sensible a
los déficits de factores asociados a la coagulopatía dilucional. CFT tiempo necesario
para alcanzar un coagulo de firmeza de 20 mm, se relaciona con la fase inicial de la
formación del coágulo. Parámetros de firmeza: A5 firmeza del coagulo a los 5 minutos,
A10 firmeza del coagulo a los 10 minutos, MCF firmeza máxima del coágulo. Los
parámetros de firmeza se relacionan con la dinámica de formación y estabilización
estabilizac
del
coagulo. Se alteran ante una insuficiente contribución de las plaquetas (bajos
recuentos o funcionalidad disminuida) o fibrinógeno (bajas concentraciones o función
alterada) o el déficit de FXIII. Parámetros de lisis: LI30 porcentaje de lisis a los 30
minutos y ML porcentaje total del lisis. Estos parámetros expresan el porcentaje de
pérdida de firmeza del coágulo debido a la fibrinolisis4
184
El soporte en el HUV Rocío de Sevilla es realizado por el facultativo del
laboratorio
para la monitorización de la hemostasia
16
. El laboratorio móvil es un
nuevo paradigma que ha sido desarrollado en nuestra unidad para el soporte a pie de
quirófano ofertando una respuesta analítica de carácter inmediato. Estos equipos
permiten la medida del equilibrio ácido-base, de gases en sangre, de la glucemia, la
hemoglobinemia, del lactato y del calcio iónico así como los iones de sodio y potasio.
Además tiene incorporado un contador que determina hemograma de tres poblaciones
y pruebas dinámicas de coagulación a través del TEM (ROTEM, Pentapharm GmbH,
Alemania).
Figura 3: Unidad de Laboratorio Móvil: Unidad de laboratorio móvil permite dotar de
un servicio completo de pruebas de laboratorio a cualquier unidad o servicio que lo
requiera. La unidad que aparece en la imagen está preparada para trabajar en el área
quirúrgica. Tienen una configuración flexible de pruebas de laboratorio que permite la
monitorización dinámica de la hemostasia. Incorpora un TEM, un equipo de bioquímica
básica (glucosa, Hemoglobina, Na, K, lactato, calcio iónico, gases en sangre y
equilibrio acido base) hemograma de tres poblaciones. Todos estos equipos están
conectados al sistema de información de laboratorio y permite la integración de los
185
resultados en la historia digital del paciente4 . Mov1LAB® es marca registrada de
Roche Diagnostics S.L
En este contexto la asistencia del especialista del laboratorio durante el
trasplante hepático consiste en:
ESTUDIO BASAL: se realiza un hemograma, una gasometría con parámetros
bioquímicos ampliados (glucemia, hemoglobina, ácido láctico, calcio iónico así como
los iones de sodio y potasio) y dos estudios de TEM: el ExTEM para valorar la
funcionalidad de la vía extrínseca de la coagulación y el FibTEM que valora la
implicación de un posible déficit de fibrinógeno en dicha vía. Este estudio se realiza
durante la inducción anestésica y así decidir antes de empezar la cirugía si el paciente
necesita algún hemoderivado previo a la intervención.
Nuestra experiencia indica que con un ExTEM con CT cerca de la normalidad
y un MCF superior a 38 mM y un FibTEM cuyo MCF sea superior a 5mM no es
necesario añadir factores hemostáticos ni plaquetas aunque estas tengan un contaje
inferior a 50.000.000 por microL. Es importante tener en cuenta que unos CT
alargados con déficit de fibrinógeno, se suelen corregir automáticamente tras la
reposición de fibrinógeno en el paciente, no valorándose la reposición de factores de la
coagulación hasta haber corregido la fribrinogenemia. También se monitoriza la
inexistencia de fibrinolisis en el estudio del TEM y se indicará o no la medicación con
ácido tranexámico del paciente.
ESTUDIO EN LA FASE ANHEPÁTICA: en esta fase de la cirugía se realizan los
mismos estudios que en el inicio siendo importante valorar caso de haber necesitado
el paciente concentrados de hematíes la cantidad de fibrinógeno funcional que
frecuentemente se ve afectado por la hemodilución y si el MCF del FibTEM es inferior
a 4mM se previene un sangrado posterior reponiendo fibrinógeno en este momento.
ESTUDIO TRAS LA REPERFUSIÓN DEL ÓRGANO TRANSPLANTADO: realizando
los mismos estudios se valora el estado en que el paciente va a ser enviado a UCI
(unidad de cuidados intensivos) tras la intervención. Es importante en esta fase que el
FibTEM no tenga un MCF inferior a 5 mM y el ExTEM no lo tenga inferior a 35 mM, si
se da esta circunstancia en que ambos estudios están en el límite inferior de
tolerancia, es la existencia o no de sangrado en el campo quirúrgico la que
determinará una reposición de hemoderivados que equilibren la coagulación. Caso de
no existir sangrado se podrá esperar a que la fisiología del paciente con su nuevo
órgano la reponga de forma natural, sin que esto haya conllevado problemas
posteriores de sangrado en el postoperatorio.
Durante el proceso de trasplante hepático seguimos el siguiente algoritmo (figura 4):
186
Figura 4. Algoritmo de tratamiento asistido por el Mov1-lab y dirigido por TEM en el
trasplante ortohepático.
Es importante resaltar la estrecha colaboración entre todos los componentes
del equipo de trasplante, cirujanos, anestesistas,perfusionistas…. , de modo que en
cualquier momento que exista un sangrado inesperado tenemos un tiempo de
respuesta de cinco minutos para indicar la terapia dirigida al problema concreto, lo cual
sería imposible sin estar físicamente en el área quirúrgica. Del mismo modo cada vez
que el anestesista necesite valorar la función renal, el equilibrio acido-base del
paciente así como la glucemia o calcemia tan importantes para mantener la
hemostasia y función cardio-vascular se realizan gasometrías con bioquímica
ampliada en dos minutos de tiempo de respuesta.
En la figura 5 se muestran ejemplos de gráficos obtenidos con el TEM en distintos
escenarios del estado de coagulación.
187
Figura 5 Ejemplos de resultados obtenidos con TEM. a) resultados normal. b)
firmeza máxima del coagulo reducida debido a una insuficiente contribución de
plaquetas o fibrinógeno. c) insuficiente generación de trombina debido a un déficit de
factores de coagulación o a la presencia de inhibidores. d) ins+uficiente generación de
trombina con un déficit de contribución de plaquetas y/o fibrinógeno. e) hiperfibrinolisis4
Otros hospitales nacionales justifican la importancia de el TEM en la valoración
dinámica durante el trasplante hepático17.
El uso del Mov1-lab con el TEM a pie de quirófano ha demostrado una alta
eficiencia reduciendo el uso de hemoderivados que ya no se aplican a menos que esté
justificado por pruebas objetivas. Antiguamente los pacientes sometidos a TOH sin
estar controlados con el TEM recibían más transfusiones de hemoderivados, muchas
veces
innecesariamente,
expuestos
a
un
mayor
riesgo
de
complicaciones
postoperatorias. La experiencia de nuestro equipo de trasplantes con 303 casos de
TOH asistidos por el facultativo de laboratorio con el Mov1lab a pie de quirófano ha
mostrado una clara reducción en el uso de hemoderivados así como una reducción
importante en las complicaciones postoperatorias18.
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189
19. SCREENING DE INFECCIONES EN DONANTE Y RECEPTOR
EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Cristina Roca,
Magdalena Sánchez, María Jesús Rodríguez-Hernández, José Miguel
Cisneros, Elisa Cordero.
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital
Universitario Virgen del Rocío. Instituto de Biomedicina de Sevilla
El screening en donantes y receptores de potenciales agentes infecciosos está dirigido
a garantizar el éxito del trasplante de órgano sólido, disminuyendo el riesgo de
transmisión de microorganismos en el órgano donante y el riesgo de reactivación de
infecciones en el receptor en la fase de inmunodepresión. El objetivo es garantizar la
viabilidad del injerto y la supervivencia del receptor, eliminando órganos subóptimos o
receptores que no se beneficiarían del proceso de trasplante.
Los objetivos del screening pretrasplante son pues identificar las condiciones que
puedan desestimar a donante o receptores; identificar y tratar infecciones activas
(agudas o crónicas, comunitarias o nosocomiales) valorando la idoneidad del
trasplante; identificar el riesgo de infección y plantear estrategias para prevenir
infecciones en el período postrasplante y por último implementar medidas preventivas,
como las inmunizaciones. La posible transmisión a través del órgano trasplantado de
determinados agentes infecciosos no es sinónimo de contraindicación absoluta para el
trasplante. Algunos de los microorganismos transmitidos con el órgano donante
pueden ser tolerados por el receptor o controlados con el tratamiento y/o la profilaxis
que se administre.
SCREENING DONANTE
Tabla 1. Screening de patología infecciosa en el donante
EVALUACIÓN
Historia clínica. Exploración física. Hemograma. Rx tórax
SEROLOGÍA
•
VIH-1 y 2
Anticuerpos totales.
Antígeno p24
•
Hepatitis B (VHB)
HBsAg
HBcAc gM e IgG
Anticuerpos totales (HBsAc) y antiVHD (si HBsAg+)
•
Hepatitis C (VHC)
Anticuerpos totales
•
Sífilis
Pruebas reagínicas (RPR)
•
Toxoplasma
Anticuerpos IgG (e IgM si la previa es positiva)
•
Virus EpsteinBarr (VEB)
Anticuerpos antiVCA IgG
•
Citomegalovirus (CMV)
Anticuerpos IgG
•
Hemocultivos
Descartar bacteriemias ocultas
•
Urocultivo
•
Broncoaspirado
Si sintomatología
•
Otros cultivos
Según sospecha de foco infeccioso
CULTIVOS
190
La determinación del potencial riesgo infeccioso del donante cadáver deberá realizarse
en horas. La historia clínica deberá constar con las mismas consideraciones que las
del receptor con el inconveniente del corto período de tiempo del que se dispone y la
obtención de los datos a través de familiares o contactos cercanos1. La serología
también estará condicionada a la urgencia para el trasplante. Las potenciales
infecciones en el donante cadáver se dividen en agudas (v. tabla 2) y crónicas (v. tabla
3), con unas contraindicaciones absolutas y relativas. En el caso de contraindicaciones
relativas es necesario realizar una valoración cuidadosa y tomar medidas que eviten
la transmisión al receptor. En el caso de infecciones agudas se diferencian aquellas
causantes de la muerte del paciente (obligando a estudiar si contraindica o no el
trasplante de órgano) y aquellas infecciones nosocomiales derivadas de la
instrumentalización en las Unidades de Cuidados Intensivos. Entre las infecciones
crónicas habrá algunas que contraindicarán absolutamente el trasplante y otras se
habrán de tener en cuenta para tomar las medidas de profilaxis adecuadas en el
receptor2.
Tabla 2. Infecciones agudas donante cadáver
Contraindicación absoluta
o
Sistémicas
•
•
•
Infección diseminada causante de la muerte
Sepsis grave o shock séptico. Funguemia
Meningitis por Listeria monocytogenes, M. tuberculosis, hongos,
protozoos o encefalitis herpética
o
Locales
•
•
Exclusión de órganos a trasplantar con infección diagnosticada
Exclusión de órgano colonizado por bacterias multirresistentes
•
•
Meningitis bacteriana (causa de muerte)
Endocarditis bacteriana con microorganismo identificado, tratado y sin
absceso a distancia (excepto corazón)
Bacteriemia por microorganismos sensibles a antibioterapia
administrada y con estabilidad hemodinámica
Contraindicación relativa
o
Sistémicas
•
o
Locales
•
•
•
No afecta el órgano a trasplantar
Infección urinaria (tratamiento adecuado)
Infección pulmonar (tratamiento 48h y estable)
Tabla 3. Infecciones crónicas donante cadáver
Contraindicación
Permitidas
•
VIH-1 y 2
VHB y VHC. Valorar trasplante en seropositivos
VHD
HTLV-I/II
Enfermedad Creutzfeldt-Jakob o enfermedades priónicas
Tuberculosis pulmonar o lesiones residuales: esta última sólo
contraindica el trasplante pulmón
Hidatidosis diseminada o resección reciente quistes hidatídicos
•
•
•
•
CMV y VEB
Treponema pallidum: tratamiento y seguimiento receptor
Toxoplasma gondii
Micobacterias: valorar profilaxis
•
•
•
•
•
•
191
INFECCIONES BACTERIANAS
Para el screening de infecciones bacterianas se recomienda la realización de
hemograma completo, hemocultivos seriados (con el fin de detectar bacteriemias
ocultas), urocultivo, toma de cultivos del probable foco infeccioso, radiografía tórax y
en caso de sospecha o donante de pulmón (para conocer gérmenes colonizantes)
extracción de broncoaspirado. En caso de sospecha clínica del líquido de preservación
del órgano (aunque poco frecuente) se tomarán muestras, debiéndose realizar el
diagnóstico diferencial con una posible contaminación del mismo.
Si se determina que el donante presenta una bacteriemia activa en el momento del
procedimiento deberá administrarse antibioterapia al menos 48 horas previas al
trasplante, debiendo continuar un ciclo de hasta 14 días en el receptor en caso de
infecciones por bacilos gram negativos, Staphylococcus aureus o Candida3. En caso
de neumonía bacteriana se deberá realizar tratamiento antibiótico eficaz y estar
estable hemodinámicamente previo al trasplante. En pacientes fallecidos a
consecuencia de meningitis bacteriana podrán emplearse los órganos siempre que
cumplan lo siguientes criterios: a) Identificación del agente causal; b) ausencia de foco
extrameníngeo; c) normofuncionamiento de los órganos a trasplantar y d) tratamiento
antibiótico eficaz (recomendable mínimo durante 48 horas)2,4,5.
INFECCIONES POR MICOBACTERIAS
La trasmisión postrasplante de Mycobacterium tuberculosis puede llegar a ser de
hasta un 4% según la serie más extensa de pacientes. Los potenciales donantes vivos
con sospecha de infección tuberculosa latente (en base a PPD positivo o el test de
IGRA positivo) deberán disponer de un estudio que descarte infección activa,
consistente en una radiografía de tórax y, si procede, toma de muestras de esputos
para baciloscopia y cultivos. En donantes cadáveres se rechazarán aquellos sujetos
con sospecha de infección activa tuberculosa. Generalmente se desconoce el dato de
PPD del donante cadáver, no obstante donantes con PPD positivo sin tratamiento
realizado en el pasado pero que no presenten evidencia de infección activa podrán
emplearse para trasplante, considerando completar ciclo de profilaxis en el receptor3,4.
Infecciones fúngicas
La infección fúngica activa y/o funguemia son criterios de contraindicación absoluta de
donación. Se han descrito casos de trasmisión de histoplasmosis y coccidioidomicosis
aunque es más frecuente que se produzcan casos de reactivación en el receptor4.
Infecciones por parásitos
Destacan por su incidencia la infección por Toxoplasma gondii. La toxoplasmosis es
un infección de alto riesgo en el trasplante cardíaco, cuando receptores seronegativos
192
reciben el órgano de un donante seropositivo. El riesgo es menor en el trasplante
hepático. Aún así no se considera un criterio de contraindicación3,4.
INFECCIONES VÍRICAS EN DONANTE Y RECEPTORES
El status serológico de citomegalovirus (CMV) de donante y receptor es un predictor
del riesgo de infección postrasplante, similar al toxoplasma y virus de Epstein Barr. Los
receptores seronegativos que reciben un órgano de un donante seropositivo (D+/R-)
tienen un riesgo mayor de desarrollar enfermedad por CMV. Los receptores
seropositivos también estarán en riesgo de desarrollar reactivación por CMV. En
ambos casos se emplean estrategias diferentes que incluye desde profilaxis universal
hasta tratamiento anticipado.
El virus de Epstein-Barr es causa de enfermedad diseminada en el postrasplante,
siendo esto más frecuente en receptores seronegativos por primoinfección. No
obstante, uno de los mayores riesgos de los pacientes seronegativos para VEB que
reciben un órgano de donante seropositivo es el desarrollo de una enfermedad
linfoproliferativa postrasplante asociada a VEB, más frecuente en edad pediátrica y en
pacientes que reciben excesiva inmunosupresión (asociado al uso de globulina
antitimocítica y belatacept). El reconocimiento de pacientes en riesgo permite un
seguimiento estrecho mediante la monitorización de carga viral de VEB (PCR).
Otros herpevirus con relevancia clínica son el virus herpes simple (VHS-1 y 2), virus
varicella-zoster (VVZ), herpes virus humano 6, 7 y 8 (HHV). No se realiza screening
habitual para su detección a excepción del VHS IgG en algunos centros y la detección
del VVZ en receptores con el fin de inmunizar2,3,4.
Los virus hepatotropos con mayor relevancia en el proceso del trasplante son el virus
de la hepatitis B (VHB) y C (VHC).
En el screening de hepatitis B, los órganos de donantes HBs Ag positivo o HBc Ac IgM
positivo son indicadores de infección activa y deben ser excluidos para trasplante
hepático. Los donantes con HBs Ag negativo y HBc Ac IgM positivo pueden
encontrarse en el "período ventana" de la infección por VHB, y deben igualmente ser
rechazados. No obstante algunos centros se han empleados estos órganos de
donantes en receptores inmunizados frente a VHB y/o tras una profilaxis postrasplante
intensiva. Los donantes con HBs Ac positivo indican vacunación previa o infección
resuelta y no conllevan habitualmente riesgo de trasmisión del virus B.
El principal problema conlleva una serología con HBc Ac IgG (+) con HBsAg (-), el
denominado "donante core positivo", con una prevalencia en España del 10 al 15% de
la población. Puede suponer cuatro escenario posibles: a) recuperación de una
infección aguda por VHB; b) falso negativo del antiHBs por títulos bajos; c) falso
193
positivo antiHBc o d) infección crónica por VHC con niveles indetectable de HBs Ag.
Estos donantes son empleados en algunos centros en receptores inmunizados y/o en
situaciones extremas o bien se emplea la profilaxis postrasplante frente al VHB
(inmunoglobulinas y/o lamivudina) en pacientes no inmunizados. Conocer la niveles de
DNA-VHB, una vez realizado el trasplante, ayuda a plantear la actitud terapéutica a
seguir2,3,4.
Para el virus de la hepatitis C el riesgo de trasmisión de un paciente seropositivo a uno
seronegativo es de un 25-100%, con el riesgo de cronificación de la infección y
desarrollo de enfermedad hepática en un futuro, especialmente con el uso de
inmunosupresores como el micofenolato mofetil. El screening de infección por VHC se
determina mediante ELISA, siendo los órganos con VHC positivo excluidos
generalmente del proceso de trasplante (salvo en situación extremas y en receptores
positivos para VHC). Los anticuerpos frente al VHC aparecen a partir de los 66 días de
la infección, este período ventana se puede disminuir hasta los 3-5 días mediante
técnicas de amplificación nuclear en pacientes de alto riesgo2,3,4.
La infección por VIH es contraindicación absoluta para el trasplante hepático. El
screening se realizará mediante ELISA y confirmación por Western-Blot. El período
ventana para la positividad de anticuerpos es de unos 22 días. En individuos de alto
riesgo de infección, al igual que en infecciones por el virus de la hepatitis B y C, se
plantea el uso de técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, que acorta el período
de ventana de la infección de VIH de 22 días a 5-10 días3.
SCREENING RECEPTOR
Los receptores de órgano sólido, en el período de lista de espera, están en riesgo de
padecer infecciones derivadas de las complicaciones del fracaso de órgano que
padecen. Los pacientes en espera de trasplante hepático están en mayor riesgo de
neumonía aspirativa, peritonitis bacteriana espontánea, infecciones urinarias e
infecciones endovasculares. La historia clínica de los potenciales receptores de órgano
sólido debe incluir los antecedentes personales, detalles de infecciones previas
(incluidas la presencia de bacterias multirresistentes), viajes a zonas exóticas, lugar de
residencia del paciente, ocupación laboral, exposición a animales (o patógenos
ambientales) y vacunación recibida. Deberá aleccionarse al potencial receptor y sus
familiares estrategias preventivas como son el lavado de manos, la manipulación de
alimentos, la profilaxis antibacteriana, la profilaxis postexposición y la actualización del
estado inmunitario según el calendario vacunal del paciente6.
194
Tabla 4. Screening de enfermedades infecciosas en el receptor
Marcadores
hepáticos
VHA IgA
VHB: HBsAg (si positivo: DNA y antiVHD). HBsAc. HBcAc IgM e IgG
VHC (ELISA y PCR)
Serología
CMV, VEB, Toxoplasma
VIH. Lúes.
Virus herpes simple. Virus varicela zoster
Tuberculosis
Mantoux o IGRA
Si positivo: Radiografía tórax. Tinción y cultivo micobacterias en esputo.
Otras
Urocultivo. Frotis nasal. Radiografía de tórax
Vacunación
Actualización calendario vacunal
VHA (si IgG negativo). VHB
Gripe anual. Antineumocócica cada 5 años. Antivaricela
INFECCIONES GEOGRÁFICAS - SCRENING DONANTE Y RECEPTOR
A consecuencia de la globalización y del flujo migratorio son cada vez más frecuente la
aparición de infecciones emergentes que pueden ser trasmitidas al receptor de un
órgano sólido. Dentro de ellas no requieren cribado previo al trasplante aunque si
valoración en el postrasplante según sospecha clínica la infección por virus West-Nile,
blastomicosis, criptococosis, leishmaniasis, babesiosis, amebiasis ni cisticercosis.
Ante la sospecha de coccidiomicosis o histoplasmosis se realizará cribado a todo
donante y receptor nacido o residente en zonas endémicas pero la serología se
realizará con carácter diferido por lo que no contraindicará la realización del trasplante.
Las siguientes infecciones obligan a a realizar un screening en función de la
procedencia o nacimiento del receptor, que se explican en el siguiente cuadro2.
195
INFECCIÓN
HTLV I/II
(Virus de la
leucemia de
células T del
adulto tipos I y II)
PROCEDENCIA
HTLV I: Suroeste de Japón (20%),
Caribe (2-5%), el norte de América
del sur y el sureste de los EEUU,
áreas de África central y del oeste,
Melanesia, partes de América del
sur, Oriente medio e India.
HTLV-II: Población ADVP de
EEUU, Europa, América del sur
(Brasil) y sureste asiático (Vietnam)
y sus parejas sexuales. También en
algunas poblaciones de amerindios.
Trypanosoma
cruzi
(Enfermedad de
Chagas)
Endémica en el norte de México,
américa central y en el cono sur de
américa (Brasil, Bolivia, Paraguay,
Argentina, Chile y Uruguay).
Strongyloides
spp.
(estrongiloidasis)
Endémica en el sureste asiático,
áfrica subsahariana, Brasil, sur de
EEUU y en España en la provincia
de La Safor, Valencia.
Plasmodium spp.
(malaria)
- P.falciparum: África subsahariana
(no en el norte), sureste asiático,
subcontinente indio, Suramérica,
Haití, Republica Dominicana, y
Oceanía.
- P.malariae y P.ovale: África
subsahariana.
- P.vivax: áreas de Sureste asiático
y subcontinente indio
SCREENING
- Cribado a todo donante o receptor
nacido o hijo de madre o residente
en zonas endémicas mediante
serología por ELISA.
- Si ELISA positivo: no trasplante
- Si ELISA débil positivo: realizar
segunda determinación con ELISA
(a ser posible reactivo diferente) y si
el resultado es negativo se podrían
implantar los órganos del donante.
- En todos los casos positivos se
realizará WB confirmatorio.
- Cribado a todo donante y receptor
nacido o residente en dichas zonas
mediante serología.
- Descarte órganos donantes con
sospecha de infección activa.
- En infección crónica es
contraindicación absoluta la
donación del corazón, siendo
contraindicación relativa el uso de
los restantes órganos.
- Cribado a todo donante
procedente de área endémica
mediante examen de heces y
cultivo larvario.
- Por el riesgo de hiperinfestación
en el receptor se iniciará
tratamiento empírico con monodosis
de ivermectina o tiabendazol en el
pretrasplante a todo receptor
residente o viajero a zonas
endémicas (independientemente del
tiempo transcurrido).
- Cribado a todo donante inmigrante
o viajero de zonas endémicas en
los últimos 5 años mediante frotis y
gota gruesa de sangre periférica.
- Otras técnicas: detección de
antígeno por inmunocromatografía
o PCR (muestra de sangre
anticoagulada).
- Si el donante está parasitado no
se rechazará el órgano (salvo si el
fallecimiento está relacionado con la
malaria) y se iniciará tratamiento
antipalúdico precoz (tanto en el
donante como en el receptor).
ELISA: Enzima inmunoanálisis. WB: Western blot. PCR: reacción en cadena de la
polimerasa.
196
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197
20. GRIPE EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO
Cristina Roca, Teresa Aydillo, Magdalena Sánchez, Angel Bulnes, Francisco Molina, Pilar
Pérez-Romero, Elisa Cordero.
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital
Universitario Virgen del Rocío. Instituto de Biomedicina de Sevilla
EPIDEMIOLOGÍA
La infección por el virus de la gripe es una causa reconocida de elevada morbilidad y
mortalidad en el trasplantado de órgano sólido. El conocimiento de esta patología se
deriva de las lecciones aprendidas de la pandemia por el virus de la gripe A
(H1N1)pdm del año 2009, la cual nos ha permitido conocer el curso clínico de esta
enfermedad, su prevención y tratamiento.
Durante la gripe pandémica del año 2009, más de la mitad de los pacientes
presentaron alguna comorbilidad asociada1. Entre los factores de riesgo identificados
con mayor frecuencia se encontraban una edad inferior a los 50 años, diabetes
mellitus, enfermedad crónica (respiratoria, cardíaca, neurológica), obesidad mórbida,
embarazo (especialmente en el tercer trimestre) e inmunosupresión2-3.
Previo a la pandemia de la gripe A/H1N1, la información disponible de la clínica y
pronóstico en pacientes inmunodeprimidos, y especialmente en el trasplante de
órgano sólido era escasa4. Desde el año 2009 hemos obtenido un mayor conocimiento
del comportamiento de esta enfermedad, de la clínica, factores de riesgo, gravedad e
importancia del tratamiento antivírico precoz así como la vacunación de esta población
y de su entorno.
En los escasos estudios realizados antes de 2009, la incidencia de gripe en el receptor
de órgano sólido era de 41,8 casos por 1000 personas año, superior a la descrita en la
población general4.
A partir de 2009, la incidencia descrita en trasplantados hepáticos era de unos 29
casos/1000 personas-año, inferior a los trasplantados cardíacos (37/1000 personasaño) y pulmonares (30-400 casos/1000 pacientes años). La diferentes series parecen
indicar una menor incidencia en trasplantados renales (19-22 casos/1000 pacientes
año) aunque existe mucha variabilidad entre los distintos estudios5,6,7,8.
CLÍNICA
La presentación clínica de la gripe en los pacientes trasplantados hepáticos es similar
a la del resto de la población. La clínica gripal es producida por un estado inflamatorio
en la que se liberan citoquinas, provocado por la replicación del virus de la gripe en la
198
mucosa del tracto respiratorio. Los pacientes trasplantados, al estar en tratamiento
inmunomodulador, pueden llegar a presentar menos síntomas gripales que el resto de
la población, especialmente los pacientes con linfopenia9. Asimismo los pacientes
trasplantados presentan una mayor carga viral y mayor tiempo de lavado del virus que
la población general2
No hay un síntoma patognomónico que identifique la infección el virus de la gripe, de
forma que el diagnóstico se sustenta en una presentación clínica compatible, un alto
índice de sospecha y un contexto epidemiológico compatible con la circulación del
virus en la comunidad. En los pacientes con TOS los síntomas de infección gripal más
frecuentes son la fiebre elevada superior a 38ºC (con un alto valor predictivo positivo),
tos, mialgias, rinorrea, odinofagia, cefalea (más frecuente en niños) y disnea (22 80%)2,3. La duración de los síntomas hasta el diagnóstico de gripe varía de entre 2 a 6
días con un rango de 1 a 15 días. No obstante, hasta en un 20% no tienen fiebre2.
Existen imágenes compatibles con neumonía en 14 al 73% de los casos, en su
mayoría bilaterales. La proteína C reactiva (PCR) superior a 20 mg/dl se presenta en
tan sólo un 21% pacientes. Analíticamente presentan linfopenia (< 1000 células por
microlitro) un 61 - 70% de los pacientes trasplantados. Y en aquellos en lo que está
disponible la determinación se han objetivado hipogammaglobulinemia hasta en un
48% de los casos, cuya implicación en las infecciones en TOS está aún en
discusión2,3.
Las escalas de predicción de riesgo de neumonías clásicas se han demostrado poco
eficaces en la infección y neumonía gripal, infraestimando el riesgo de los pacientes
con trasplante de órgano sólido.
La mediana de presentación de la gripe es a los 3,7 años del trasplante pero hasta un
78,4% de los casos pueden presentarse al año del trasplante2,3.
COMPLICACIONES CLÍNICAS Y FACTORES PRONÓSTICOS.
La mayoría de los casos de infección gripal son leves, con una duración de los
síntomas de 2 a 3 días y una estancia hospitalaria de unos 4 días. No obstante un
20% de los pacientes con trasplante de órgano sólido pueden llegar a presentar un
curso grave, con ingreso en UCI y mortalidad en torno al 8%. Esta proporción es 4
veces (OR) superior a la descrita en la población general. Además estos pacientes
tiene una mayor estancia hospitalaria, mayor frecuencia de coinfecciones bacterianas,
una excreción viral más prolongada, y mayor frecuencia de desarrollo de resistencias a
199
los fármacos antivíricos. La gripe en receptor de trasplante de órgano sólido se ha
asociado asimismo a la presencia de rechazo del injerto2,3,10.
Los factores asociados a un peor pronóstico en la gripe pandémica A/H1N1 en en
receptores de TOS han sido: la diabetes mellitus, el retraso en la administración de
antivíricos más de 48 horas, postrasplante precoz (<90 días) presencia de shock
séptico, neumonía y la coinfección no viral. De entre todos ellos, el único factor
modificable es la administración precoz (en las primeras 48 horas) de un tratamiento
antivírico adecuado, que se asociará a un menor riesgo de ingreso en UCI y
mortalidad2,3,11,12.
En el transcurso de la infección gripal el desarrollo de neumonía puede presentarse en
hasta un 29-40% de los pacientes trasplantados según distintas series2,3 . La
coinfección bacteriana se objetiva en el 6-14% casos. Los microorganismos aislados
con mayor frecuencia son el Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y
neumococo. La coinfección bacteriana se ha asociado a la presencia de diabetes
mellitus, el retraso mayor de 3 días hasta el diagnóstico de gripe y la presencia de
neumonía o shock séptico. En una serie española de receptores de trasplante hepático
todos los episodios de coinfección bacteriana ocurrieron en pacientes con neumonía o
cuadros graves.
Las coinfecciones virales no son infrecuentes pero no determinan un peor pronóstico
de la gripe11.
Otra complicación de la infección viral es el rechazo del órgano, no asociado a la
reducción de inmunosupresión. Se han descrito casos de rechazo en todos los tipos
de órganos, pero de escasa frecuencia con respecto a datos previos a la pandemia en
la que la incidencia era de hasta un 43%4.
DIAGNÓSTICO
Se recomienda confirmar la sospecha de infección gripal en los pacientes
trasplantados de órgano sólido mediante un test específico. Las muestras deberán ser
recogidas precozmente, preferiblemente en las primeras 48 horas desde el comienzo
de los síntomas, aunque los pacientes inmunodeprimidos pueden prolongar la
eliminación del virus durante semanas e incluso meses. Estas muestras las
constituirán un frotis faríngeo y/o nasal (extraídas en profundidad de cada una de las
fosas nasales) remitidas en un único tubo con medio de trasporte para virus. Pueden
existir falsos negativos, en tres situaciones principalmente: técnica incorrecta (no se
obtienen células), en casos de neumonía o afectación clínica del tracto respiratorio
inferior (en cuyo caso se recomienda la toma de muestras mediante lavado
broncoalveolar) y en pacientes con enfermedad respiratoria grave, lo cual está
asociado a peor pronóstico.
200
El test más específico y sensible para la detección del virus influenza es una detección
cualitativa que consiste en la transcripción inversa del ARN viral seguida de una
amplificación del genoma por PCR (RT-PCR), que también posibilita la identificación
de los tipos y subtipos de virus influenza. En caso de que no se disponga de la RTPCR, se pueden emplear un test de detección rápida de antígenos, que aunque
menos sensibles, sí permiten confirmar casos de infección gripal (aunque no
descartarlos).
En época gripal un resultado positivo de infección gripal no debe descartar infección
concomitante bacteriana y viceversa y la posibilidad de cobertura antibiótica correcta
hasta llegada de resto de pruebas complementarias en
caso de neumonía o infección grave13.
TRATAMIENTO
En los pacientes con trasplante de órgano sólido y sospecha de infección gripal deberá
administrase tratamiento antivírico lo más precozmente posible, de elección en las
primeras 48 horas del inicio de los síntomas, independientemente de la gravedad del
cuadro y sin esperar al diagnóstico definitivo13. No obstante un paciente trasplantado
con clínica compatible debe recibir tratamiento antivírico aunque hayan transcurrido
más de 2 días.
Disponemos de dos clases de antivíricos en el tratamiento de la infección gripal: los
inhibidores M2 (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la neuroaminidasa
(oseltamivir y zanamivir). Las cepas circulantes de gripe A estacional (H3N2), gripe A
(H1N1)pdm e influenza B son resistentes a los inhibidores M2 motivo por el que en la
actualidad no estén recomendados. Por contra mantienen sensibilidad a los
inhibidores de la neuroaminidasa, que son el tratamiento de elección en la
actualidad14.
La dosis recomendada de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día, aunque en
ocasiones se ha utilizado 150 mg cada 12 horas, en base a series de casos y
recomendaciones de expertos. Menos del 1% de las cepas de virus de la gripe A
(H1N1)pdm resistentes a oseltamivir (por mutación en la posición H275Y de la
proteína de la neuraminidasa) que no afectan al zanamivir. En estos pacientes el
tratamiento de elección será zanamivir inhalado (está contraindicado la nebulización
del mismo por riesgo de afectación pulmonar y muerte). El zanamivir se administra
mediante dos inhalaciones (10 mg) dos veces al día. El tratamiento antivírico
intravenoso sólo estaría indicado en pacientes con enfermedad pulmonar grave a
pesar de la realización de tratamiento oral, en los que se sospeche escasa absorción
oral o en casos de resistencia a oseltamivir. Se han empleado en dichas situaciones
201
con éxito no contrastado el zanamir intravenoso, peramivir intravenoso o laminavir
inhalado.
Entre los efectos secundarios más frecuentes de los inhibidores de la neuroaminidasa
se encuentran los trastornos gastrointestinales (oseltamivir) aunque en general es un
tratamiento bien tolerado. El zanamivir requiere de una capacidad pulmonar adecuada
para realizar una inhalación correcta, y entre sus efectos secundarios se encuentra el
broncoespasmo. Los estudios disponibles de la pandemia del año 2009 no indicaban
que oseltamivir sea potencialmente teratógeno, permitiendo su uso en la mujer
embarazada. De esta forma está recomendado el uso precoz de tratamiento antivírico
con oseltamivir en embarazadas trasplantadas con sospecha de infección gripal
considerando el balance riesgo-beneficio.
El oseltamivir no requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática, pero sí en
insuficiencia renal. Se ajustan dosis en la enfermedad renal crónica a partir del estadio
4, de forma que con filtrado glomerular 15-30 ml/min (estadio 4) se administrará 45 mg
al día y por debajo de 15 ml/min (estadio 5) una única dosis de 75 mg.
Se debe administrar antibioterapia empírica en los pacientes con infección gripal y
sospecha de infección bacteriana concomitante. Los signos y síntomas que deben
orientar hacia infección bacteriana son el esputo purulento, la taquicardia, el derrame
pleural, la leucocitosis y proteína C reactiva elevada, especialmente en paciente con
hepatopatía crónica, diabetes mellitus o sepsis grave. Estos pacientes deben recibir
antibioterapia empírica aun con sospecha añadida de infección gripal13.
VACUNACIÓN y QUIMIOPROFILAXIS
La vacunación anual de los pacientes con TOS es la medida más eficaz para evitar la
infección gripal. La vacuna de la gripe incluye habitualmente dos subtipos de la gripe A
(H1N1 y H3N2) y el virus de la gripe B. La vacuna trivalente inactivada es la
recomendada en los pacientes inmunodeprimidos y la única comercializada en
España. Se inyecta intramuscularmente, siendo la inyección subcutánea, la inyección
booster o dosis superiores a la recomendada, prácticas sin evidencias científicas
suficiente en el momento actual. Existe también una vacuna gripal viva atenuada
aprobada por la FDA contraindicada en el paciente trasplantado.
Se recomienda la vacunación a partir del primer mes postrasplante. No están descritos
un mayor riesgo de rechazo agudo o complicaciones en la administración precoz de la
vacuna, con una eficacia similar a la de trasplantados más tardíos. Además, como se
ha comentado anteriormente, la vacunación de la gripe no puede demorarse al tenerse
que realizar en unos meses concretos del año y los trasplantados precoces tienen un
mayor riesgo de complicaciones por gripe. Aunque la vacunación pueda no eliminar el
202
riesgo de una infección gripal sí disminuye el riesgo de neumonía e infección grave en
hasta un 70% de los casos.
La vacuna frente a la gripe se recomienda a las mujeres receptoras de un órgano
sólido durante todo el período de embarazo. Ante el riesgo de infección bacteriana de
los trasplantados de órgano sólido, asociada a una mayor morbimortalidad, está
recomendada igualmente la vacunación frente al neumococo en este grupo de
pacientes.
Una medida eficaz de profilaxis es la vacunación de todo el entorno familiar del
paciente, incluido los niños con edad superior a los 6 meses (si no hay
contraindicación para ello). Es el mismo principio que se persigue con la vacunación
del personal sanitario dado que hasta el 8% de los casos de infección gripal son
nosocomiales (adquiridos en el hospital)3. El objetivo es reducir la transmisión gripal en
el ambiente del receptor de órgano sólido, dada la menor efectividad de la vacunación
en este grupo de población y la elevada morbimortalidad que se deriva de adquirir la
infección gripal. En caso de sospecha de infección gripal en el entorno del receptor de
órgano sólido se deberán seguir normas higiénico-dietéticas adecuadas y valorar inicio
de profilaxis o tratamiento precoz en caso de aparición de síntomas gripales13.
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204
21. EL TRATAMIENTO ANTICIPADO DE LA INFECCIÓN POR
CMV EN EL RECEPTOR DE TRASPLANTE HEPÁTICO
Pilar Blanco-Lobo*, Cecilia Martín-Gandul*, Damian Mena-Romo* José Miguel Cisneros, Elisa
Cordero, Pilar Pérez-Romero
Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad
de Sevilla. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.
* Estos autores han contribuido igualmente en la redacción del documento.
1. INTRODUCCIÓN.
La infección por citomegalovirus (CMV) continúa siendo la causa principal de
morbilidad y mortalidad tras el trasplante hepático. Los receptores de trasplante con
infección por CMV pueden desarrollar enfermedad grave que puede resultar en
muerte. Debido a la inmunidad reducida como consecuencia de la administración de
inmunosupresores necesarios para controlar los eventos de rechazo, los receptores de
trasplante tienen un mayor riesgo de enfermedad por CMV. El desarrollo de
estrategias antivirales ha disminuido la incidencia de enfermedad por CMV tras el
trasplante. El tratamiento anticipado con ganciclovir se recomienda en pacientes de
bajo riesgo para la infección por CMV, y es administrado sólo si se detecta viremia
(previa al desarrollo de síntomas para prevenir la progresión a enfermedad) por
encima de un umbral de replicación previamente establecido y es discontinuado
cuando la carga viral es negativa. Esta estrategia limita los tratamientos innecesarios,
previniendo posibles efectos adversos como la leucopenia, además de disminuir el
riesgo de selección de mutaciones de resistencia. Una de las ventajas que se han
propuesto del uso del tratamiento anticipado es que la exposición del paciente a los
eventos de replicación controlados tras el trasplante podría promover la activación de
la respuesta inmune de células T específica de CMV que podría prevenir los eventos
de enfermedad tardía por CMV.
2. ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS.
La enfermedad por CMV se determina cuando el paciente infectado muestra signos o
síntomas (síndrome viral o afectación de órgano) (14). El síndrome viral es definido
como la presencia de fiebre superior a 38ºC al menos durante 2 días, asociado con la
presencia de leucopenia, trombocitopenia o un aumento de las transaminasas, junto
con la detección de CMV en sangre. La afectación de órgano se evidencia a través de
síntomas y signos en el órgano afectado. Las manifestaciones de órgano más
205
comunes son la neumonía, enfermedad digestiva, la hepatitis, la encefalitis, la retinitis,
nefritis, cistitis, la miocarditis y pancreatitis (14). En los casos de sospecha clínica se
realiza una biopsia que es analizada utilizando técnicas histológicas que en el caso de
ser positiva presentará células citomegálicas con un aumento del tamaño de los
núcleos y del citoplasma celular, así como agregados proteicos propios de la
replicación por CMV (15). Además, el diagnóstico puede ser confirmado a través de
inmunohistoquímica, utilizando sondas de ADNc específicas de CMV que se unirán al
ADN viral del interior celular (16).
3. FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD POR CMV EN EL RECEPTOR DE
TRASPLANTE HEPÁTICO.
La determinación de la serología previa al trasplante se realiza para establecer el
riesgo de infección por CMV tras el trasplante. El ensayo de serología se basa en la
detección en sangre de anticuerpos específicos frente a CMV a través de un ELISA
(Enzyme-linked immunosorbent assay) (2). En nuestro hospital la serología se realiza
en el Servicio de Microbiología utilizando el ensayo Elecsys 2010 (Roche) para
detectar en el suero del paciente la presencia de anticuerpos IgG e IgM específicos de
CMV. La presencia de anticuerpos IgG indican que el paciente ha tenido una infección
previa por CMV, mientras que los anticuerpos IgM son indicadores de una infección
aguda. En el caso de los pacientes trasplantados el régimen inmunosupresor puede
mermar la producción de anticuerpos, por lo que en este grupo de población no se
recomienda el uso de la serología para detectar infección aguda por el CMV (3).
El estatus inmunológico del donante (D) y el receptor (R) es el principal factor de
riesgo de infección por CMV, siendo de alto riesgo los receptores con serología
negativa que reciben un órgano de un donante con serología positiva (R-/D+) o de
bajo riesgo los receptores con serología positiva que reciben un órgano de un donante
con serología positiva o negativa (R+/D+, R+/D-). Otros factores de riesgo de infección
por CMV tras el trasplante son el tipo de trasplante, la estrategia profiláctica y el
estado de inmunosupresión del receptor. En relación al tipo de trasplante, los
trasplantes de intestino, páncreas y pulmón suelen tener más riesgo que los trasplante
de hígado, riñón y corazón. Los inmunosupresores utilizados para prevenir el rechazo
tras el trasplante también disminuyen la respuesta inmune, permitiendo la replicación
incontrolada de CMV. Los inmunosupresores con estas características incluyen altas
dosis de metilprednisona, anticuerpos antilinfocito, inmunoglobulinas anti-timocitos,
anticuerpo monoclonal OKT3 (en desuso) y micofenolato mofetil (22)
206
4. TRATAMIENTO ANTICIPADO.
El tratamiento anticipado de la infección por CMV requiere la monitorización periódica
de la carga viral por medio de técnicas cuantitativas, para: (i) determinar el pronóstico
de enfermedad por CMV, (ii) guiar el tratamiento anticipado, (iii) valorar la eficacia del
tratamiento antiviral, (iv) guiar la duración del tratamiento, y (v) prevenir el riesgo de
recurrencia o resistencia al tratamiento antiviral (1).
Para guiar el tratamiento anticipado en el receptor de trasplante de órgano sólido es
necesario un estrecho seguimiento durante el primer año postrasplante en función del
riesgo de infección por CMV del paciente que se establece a través de la serología.
4.1 Monitorización de la infección. Los receptores de trasplante de órgano sólido de
alto riesgo para la infección por CMV deben ser monitorizados de forma semanal
durante los tres primeros meses después del trasplante, de forma quincenal hasta el
sexto mes y mensual hasta concluir el primer año de seguimiento. Los pacientes de
menor riesgo, R+/D+ y R+/D-, son monitorizados quincenalmente hasta el tercer mes
postrasplante y mensualmente hasta completar el año. Los pacientes con serología R/D- no necesitan ser monitorizados ya que el riesgo de infección es prácticamente
inexistente.
Para el diagnóstico de la infección por CMV es esencial que las técnicas utilizadas
tengan una alta sensibilidad y especificidad adecuadas para detectar un amplio rango
de niveles de replicación viral (4).
La antigenemia ha sido la técnica más utilizada para el diagnóstico de CMV. Esta
técnica, desarrollada a finales de los 80, es un ensayo cuantitativo no basado en
cultivos celular 5, que consiste en la detección de la fosfoproteína pp65 en leucocitos
de sangre periférica, proteína mayoritaria y altamente antigénica del tegumento viral
codificada por
la región UL83 (6). La antigenemia aunque ha sido ampliamente
utilizada en la monitorización de la infección activa por CMV en pacientes con
trasplante de órgano sólido (7, 8), en la actualidad ha sido desplazada a un segundo
plano como técnica diagnóstica en muchos hospitales, como el nuestro, debido a la
elevada cantidad de sangre requerida para el ensayo, la laboriosidad, así como la
aparición de nuevas técnicas de PCR cuantitativas más sensibles.
La técnica más usada actualmente para la detección de CMV es la PCR a tiempo real,
con un amplio rango dinámico de detección, alta precisión, reproducibilidad y un menor
riesgo de contaminación comparado con otras técnicas. Las nuevas técnicas de
amplificación son técnicas más sensibles y rápidas para la detección del genoma viral
en muestras clínicas. Sin embargo, los ensayos disponibles pueden diferir en función
del tipo de muestra utilizada (sangre, orina y otros) y la preparación de la muestra
sanguínea (sangre entera, plasma y otros). En noviembre de 2010 la Organización
207
Mundial de la Salud (OMS) comercializó el primer estándar internacional (NIBSC
09/162) para la cuantificación de CMV, permitiendo la calibración de la técnica de
cuantificación de ácidos nucleicos utilizada, obteniendo resultados en unidades
internacionales/ml comparables y evitando así la variabilidad interlaboratorio. La
técnica utilizada en la actualidad en el HUVR para la detección de carga viral de CMV
es el método Cobas Ampliprep/Cobas Taqman (Roche Applied Science), método que
ha sido estandarizado recientemente por nuestro grupo y cuyos resultados se informan
en Unidades Internacionales por mililitro de fluido (UI/ml) (9).
4.1.1 Estandarización de los resultados. La correlación clínica entre la carga viral y el
diagnóstico de enfermedad por CMV ha sido analizada en múltiples estudios en los
últimos años (10–13), sin embargo, en ausencia de un estándar internacional los
resultados no eran comparables y no podía establecerse un punto de corte universal
para el inicio del tratamiento anticipado y cada centro hospitalario actuaba en función
de la experiencia adquirida o de resultados publicados. En nuestro hospital validamos
un punto de corte estandarizado para el inicio del tratamiento anticipado en los
pacientes con bajo riesgo de infección por CMV, estableciendo un valor umbral de
3983 unidades internacionales/ml, por debajo del cuál, las posibilidades de
enfermedad eran mínimas (9).
4.2 Tratamiento de la infección por CMV tras el trasplante. En los pacientes de alto
riesgo en los que se ha optado por el tratamiento anticipado se iniciará tratamiento con
ganciclovir o valganciclovir en el momento en que se detecte replicación viral. La
duración del mismo debe ajustarse a la duración de la viremia para evitar efectos
adversos. En aquellos pacientes de alto riesgo que han realizado profilaxis universal
desde el inicio del trasplante con una duración recomendada entre 3 y 6 meses en
función del grado de inmunosupresión y el tipo de órgano trasplantado, es necesario
realizar después de la profilaxis y debido al riesgo de enfermedad tardía, tratamiento
anticipado durante un período de 3 meses.
En los pacientes de bajo riesgo (R+ y R-/D-) se recomienda la administración de
tratamiento anticipado que se inicia sólo cuando se detecta replicación por CMV por
encima del umbral anteriormente mencionado. En caso de que el nivel sea más bajo y
no se inicie tratamiento antiviral es necesario monitorización semanal de la viremia
hasta que esta se controle o bien se inicie tratamiento.
4.3 Efectos adversos al tratamiento. Debido a la toxicidad del tratamiento, es
importante ajustar el tratamiento con ganciclovir a la duración de la viremia, hecho que
es especialmente relevante en el receptor de trasplante hepático donde concurren
otros
factores
que
pueden
aumentar
el
riesgo
de
neutropenia
como
el
hiperesplenismo. En los receptores de trasplante hepático el riesgo de desarrollar
208
neutropenia moderada-grave (1000 células/103 ml) asociada al tratamiento con
valganciclovir es seis veces superior respecto a los receptores de riñón. La incidencia
de neutropenia en estos pacientes está en torno al 15-20% y es importante controlar
los valores del hemograma durante el tratamiento (17,18). Otros aspectos para
establecer el inicio y la duración del tratamiento antiviral son el estado de
inmunosupresión del paciente, la aparición de infecciones oportunistas concomitantes
y el riesgo de recurrencia o la resistencia al tratamiento antiviral.
Otro factor a tener en cuenta es la selección de estirpes resistentes durante el
tratamiento. La sospecha de resistencia a ganciclovir o valganciclovir ocurre cuando la
carga viral persiste a pesar del tratamiento. El método tradicional para determinar un
fenotipo de resistencia es el cultivo del virus a partir de sangre, secreciones
respiratorias y biopsias de tejidos en presencia de los fármacos antivirales (19). Sin
embargo, para definir el genotipo es necesario secuenciar el gen UL97 que codifica la
proteína quinasa de serina/treonina y la selección de mutaciones en este gen
confieren resistencia a ganciclovir y el gen UL54 que codifica la polimerasa de CMV
cuyas mutaciones confieren resistencia a ganciclovir y foscarnet (20). El resultado de
la secuenciación es utilizado para administrar el antiviral adecuado.
5. INMUNIDAD CELULAR.
En los últimos años se ha relacionado la adquisición de inmunidad celular específica
frente a CMV con bajas tasas de replicación y enfermedad en pacientes con trasplante
hepático de alto riesgo para la infección por CMV (21). Estos resultados apoyarían el
uso del tratamiento anticipado, en lugar de la profilaxis universal en este grupo de
pacientes. La administración de tratamiento anticipado permitiría un contacto inicial
controlado con el virus que permitiría la activación de la respuesta inmune de células T
específica de CMV que podría tener un papel esencial en eventos recurrentes de
replicación por CMV posteriores.
En resumen, para el éxito del tratamiento anticipado de la infección por CMV en
el paciente trasplantado es necesario el uso de métodos sensibles de diagnóstico de la
infección, como la PCR en tiempo real, para el diagnóstico precoz y el cumplimiento
estricto de las pautas de monitorización establecidas, especialmente en los pacientes
con alto riesgo de infección.
209
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211
22.
CUIDADOS
POSTOPERATORIOS
INMEDIATOS
DEL
TRASPLANTE HEPÁTICO
Dres Herrera Melero, María Concepción, Martínez Fernández, Carmen y Porras López, Manuel
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. HUVR. Sevilla.
El trasplante hepático (TH) es una valiosa opción de tratamiento para muchos
pacientes con enfermedad hepática terminal. A pesar de numerosas mejoras en la
obtención de órganos, conservación y técnicas de implantación, su manejo en el
postoperatorio es complejo. Para un buen resultado, un factor clave es el ingreso del
paciente en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Esto permite un control estrecho
de la hemodinámica del paciente, la función respiratoria, metabólica, estado de la
coagulación, la función renal, etc. Además, dentro de los cuidados de estos pacientes
tenemos que monitorizar la perfusión y función del injerto, determinante para el futuro
clínico del paciente1.
La evolución inicial de estos pacientes va a depender fundamentalmente de
tres factores que serán los que determinen el curso postoperatorio inmediato y, en
definitiva, la supervivencia a corto y medio plazo. Estos factores son la situación
preoperatoria del receptor (Child-Pugh, MELD, función renal, estado nutricional, etc),
la complejidad de la cirugía y la calidad del órgano trasplantado y función inicial del
injerto.
El paciente generalmente llega de quirófano con un catéter venoso central,
habitualmente yugular derecho y un catéter arterial que permiten una monitorización
hemodinámica a través del sistema PiCCO, tubo orotraqueal, sonda nasogástrica,
sonda urinaria, dos drenajes abdominales (subfrénico derecho y subhepático) y en
ocasiones tubo en T dependiendo de las características de la anastomosis biliar.
Desde su llegada a UCI, debemos mantener medidas de aislamiento protector,
extremando las medidas de asepsia.
Durante las primeras horas se monitoriza de manera continua la presión
arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, saturación arterial y venosa de
oxígeno, gasto cardiaco (GC), resistencias vasculares periféricas (RVP) y temperatura
central a través del sistema PiCCO. Además, las diuresis y débito por drenajes de
forma horaria. El intervalo de control de constantes y drenajes se adecuará a las
necesidades y circunstancias del paciente.
Al ingreso del paciente sometido a TH se realizan las siguientes pruebas
complementarias:
-Gasometría arterial.
212
-Bioquímica general que incluye los siguientes controles: Glucosa, urea,
creatinina, calcio, sodio, potasio, fósforo, lactato y proteínas totales.
-Bioquímica hepática completa.
-Hemograma.
-Estudio de coagulación.
-Rx de tórax (para descartar patología pulmonar y asegurar la correcta posición
de los catéteres venosos y tubo orotraqueal).
-Ecografía-doppler hepática.
Los controles analíticos en las primeras 24 horas se realizan cada 6-8 horas y
posteriormente si el paciente está estable cada 24 horas. En general las circunstancias
clínicas del paciente definen los controles analíticos. Una vez iniciada la
insmunosupresión también se solicitarán niveles de inmunosupresores, habitualmente
cada 48 horas.
A lo largo de este capítulo trataremos distintos aspectos prioritarios en el
manejo postoperatorio de estos pacientes en la UCI.
SEDACIÓN Y ANALGESIA:
Los pacientes ingresan en la UCI, bajo efectos de la sedoanalgesia, intubados
y conectados a ventilación mecánica. La sedación se retira de forma progresiva. En
nuestro centro, utilizamos perfusión continua de opiáceos: inicialmente remifentanilo
que trae el enfermo desde quirófano pasando posteriormente a cloruro mórfico tras un
período de solapamiento.
Si la situación clínica lo permite, se retira sedación, manteniendo una analgesia
con cloruro mórfico y se progresa en el destete de la ventilación mecánica.
Es importante una buena analgesia para evitar atelectasias y cuadros de
agitación y desorientación. Pasadas las primeras 24 horas, utilizaremos analgésicos
menores, evitando a ser posible AINES y paracetamol de forma pautada.
Por razones poco conocidas, el dolor postoperatorio es generalmente leve y
cualquier malestar debe plantear la sospecha de posibles complicaciones.
Habría que tener en cuenta las peculiaridades metabólicas de estos pacientes
a la hora de requerir sedoanalgesia durante más horas o días, en función de su
situación basal, ya que la insuficiencia hepática aumenta la vida media de muchos
sedantes y de sus metabolitos.
MANEJO HEMODINÁMICO:
Es importante un estudio preoperatorio óptimo cardiológico para descartar
cardiopatía estructural o miocardiopatía cirrótica que pueda complicar el postoperatorio
213
del TH. Basalmente los pacientes con enfermedad hepática terminal suelen presentar
un patrón hemodinámico inicial con GC elevado y RVP bajas. Esta situación de
hiperdinamia se mantiene durante el postoperatorio.
Debemos optimizar la situación hemodinámica del paciente, ayudándonos de la
monitorización continua con PiCCO para conseguir un estado de euvolemia,
minimizando así tanto el riesgo de insuficiencia renal por hipovolemia como la
hipervolemia y riesgo de congestión del injerto.
En las primeras horas del postoperatorio pueden precisar drogas inotrópicas,
las cuales han de usarse a la menor dosis posible. Si no existe ninguna complicación,
se retiran progresivamente según avanza el postoperatorio consiguiendo una tensión
arterial (TA) adecuada y ritmo sinusal. Hay que intentar mantener una TA sistólica por
encima de 100 mm Hg para reducir el riesgo de isquemia hepática y de trombosis de
las anastomosis vasculares.
Pasadas las primeras 24-48 horas del postoperatorio hay una gran tendencia a
la hipertensión arterial por múltiples causas como hipertensión arterial previa,
analgesia inadecuada, disfunción renal, sobrecarga de fluidos, toxicidad por
inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimus), etc. Debemos de tratar esta HTA siendo
el fármaco más usado el amlodipino.
Las arritmias son frecuentes, sobre todo la fibrilación auricular y la taquicardia
supraventricular, y deben tratarse de forma apropiada, aunque reevaluando las causas
de las mismas por si traducen alguna complicación2,3.
MANEJO HEMATOLOGICO Y DE LA COAGULACIÓN:
Las anomalías en las pruebas hemostáticas rutinarias como el tiempo de
protrombina o el recuento de plaquetas no reflejan con precisión el estado hemostático
de los pacientes con enfermedad hepática. En el paciente sano existe un equilibrio
entre factores procoagulantes y anticoagulantes. En pacientes con enfermedad
hepática terminal ambas actividades de este balance están reducidas, lo que resulta
en un delicado reequilibrio, conduciendo a tendencia al sangrado o a la trombosis.
La corrección rutinaria de la hemostasia con plasma fresco congelado o
concentrados de plaquetas antes de un TH no es necesaria.
En el postoperatorio, durante las primeras 48 horas, es frecuente el sangrado,
por déficit en la síntesis de factores o por un consumo de los mismos con alto riesgo
de sangrado postquirúrgico. La persistencia de las alteraciones de la coagulación
puede indicar fallo en la síntesis de nuevos factores, o fallo en eliminar productos de la
lisis de coágulos y hematomas con poder fibrinolítico.
214
No hay algoritmos de transfusión basados en la evidencia en estos pacientes y
los disponibles para otro tipo de enfermos no son adaptables. La reanimación en los
pacientes con coagulopatía se basa en gran medida en los niveles de hemoglobina, el
tiempo de protrombina e INR y los niveles de fibrinógeno. La tromboelastografía ha
reducido la necesidad de transfusión y la pérdida de sangre en la cirugía cardíaca y en
los pacientes con TH también nos permite un tratamiento dirigido hacia la corrección
de estas alteraciones reduciendo la necesidad de transfusión cuando se usa.
Ante toda hemorragia activa, tras corregir las alteraciones de la coagulación,
tendremos que valorar causas quirúrgicas.
El mantenimiento de la temperatura, el pH y el nivel de electrolitos es
importante para ayudar a la hemostasia en el TH4,5.
MANEJO RESPIRATORIO:
Una extubación precoz reduce la estancia en UCI y hospitalaria así como el
riesgo de infecciones. A fin de evaluar la capacidad del paciente para ser extubado
precozmente debemos de conocer patologías pulmonares preexistentes que suelen
ser
frecuentes.
Además
de
la
hipertensión
portopulmonar
y
el
síndrome
hepatopulmonar, en los pacientes con enfermedad hepática terminal podemos
encontrar otras complicaciones que conducen a alteración de la ventilación-perfusión.
Una condición frecuente es patología pulmonar restrictiva debida a derrame pleural y
ascitis que conducen a la formación de atelectasias; también la existencia de
patologías obstructivas como EPOC. Todos estos problemas conducen a varios
grados de hipoxemia.
En nuestro centro, los pacientes llegan bajo efectos de la sedoanalgesia,
precisando ventilación mecánica (VM) y en condiciones normales se extuban en las
primeras horas postoperatorias, una vez realizado una adecuada desconexión de la
misma existiendo un nivel de conciencia suficiente, estabilidad hemodinámica y
equilibrio metabólico.
Tras la extubación el paciente permanecerá con oxigenoterapia convencional
con ventimask o gafas nasales en función de la saturación de oxigeno por
pulsioximetría. Es fundamental la fisioterapia respiratoria, comenzando lo antes posible
con ejercicios respiratorios que faciliten la eliminación de las secreciones y eviten la
sobreinfección respiratoria así como la sedestación precoz.
Ante la presencia de signos de insuficiencia respiratoria valoraremos la
existencia de hipoxia, acidosis metabólica, infección respiratoria o encefalopatía. En
primer lugar iniciaremos soporte ventilatorio no invasivo intentando evitar la
reintubación ya que ésta empobrece el pronóstico y si la hipoxemia persiste se
215
reintubará al paciente, conectándolo a VM. No hay evidencia de que el modo de
ventilación en pacientes con TH deba de ser diferente al de otros pacientes
postquirúrgicos para mejorar los resultados del injerto, al igual que tampoco hay
estudios concluyentes de que la presión positiva al final de la espiración (PEEP) de
hasta 15 cm de H2O deteriore el flujo hepático.
Los pacientes ingresados en UCI previo al TH son de riesgo de VM prolongada
por la existencia previa de VM y la pérdida de masa muscular concomitante. En los
pacientes con necesidad de VM durante 5-7 días debe de plantearse traqueostomía
precoz.
Un cuadro de edema pulmonar grave y transitorio puede ocurrir en relación con
la transfusión (TRALI). Generalmente es coincidente con la transfusión pero debe de
ser diferenciado de otras causas de desaturación brusca como embolismo pulmonar,
infarto de miocardio y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Es constante la presencia de derrame pleural derecho durante los primeros
días, que en principio no compromete la función respiratoria y que tiende a
desaparecer con la corrección de la sobrecarga de líquidos inicial, y el aumento de
cifras de albúmina plasmática. También son frecuentes las atelectasias basales que se
resolverán con fisioterapia respiratoria2,6.
CONTROL DE LA FUNCIÓN DEL INJERTO:
El funcionamiento del injerto se realiza a través de datos clínicos, datos
analíticos y pruebas de imagen.
Datos clínicos:
En los primeros días del postoperatorio son datos de una adecuada función
hepática un buen nivel de conciencia tras la retirada de sedación, la estabilidad
hemodinámica, con retirada progresiva de soporte vasoactivo, la extubación, además
de la adecuada producción de bilis y conservación de la diuresis junto con el
mantenimiento de la temperatura corporal. La calidad y en menor medida la cantidad
de bilis producida por el injerto sólo se puede valorar en el caso en que el paciente
tenga un tubo en T; en caso contrario, únicamente se valorará la impresión inicial del
cirujano en el acto quirúrgico. Normalmente una bilis oscura y espesa traduce un buen
funcionamiento del hígado mientras que la aparición de bilis muy clara y acuosa es un
dato de pobre función hepática.
Son indicios de una mala función inicial, un hígado duro, edematoso y
parcheado, que no produce bilis o lo hace en escasa cantidad unido a inestabilidad
hemodinámica y persistencia de la disfunción renal.
216
La valoración de la herida quirúrgica y de los drenajes, es fundamental para
identificar posibles complicaciones, detectando dehiscencias, infecciones, sangrado
valorando la cantidad y aspecto a través de los drenajes abdominales. A lo largo de las
primeras horas del postoperatorio el volumen de débito hemático a través de los
drenajes debe ir disminuyendo y variando sus características a líquido serohemático.
Es deseable retirarlos lo antes posible para disminuir el riesgo de infecciones. Los
drenajes subfrénicos pueden ser retirados a las 24 horas si procede, mientras que el
drenaje subhepático, se retirará a las 48-72 horas, si no hay incidencias y si el
paciente no tiene tubo en T. En este caso, se retirará tras comprobar en una
colangiografía la ausencia de patología biliar.
Datos bioquímicos:
-Equilibrio ácido-base: Una acidosis persistente es un signo de mala función del
injerto. Normalmente el paciente mantiene un pH normal o levemente alcalótico, con
ácido láctico normal. El correcto aclaramiento del lactato es un buen indicador de la
función hepática más que los valores absolutos y debe ser valorada la tendencia a lo
largo de las primeras horas del postoperatorio.
-Coagulación: La prueba de coagulación más valorable de la que disponemos
rutinariamente, es el tiempo de protrombina. Normalmente a las 24 horas, la actividad
de protrombina es superior al 50% y se normaliza a las 48-72 horas. El mantenimiento
de un tiempo alargado de protrombina suele asociarse con daño de preservación. La
triada tiempo de protrombina alargado, acidosis e hipoglucemia indica muy mala
función del injerto.
-Transaminasas y bioquímica hepática: Las cifras de transaminasas aumentan
inmediatamente después del trasplante y alcanzan un máximo a las 24-48 horas, para
descender lentamente hasta normalizarse a la primera o segunda semana. La cifras
máximas suelen ser inferiores a 2500 UI/ml. La aspartato aminotransferasa (AST) se
eleva más y se normaliza antes que la alanino aminotransferasa (ALT). Los niveles de
transaminasas persistentemente altos deben hacer sospechar complicaciones graves,
como trombosis vasculares, lesión importante de preservación o rechazo agudo grave.
Las cifras de gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA) suelen ser
normales los primeros días del postoperatorio, elevándose a partir del 3º-4ºdía y son
medidores de la función excretora biliar. El patrón de elevación de GGT y FA con
bilirrubina descendiendo o normal es muy típico de la lesión por preservación. Las
cifras de bilirrubina suelen ser inferiores a las pretrasplante desde el inicio, y suelen
mantenerse normales los primeros días. Son frecuentes leves aumentos en la primera
217
semana. La elevación persistente de estas enzimas (GGT, FA y bilirrubina) debe hacer
sospechar complicaciones relacionadas con la vía biliar o rechazo agudo7.
Datos de pruebas de imagen:
La valoración clínica del paciente se complementa con pruebas de imagen.
-Ecografía-doppler: Se realiza de forma rutinaria como la modalidad de imagen
inicial para la detección y el seguimiento tanto de las complicaciones precoces del TH
como las tardías. En general representa el método de primera elección por su
naturaleza no invasiva, accesibilidad y portabilidad. Permite en el paciente sometido a
TH una valoración del parénquima, árbol biliar y vasculatura. La ecografía-doppler
valora el flujo en vena cava, venas suprahepáticas, vena porta y arteria hepática.
Todos los flujos deben estar presentes y no se deben visualizar alteraciones del
mismo, ni datos de trombosis. Es frecuente encontrar cierto grado de estenosis no
significativa en la anastomosis de la vena porta, con aumento de la velocidad
inmediatamente después de la estenosis y flujo turbulento. El índice de resistencia es
un buen medidor del flujo arterial y sus valores deben estar entre 0,6-0,9. En el primer
día del postoperatorio el IR puede ser alto (>0,9) por efecto del edema del injerto, sin
embargo un índice bajo por debajo menor de 0,6 deberá hacer sospechar trombosis o
estenosis arterial.
Se debe realizar una ecografía-doppler en las primeras 24 horas tras el TH y
posteriormente un seguimiento ecográfico cada 24 horas o ante la sospecha de
complicaciones.
Cualquier alteración objetivada en el control ecográfico debe ser comprobada,
bien por angioTAC.
-TAC:
Se
reserva
usualmente
para
la
evaluación
de
colecciones
postoperatorias, complicaciones vasculares o si el examen con ecografía no es
técnicamente satisfactorio.
-Colangiografia: Es es una técnica altamente sensible y específica para
estenosis y obstrucciones de la vía biliar, permitiendo el diagnóstico precoz de
complicaciones biliares como estenosis, fugas y obstrucción. En los pacientes con
tubo en T se debe realizar una colangiografía de rutina entre el 4º-7º día postrasplante,
para confirmar la normalidad de la vía biliar y de la anastomosis. Siempre que se
sospeche patología de la vía biliar o exista disfunción del injerto se debe realizar de
forma inmediata, administrando profilaxis antibiótica previa a la realización de la
prueba. Si la colangiografía es normal, se cerrará el tubo en T vigilando estrechamente
la bioquímica hepática.
-Colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE): En el período postrasplante
un problema frecuente es la fuga biliar y en este caso, la CPRE es la prueba indicada
218
al tener mayor rentabilidad diagnóstica y además poder ser terapéutica, aunque una
posible complicación es la pancreatitis postendoscópica. Otra prueba útil en caso de
anastomosis biliodigestiva, es la colangiografía transparietohepática8.
MANEJO DE LA FUNCIÓN RENAL:
Durante las primeras horas de ingreso realizaremos un estrecho control de las
diuresis, midiéndola cada 15-30 minutos para posteriormente hacerlo horariamente.
Retiraremos los más precozmente posible la sonda urinaria para evitar foco de
infecciones.
Hay que mantener un aporte adecuado de líquidos y conseguir una diuresis
superior a 0,5 ml/kg/h. Además de la diuresis, en la valoración clínica de la función
renal se evalúa la urea y creatinina plasmáticas, teniendo en cuenta la posible
alteración de la ureagénesis en los pacientes con disfunción hepática, así como el
posible descenso de la creatinina plasmática por malnutrición y atrofia muscular; todo
ello puede llevarnos a estimar erróneamente en exceso la función renal.
La disfunción renal (DR) postrasplante es frecuente y suele iniciarse en las
primeras 48 horas. Su incidencia tras el TH es variable en la literatura, oscilando entre
el 27 y 67% y en general es leve y transitoria. Aunque el origen es multifactorial, el
factor de riesgo más importante para la DR postoperatoria es la disfunción
pretrasplante.
Los pacientes con enfermedad hepática terminal frecuentemente tienen DR
concomitante. Las alteraciones del equilibrio ácido-base así como hipovolemia
prerrenal, inducidas por el uso de diuréticos a largo plazo son causas comunes de un
compromiso
de
la
función
renal.
La
hipovolemia
puede
ser
corregida
preoperatoriamente. Otra causa de fallo renal es el síndrome hepatorrenal el cual es
consecuencia de la hipoperfusión crónica de los riñones debido a la vasodilatación
esplácnica.
Otros factores que influyen en el desarrollo de la DR son la hipovolemia,
hipotensión, disfunción primaria del injerto, rechazo agudo, sepsis, nefrotoxicidad por
fármacos (incluyendo anticalcineurínicos), etc.
Para intentar minimizar el riesgo de DR debemos mantener un aporte
adecuado de líquidos, manejando con cautela los diuréticos, reducir las dosis de
anticalcineurínicos si se produce DR y además evitar otros fármacos nefrotóxicos. En
pacientes de alto riesgo de DR, el uso de basiliximab con introducción retrasada de
anticalcineurínicos es una alternativa.
Ocasionalmente será necesario utilizar una técnica de reemplazamiento renal.
La presencia de DR aumenta la mortalidad3,7,9.
219
MANEJO NUTRICIONAL Y METABÓLICO
Un alto porcentaje de los pacientes presenta cierto grado de desnutrición en el
momento del trasplante que se agudiza posteriormente por aumento del catabolismo,
los esteroides y el traumatismo quirúrgico. Dicha desnutrición tiene incidencia en la
morbimortalidad del proceso.
Se debe iniciar la dieta oral lo antes posible y lo habitual es que el paciente
pueda iniciar tolerancia y/o dieta oral en el segundo día, por lo que no suele ser
necesario iniciar nutrición enteral (NE) ni parenteral (NPT). Se recomienda una dieta
rica en proteínas. Si la ingesta oral no es suficiente debemos iniciar NE a través de
sonda. Las dietas poliméricas, de intolerancia a la glucosa o con fibra son las más
usadas. Las fórmulas que contienen glutamina han mostrado efectos positivos en los
resultados de los pacientes críticos por lo que se recomienda su uso en los receptores
de TH, salvo que presenten encefalopatía. Las dietas inmunomoduladoras están
contraindicadas por poder aumentar los cuadros de rechazo. El uso de NPT queda
reservado para los pacientes en los que la dieta oral o la nutrición enteral no son
efectivas en la primera semana3,9.
La hiperglucemia es la complicación metabólica más común en estos
pacientes. Es favorecida por el estrés, tratamiento esteroideo, anticalcineurínicos y
existencia en ocasiones de diabetes mellitus o resistencia a la insulina previas al
trasplante. Se debe realizar un control estricto de las glucemias siendo a veces un reto
en estos pacientes. El objetivo es alcanzar unos niveles de glucosa en plasma entre
140-180 mg/dl. Solemos usar Insulina en perfusión continua. Al mejorar el estado del
paciente y disminuir la dosis de esteroides, a veces deja de ser necesario el
tratamiento con Insulina.
La hipoglucemia es rara y hemos de vigilar su presencia como signo de mal
funcionamiento del injerto.
La hiponatremia es otra alteración común y suele estar presente en el
pretrasplante. También podemos encontrar hipernatremia. Debemos ser cuidadosos
en la corrección del sodio debido a que una corrección rápida se ha asociado a
mielinolisis central pontina y extrapontina10.
La hipomagnesemia, hipocalcemia e hipofosforemia son frecuentes. Los
niveles de calcio, fósforo y magnesio deben ser monitorizados y normalizados cuando
estén alterados, ya que pueden ser el origen de alteraciones musculares, cardiacas o
neurológicas. La toxicidad de los anticalcineurínicos aumenta con niveles bajos de
magnesio.
220
La alcalosis metabólica hipoclorémica e hipokaliémica también es frecuente
pero se corrige fácilmente con fluidos y aporte de cloruro potásico. La acidosis
persistente puede indicar una infección subyacente o disfunción. La hipopotasemia
puede deberse a poliuria o al uso excesivo de diuréticos, y la hiperpotasemia aparece
en el contexto de DR y requiere tratamiento urgente. El empleo de anticalcineurínicos
puede producir elevaciones moderadas de potasio en el suero.
MANEJO NEUROLÓGICO:
A pesar de haber conseguido extubar al paciente con un aceptable estado de
alerta puede persistir cierto grado de estupor, sobre todo si el paciente previamente
tenía algún grado de encefalopatía hepática. A las 12-24 horas postrasplante los
pacientes deben estar conscientes y orientados. Cualquier cambio en su estado
mental debe ser evaluado cuidadosamente.
Las complicaciones neuropsiquiátricas ocurren en un 30% de los pacientes TH.
Una causa común de alteración en el estado mental en estos pacientes es el
efecto del inicio de los inhibidores de la calcineurina.
Si hay cualquier déficit focal neurológico o el paciente bruscamente desarrolla
un cuadro de coma, debe de realizarse una TAC de cráneo para descartar un
accidente cerebrovascular. Si los cambios mentales se acompañan de signos de
infección sistémica como fiebre o elevación de la serie blanca, debemos de excluir una
infección sistémica. Si se sospecha como foco una infección del sistema nervioso
central debemos realizar una RM de cráneo y luego posiblemente este indicada una
punción lumbar. Si se excluyen como causa tanto los inhibidores de la calcineurina,
como la sepsis está indicado un tratamiento sintomático y un manejo expectante.
El tratamiento del delirio y los estados de agitación con uso de
benzodiacepinas frecuentemente conduce a una situación de estupor y coma. El
tratamiento agresivo con fármacos antipsicóticos es mucho más eficaz. El haloperidol,
risperidona, olanzepina y la quetiapina se utilizan con éxito en función de la vía de
administración que pueda usarse y comenzando a dosis bajas. Sin embargo, hay que
considerar sus potenciales interacciones. A veces durante su estancia en la UCI, los
pacientes pueden desarrollar trastornos de ansiedad e insomnio. Si se usan las
benzodiacepinas para su control, se deben de elegir las de acción corta sin
metabolitos activos (por ejemplo, lorazepam) y la menor dosis y tiempo posible. Sin
embargo, es mejor tratarlos con agentes como los inhibidores de la recaptación de
serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram). Está indicado en estos
casos consultar con Psiquiatría.
221
En los pacientes con déficit neurológico prolongado se debe de consultar al
neurólogo y descartar un estatus epiléptico a través de un electroencefalograma11,12.
CONTROL DE LA INFECCIÓN
La incidencia de infecciones no ha variado de forma significativa desde los
inicios del TH, lo que sí ha cambiado es el índice de mortalidad de las mismas que era
del 25-30% y actualmente son menor del 10%.
Mantener una situación de asepsia es determinante para evitar el riesgo de
infección. La utilización de medidas protectoras en el manejo del paciente, la retirada
precoz de medidas invasivas como catéteres, drenajes, sondas y tubo orotraqueal y
los cuidados extremos en el manejo de las vías venosas y herida quirúrgica
disminuyen el riesgo de infección.
La profilaxis antibiótica periquirúrgica en nuestro centro se realiza con
amoxicilina-clavulánico 2 gramos intravenosos, administrándose la primera dosis en la
inducción anestésica y la siguiente a las 6 horas y valoraremos aumentar la duración
en pacientes de alto riesgo.
Si el paciente presentaba estancia hospitalaria previa prolongada, el espectro
de la antibioterapia debe ser mayor para cubrir Cocos Gram positivos y Bacilos Gram
negativos multirresistentes.
La profilaxis de la infección por Citomegalovirus se realizará en función de las
serologías del donante y receptor. Además se mantendrá una profilaxis de larga
duración con trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis Jiroveci.
En los pacientes con hepatopatía ligada al VHB o en receptores con serología
negativa al VHB que reciben un órgano de un donante Anti-HBc+ se realizará profilaxis
de la reinfección por el VHB.
Debemos de realizar un diagnóstico y tratamiento precoz de las infecciones. La
aparición de fiebre, en estos pacientes, inmunodeprimidos, puede ser de causa no
infecciosa como rechazo agudo, insuficiencia hepática, farmacológica, pancreatitis
postoperatoria, etc. Además puede existir infección sin fiebre.
Si se sospecha infección, a pesar de ausencia de fiebre, se realizará un rastreo
microbiológico completo y se iniciará tratamiento antimicrobiano anticipado de amplio
espectro. Los cocos Gram positivos y los bacilos Gram negativos son los gérmenes
más frecuentes en el primer mes postrasplante. Si se sospecha infección por CMV, se
iniciará tratamiento de forma precoz, previa obtención de muestras para cultivo y
serología.
Ante la infección fúngica, se realizará tratamiento con diferentes antifúngicos
según el aislamiento microbiológico y las circunstancias del paciente, pudiendo utilizar
222
para
la
misma,
fluconazol
aunque
dada
la
interferencia
con
algunos
inmunosupresores, se prefiere usar anidulafungina, sobre todo si existe disfunción
renal y/o hepática13.
ALTA DE UCI:
Si el paciente permanece estable y evoluciona favorablemente, se traslada a
planta en el cuarto o quinto día del postoperatorio en nuestro centro, después de
ajustar los niveles de inmunosupresión, conseguir normalizar la función renal, o que
tenga tendencia a la mejoría, pruebas de función hepática estables y coagulación.
CONCLUSIÓN:
El manejo postoperatorio de los pacientes sometidos a TH es complejo. La
valoración clínica y analítica del paciente trasplantado hepático así como el
conocimiento de las alteraciones sistémicas que presentan los pacientes con
enfermedad hepática terminal son determinantes para la identificación y la corrección
de las posibles complicaciones en el postoperatorio inmediato.
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management. Transpl Int 2000;13: 313–26.
12. DiMartini A, Crone C, Fireman M, et al. Psychiatric aspects of organ
transplantation in critical care . Crit Care Clin 2008;24:949–81, x.
13. Protocolo clínico de trasplante hepático. Hospital Regional Universitario
Carlos Haya. Málaga. 3ª edición 2010.
224
23.
COMPLICACIONES
PRECOCES
DEL
TRASPLANTE
HEPÁTICO
Dres Herrera Melero, María Concepción, Martínez Fernández, Carmen y Porras López, Manuel
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. HUVR. Sevilla.
Los avances en las técnicas quirúrgicas y la inmunosupresión han hecho del trasplante
hepático ortotópico (THO) la primera línea de tratamiento para muchos pacientes con
enfermedad hepática terminal. La detección precoz y el tratamiento de las
complicaciones postoperatorias
han contribuido significativamente a reducir la
morbilidad y mortalidad postrasplante. Entre las complicaciones que pueden conducir
a la pérdida del injerto o mortalidad de los pacientes y que trataremos en este capítulo,
están la disfunción primaria del injerto, la hemorragia postoperatoria, anormalidades
vasculares, anomalías biliares y el rechazo agudo del injerto.
DISFUNCIÓN PRIMARIA DEL INJERTO:
Durante el trasplante hepático y en el periodo postoperatorio inmediato se
somete al hígado a una amplia variedad de noxas potenciales (hipotensión, hipoxia,
isquemia, drogas hepatotóxicas) que junto con factores relacionados con el donante
(grado de esteatosis, empleo de drogas vasoactivas, alteraciones hemodinámicas),
con la técnica quirúrgica (hemorragia intra o postoperatoria, complicaciones
vasculares, biliares) o de índole inmunológica (rechazo) pueden condicionar
alteraciones en la evolución normal del injerto.
El término disfunción primaria de injerto hace referencia al mal funcionamiento
del injerto desde el postoperatorio inmediato. Se distinguen 2 grupos, pobre función
primaria del injerto, cuando logra mantener una función suficiente, y no función
primaria del injerto cuando éste no funciona lo suficiente como para mantener al
paciente con vida, a menos que se retrasplante.
La incidencia oscila entre el 2-23% de los casos y constituye una causa
importante de retrasplante con una mortalidad elevada.
Los mecanismos fisiopatológicos no son bien conocidos, aunque la isquemia
que se produce durante la preservación y la reperfusión puede desempeñar un papel
fundamental. La isquemia fría produce un agotamiento de las reservas nutritivas y de
energía, glucógeno y ATP, que conllevará el fracaso de los mecanismos celulares, que
conducirá al edema celular y el agravamiento de las lesiones isquémicas. Tras la
reperfusión existen lesiones en las células endoteliales en las que intervienen diversas
225
alteraciones, deteriorando la agregación plaquetaria y provocando fenómenos de
trombosis.
Se han implicado diversos factores:
-Problemas del donante: Edad avanzada, grado de esteatosis hepática, niveles
plasmáticos de sodio elevados, uso de fármacos vasoactivos a dosis altas, estancia
prolongada en UCI, etc. Uno de los factores más importantes del donante es su estado
hemodinámico. Los episodios de hipotensión, la hipoxia, así como dosis altas de
vasopresores contribuyen a la afectación isquémica del injerto.
-Problemas de preservación: Tipo de solución y tiempo de isquemia fría,
temperatura de la solución de preservación… El proceso de preservación lesiona
siempre el injerto existiendo medidas para minimizar el daño (la solución de
preservación de Wisconsin redujo la incidencia de disfunción primaria hepática); sin
embargo, el punto en el que dichas lesiones son irreversibles y por qué éste varía de
unos donantes a otros sigue siendo por ahora una incógnita. Es importante por ello el
tiempo de isquemia (fría y caliente) y evitar las temperaturas extremas en la
preservación del injerto.
-Problemas técnicos intraoperatorios, sean de índole vascular (trombosis
arterial, portal, insuficiencia de drenaje de las venas suprahepáticas) o biliar y
problemas del receptor como presencia de insuficiencia renal, rechazo hiperagudo del
injerto, retrasplante y politransfusión son otros factores que influyen.
No existen guías basadas en la evidencia para el reconocimiento de la
disfunción del injerto en el trasplante hepático. El nivel de las enzimas hepáticas no se
correlaciona del todo con la función del hígado, por lo tanto, la mayoría de los centros
se apoyan en la evaluación del INR y el factor V, analizados cada 6 h después del
trasplante dentro de los dos primeros días. No existen valores umbrales de
coagulación para la definición de no función primaria del injerto o pobre función
primaria del injerto, pero generalmente la no función primaria se ha definido como la
combinación de producción de bilis pobre, hipoglucemia, coagulopatía, encefalopatía,
disfunción renal, elevación de las transaminasas y shock conduciendo al retrasplante o
muerte dentro de 7 días posteriores al
trasplante, siempre en presencia de
permeabilidad vascular documentada por pruebas de imagen.
Aún más difícil es el reconocimiento de los casos con pobre función primaria
del injerto, que no requieren retrasplante, debido al hecho de que la función del injerto
hepático se recupera después de 2-3 días. La distinción entre no función primaria y la
pobre función primaria del injerto requiere, por tanto, la evaluación repetida de todos
los parámetros bioquímicos y clínicos. Ploeg et al. definió pobre función primaria del
injerto como la combinación de niveles de AST > 2000 U/L, tiempo de protrombina >16
226
segundos y amoniemia > 50µmol/L durante los días 2º a 7º del postoperatorio. Una
definición más reciente del 2010 se basa en la presencia de al menos uno de los
parámetros siguientes a los 7 días tras el THO: Bilirrubina sérica ≥ 10mg/dl, INR ≥ 1.8
o ALT> 2000 U/L.
En general sospecharemos disfunción primaria del injerto ante signos clínicos o
analíticos de alteración en la funcionalidad del hígado trasplantado, siendo la mejor
forma de evaluación la práctica de una biopsia hepática.
El tratamiento de la disfunción primaria del injerto se ha basado en la
administración de algunos fármacos como la N-Acetilcísteína o las Prostaglandinas
(PGE1 o PGI2), aunque su eficacia no ha sido corroborada en estudios bien
diseñados. No obstante si pasadas 24-48 horas no se observa regresión de la
situación clínica, debe plantearse la indicación de retrasplante urgente, que en tal caso
debe ser lo más precoz posible a fin de evitar el desarrollo de un cuadro de fallo
multiorgánico, en cuyo caso la mortalidad asociada al retrasplante es muy elevada.
La prevención se basa en evitar los factores de riesgo antes mencionados
mediante una adecuada selección del donante y receptor, así como un manejo
peroperatorio correcto del injerto1-4.
HEMORRAGIA POSTOPERATORIA:
Es una de las complicaciones quirúrgicas más frecuentes y graves en el
postoperatorio inmediato de THO. Disminuye la supervivencia de los injertos, y
aumenta la estancia hospitalaria. Además puede suponer politransfusión de
hemoderivados, por lo que también se relaciona con una mayor incidencia de
complicaciones médicas.
Existen factores que predisponen a la hemorragia postoperatoria:
- En relación con el receptor, debido a que los pacientes con hepatopatía grave
presentan una coagulopatía previa al trasplante, la existencia de hipertensión portal
produce un incremento del tamaño y presión en capilares venosos y la
trombocitopenia secundaria a hiperesplenismo pueden condicionar mayor riesgo de
hemorragia.
- Factores desencadenados por la intervención quirúrgica: durante la
realización de la misma existe una alteración de la coagulación que se inicia en la fase
de la hepatectomía, y aumenta durante la fase anhepática agravándose durante la
reperfusión. En relación con la técnica quirúrgica, la técnica clásica implica mayor
riesgo de hemorragia que el piggy-back.
- La calidad del injerto también influye; así, los hígados subóptimos implican
mayor incidencia de disfunción primaria del injerto, que a su vez se asocia con mayor
227
riego de hemorragia postrasplante. Además la administración excesiva de heparina
durante la fase de extracción de del hígado donante produce alteraciones significativas
de la coagulación.
La hemorragia puede iniciarse durante la intervención, generalmente en la fase
de hepatectomía, en relación con dificultades técnicas. Realizando una buena
hemostasia la hemorragia suele ceder. Si persiste o se inicia en la fase de reperfusión
puede deberse a un problema en la técnica quirúrgica, o a fibrinólisis.
El origen de la hemorragia en el postoperatorio inmediato es variable, siendo
importante conocer la funcionalidad del hígado trasplantado. En base a ello, si el
injerto es normofuncionante la causa suele deberse al sangrado difuso de la superficie
retroperitoneal (liberada durante la hepatectomía), a las anastomosis vasculares o
bien proviene del hígado donante (laceraciones, lecho vesicular, pequeñas ramas
venosas no ligadas…); si el injerto es disfuncionante suele existir una alteración de la
coagulación con aumento secundario del sangrado, lo cual produce mayor
hipoperfusión del hígado trasplantado y, por tanto, mayor disfunción del mismo,
entrando así en un círculo vicioso que conduce a una hemorragia difusa de difícil
control.
Las características del débito por los drenajes y cuantía, la inestabilidad
hemodinámica, oliguria y descenso de hemoglobina o hematocrito, las necesidades
transfusionales, nos alertarán de la existencia de esta complicación. Cuando la
situación clínica del paciente lo permite, la confirmación diagnóstica se realizará por
TAC o ecografía abdominal; ésta última es más útil en pacientes inestables al poder
realizarse a pie de cama. El estudio con TAC tiene mayor utilidad para el diagnóstico
de grandes coágulos retenidos una vez que el paciente se encuentra clínicamente
estable y sin sangrado activo. Las opciones terapéuticas varían según la cuantía de la
hemorragia y el estado clínico del paciente. En base a ello el tratamiento puede ser
desde conservador (dirigido a la corrección de la coagulopatía, si existe), hasta
requerir una reintervención quirúrgica precoz si la hemorragia provoca inestabilidad
hemodinámica, realizándose una laparotomía exploradora para identificar la causa del
sangrado. Nuestra actuación ha de ser precoz para evitar el shock dado que el hígado
trasplantado tolera muy mal la hipoxia habiéndose objetivado que periodos de
hipotensión de tan solo 15 minutos pueden provocar isquemia y necrosis del injerto.
Así, para prevenir esta complicación, se debe realizar una adecuada
hemostasia en quirófano, al igual que mantener los tiempos de coagulación lo más
cercanos a los límites de la normalidad, ayudados por la trombolastografía que nos
permitirá un tratamiento dirigido hacia la corrección de los mismos5,6.
228
COMPLICACIONES VASCULARES:
Las complicaciones vasculares del THO constituyen una amenaza tanto para
los pacientes como para los injertos. Aunque pueden ocurrir hemorragia, estenosis y
trombosis en cualquiera de las anastomosis vasculares (suprahepática e infrahepática,
vena porta y la arteria hepática), la trombosis de la arteria hepática y la trombosis
venosa portal son los más comunes. Ambas complicaciones interrumpen el flujo de
sangre al injerto y producen la pérdida precoz de éste, disfunción a largo plazo, o la
muerte del paciente.
Complicaciones de la arteria hepática:
La mayoría de las complicaciones arteriales se deben a trombosis, estenosis o
disección de la arteria hepática (AH) en algunas ocasiones. Una disminución del flujo
arterial del injerto persistente y significativo se asocia con isquemia y necrosis del
parénquima. A diferencia del hígado nativo, el injerto del donante carece de una red
colateral arterial, sobre todo en el período postrasplante inmediato y es por lo que
depende en gran medida del aporte principal de la AH. Por otra parte, la AH es la
única fuente de irrigación del sistema biliar y la disminución significativa o ausencia de
flujo arterial se asocia con isquemia biliar y posteriores bilomas, estenosis biliares no
anastomóticas y colangiopatía isquémica.
Trombosis de la arteria hepática (TAH):
La TAH es la complicación vascular más común tras el THO y la complicación
técnica que más frecuentemente requiere retrasplante. Su incidencia ha disminuido en
los últimos años siendo del 4,4% (8,3% en niños y 2,9% en adultos). Dependiendo del
intervalo tras el trasplante, los síntomas y el tipo de tratamiento, las tasas de
mortalidad actualmente oscilan entre 11 y 35% en adultos. Desafortunadamente la
TAH todavía tiene una tasa de mortalidad global de casi el 40 % en la población
pediátrica.
Los factores asociados con TAH incluyen una diferencia significativa entre el
calibre de la AH del donante y receptor, colocación de un injerto para la anastomosis,
incompatibilidad grupo ABO y tiempo de isquemia fría del injerto prolongado, infección
por citomegalovirus y rechazo agudo.
Los síntomas pueden ser agudos, subagudos o crónicos dependiendo
generalmente del intervalo de tiempo entre el THO y el desarrollo de la TAH. La TAH
que ocurren en las primeras 4 semanas se clasifica como TAH precoz y la que se
produce posteriormente se clasifica como tardía. La manifestación clínica más
dramática es la necrosis isquémica hepática fulminante, que ocurre en un tercio de los
pacientes con TAH y que requieren retrasplante emergente. Los pacientes a menudo
muestran un inicio rápido de descompensación hepática con sepsis, alteración del
229
estado mental, hipotensión y coagulopatía. Los valores analíticos muestran elevación
significativa de las transaminasas. Otro tercio de los pacientes se presentan de forma
subaguda en el período precoz o tardío con síntomas progresivos relacionados con
lesión isquémica de la vía biliar, como fugas biliares, bilomas, colangitis, abscesos
hepáticos y estenosis biliares. El tercio restante de los pacientes con TAH puede
permanecer ligeramente sintomático o asintomático y el diagnóstico es fortuito
mientras se evalúa al paciente por una condición no relacionada o por elevación leve
transitoria de transaminasas para descartar problemas como el rechazo agudo celular,
hepatitis, o la recurrencia de la enfermedad primaria.
El diagnostico precoz es muy importante para facilitar la revascularización
precoz del injerto. Aunque el diagnóstico de TAH es a menudo sospechado en el
postoperatorio, solo a través de los estudios de imagen, la exploración quirúrgica, o
ambos se puede confirmar el diagnóstico. La mayoría de los centros usan la ecografíadoppler como prueba de screening dada su alta sensibilidad y especificidad para la
TAH, así como la portabilidad. En casos de TAH muestra ausencia de flujo en la AH y
puede mostrar un aumento del flujo compensatorio en la vena porta principal. En estos
casos se solicitará un angio TAC para su confirmación.
El tratamiento de la TAH depende de la situación clínica del paciente. Sin
embargo hasta el 60% de los pacientes pueden requerir un nuevo trasplante y en
muchos sistemas de donación de órganos la TAH en la primera semana tras el
trasplante es una indicación absoluta para la inclusión del receptor en lista urgente de
trasplante. Los pacientes que se presentan con fallo hepático fulminante son
candidatos a retrasplante emergente. Los receptores con TAH precoz que están
asintomáticos o ligeramente sintomáticos pueden beneficiarse de una trombectomía
precoz. Como alternativa al tratamiento quirúrgico, se ha usado fibrinolíticos, e incluso
posteriormente angioplastia transluminal percutánea.
En los pacientes de alto riesgo, es conveniente realizar profilaxis de la
trombosis mediante la administración de antiagregantes en el postoperatorio
inmediato.
Estenosis de la arteria hepática:
Es habitualmente una complicación infrecuente y tardía con una incidencia del
4 - 5% de los receptores de trasplante y habitualmente ocurre a nivel de la
anastomosis. La media de inicio de una estenosis clínicamente significativa es
aproximadamente 3 meses después del trasplante. Es más común en pacientes con
historia de lesión por un “clamp”, trauma de la íntima por un catéter de perfusión, o
disrupción de la vasa vasorum resultando finalmente en isquemia de la arteria. La
ecografía-doppler se usa a menudo para su diagnóstico inicial mostrando un
230
incremento de las velocidades pico sistólicas a nivel del lugar de la estenosis
comparada con las velocidades sistólicas a otros niveles fuera de la anastomosis así
como un índice de resistencia < 50%. Si la sospecha clínica es alta se considera
realizar un angio TAC. La presentación clínica varía desde la pérdida del injerto
secundaria a isquemia o necrosis a no influir en la función hepática. La presentación
clínica más frecuente es la alteración de la bioquímica hepática. La asociación de
complicaciones biliares con estenosis de la AH está bien establecida. En pacientes
con estenosis de AH, el desarrollo de complicaciones biliares tiene un impacto
negativo en la supervivencia del injerto y del paciente. Idealmente, la estenosis de la
AH debe ser diagnosticada y tratada antes del desarrollo de complicaciones biliares.
En la estenosis arterial puede ser efectiva una angioplastia, o la colocación de
stent en la zona estenosada, antes de plantear el retrasplante, aunque no en el
postoperatorio inmediato.
Pseudoaneurisma de la arteria hepática:
Es una rara, pero potencialmente catastrófica complicación del THO
requiriendo un rápido tratamiento quirúrgico o endovascular. Su incidencia es del 0,4%
y tiene predilección por el lugar de la anastomosis de la AH. La causa más común es
el aneurisma micótico. Mientras la mayoría de los pseudoaneurismas son
asintomáticos y se descubren incidentalmente durante una prueba de imagen de
control, la ruptura del pseudoaneurisma puede presentarse como una situación de
shock hemorrágico o fistulización al árbol biliar o tracto gastrointestinal, conduciendo a
hemobilia o sangrado gastrointestinal alto respectivamente. Durante la ecografía
rutinaria, toda estructura quística de etiología incierta se debe explorar mediante
Doppler color y considerar la posibilidad de un pseudoaneurisma. La embolización con
coils o la inyección de trombina percutánea se pueden realizar para los
pseudoaneurismas intrahepáticos mientras que la escisión arterial, la exclusión con
stent o embolización con coils, son posibles opciones de tratamiento para aneurismas
extrahepáticos. La escisión quirúrgica puede ser preferible cuando se sospecha de
una infección.
Fístula arterioportal:
Es un fenómeno transitorio común que puede ser detectado en más de la mitad
de los pacientes sometidos a biopsia percutánea. La mayoría de estas fístulas se
resuelven espontáneamente, con sólo un 10% permaneciendo pasada la primera
semana tras la biopsia7,8,9.
Complicaciones de la vena porta:
La trombosis de la vena porta (TVP) complica un 3-7 % de los pacientes con
THO y al igual que la TAH, puede ser fatal. Los factores asociados incluyen problemas
231
técnicos (redundancia), hipercoagulabilidad, trombosis de la vena porta preexistente
que requiere trombectomía
en el momento del trasplante, vena porta de tamaño
pequeño (< 5 mm), discrepancias de calibre entre las venas del donante y receptor y
esplenectomía previa. La presentación clínica incluye la presentación fulminante con
elevación de las transaminasas y fracaso del injerto, hipertensión portal, ascitis,
encefalopatía y hemorragia gastrointestinal.
El diagnóstico puede realizarse en la ecografía-doppler confirmándose por
angio TAC. El tratamiento cuando aparece de forma aguda es la exploración
emergente con trombectomía y reconstrucción de la anastomosis portal. Si a pesar de
esto se mantiene una situación de insuficiencia hepática grave se deberá plantear el
retrasplante como opción terapéutica.
La estenosis de la vena porta aún menos frecuente tiene una incidencia de
<1% en pacientes con THO. Es más común tras el trasplante de donante vivo en
niños. La presentación clínica incluye sangrado gastrointestinal y varices esofágicas
secundarias a la hipertensión portal que se produce, ascitis y diarrea continua. El
diagnóstico se realiza por ecografía-doppler
y se confirma con portografía portal,
siendo el tratamiento de elección en la mayor parte de los casos la angioplastia
transluminal percutánea7,8,9.
Complicaciones de la vena cava inferior y hepática:
La obstrucción parcial o completa de la vena cava inferior (VCI) debida a
estenosis de la anastomosis o trombosis conduciendo a obstrucción del flujo de salida
hepático es una complicación conocida tras el THO pero infrecuente, con una
incidencia < 2%. La estenosis precoz se debe a menudo a problemas técnicos tales
como estrechez de la anastomosis, incongruencia entre tamaño vena donantereceptor, torsión de la VCI y/o flap intimal. La estenosis de la anastomosis tardía es,
más comúnmente, secundaria a fibrosis perivascular, hiperplasia intimal o compresión
externa por un injerto hepático hipertrofiado.
Los signos y síntomas de la estenosis de VCI y hepática a menudo no son
específicos y son similares a los síntomas de hipertensión portal. Los hallazgos más
comunes son ascitis, incremento del perímetro abdominal, edemas periféricos y
alteraciones de la bioquímica hepática. Para el diagnóstico puede usarse la ecografíadoppler, la TAC, la RM, pero la venografía y medición de las presiones son
consideradas el gold estándar con un gradiente de > 10 mm Hg comúnmente usado
como umbral diagnóstico de una estenosis significativa.
Entre las modalidades de tratamiento no quirúrgicas de la estenosis de VCI se
incluye angioplastia con balón con o sin stent. La dilatación con balón se asocia con un
riesgo significativo de reestenosis. Las estenosis de VCI son más resistentes a la
232
angioplastia que las estenosis de la vena hepática. La reparación quirúrgica es
técnicamente difícil debido a la corta longitud de la cava suprahepatica y potencial
lesión hepática debido al clampaje del flujo hepático. Las técnicas quirúrgicas incluyen
colocación de un parche de politetrafluoroetileno, utilizando un injerto sintético largo y
parche de la aorta del donante, todos los cuales tratan de alguna forma remodelar la
anastomosis. Los resultados de estos procedimientos son variables y eventualmente
algunos pacientes requieren retrasplante7,8,9.
COMPLICACIONES BILIARES DEL THO:
Las complicaciones biliares también constituyen una causa de morbilidad y fallo
del injerto tras el THO. A pesar de los avances en la técnica quirúrgica, todavía
ocurren en un 10-40 % de los receptores y se asocian con tasas de mortalidad del 8 al
15%. De todas las complicaciones biliares las fugas y las estenosis (anastomóticas o
no anastomóticas) son las más frecuentes. La mayoría ocurren dentro de los primeros
meses postrasplante. Los síntomas clínicos de los pacientes con complicaciones
biliares tras el trasplante a menudo son indistinguibles de otras complicaciones como
rechazo, TAH e infección.
Fuga biliar:
La fuga biliar tras el trasplante hepático ocurre en 1-25% de los receptores. La
incidencia es más alta tras el trasplante en ”Split” o de donante vivo. Pueden ser
sintomáticas o asintomáticas. Los pacientes sintomáticos se pueden presentar con
dolor abdominal localizado o peritonitis generalizada, fiebre con signos de colangitis,
niveles elevados de bilirrubina y enzimas hepáticos y shock séptico.
Pueden ocurrir a varios niveles e intervalos después del THO. La mayoría de
las fugas postoperatorias ocurren a nivel de la anastomosis o del lugar de inserción del
tubo en T si existe y están relacionadas con errores en la técnica quirúrgica y/o
necrosis isquémica al final del conducto biliar ocurriendo en el primer mes
postrasplante. Un aporte sanguíneo insuficiente o la tracción de los puntos de sutura
pueden causar isquemia, la cual puede provocar una fuga biliar. La TAH conduce a
necrosis biliar masiva conduciendo a dehiscencia de la anastomosis biliar. La fuga
biliar a nivel del lugar de inserción del tubo en T puede ocurrir inmediatamente tras el
trasplante o tras la extracción de éste debido a una fístula insuficientemente formada
alrededor del tracto del drenaje biliar. Ocasionalmente la fuga biliar se produce
después de una biopsia hepática percutánea o daño iatrogénico del conducto.
El manejo depende del tipo de anastomosis biliar, la presentación clínica,
gravedad y localización de la fuga biliar. Las fugas biliares pequeñas tienden a
resolverse espontáneamente mientras que las más grandes pueden dar lugar a
233
bilomas y ascitis biliosa. Existe un incremento del riesgo de infección en los pacientes
con THO inmunodeprimidos con bilomas, precisando aspiración y drenaje percutáneo
o quirúrgico. Las opciones de manejo para colecciones extensas o fugas biliares
persistentes incluyen drenaje biliar transhepático, esfinterectomía endoscópica con
stent biliar y drenaje percutáneo, reparación primaria quirúrgica de la fuga del tubo en
T y reconstrucción biliar. Los bilomas se asocian con TAH y fuga no anastomótica
secundaria y en particular constituyen un riesgo de infecciones debido a necrosis de
conducto biliar y bacteriemias. El drenaje percutáneo puede servir como puente al
retrasplante.
Estenosis biliares:
Las estenosis a nivel de la anastomosis del conducto biliar a menudo se
denominan “estenosis anastomóticas" (EA) mientras que las estenosis que se
producen en cualquier otra ubicación del árbol biliar se llaman “estenosis no
anastomóticas” (ENA).
Estenosis anastomóticas:
Tienen una incidencia del 4-9% en pacientes tras trasplante hepático. En
general no permanecen asintomáticas sino que se suelen diagnosticar después de
detectar en la bioquímica hepática un patrón de colestasis, ictericia y colangitis. Las
EA son debidas principalmente a la técnica quirúrgica y/o isquemia local que conduce
a fibrosis de la anastomosis. Los factores quirúrgicos incluyen una inadecuada
adaptación mucosa-mucosa de la anastomosis y daño de la microvascularización
debido a la disección demasiado próxima al conducto biliar. También las EA pueden
ser el resultado de una isquemia hepática generalizada debida a TAH, de una fuga
biliar anastomótica tras el trasplante y de discrepancias entre el diámetro de la vía
biliar donante-receptor.
El manejo terapéutico más frecuentemente usado para la EA es la dilatación
con balón y colocación de stent en la estenosis. Este tratamiento ha sido ampliamente
estudiado y es tanto seguro como efectivo, con un éxito obtenido en 90-100% y
resolución a largo plazo de la estenosis en 70-100% de los casos. Aunque discutido
por algunos, la mayoría de los centros obtienen mejores resultados con un protocolo
de colocación de stents progresivos cada 8 a 12 semanas, cada vez de mayor
diámetro hasta que se obtiene la resolución de la estenosis. Cuando una estenosis no
responde a repetidas dilataciones y stents, la conversión a una hepático-yeyunostomía
en Y de Roux es una buena alternativa.
Estenosis no anastomóticas:
234
Son estenosis a cualquier otro nivel en el sistema biliar diferente de la
anastomosis. Pueden estar confinadas a la bifurcación hepática, pero también puede
presentarse como un tipo más difuso incluyendo estrechamiento de los conductos
biliares más periféricos en el hígado. Las ENA pueden acompañarse de barro
intraductal o formación de moldes. Este tipo de estenosis del conducto biliar es
considerada como la complicación biliar más problemática ya que suelen ser
resistentes al tratamiento y una de las indicaciones más frecuentes de retrasplante. La
presentación clínica de los pacientes con ENA a menudo es inespecífica; los síntomas
pueden incluir fiebre debido a la colangitis, molestias abdominales y colestasis en las
pruebas de función hepática, con o sin ictericia clínica.
La incidencia de ENA después del trasplante hepático varía entre los diferentes
estudios entre 1 -20 %, lo que en parte puede explicarse por variaciones en las
definiciones utilizadas en éstos. Aproximadamente la mitad de los casos se producen
dentro del primer año postrasplante y el resto se puede detectar hasta varios años
después del trasplante.
Las ENA fueron descritas por primera vez tras el THO en asociación con TAH.
En caso de TAH precoz tras el trasplante, se produce isquemia del árbol biliar y
eventualmente necrosis, lo que resulta en una imagen típica colangiográfica de
estenosis biliares, dilataciones y formación de moldes intraductales. Este tipo de
anormalidades colangiográficas, sin embargo pueden también verse en pacientes que
no tienen TAH. A este tipo de lesiones se le suele denominar “colangiopatía
isquémica” o de forma más genérica ENA.
Se han identificado varios factores de riesgo para este tipo de complicación,
siendo el origen multifactorial. En general, los mecanismos subyacentes de las ENA
pueden agruparse en tres categorías: 1) Relacionados con la preservación o isquemia
(tiempos de isquemia prolongados del hígado donante, 2) lesión citotóxica inducida por
las sales biliares, y 3) lesión mediada por el sistema inmune. Las ENA se han
asociado con diversos procesos mediados inmunológicamente, como incompatibilidad
sanguínea tipo ABO entre donante y receptor, enfermedades preexistentes con
componente autoinmune (colangitis esclerosante primaria y hepatitis autoinmune),
infección por citomegalovirus, rechazo crónico no ductopénico …
A diferencia de las EA, las ENA son muchos más heterogéneas en localización
y gravedad. Son difíciles de hacer recomendaciones generales relativas en cuanto al
manejo. En cualquier caso, debe conseguirse una adecuada vascularización del árbol
biliar del injerto. En el caso de estenosis biliares difusas y graves con progresiva
ictericia y colangitis bacteriana o cirrosis biliar, el retrasplante es la mejor opción. En la
mayoría de los pacientes, las estenosis son más localizadas y la cirrosis aún no se ha
235
desarrollado.
Muchos
casos
son
susceptibles
de
tratamiento
endoscópico,
realizándose endoscopias repetidas con dilatación con balón y stents múltiples. Con
este enfoque, las tasas de éxito son del 50 al 75%. Como en las EA, la colangiografía
transhepática puede usarse cuando el acceso endoscópico no es factible. En el caso
de ENA confinadas a los conductos biliares extrahepáticos, debe considerarse la
resección
quirúrgica
de
la
parte
enferma
y
la
construcción
de
una
hepaticoyeyunostomía. En caso de colangitis recurrente, el mantenimiento de
antibióticos puede resultar en un alivio a largo plazo de los síntomas. Aunque
ampliamente utilizado, no hay evidencia clínica que apoye el uso de ácido
ursodeoxicólico.
Aunque la mayoría de los tipos de complicaciones biliares generalmente se
pueden manejar con éxito (ya sea quirúrgicamente o por técnicas endoscópicas) o
tienen un curso autolimitado, las ENA siguen siendo el tipo más difícil de complicación
biliar, ya que son con frecuencia resistentes al tratamiento y con frecuencia se asocian
con secuelas a largo plazo. Hasta 50 % de los pacientes con ENA puede morir o
requerir retrasplante. Las tasas de mortalidad difieren notablemente entre los estudios.
Otras complicaciones biliares:
Disfunción del esfínter de Oddi:
Su desarrollo tras el trasplante puede ser debido a denervación durante la
hepatectomía del receptor conduciendo a daño de la relajación ampular y a incremento
de la presión intraductal.
Molde, barro y litiasis biliar:
Ocurre en el primer año postrasplante. Es una complicación infrecuente pero
que ha mostrado un incremento de la mortalidad y morbilidad por colangitis
recurrentes, necesidad de repetidas cirugías, pérdida del injerto y muerte. Entre los
factores que influyen se encuentra la isquemia, infección y lesiones de preservación.
Mucoceles del conducto cístico remanente:
Pueden originar compresión extrínseca del árbol biliar, caracterizándose por
colestasis extrahepática e ictericia. Puede ser tratado habitualmente con éxito a través
de escisión quirúrgica del conducto cístico remanente.
Redundancia del conducto común con acodamiento:
Una excesiva longitud del conducto biliar del donante o receptor puede causar
acodamiento del conducto biliar, ocasionando obstrucción al flujo biliar. Es una
complicación técnica rara que principalmente se encuentra tras la anastomosis
colédoco-colédoco termino-termina. Los pacientes pueden presentarse con colestasis
en las pruebas hepáticas, fiebre debido a colangitis o dilatación del conducto biliar
debido a obstrucción del flujo biliar. El conducto biliar acodado puede repararse de dos
236
maneras: 1) resección quirúrgica de la parte redundante y reanastomosis o 2) con un
manejo endoscópico, con colocación de un stent para alargar el conducto biliar a nivel
de la anastomosis que se puede retirar posteriormente. En casos seleccionados, la
corrección quirúrgica o endoscópica no es posible y en estos casos se indica la
conversión quirúrgica a una hepaticoyeyunostomía en Y de Roux.
Colangitis bacteriana:
Se presenta habitualmente tras el trasplante con elevación de las enzimas de
colestasis en combinación con fiebre elevada con o sin escalofríos. Ocurre en un 18%
de los pacientes con THO y su riesgo está aumentado en pacientes en los que se usa
tubo en T, en pacientes que se someten a hepaticoyeyunostomía y en pacientes
complicados con estenosis del conducto biliar, anastomóticas o no anastomoticas.
Todas estas condiciones pueden facilitar la migración ascendente de bacterias al árbol
biliar. Cuando éste presenta un drenaje biliar, los cultivos de la bilis pueden apoyar el
diagnóstico, aunque hay que considerar que la colonización de la bilis no es
infrecuente en estos pacientes. En otros pacientes el diagnóstico de colangitis es
raramente apoyado por cultivos positivos de bilis y usualmente se hace tras la
exclusión de otras causas de fiebre. El manejo de la colangitis aguda tras el THO es
similar al recomendado en pacientes no trasplantados, debiendo incluir un tratamiento
antibiótico adecuado7,8,10.
COLECCIONES LÍQUIDAS POSTOPERATORIAS:
Particularmente en el curso postoperatorio inmediato, las colecciones líquidas
son frecuentes y pueden ser hematomas, seromas, bilomas o abscesos. El gas en una
colección sugiere la formación de un absceso a menos que exista una fuga entérica o
fistulización. En el primer mes postoperatorio, sin embargo, pequeñas cantidades de
gas pueden ser normales, pero deberían disminuir y resolverse con el tiempo. Los
seromas son bolsas de líquido seroso claro que a menudo se ven en ecografías
rutinarias en la semana inicial tras el THO y típicamente se resuelven
espontáneamente. Estas pequeñas colecciones son de localización perihepáticas y
habitualmente anecoicas en la ecografía. Los hematomas vistos en el postoperatorio
inmediato son típicamente de localización perihepáticos y aparecen como colecciones
de líquido avascular con ecos en su interior, aunque en la hemorragia aguda pueden
aparecer uniformemente ecogénicas, imitando una masa sólida. En la TAC, los
hematomas agudos suelen tener áreas de alta atenuación con disminución de la
atenuación en el intervalo de días o semanas. Los bilomas son habitualmente
subhepáticos o perihepáticos en localización y aparecen como anecoicos en la
ecografía y como colecciones líquidas. Los abscesos pueden desarrollarse a partir de
237
una sobreinfección de infarto hepático, hematomas, bilomas o vía hemátogena desde
un sitio de infección a distancia.
Ya que a menudo una colección infectada no puede distinguirse de una no
infectada por las técnicas de imagen es necesaria una punción- aspiración percutánea
para el diagnóstico. Mientras que muchos abscesos pueden tratarse con drenaje
percutáneo, los hematomas pueden ser difíciles de tratar de este modo porque los
coágulos obstruyen el catéter. Estos tipos de colecciones infectadas pueden
manejarse con drenajes de gran calibre, lavados y administración de urokinasa,
aunque la evacuación quirúrgica con frecuencia es necesaria. Del mismo modo el
parénquima hepático infectado es de difícil drenaje y puede requerirse un
retrasplante7,11.
RECHAZO:
El rechazo es la respuesta del sistema inmune del receptor contra el órgano del
donante y es más común dentro de los primeros meses tras el trasplante, con un 50%
de episodios de rechazo dentro de las 6 semanas postrasplante confirmado por
biopsia. En general, el rechazo puede adoptar dos formas reconocidas como "agudo" y
"crónico", los cuales tienen características específicas clínicas e histológicas. El
tratamiento y los resultados también son muy diferentes.
El rechazo agudo celular (RAC) es otra causa de disfunción del injerto en el
periodo precoz postrasplante por lo que su diagnóstico requiere vigilancia por el
equipo médico y se sospecha principalmente por las elevaciones en las pruebas de
función hepática, principalmente la aspartato aminotransferasa (AST) y alanina
aminotransferasa (ALT). En casi todos los casos, el RAC es asintomático, a menos
que el problema no se detecte durante semanas o meses, en los cuales se puede
desarrollar ictericia, prurito, o fiebre. Una vez que se sospecha, la confirmación
requiere una biopsia hepática, la cual puede revelar los hallazgos clásicos de infiltrado
portal linfocitario, endotelitis y daño de la vía biliar. Además de la verificación del RAC,
la biopsia hepática es también importante para descartar otras causas comunes de
alteraciones en las pruebas hepáticas incluyendo la hepatitis C recurrente, colangitis,
la isquemia o la infección por citomegalovirus. Los pacientes con sospecha de rechazo
deben ser sometidos a otras pruebas diagnósticas, en general una ecografía-doppler
hepática, para descartar TAH, absceso hepático u obstrucción biliar. Es importante
determinar el grado de rechazo ya que esto dicta el tipo y duración del tratamiento. El
sistema de clasificación más popular es el de Banff, que clasifica el rechazo como
leve (grado 1), moderado (grado 2) o grave (grado 3).
238
El tratamiento del RAC depende de la gravedad del rechazo. El más extendido
para todos los grados de rechazo, es un curso corto de altas dosis de corticoides
intravenosos (iv). El protocolo específico varía entre centros, pero suele ser de tres
dosis diarias de 500 -1000 mg de metilprednisolona iv. En algunos casos de rechazo
leve (Banff 1), sin embargo, el tratamiento puede tener éxito sin pulsos de corticoides
intravenosos. En estos casos, el rechazo leve puede ser controlado con un aumento
de la inmunosupresión basal o un "reciclo" de corticoides orales, que es típicamente
una reducción de la dosis de 200 mg/día a 20 mg/día durante 7 días. La respuesta al
tratamiento es un determinante importante en la duración y el alcance de la terapia.
Más del 80 % de los pacientes tratados con RAC responde rápidamente al tratamiento
con corticoides con una reducción brusca de los valores analíticos en las pruebas de
función hepática en las siguientes 24 horas y normalización en pocos días. El cambio
en la AST es quizás la mejor medida de tratamiento y puede reducirse en un 50 % tras
la primera dosis de metilprednisolona. La reducción de ALT por lo general va por
detrás de la AST, normalizándose en 1 semana o más. En los pacientes que reciben
tratamiento para el rechazo y persisten alteradas las pruebas hepáticas se requiere
repetir una nueva biopsia para confirmar la presencia y la gravedad del rechazo
persistente y para descartar otras causas de anomalías en las pruebas hepáticas. De
hecho, algunos centros realizan rutinariamente una biopsia tras finalizar el tratamiento
para asegurar la resolución histológica completa del episodio. En los casos en que el
rechazo persiste a pesar del tratamiento iv con esteroides se aplica el término
"rechazo resistente a los esteroides”. En estos casos está indicado un agente biológico
como la timoglobulina.
Debido a la importancia en el diagnóstico del RAC, las pruebas hepáticas
deben realizarse al menos diariamente en el periodo postoperatorio inmediato y luego
al menos dos veces por semana durante el primer mes postrasplante12,13,14.
CONCLUSIÓN:
Tras el THO existen complicaciones postoperatorias que amenazan los
resultados del injerto y del paciente. Su detección precoz y tratamiento mejora la
supervivencia tanto del injerto como del paciente. Sin embargo cuando existe un daño
irreversible del injerto o disfunción primaria de éste se debe de actuar de forma
diligente y realizar un retrasplante para salvar la vida del paciente12.
239
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240
24. FISIOPATOLOGIA DE LOS TRASTORNOS DE LA
COAGULACIÓN EN LA ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA
J.A. Noval-Padillo, A. León-Justel, H.C. Macher, A.I. Alvarez-Ríos, I. Domínguez-Pascual, J.M.
Guerrero-Montavez
Unidad de Gestión de los Laboratorios Clínicos. Hospital Universitario Virgen del Rocío
La enfermedad hepática crónica, particularmente en su estadío final, está
caracterizada por sangrado clínico y una disminución de los niveles de la mayoría de
los factores procoagulantes con una clara excepción del factor VIII y el factor von
Willebrand, los cuales están elevadosi. Los niveles disminuidos de las sustancias
procoagulantes están, sin embargo, acompañados por disminución en los niveles de
los conocidos anticoagulantes naturales, antitrombina III y proteína C1. En condiciones
fisiológicas, el sistema de la coagulación está balanceado por estas dos vías opuestas.
El hecho de que haya una disminución paralela de los mecanismos pro y
anticoagulantes en pacientes con enfermedad hepática crónica no se ha tenido en
cuenta durante años. Como consecuencia, la enfermedad hepática crónica todavía
sigue siendo considerada el prototipo de trastornos hemorrágicos adquirido. Los test
clásicos de la coagulación han sido usados para medir el riesgo de sangrado.
Sin embargo, los resultados correlacionan poco con el inicio y duración del
sangrado en procesos potencialmente hemorrágicos como es el caso del trasplante
ortotópico hepático o tras una biopsia hepática.ii. Además
ensayos clínicos con
pacientes con enfermedad hepática crónica han demostrado que los agentes
poderosos procoagulantes, tales como el factor VII recombinante, no logran controlar
el sangrado durante el TOHiii incluso con
tiempo de protrombina sensiblemente
acortados tras el tratamiento con el fármaco.
El SISTEMA HEMOSTATICO EN LA ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA
COAGULACION:
Es evidente que el nuevo concepto de que la coagulación sanguínea en estos
paciente esta equilibrada está emergiendo, debido a una reducción paralela de
factores pro y anticoagulantes (Tabla 1). De hecho, estudios demuestran que plasma
procedente de pacientes con cirrosis generan tanta trombina (enzima final de la
coagulación) como en plasma de sujetos sanos.ivˑv La generación de trombina tanto in
vivo como in vitro es regulada por la trombomodulina, proteína transmembrana situada
en las células endoteliales vasculares que actúa como el principal activador fisiológico
de la proteína C.vi (Figura 1) El plasma y los reactivos que se usan para medir el
241
tiempo de protrombina no contienen trombomodulina, Debido a esto, el test mide la
cantidad de trombina generada en plasma como una función de la vía coagulante,
pero no la trombina inhibida por las vías anticoagulantes, especialmente proteína C,
que no está totalmente activada en ausencia de trombomodulina. Esto podría explicar
por qué el tiempo de protrombina y los test relacionados no representan realmente el
balance de la coagulación in vivo y son inadecuados para medir el riesgo de
hemorragia en esas condiciones adquiridas, tales como las coagulopatías de la
enfermedad hepática, en las cuales hay una restauración del equilibrio debido a la
disminución conjunta de pro y anticoagulantes.vii
Las observaciones anteriores nos hacen indicar también que la tendencia de
sangrado en estos pacientes en fase terminal hepática debe explicarse por
mecanismos no relacionados con hipocoagulabilidad , como los provocados por las
condiciones subyacentes que favorecen la hemorragia (es decir, alteraciones
hemodinámicas con posterioridad a la hipertensión portal, la disfunción endotelial,
infecciones bacterianas y fallo renalviii) . También debe entenderse que aunque
reequilibrado, el sistema de coagulación en pacientes con enfermedad hepática
crónica no es tan estable como en las personas sanas, que tienen un exceso de
procoagulantes y anticoagulantes. Por lo tanto, la deficiencia relativa de ambos
conductores del sistema de la coagulación hace el equilibrio frágil en pacientes con
enfermedad del hígado y lo gira hacia hemorragia o trombosis, dependiendo de los
factores de riesgo circunstanciales imperantes.
En relación a los niveles del fibrinógeno, estos generalmente están normales o
aumentados en la fase final de la enfermedad hepática. Un excesivo contenido de
ácido siálico en la molécula de fibrinógeno, sin embargo, da lugar a una
disfibrinogenémia y prolonga el tiempo de trombina (TT) interfiriendo en la
polimerización de la fibrina.
PLAQUETAS
En condiciones normales, las plaquetas tienen una función doble. Se adhieren
a las paredes vasculares dañadas a través de la interacción con el factor von
Willebrand, promoviendo agregación y al final la formación del tapón hemostático
primario. Las plaquetas también ayudan en la generación de trombina, anclando los
factores de coagulación activados en su superficie. La trombocitopenia, hecho típico
de enfermedad hepática crónica,ix debería ser otra causa de sangrado. Sin embargo, la
presencia de niveles muy altos de factor von Willebrand, hallazgo común en pacientes
con enfermedad hepática crónica, puede restaurar la adhesión plaquetaria al
subendotelio en los sitios de daño vascular. Los niveles de ADAMTS 13,
metaloproteasa plasmática que limita in vivo las funciones del factor von Willebrand
242
sobre las plaquetas, están reducidos en pacientes con cirrosisx; cuestión que puede
contribuir a restaurar la función plaquetaria. (Tabla 1)
Tabla1: Patrones de vías procoagulantes y anticoagulantes en las diferentes fases de la hemostasia
en pacientes con Enfermedad Hepática Crónica
Fase Hemostasia
Hemostasia primaria
(interacciones
pared
Vías Procoagulantes
Vías Anticoagulantes
Factor
Recuento
von
Willebrand
elevado
plaquetario
bajo
vascular-
plaqueta)
ADAMTS 13 disminuido
Factores
Disminución
de
factores coagulación
de
Coagulación sanguínea
anticoagulantes:
disminuidos:
(generación trombina e inhibición)
antitrombina y proteina C
fibrinógeno, II,V,IX,X,XI
Elevación
factores
procoagulantes:
Factor VIII
Elevación
Fibrinolisis
t-PA,
Plasminógeno disminuido
disminución TAFI,
Elevación
Disminución
PAI
de plasmina
FIBRINOLISIS
La hiperfibrinolisis plasmática es una situación ampliamente reportada en el
contexto de la enfermedad hepática crónica, aun así el papel que pueda tener en el
sangrado está todavía en debate.8 La cirrosis se ha asociado con cambios como son el
incremento de los niveles de t-PA, y disminución de niveles del inhibidor de la
plasmina y TAFI, que favorecen hiperfibrinolisis. También se asocia con cambios que
favorecen procesos de hipofibrinolisis, tales como niveles reducidos de plasminógeno
e incremento de niveles de PAI. (Tabla1).
Por lo tanto, el proceso de fibrinólisis también parece estar balanceado en
pacientes con enfermedad hepática debido a los cambios en paralelo que se dan en
las vías profibrinolíticas y antifibrinolíticas.11
243
inhibidor
DESEQUILIBRIO PROCOAGULANTE EN LA ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA
En general según lo comentado anteriormente los pacientes con enfermedad
hepática crónica no estaban anticoagulados de manera natural como se creía
inicialmente
12
, e incluso presentan un mayor riesgo para procesos trombóticos13
particularmente pero no exclusivamente en el sistema venoso portal, y especialmente
en presencia de mutaciones protrombóticas heredadas.
Datos de laboratorio de un desequilibrio procoagulante ha sido reportado en
relación a la enfermedad hepática crónica.14 Este posible efecto puede deberse a una
resistencia parcial a la anticoagulación mediada por la trombomodulina, tal como
describimos previamente. Esta resistencia es probablemente debido a dos
alteraciones típicas encontradas en estos pacientes.14 Por un lado el marcado
incremento de los niveles de factor VIII (uno de las más potentes vías de generación
de trombina) y el concomitante descenso en los niveles de proteína C (una de las más
potentes vías anticoagulantes en amortiguar la generación de trombina).6 Aunque los
niveles de proteína C se reducen por un deterioro en la capacidad de síntesis por el
hígado, el aumento de los niveles de factor VIII se deba a una disminución del
aclaramiento plasmático, mediado por dos mecanismos, uno implicado en el factor von
Willebrand, y el otro, una proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja
densidad.15 Niveles altos del factor von Willebrand en pacientes cirróticos pueden ser
que estén implicados en el mantenimiento de niveles altos de factor VIII. La proteína
relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad está relacionada con la
degradación del factor VIII. Esta proteína se expresa mal en pacientes con cirrosis, lo
cual junto al aumento de los niveles del factor von Willebrand, puede ayudar a
mantener niveles altos del factor VIII.
244
Figura1: Activación Proteina C por tromina en la membrana de las células
endoteliales, y el balance de vías antihemostáticas y prohemostáticas en las diferentes
fases de la hemostasia
Tripodi A, Manucci PM. N. Engl. J. Med 2011;365:147-156
.
POSIBLES IMPLICACIONES CLINICAS DEL DESEQUILIBRIO PROCOAGULANTE
El desequilibrio procoagulante asociado la enfermedad hepática14 crónica
puede tener implicaciones clínicas. En primer lugar llama la atención el uso poco
restringido de transfusiones de plasma para corregir los resultados de los test
convencionales de coagulación en pacientes sometidos a proceso invasivos. Esto aún
sigue siendo una práctica común. En segundo lugar, el desequilibrio procoagulante
245
puede ayudar a explicar el porqué de la poca protección de estos pacientes hacia
eventos clínicos tales como trombosis vean periférica, trombosis vena porta,
aterotrombosis, y la progresión de fibrosis hepática.
Recientemente, un estudio poblacional16 implico a 99440 pacientes con
tromboembolismo y 496872 controles, en el que se demostró que pacientes con
enfermedad hepática tenían un incremento del riesgo relativo de tromboembolismo
venoso, con un mayor riesgo para el desarrollo de trombosis venosa periférica frente a
embolismo pulmonar y más en pacientes cirróticos que en los no cirróticos. Aunque
hay otros estudios que muestran baja prevalencia de tromboembolismo en pacientes
con enfermedad hepática crónica17, sí parece claro sin embargo que estos pacientes
no están anticoagulados de por sí y pueden tener eventualmente manifestaciones
clínicas de tromboembolismo, incluso con resultados anormales de los test
convencionales de coagulación que podrían sugerir lo contrario.
La prevalencia de trombosis de la vena porta en pacientes con cirrosis se
incrementa con la gravedad de la enfermedad: aproximadamente 1% en pacientes con
cirrosis compensada pero de un 8% a un 25% cuando estos pacientes son candidatos
a trasplante hepático17. La trombosis de la vena porta empeora el pronóstico del posttrasplante, así que cabe pensar que prevención con heparina de bajo peso molecular o
antagonistas de vitamina K debería ser considerado en pacientes esperando un
trasplante. Sin embargo estudios clínicos randomizado ponen en duda la eficacia de
estas drogas en estos pacientes18. Aseveran que el hecho de que los antagonistas de
vit K tengan un papel en disminuir los niveles de proteína C hace que incluso
incrementen el riesgo de trombosis. Los nuevos inhibidores directos de la trombina y
los inhibidores del factor X activado18 (dabigatran, rivaroxaban, y apixaban) pueden ser
alternativas atractivas a los antagonistas de vit K debido a que no reducen los niveles
de proteína C. Es mas no requieren de monitorización por el laboratorio para el ajuste
de dosis, mientras que los antagonistas de la vitamina K requieren el uso del INR,
cuya validez está cuestionada en pacientes con enfermedad hepática crónica.
Otra consecuencia del desequilibrio procoagulante en la enfermedad hepática
crónica hace referencia a la fibrosis hepática y su progresión. Dos hipótesis
consideran la patogénesis de esta situación, ambas implicadas en la coagulación. Por
un lado una de ellas centrada en el papel del microembolismo y la formación de
microtrombos que conducen a isquemia tisular, muerte celular, y fibrosis eliminando el
parénquima.19
Otra hipótesis sugiere que la activación de la coagulación en el sistema
vascular del hígado puede jugar un papel en el desarrollo y progresión del proceso
fibrótico. En este mecanismo juega un papel clave la trombina y la disminución de
246
expresión de su receptor que podría estar asociado con la severidad de la enfermedad
hepática.20 De manera general la generación de trombina y la fibrosis están
directamente asociadas.
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