hiperuricemia y gota

01_Portada.pdf
1
30/04/13
13:13
C
M
Y
HIPERURICEMIA Y GOTA
CM
MY
CY
Riesgo renal y cardiovascular
CMY
K
ADU-304 MAY’13
Coordinador: José Luño
Avalado por:
Sociedad
Española de
Nefrología
3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD
Título original:
Hiperuricemia y gota. Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador:
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Avda. dels Vents, 9-13, esc. B, 2.º 1.ª
08917 Badalona
[email protected]
www.euromedice.net
Depósito legal: B-11195-2013
isbn: 978-84-15134-86-2
Edición patrocinada por Menarini
© Copyright 2013. EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.
Reservados todos los derechos de la edición. Prohibida la reproducción total o parcial de este
material, fotografías y tablas de los contenidos, ya sea mecánicamente, por fotocopia o
cualquier otro sistema de reproducción, sin autorización expresa del propietario del copyright.
El editor no acepta ninguna responsabilidad u obligación legal derivada de los errores u
omisiones que puedan producirse con respecto a la exactitud de la información contenida
en esta obra. Asimismo, se supone que el lector posee los conocimientos necesarios para
interpretar la información aportada en este texto.
HIPERURICEMIA Y GOTA
Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador: José Luño
Índice
Metabolismo del ácido úrico ...................................................................................................... 5
Alberto Ortiz, María Dolores Sánchez-Niño
Hiperuricemia y gota ................................................................................................................. 13
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Galllego Flores
Diagnóstico de gota .................................................................................................................. 21
Eliseo Pascual Gómez
Actualización del tratamiento de la gota .................................................................................. 27
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico ........................................................................ 35
Luis M. Beltrán Romero, Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig
Hiperuricemia e hipertensión arterial ....................................................................................... 43
Úrsula Verdalles, José Luño
Hiperuricemia y enfermedad renal ........................................................................................... 47
Marian Goicoechea
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular .................................................................................. 55
Francisco Fernández Vega, Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y en diálisis .............. 65
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales ................................................................. 73
Enrique Morales, Jose María Campistol
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente con enfermedad renal crónica ............ 83
Pedro Aranda Lara
Hiperuricemia y litiasis renal ..................................................................................................... 91
Félix Grases, Antonia Costa-Bauza
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos ....................................................................................... 97
Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig
3
Metabolismo del ácido úrico
Alberto Ortiz
Jefe de Servicio de Nefrología, Instituto de Investigación Sanitaria Fundación
Jiménez Díaz, Madrid.
Profesor Titular de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
María Dolores Sánchez-Niño
Investigadora posdoctoral Sara Borrell. IDIPAZ. Madrid
Puntos clave
1.La principal fuente de ácido úrico es el metabolismo endógeno de las purinas.
2.Dieta: diversos alimentos, incluidos los ricos en
purinas, modifican la uricemia.
3.Excreción renal e intestinal: los factores genéticos
de los transportadores explican el 60 % de la variabilidad poblacional de la uricemia.
4.Existen hiperuricemias por excreción renal de
ácido úrico insuficiente y por sobrecarga del mecanismo de excreción renal debido a producción
excesiva o a excreción intestinal de ácido úrico
insuficiente.
5.Diversos fármacos suben o bajan la uricemia. Los
principales fármacos que la disminuyen terapéuticamente son los inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol, febuxostat), la uricasa y los uricosúricos.
Introducción
En el ser humano el ácido úrico es el producto final
del metabolismo de las purinas. El ácido úrico es un
ácido débil con un pKa de 5,75. Al pH fisiológico del
compartimiento extracelular (7,40), el 98 % del ácido
úrico está ionizado como urato, fundamentalmente
urato monosódico. La orina se acidifica a lo largo
del túbulo renal y, al bajar el pH, el urato urinario se
convierte en ácido úrico de baja solubilidad.
La uricemia depende del balance entre producción y excreción de urato (figura 1). El urato se
produce principalmente en el hígado y en menor
grado en el intestino delgado. La producción de
urato depende del equilibrio entre la ingestión
de purinas, la síntesis de novo de purinas en las
células, el reciclado de purinas y su degradación
por la xantina oxidasa (figura 2). Dos tercios del
urato provienen de la degradación de purinas endógenas y el resto de las purinas de la dieta. A
diferencia de otros mamíferos, el hombre y otros
primates no tienen uricasa, que convierte el ácido
úrico (relativamente insoluble) en alantoína (muy
soluble). La mayoría (70 %) del ácido úrico producido diariamente se excreta por vía renal. El resto
se elimina en el tracto gastrointestinal y es posteriormente convertido a alantoína por la uricasa de
las bacterias del colon.
La uricemia varía mucho entre individuos y está influida por el sexo, la función renal y factores genéticos y ambientales (fundamentalmente dieta, fármacos y determinadas enfermedades adquiridas). Los
factores genéticos explican alrededor del 60 % de
la variabilidad de la uricemia y dependen sobre todo
de polimorfismos de transportadores renales e intestinales de ácido úrico (tabla 1). La concentración
sérica de urato es más alta en los varones (se considera hiperuricemia > 7 mg/dl) que en las mujeres (hiperuricemia: > 6 mg/dl), debido al efecto uricosúrico
de los estrógenos. El 90 % de las hiperuricemias
son consecuencia de una menor excreción renal de
ácido úrico (tabla 2). Aquellos que sobreproducen
ácido úrico representan menos del 10 % de los pacientes con gota.
5
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Figura 1. Metabolismo del ácido úrico y oportunidades para la intervención terapéutica (en verde). La
uricasa no está presente en el ser humano, pero se puede administrar terapéuticamente. En rojo, algunos
factores que contribuyen a la hiperuricemia. Las dos grandes causas de hiperuricemia (hipoexcreción
o sobrecarga renal) están indicadas, así como las dos variedades de sobrecarga renal (aumento de
producción o disminución de la eliminación extrarrenal)
Producción
Hiperuricemia por
hiperproducción
Purinas endógenas
Purinas exógenas
Destrucción tisular
Fructosa, etanol
Inhibidores de xantina
oxidasa
Restricción dieta
Inhibidor CNT2?
30 %
70 %
Alantoína
Urato
70 %
30 %
Uricasa
Excreción
Riñón
Filtrado
glomerular
Reabsorción
tubular
Excreción extrarrenal:
• Bilis: 2 %
• Intestino 28 %
Secreción
tubular
Uricosúricos
Insuficiencia
renal
Excreción renal
Hiperuricemia
hipoexcretora extrarrenal
(ABCG2/BCRP)
Hiperuricemia
hipoexcretora renal
Hiperuricemia por
sobrecarga renal
ABCG2/BCRP: ATP-binding cassette sub-family G member 2//breast cancer resistance protein; CNT2: concentrative nucleoside
transporter 2.
Se considera hipouricemia los niveles plasmáticos de
ácido úrico < 2,0 mg/dl. Está presente en el 0,8 %
de los pacientes hospitalizados y en un 0,2 % de la
población general. Puede deberse a defectos en la
producción de ácido úrico (excreción fraccional de
6
ácido úrico reducida) o a defectos en el transporte
tubular proximal de ácido úrico, incluido el síndrome de Fanconi (tubulopatía proximal generalizada),
con excreción fraccional de ácido úrico aumentada
(> 10 %).
Metabolismo del ácido úrico
Figura 2. Catabolismo de las purinas y oportunidades para la intervención terapéutica (en negrita y
encuadrado). En azul, la vía de reciclaje de purinas
AMP
IMP
Adenosina
Inosina
HGPRT
Hipoxantina
Xantina
oxidasa
XMP
GMP
Xantosina
Guanosina
Xantina
Guanina
HGPRT
Xantina
oxidasa
Febuxostat,
alopurinol
Ácido úrico
O
H
N
O
H
N
O
N
N
H
H
Uricasa
Alantoína
AMP: monofosfato de adenosina; GMP: monofosfato de guanosina; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa;
IMP: monofosfato de inosina; XMP: monofosfato de xantosina.
Tabla 1. Transportadores de urato cuyas variantes genéticas o mutaciones se asocian con hiper- o
hipouricemia. Todos son transportadores de túbulos proximales, excepto ABCG2, que se expresa en célula
tubular proximal e intestino y cuya disfunción origina hiperuricemia de causa intestinal
Gen
Transportador
Nombre
SLC22A12
URAT1
Urate transporter 1
SLC2A9
GLUT9/URATv1
Glucose transporter 9
SLC22A11
OAT4
Organic anion transporter 4
SLC17A1
Npt1 (NaPi-1)
Na phosphate transporter-1
SLC17A3
Npt4 (NaPi-4)
Na phosphate transporter-4
ABCG2
ABCG2/BCRP
ATP-binding cassette sub-family G member 2/breast cancer resistance protein
ABCG2: ATP-binding cassette sub-family G member 2.
7
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Tabla 2. Clasificación de la hiperuricemia
Tipo
EUU (mg h−1/1,73 m2)
FEUA (%)
Tipaje ABCG2
Hipoexcreción renal de urato
Normal
< 5,5
Normal
Por sobreproducción
> 25 (> 600 mg/día)
Normal
Normal
Por hipoexcreción extrarrenal
Normal
Normal
Anormal
> 25
< 5,5
Anormal
Sobrecarga renal de urato
Combinada
1
EUU: excreción urinaria de úrico; FEUA: excreción fraccional de urato.
1
Combinación de dos o más de estas características.
Origen del ácido úrico
Las purinas son moléculas heterocíclicas aromáticas
que forman parte de los ácidos nucleicos. Además,
la purina nucleótido trifosfato de adenosina (ATP) es
el principal dador de energía de las reacciones intracelulares. Otros metabolitos de esta vía son el difosfato de adenosina (ADP), el monofosfato de adenosina (AMP) y la adenosina (figura 2).
La dieta humana contiene poco ácido úrico y es
más relevante el aporte dietético de sus precursores las purinas. Históricamente, la hiperuricemia y la
gota se han asociado a un estilo de vida con excesos de carne en la dieta y de alcohol. La prevalencia
de gota en los varones aumenta con un consumo
alto de carne, mariscos, fructosa, cerveza (rica en
purinas) y licores. En contra de la sabiduría popular,
existe más riesgo al comer en exceso carne roja que
marisco. Los refrescos endulzados contienen grandes cantidades de fructosa. No está claro si solo
modula la uricemia la fructosa derivada del maíz,
usada en Estados Unidos, o si también lo hace la
sacarosa (disacárido de glucosa y fructosa), usada
en Europa. Por el contrario, las verduras ricas en
purinas y el consumo moderado de vino no modifican la uricemia. Las dietas con contenido alto de
productos lácteos bajos en grasa, la vitamina C y el
café, incluido el descafeinado, se asociaron con un
riesgo menor.
La reciente descripción de inhibidores del trasportador de purinas que media su absorción intestinal
(Cnt-2) puede suponer una nueva diana terapéutica.
Las enfermedades caracterizadas por alto turnover
de ácidos nucleicos pueden producir hiperuricemia,
incluidos trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos, psoriasis y anemia hemolítica.
8
Otra causa de sobreproducción de ácido úrico es
la aceleración de la degradación de ATP a AMP, un
precursor del ácido úrico. Tanto el exceso de alcohol
como el exceso de fructosa favorecen la transformación de ATP a AMP. El metabolismo del etanol a
acetil CoA conduce a la degradación de nucleótidos
de adenina, generando AMP. Además, el etanol aumenta el nivel de ácido láctico en la sangre, que, a su
vez, inhibe la excreción de ácido úrico, y la fructosa
interactúa con el transportador GLUT9.
La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) impide el reciclaje de purinas y
causa un raro síndrome ligado a X que, entre otras
manifestaciones, tiene hiperuricemia y gota (síndrome de Lesch-Nyhan).
Aclaramiento del ácido úrico
El ácido úrico se excreta fundamentalmente por la
orina y en menor medida por el sistema gastrointestinal (figura 1).
El manejo renal del urato es complejo. Consiste en
filtración glomerular y reabsorción, y secreción tubular, que en el ser humano tiene lugar en el túbulo proximal. Alrededor del 90 % de la carga diaria
de urato filtrado por los riñones es reabsorbido y
el 10 % restante excretado en orina. Un 99-100 %
del urato filtrado sería inicialmente reabsorbido. Una
fase ulterior de secreción tubular devolvería a la luz
tubular un 50 % del urato inicialmente filtrado. La
mayor parte sería reabsorbida de nuevo en el túbulo
proximal (reabsorción postsecretora).
Todavía se están describiendo transportadores de
urato de las células tubulares renales que contribuyen a la reabsorción y secreción tubular (figura 3). Los
Metabolismo del ácido úrico
Figura 3. Transportadores de ácido úrico del túbulo proximal humano. Un complejo sistema de
transportadores, todavía no completamente caracterizados, promueven tanto la reabsorción como
la secreción de urato
Reabsorción
Secreción
Urato
Urato
Luz tubular
NPT1/
NPT4
MRP4/A
BCG2
Na+
UTAT1
Urato
OAT10
Pirazinoato
Nicotinato
Lactato
Urato
OAT4
Dicarboxilatos
Célula tubular
proximal
OAT1
Intersticio
OAT1
Urato Dicarboxilatos Urato
Glut9a
Urato
GLUT9/ URATv1: Glucose transporter 9; Npt1 (NaPi-1): Na phosphate transporter-1; Npt4 (NaPi-4): Na phosphate transporter-4;
OAT4: organic anion transporter 4; URAT1: Urate transporter 1.
principales transportadores implicados en la reabsorción tubular proximal de ácido úrico son URAT1
(membrana apical) y GLUT9 (membrana basolateral).
Los agentes uricosúricos benzobromarona, probenecid, losartán y sulfinpirazona inhiben URAT1. GLUT9
es un transportador de eflujo de urato que también
transporta hexosas como glucosa y fructosa. En los
seres humanos, la reabsorción tubular proximal de
urato implica también a las proteínas intercambiadoras
apicales OAT4 y OAT10 (figura 3). Monocarboxilatos
intracelulares, como lactato, pirazinoato y nicotinato
(URAT1 y OAT10), o dicarboxilatos (OAT4) aceleran la
captación de urato. Varios transportadores apicales
(MCT9, SMCT1 y -2) transportan monocarboxilatos y
pueden favorecer la reabsorción de urato.
El transporte de urato también está regulado por
citoesqueleto de actina modulado por la proteína
CARMIL y por la interacción de los dominios PDZ
presentes en URAT1, NPT1, OAT4 y SMCT1 con
PDZK1 y NHERF1.
En la secreción tubular participan los intercambiadores basolaterales de urato/dicarboxilato OAT1 y
OAT3, y los apicales MRP4 y ABCG2, así como los
cotransportadores de sodio/fosfato NPT1 y NPT4.
En el riñón murino el transporte de ácido úrico involucra a los túbulos proximales y a los distales y, a
diferencia del ser humano, Glut9 es una proteína del
túbulo distal.
La uromodulina tiene un papel mal caracterizado
en el transporte de urato y sus mutaciones pueden
causar nefropatías hiperuricémicas. Recientemente
se ha descrito su interacción con OIT3, cuya deficiencia causa uricosuria.
La glucosuria tiene efectos uricosúricos y se ha
descrito hipouricemia hiperexcretora en diabéticos
tipo 1 y tipo 2 con función renal normal.
9
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Estudios genéticos recientes han ilustrado la importancia de la excreción extrarrenal de ácido úrico, que
se produce sobre todo a nivel intestinal, y no por vía
biliar como se pensaba. La disfunción de ABCG2/
BCRP a nivel intestinal (y no renal) sería la responsable de la hiperuricemia asociada a polimorfismos
de este gen.
algunos casos, el efecto hipouricemiante es la principal característica del fármaco, la base de sus indicaciones terapéuticas. La uricasa parenteral se usa
en el síndrome de lisis tumoral espontáneo o inducido por quimioterapia. Los inhibidores orales de la
xantina oxidasa alopurinol y febuxostat se usan en la
hiperuricemia crónica.
Fármacos y uricemia
Herencia de la uricemia
Diversos fármacos modifican la uricemia, la mayor
parte de ellos al modular la excreción renal, aunque
existen otros mecanismos de acción (tabla 3). Muchos de estos fármacos ocasionan hipo- o hiperuricemia como un efecto adverso o como un efecto
beneficioso pleiotrópico. La hiperuricemia farmacológica más frecuente es la asociada a diuréticos. Los
diuréticos interactúan con Npt4, OAT4 y MRP4. Los
antagonistas de los receptores de angiotensina y
sobre todo losartán interactúan con OAT3, MRP4,
URAT1 y GLUT 9. El suplemento de 500 mg/día de
vitamina C durante dos meses redujo la uricemia en
0,5 mg/dl. Fármacos de interés en nefrología como
los ligadores de fosfato hipocolesterolemiantes sevelamer y colestilan también bajan la uricemia. En
El estudio de los factores hereditarios que regulan la
uricemia ha identificado nuevos genes importantes
en el metabolismo y la disposición del ácido úrico
que eventualmente pueden originar nuevas aproximaciones terapéuticas para la hiperuricemia e incluso para la hipouricemia.
Tabla 3. Fármacos que modifican la uricemia
Elevan la uricemia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Diuréticos
Tacrolimus, ciclosporina
Etambutol, pirazinamida
Quimioterapia citotóxica (causada por lisis celular)
Etanol
Salicilatos (dosis baja, < 1 g/día)
Levodopa
Ribavirina e interferón
Teriparatida
Reducen la uricemia
• Inhibidores de la xantina oxidasa: alopurinol y
febuxostat
• Uricasa
• Ácido ascórbico (vitamina C)
• Benzobromarona y probenecid
• Calcitonina
• Citrato
• Estrógenos
• Fenofibrato
• Losartán
• Salicilatos (dosis alta, > 3 g/día)
• Sulfinpirazona
• Por acción intestinal: sevelamer y resinas como
colestilan
10
Son raras las enfermedades de herencia monogénicas con hiperuricemia por sobreproducción de
ácido úrico (mutación de HGPRT) o defecto de excreción renal, como el observado en la nefropatía
hiperuricémica juvenil consecuencia de mutaciones
de la uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall). Sin
embargo, estudios de asociación genómica han
identificado al menos diez genes cuyos polimorfismos comunes se asocian con hiperuricemia y gota,
que incluyen genes que codifican ocho transportadores renales e intestinales. Los principales son
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 y SLC22A12, y justifican la alta herencia (60 %) de la uricemia (tabla 1).
Otros genes polimórficos asociados a la uricemia
son PKD2 (poliquistina 2), SLC17A4 (Na/PO4 cotransporter), SLC16A9 (MCT 9; monocarboxylate
transporter 9), PDZK1, glucokinase regulator protein
(GCKR) y LRRC16A.
Ácido úrico, estrés oxidativo
e inflamación
La gota es una enfermedad por depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones y
los tejidos blandos. Para que se formen cristales
se requiere que el producto iónico de sodio y ácido
úrico esté en o por encima del nivel de saturación
(6,8 mg/dl a pH 7,40). Una vez alcanzada esta concentración, otros factores, como el balance tisular
de factores inhibidores o promotores de la formación de cristales, determinan si se forman cristales.
Los cristales de urato monosódico son estímulos
proinflamatorios que activan monocitos y macrófagos a través de receptores tipo Toll (TLR) y de la vía
Metabolismo del ácido úrico
del inflamasoma Nlrp3 que activa la caspasa-1 y
libera interleucina-1-beta.
Además, el ácido úrico tiene actividades antioxidantes y prooxidantes, que varían en función del microambiente químico y podrían contribuir a otras enfermedades metabólicas, vasculares y renales.
Desde el punto de vista antioxidante, el ácido úrico inactiva directamente varios radicales de oxígeno, incluido el peroxinitrito (ONOO-), un radical
libre formado por la reacción de óxido nítrico (NO)
con superóxido (O2-). El ácido úrico también puede
prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja
densidad inducida por metales como el Cu2 +. Sin
embargo, el ácido úrico puede disminuir los niveles de NO, una molécula con propiedades vasodilatadoras, tanto disminuyendo su producción al
aumentar la actividad arginasa, lo que desvía la Larginina desde la producción de NO a la producción de urea, como reaccionando directamente con
el NO para generar ácido úrico nitrosado.
El ácido úrico, sobre todo el intracelular, puede
ser también prooxidante, lo que le confiere propiedades proinflamatorias. En adipocitos activa la
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa y aumenta la producción de radicales libres de
oxígeno. En células musculares lisas vasculares
activa el factor de transcripción proinflamatorio
NF‑kB y la señalización por quinasas activadas
por mitógenos.
La hiperuricosuria o la hipouricemia tubular aislada pueden asociarse con nefrolitiasis y con fracaso renal agudo (FRA) por precipitación intratubular
de cristales de ácido úrico. En la hipouricemia de
portadores de mutaciones de los genes SLC22A12
(URAT1) o SLC2A9 (GLUT9) es característico el
FRA inducido por el ejercicio físico, que se presenta
aproximadamente a las dos semanas de realizado
este. El ejercicio físico puede aumentar la producción de ácido úrico, pero las causas del FRA todavía se debaten. Puede tener un papel la nefropatía
aguda por precipitación intratubular de ácido úrico
o isquemia renal secundaria a vasoconstricción local debida al exceso de radicales libres de oxígeno durante el ejercicio, ante la ausencia del efecto
antioxidante del ácido úrico. En este sentido, tanto
la hipouricemia de causa genética como la hiperuricemia son factores de riesgo para la enfermedad
renal crónica.
bibliografía recomendada
• Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010;375:31828.
• Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med
2011;364:443-52.
• Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ortiz A. Uromodulin,
inflammasomes, and pyroptosis. J Am Soc
Nephrol 2012;23:1761-3.
• Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A,
Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extrarenal urate excretion is a common cause of
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764.
• Esparza Martín N, García Nieto V. Hypouricemia
and tubular transport of uric acid. Nefrologia
2011;31:44-50.
• So A, Thorens B. Uric acid transport and disease.
J Clin Invest 2010;120:1791-9.
• Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner
L, Heaf JG, Ortiz A, et al. Efficacy and safety of
•
•
•
•
sevelamer hydrochloride and calcium acetate
in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:278-85.
Hiratochi M, Tatani K, Shimizu K, Kuramochi
Y, Kikuchi N, Kamada N, et al. Hypouricemic
effects of novel concentrative nucleoside
transporter 2 inhibitors through suppressing
intestinal absorption of purine nucleosides. Eur J
Pharmacol 2012;690:183-91.
Lee YH, Song GG. Pathway analysis of
genome-wide association studies on uric acid
concentrations. Hum Immunol 2012;73:805-10.
Anzai N, Endou H. Urate transporters: an
evolving field. Semin Nephrol 2011;31:400.
Lanaspa MA, Tapia E, Soto V, Sautin Y,
Sánchez-Lozada LG. Uric acid and fructose:
potential biological mechanisms. Semin Nephrol
2011;31:426-32.
11
Hiperuricemia y gota
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Gallego Flores
Servicio de Reumatología. Hospital de Mérida
Introducción
La gota es un síndrome clínico causado por una respuesta inflamatoria al depósito de cristales de urato
monosódico en los tejidos articulares y periarticulares en humanos con concentraciones séricas de
urato elevadas. Las primeras referencias a la gota
datan de 2600 a. C., cuando los egipcios describieron la podagra. A Hipócrates (400 a. C.) se le atribuye la primera buena descripción de la gota, a Séneca
(siglo I a. C.) el reconocimiento de la naturaleza familiar de la gota y a Galeno (siglo II d. C.) la primera descripción de un tofo. El término gota (del latín
gutta) fue introducido en el siglo XIII d. C. y apunta
a la creencia de que la enfermedad se debía a un
veneno que caía gota a gota en las articulaciones.
En el siglo XVII, von Leeuwenhoek identificó cristales en el microscopio en un tofo y Sydenham, físico,
escritor y gotoso, describió los síntomas clásicos de
la gota aguda; en el siglo XVIII, Scheele descubrió el
ácido úrico y Wollaston lo identificó en los tofos; en
el siglo XIX, Garrod describió por primera vez la asociación entre la hiperuricemia y la gota. McCarthy y
Hollander describieron en 1961 la presencia consistente de cristales de urato monosódico en el líquido
sinovial de la artritis gotosa.
Fisiología del ácido úrico
El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en los humanos y la mayoría
de los primates. Diversas mutaciones silenciaron
el gen que codifica para la enzima urato oxida-
sa (uricasa), lo que se tradujo en un aumento de
la concentración sérica de urato con respecto al
resto de los mamíferos. El ácido úrico es el antioxidante natural más abundante en el organismo
y además puede desempeñar un papel importante en la vigilancia inmune, como señal de peligro
ante la lesión o muerte celular y como adyuvante
endógeno para facilitar las respuestas inflamatoria e inmune.
El ácido úrico posee una constante de disociación
(pKa) de 5,75 en la sangre y 5,35 en la orina, y se
encuentra mayoritariamente en su forma disociada
(urato) en los fluidos extracelulares (pH 7,4), y en
su forma no disociada (ácido úrico) en la orina (pH
entre 5 y 6). Por convención se denomina urato en
el suero y el líquido sinovial, y ácido úrico en la orina.
Balance de urato
El ácido úrico se produce en el hígado a partir de
la degradación de compuestos de purina exógenos (dieta) y endógenos. La dieta apenas aporta
ácido úrico, aunque sí cantidades significativas
de precursores de urato. No obstante, la mayor
parte de urato usualmente proviene de la síntesis endógena. En condiciones normales, existe un
equilibrio entre la producción y la eliminación de
urato. Un tercio de la eliminación total se produce
por secreción pasiva por el intestino, donde es degradado por las bacterias (uricolisis intestinal). La
excreción renal es responsable de la eliminación
diaria de los dos tercios restantes. Solo el 4 % del
13
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
urato sérico se encuentra unido a proteínas plasmáticas, por lo que es casi totalmente filtrado en el
glomérulo. Tras la filtración glomerular se produce
reabsorción presecretoria (90 % del urato filtrado),
secreción y reabsorción postsecretoria, en el túbulo proximal. Estudios recientes han identificado
múltiples transportadores de urato en el túbulo
contorneado proximal, cuyo funcionamiento puede verse alterado por polimorfismos genéticos y
por agentes farmacológicos, que pueden alterar
el equilibrio entre la producción y la eliminación de
ácido úrico.
La cantidad corporal total de urato, habitualmente en forma soluble, varía en los adultos normales entre 800 y 1.500 mg en el varón y entre 500
y 1.000 mg en la mujer. Cada día se renueva el
60-70 % del volumen total de urato. Los valores
de urato sérico son menores en los niños que en
los adultos. Los varones alcanzan los niveles del
adulto en la pubertad, pero las mujeres en edad
fértil mantienen valores inferiores, porque los estrógenos aumentan el aclaramiento renal de ácido
úrico, probablemente por inhibición de los transportadores de la reabsorción tubular. Después de
la menopausia, si no se instaura terapia hormonal
sustitutoria, los valores de ácido úrico se igualan
en ambos sexos.
Hiperuricemia
La definición fisiológica de la hiperuricemia es una
concentración sérica de urato superior a 6,8 mg/
dl, que es el punto de saturación de la sal de urato
sódico en los líquidos biológicos con pH y temperatura fisiológicos. La definición estadística basada
en la media de la población que emplean los laboratorios clínicos (6 mg/dl en la mujer y 7 mg/dl en
el varón) carece de valor práctico, porque no tiene
relación con los aspectos patogénicos de la gota y
porque la mayoría de las poblaciones no tienen una
distribución normal de las concentraciones séricas
de urato.
Epidemiología
La prevalencia de la hiperuricemia varía de un país
a otro; sin embargo, en todo el mundo el porcentaje
de adultos con hiperuricemia ha aumentado en las
últimas cuatro décadas. En Estados Unidos, la prevalencia de hiperuricemia en los adultos (urato sérico > 7,0 mg/dl) ha aumentado progresivamente del
14
4,8 % a principios de 1970 hasta el 9,3 % a mediados de 1980, según el estudio Framingham, y hasta el 19 % actual, según los estudios más recientes.
Cifras similares se han encontrado en países como
Tailandia, Turquía, Gran Bretaña o Alemania. En
otras poblaciones (como las islas Seychelles y una
comunidad costera de China), la prevalencia de la
hiperuricemia puede ser mucho mayor (> 30 % en
los varones). La gota es el tipo de artritis más común en los varones y las mujeres mayores, con una
prevalencia estimada del 1 % en Estados Unidos y
del 1,5 % en Europa, que puede pasar del 7 % en
los mayores de 75 años. Los varones maoríes de
Nueva Zelanda y los taiwaneses pueden alcanzar
cifras de prevalencia del 10 y el 15 %, respectivamente. La relación de género oscila entre 3 y 4 varones por cada mujer.
Numerosos factores pueden contribuir, de forma
diferente en cada población, al aumento de la prevalencia de la hiperuricemia. Probablemente el más
decisivo sea la edad. El aumento de la proporción
de mayores de 65 años en la población se acompaña de un aumento paralelo de la hiperuricemia
y la gota. Este efecto de la longevidad sobre la hiperuricemia es más marcado en las mujeres. Los
cambios de estilo de vida, especialmente dietéticos, las enfermedades concomitantes y los tratamientos farmacológicos son los otros tres pilares
en los que se sustenta el aumento de la hiperuricemia. La obesidad, una epidemia de los países
occidentales, incrementa la producción y disminuye la eliminación renal de ácido úrico, lo que la
convierte en un factor de riesgo importante para
el aumento de la prevalencia de la hiperuricemia y
la gota. La asociación de factores dietéticos con
la hiperuricemia es compleja y difícil de interpretar;
no obstante, es evidente que los cambios dietéticos introducidos en los países occidentales (aumento del consumo de carne, marisco y cerveza
y disminución del consumo de lácteos) favorecen
el aumento de las concentraciones de ácido úrico.
Está comprobado que la ingesta excesiva de carnes rojas y mariscos (pero no de vegetales ricos
en purinas) favorece la hiperuricemia, de la misma
forma que la cerveza y los licores son factores de
riesgo para la hiperuricemia, mientras que el vino
en pequeñas cantidades puede ser protector. Curiosamente, el contenido en purinas de la cerveza
y los licores es menor que el de muchas comidas,
por lo que deben estar implicados otros mecanismos en la hiperuricemia, como la acidemia láctica y
la reducción de la excreción urinaria de ácido úrico,
Hiperuricemia y gota
Clasificación
la aceleración de la degradación de trifosfato de
adenosina y, en el caso de la cerveza, su contenido
elevado en guanosina. Las bebidas ricas en fructosa son también factores de riesgo, en tanto que los
productos lácteos y la vitamina C son considerados
factores protectores para la hiperuricemia.
La hiperuricemia persistente es una anomalía bioquímica común, que en última instancia se produce por
la disminución de la excreción renal (lo más común),
por el aumento de la producción de ácido úrico o por
la combinación de ambos mecanismos. No se conocen deficiencias en la eliminación de urato intestinal y
en la uricolisis cuando el intestino está intacto. Cuando se encuentra la causa responsable (enfermedades,
productos dietéticos, tóxicos o medicamentos), se
denomina hiperuricemia secundaria. Las principales
causas relacionadas con la sobreproducción de urato
son enfermedades asociadas con la proliferación y la
destrucción celular, tales como leucemias agudas y linfomas, síndromes de lisis tumoral, estados hemolíticos
y psoriasis. Por lo general, la hiperuricemia desaparece al quitar la causa. Cuando no se encuentra ninguna
causa se denomina hiperuricemia primaria o idiopática,
que dura indefinidamente. La hiperuricemia (primaria o
secundaria) en la mayoría de las personas afectadas resulta del deterioro de la excreción renal del ácido úrico,
en lugar de por la sobreproducción de urato (tabla 1).
Numerosos medicamentos de uso muy común,
como los diuréticos tiazídicos (hipertensión) y las dosis bajas de aspirina (riesgo cardiovascular), disminuyen la eliminación renal de ácido úrico y aumentan
la prevalencia de hiperuricemia. El aumento de los
trasplantes de órganos y los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) empleados en los
trasplantados, y la supervivencia de los pacientes
con insuficiencia renal crónica, aunque no se sometan a trasplantes, tienen efectos importantes sobre
el aumento en la prevalencia de la hiperuricemia.
Existe una clara relación entre hiperuricemia e hipertensión arterial en los adultos e incluso en los niños.
Hasta el 50 % de las personas hipertensas no tratadas tienen hiperuricemia, que a menudo precede a
la hipertensión. Tabla 1. Principales causas de hiperuricemia secundaria
Aumento de la producción
Disminución de la eliminación renal
Defectos enzimáticos hereditarios
Enfermedades
Hipoxantina-g PRTransf.
Insuficiencia renal
Enfermedad depósito de glucógeno
Depleción de volumen efectivo
PRP sintetasa
Acidosis láctica
Enfermedades
Cetoacidosis diabética
Trastornos mieloproliferativos
Obesidad
Trastornos linfoproliferativos
Hipotiroidismo
Neoplasias sólidas
Hiperparatiroidismo
Obesidad
Otras enfermedades renales
Psoriasis
Preeclampsia
Hipoxia tisular
Dieta, fármacos y tóxicos
Hemólisis
Ciclosporina, tacrolimus
Déficit de vitamina B12
Etambutol, pirazinamida
Fármacos y tóxicos
Levodopa
Etanol
Laxantes
Ácido nicotínico
L-Dopa
Fructosa
Etanol
Fármacos citotóxicos
Restricción de sal
Exceso de purinas en la dieta
Diuréticos
PRP: fosforibosilpirofosfato sintetasa; PRTransf: fosforibosil transferesa.
15
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Estadios clínicos de la gota
El término gota se utiliza para describir un grupo
heterogéneo de enfermedades exclusivas de los
humanos que incluyen hiperuricemia, artritis gotosa aguda, artropatía gotosa crónica, nefropatía por
urato y urolitiasis úrica. En este capítulo nos vamos
a limitar a las manifestaciones musculoesqueléticas
de la gota.
En la actualidad, la gota típica se entiende como
un síndrome que progresa desde un período inicial
prolongado generalmente asintomático en el que se
acumulan cristales de urato monosódico en las articulaciones y alrededores (hiperuricemia asintomática), a una fase en la que se producen episodios agudos muy dolorosos y autolimitados de monoartritis u
oligoartritis (gota aguda intermitente), y finalmente a
una fase crónica de poliartritis dolorosa, deformante
y debilitante asociada generalmente con la presencia
de depósitos cristalinos (tofos) en los tejido blandos
(artritis gotosa avanzada). La duración de cada período es muy variable y depende de numerosos factores, entre los que el grado de hiperuricemia es el
más determinante.
Hiperuricemia asintomática
La hiperuricemia asintomática es el período en que
los niveles séricos de urato se encuentran persistentemente elevados, pero no se producen manifestaciones clínicas relacionadas con el depósito de
cristales de urato (gota). Se estima una prevalencia
en los varones adultos caucasianos en torno al 8 %.
Parece que la hiperuricemia asintomática no es el
período quiescente y benigno previo a la gota clínica
que se creía. Por un lado, se ha demostrado que los
niveles séricos de ácido úrico predicen de forma independiente el desarrollo de hipertensión, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, accidente
cerebrovascular y enfermedad renal. Por otro lado,
los cambios requeridos en las articulaciones y los tejidos blandos de los pacientes hiperuricémicos para
que finalmente puedan producirse las manifestaciones clínicas de la gota ocurren durante este período
de hiperuricemia asintomática. La hiper­uricemia persistente conlleva la sobresaturación del líquido sinovial por urato y la formación de cristales de urato monosódico que se van depositando gradualmente en
la superficie del cartílago y la membrana sinovial hasta formar microtofos, años antes del primer ataque
clínico de la gota. La presencia de estos microtofos
16
puede observarse directamente por artroscopia e indirectamente por ecografía y resonancia magnética
en personas con hiperuricemia asintomática. Por lo
tanto, aunque la mayoría de las personas con hiperuricemia asintomática no tienen manifestaciones
clínicas, esta fase inicial de la gota es un período
importante en la alteración de la anatomía estructural y el desarrollo de las comorbilidades médicas
asociadas con la gota.
El período de la hiperuricemia asintomática suele
durar varias décadas, pero puede ser considerablemente más corto en pacientes con concentraciones
séricas muy elevadas de urato, especialmente en
aquellos con errores metabólicos congénitos o en
tratamiento con ciclosporina. Pocos estudios epidemiológicos han buscado relacionar los niveles previos de urato con la aparición de gota. En un estudio
de 2.046 participantes sanos seguidos durante 14,9
años, encontraron una incidencia anual de gota del
4,9 % para urato > 9 mg/dl, del 0,1 % para urato
< 7,0 mg/dl y del 0,5 % para niveles intermedios.
La incidencia acumulada de gota durante seis años
para niveles de urato > 9 mg/dl fue del 22 %. En
el estudio Framingham, encontraron una incidencia
acumulativa del 12 % durante 14 años para pacientes con urato sérico entre 7 y 7,9 mg/dl. Por lo tanto,
los niveles séricos de urato mayores de 9 mg/dl tuvieron un valor predictivo mucho mayor para el desarrollo de gota, pero este grado de hiperuricemia
fue poco frecuente en ambas series (< 20 % de los
hiperuricémicos).
Esta etapa inicial necesaria de la gota termina con el
desarrollo de los episodios agudos y graves de artritis o con el desarrollo de nefrolitiasis de ácido úrico.
Gota aguda intermitente
El ataque inicial generalmente ocurre entre las décadas cuarta y sexta de la vida en los varones y dos
décadas después en las mujeres, aunque depende
de varios factores, como la edad de la menopausia.
El típico ataque de gota por lo general es anunciado
por el desarrollo rápido de dolor intenso, hinchazón,
calor, enrojecimiento e incapacidad en la articulación
afectada. Puede aparecer en cualquier momento del
día, pero es más frecuente durante el sueño nocturno. El dolor alcanza su máxima intensidad en un
corto período de horas. Clásicamente, los pacientes
se quejan de no poder soportar el más ligero roce
o el peso de la sábana sobre la articulación afectada y de quedar incapacitados para caminar cuando
Hiperuricemia y gota
está afectada la extremidad inferior. Los primeros
ataques casi siempre se resuelven completamente
en días o semanas, incluso sin tratamiento. El ataque inicial por lo general es monoarticular (80 %) y
se localiza en la extremidad inferior. La articulación
implicada suele ser la primera metatarsofalángica o
podagra (50 % inicial y 90 % en total) y, en menor
medida, la rodilla. Otras articulaciones que pueden
verse afectadas en la fase inicial son el tarso, el tobillo y el talón, aunque es más probable que ocurra en
episodios recurrentes. Los dedos de las manos, las
muñecas y los codos suelen afectarse también en
episodios ulteriores. La afectación de otras bursas,
los hombros, las caderas, esternoclavicular, la columna vertebral y las sacroilíacas obliga a descartar
otras causas. Los signos inflamatorios pueden sobrepasar los límites de la articulación involucrada y
dar la impresión de artritis en varias articulaciones
contiguas o de tenosinovitis, dactilitis (dedo en salchicha) o incluso celulitis.
En general, las características clínicas de una artritis gotosa aguda típica pueden ser suficientes para
ayudar a distinguirla de otras formas de monoartritis
aguda. Pero la gota también puede acompañarse de
síntomas sistémicos, como fiebre, escalofríos o malestar general, y dar lugar a cierta confusión con una
artritis séptica. Los hallazgos analíticos habituales en
los ataques de gota aguda (leucocitosis neutrofílica y
elevación de velocidad de sedimentación globular o
proteína C reactiva) poseen escaso valor diagnóstico.
Cualquier factor que altere el microambiente usualmente estable que rodea al microtofo en el espacio articular puede conducir al desprendimiento de
cristales en el líquido sinovial y desencadenar un
brote agudo de gota. Los factores físicos más comúnmente alterados son el pH y la concentración
de urato del fluido sinovial. El pH intraarticular puede ser modificado por traumatismos articulares,
con o sin hemorragia intraarticular, y por la acidosis
sistémica asociada con la cirugía. La concentración de urato en suero y en líquido sinovial puede
variar bruscamente con las transgresiones dietéticas con carne roja, mariscos y alcohol (especialmente cerveza) o con fármacos, lo que desestabiliza el microtofo y da lugar a ataques agudos. Es lo
que ocurre cuando se inician fármacos reductores
de urato sin profilaxis antiinflamatoria. De hecho,
los factores que causan disminución repentina de
los niveles de urato en suero son más propensos
a desencadenar ataques que los que elevan los niveles de urato.
Una de las señas de identidad de los ataques de
gota aguda es su naturaleza autolimitada. Los períodos completamente asintomáticos entre dos o más
episodios repetidos de artritis aguda orientan hacia
un diagnóstico clínico de gota. Los ataques iniciales
suelen tener una duración de entre cinco y diez días.
El período intercrítico que separa los primeros ataques puede durar meses o años, con una duración
media de 11 meses. En ausencia de tratamiento,
los ataques agudos tienden a ser más frecuentes,
más duraderos, más graves y más extensos (oligo- o
poliarticular) y los períodos intercríticos progresivamente más cortos y menos asintomáticos. Pero,
incluso durante los períodos intercríticos asintomáticos, pueden observarse en el líquido sinovial
cristales de urato monosódico y un grado bajo de
inflamación (1.000-2.000 leucocitos/μl). En este sentido, se puede afirmar que la etapa de la gota aguda
intermitente consiste en una inflamación persistente
de grado bajo con períodos relativamente cortos de
inflamación aguda grave. La duración de esta fase
es muy variable, dependiendo de la causa e intensidad de la hiperuricemia, con una media de diez años
antes de progresar a la fase crónica sintomática de
la gota avanzada.
Artritis gotosa avanzada
La artritis gotosa avanzada comienza cuando desaparecen los períodos asintomáticos o intercríticos
entre los ataques. En esta etapa, las articulaciones
afectadas permanecen constantemente doloridas e
hinchadas, aunque la intensidad de los síntomas es
mucho menor que durante los ataques agudos, que
pueden seguir ocurriendo. En ausencia de tratamiento eficaz, el dolor de fondo tiende a ser progresivo y los ataques agudos se repiten con frecuencia.
La afectación poliarticular es común. Cuando implica de forma simétrica a las articulaciones pequeñas
de manos y pies, puede confundirse con la artritis reumatoide (AR). Y como esta, la artritis gotosa
avanzada puede llegar a producir lesiones articulares y óseas muy graves e incapacitantes.
Esta etapa antes recibía el nombre de gota tofácea crónica porque los tofos subcutáneos son
la lesión más característica de la gota avanzada;
pero los tofos a veces aparecen durante la artritis
aguda intermitente y otras veces no están presentes en la artritis gotosa avanzada. Durante las
primeras fases de la gota avanzada es posible no
encontrar en el examen físico tofos clínicamente evidentes, pero casi siempre se detectan tofos
17
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
óseos o periarticulares mediante ecografía o resonancia magnética.
Los tofos subcutáneos son tan patognomónicos
como la artritis destructiva de la gota avanzada (figura 1). Consisten en una colección organizada de
cristales de urato monosódico y pueden ser dolorosos e incapacitantes. Son más frecuentes en las
gotas más graves y crónicas y con niveles séricos
de urato más elevados, aunque su incidencia ha disminuido mucho con los tratamientos hipouricemiantes. Pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo,
pero son más comunes en los dedos, las muñecas,
las orejas, las rodillas, las bursas del olécranon y los
puntos de presión, como la cara cubital del antebrazo y el tendón de Aquiles. Pueden ser confundidos
con los de la AR y reticulohistiocitosis multicéntrica.
Pueden formarse sobre los nódulos de Heberden en
la artrosis o más raramente en el tejido conectivo de
otros sitios, como las pirámides renales, las válvulas
cardíacas y las escleróticas.
Figura 1. Artritis gotosa avanzada con lesiones
osteoarticulares y tofos
Presentaciones atípicas de la gota
El caso típico de gota se produce en un varón de
mediana edad, obeso y con una o más comorbilidades asociadas, como hipertensión, enfermedad
cardiovascular, insuficiencia renal o dislipemia. Pero
a veces se presenta antes de los 25 años (5 %), en
ausencia de comorbilidades asociadas. Esta gota
de inicio temprano tiene un curso clínico más acelerado y una asociación familiar más fuerte (80 %)
que la gota clásica (30 %). Se desarrollará en otro
capítulo.
En el caso de las mujeres posmenopáusicas, la
gota se presenta a una edad más tardía (siete
años), con formas clínicas más avanzadas (tofos,
afectación poliarticular y de extremidades superiores) y acompañada de mayor comorbilidad (hipertensión e insuficiencia renal) y mayor uso de diuréticos que en el varón. Suelen tener artrosis en
las manos y pueden desarrollar tofos en nódulos
preexistentes de Heberden o de Bouchard. Antes
representaban el 5 % de las gotas, pero su incidencia se va aproximando a la del varón de la misma edad.
La gota de la mujer premenopáusica suele ser secundaria a hipertensión y uso de diuréticos, con o
sin insuficiencia renal, o debe ser considerada como
gota de inicio temprano.
También se han descrito variantes mucho más suaves de gota con episodios triviales de dolor que
duran solo de unos minutos a horas y a veces se
repiten durante varios años antes del primer ataque agudo de gota o son la única manifestación
de gota, pero no están muy bien estudiados. Finalmente, la hiperuricemia y la gota son complicaciones bien reconocidas de la intoxicación crónica
por plomo (saturnismo), aunque en la actualidad es
rara. Las escasas diferencias clínicas de la gota saturnina respecto a la primaria son una afectación
poliarticular y de rodillas mayor e incidencia de tofos menor.
18
Hiperuricemia y gota
Bibliografía RECOMENDADA
• Becker MA, Jolly M. Hyperuricemia and
associated diseases. Rheum Dis Clin North Am
2006;32:275.
• Becker MA. Uric acid balance. En: Romain PL,
ed. UpToDate. Waltham, MA; 2013.
• Brian FM. Clinical manifestations of hiperuricemia
and gout. Cleve Clin J Med 2008;75:S5-8.
• Edwards NL. Clinical gout. En: Hochberg MC, et
al., eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: 2011.
• Crittenden DB, Pillinger MH. The year in gout: 20102011. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011;69(3): 257-63.
• Dalbeth N, Haskard DO. Pathophysiology of
crystal-induced arthritis. En: Wortmann RL, eds.
Crystal-induced arthropathies. New York: Taylor
& Francis; 2006. p. 239-51.
• Doherty M. New insights into the epidemiology
of gout. Rheumatology 2009;48:ii2-ii8.
• McLean L, Becker MA. Etiology and pathogenesis
of gout. En: Hochberg MC, eds. Rheumatology:
5th ed. Philadelphia: 2011.
• Roddy E, Zhang W, Doherty M. The changing
epidemiology of gout. Nat Clin Pract Rheumatol
2007;3:443.
• Saag KS, Choi HK. Epidemiology, risk factors,
and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res
Ther 2006;8(Suppl 1):S2.
• So A. Developments in the scientific and clinical
understanding of gout. Arthritis Res Ther
2008;10:221.
• Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by
ultrasound. Rheumatology (Oxford) 2007;46:
1116.
• Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J
Med 2008;75:S9-12.
• Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. En:
Firestein GS, et al., eds. Kelley’s textbook of
Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders;
2009.
• Yamanaka H. Gout and hiperuricemia in young
people. Curr Opin Rheumatol 2011;23:15660.
• Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of
gout and hyperuricemia in the US general
population: the National Health and Nutrition
Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum
2011;63:3136.
19
Diagnóstico de gota
Eliseo Pascual Gómez
Catedrático de Medicina, Universidad Miguel Hernández de Elche.
Jefe de Sección de Reumatología, Hospital General Universitario de Alicante
La gota es una enfermedad debida al depósito de
cristales de urato monosódico, consecuencia de la
hiperuricemia. Los cristales de urato son disueltos
por el formol y desaparecen durante el proceso de
fijación de tejidos habitual en estudios histológicos1. Esta parece la causa de que hayamos tenido muy poca información sobre la extensión de los
depósitos de urato en pacientes incluso con gota
avanzada y que el depósito de cristales se haya
subestimado. Los estudios ecográficos con sondas de alta definición muestran los depósitos de
cristales y permiten apreciar su magnitud, lo que
ocurre en la superficie del cartílago articular (lo cubre de una capa blanca visible mediante artroscopia) y en el interior de los ligamentos y tendones.
Además, los tofos habitualmente extraarticulares
son también claramente visibles por este medio.
Los depósitos se definen bien por tomografía axial
computarizada (TAC), aunque no permite definir su
composición; un nuevo instrumento (TAC de doble
energía) sí hace posible la identificación de los depósitos como de urato2. Estos medios están permitiendo definir los sitios de depósito de cristales y
también su extensión. Resulta de particular interés
que en dos estudios se haya apreciado presencia
de depósitos de urato en un 35 % y un 25 % de
los pacientes con hiperuricemia asintomática3,4, lo
que sugiere que este depósito en pacientes con hiperuricemia de cierto nivel puede tener relevancia
clínica. En todo caso, tras iniciarse el depósito de
los cristales, y en ausencia de medidas que normalicen la uricemia, los depósitos están presentes de
manera constante, aumentan su magnitud a mayor
o menor ritmo y afectan a nuevas articulaciones y
nuevos sitios extraarticulares.
El depósito de cristales de urato en los tejidos requiere hiperuricemia, pero también condiciones
locales que no están bien definidas. El depósito
preferente en el interior de los tendones, los ligamentos y la superficie del cartílago mostrada por
estudios ecográficos y también por TAC de doble
fuente de energía sugiere que el colágeno local
puede facilitar la nucleación de los cristales. En el
líquido sinovial de pacientes con gota pueden encontrarse fragmentos formados por bandas de
fibras paralelas con cristales depositados a lo largo de las fibras individuales en forma de bandas
transversales. Esta forma de depósito sugiere una
formación apitaxial de los cristales, habitual en los
procesos de biomineralización, que es el proceso
por el cual diferentes seres vivos forman cristales
sobre soportes proteicos (el colágeno para el hueso
y los dientes de los vertebrados y la quitina para
las conchas de los moluscos), con el objeto de dar
solidez y resistencia a estructuras cuya función les
es esencial. Este mecanismo sugeriría que en las
fibras de colágeno derivadas del cartílago sobre las
que parecen formarse los cristales existen estructuras complementarias a los cristales que facilitan
su formación5,6. La artrosis favorece la presencia de
gota7 (y, por ende, el depósito previo de cristales
de urato monosódico [UMS]) y parece razonable
que el daño al cartílago articular característico de
la artrosis exponga fibras colágenas y facilite la formación sobre ellas de los cristales. Los tofos están
21
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
compuestos de acúmulos de cristales radiando en
abanico6. Durante las fases intercríticas los cristales
de UMS producen inflamación en el interior de las
articulaciones que los contienen8,9 y también alrededor de los tofos10. Es de especial interés que en
pacientes con gota avanzada se haya descrito el
depósito de cristales en la médula renal11, donde
con probabilidad también deben producir cambios
inflamatorios locales; la relación entre estos y la insuficiencia renal que puede acompañar a la gota no
está estudiada, pero es llamativo que el tratamiento
hipouricemiante (cuyo objetivo es disolver los cristales de UMS) resulta en mejoría de la función renal
en algunos de estos pacientes12.
El depósito de cristales de urato precede al primer
ataque de gota y puede ser ya importante y afectar
varias articulaciones cuando este ocurre (como indica un primer ataque poliarticular o el diagnóstico
que se hace a raíz de la aparición de tofos). Si la
hiperuricemia persiste, el depósito de cristales no
deja de crecer y extenderse a nuevas localizaciones
y puede llegar a ser masivo e incluir localizaciones
inesperadas.
verse los cristales en formol1 es necesario advertir
a los patólogos para que hagan los cortes por congelación en la muestra sin fijar o, de hacerlo, que lo
hagan por otros medios.
El tamaño y las características de los cristales de
UMS permiten una detección e identificación inmediata mediante un microscopio provisto de filtros
polarizados y un compensador rojo17,18, que es una
técnica diagnóstica habitual en reumatología. De
hallarse el microscopio en las propias consultas o
salas, permite un diagnóstico etiológico inmediato
y evita estudios diagnósticos costosos e innecesarios. Los cristales de UMS se detectan fácilmente
por su brillante birrefringencia mediante un microscopio provisto de filtros polarizados (figura 1) y la
adición a este sistema de un compensador rojo de
primer orden permite una mejor diferenciación de
los cristales de pirofosfato cálcico, otros posibles
cristales y artefactos (figura 2). El estudio se realiza
en una muestra fresca de líquido sinovial, requiere
poco tiempo y proporciona un diagnóstico inequívoco de la enfermedad. Los cristales de UMS no
se han hallado en ningún otro contexto (aunque su
presencia en articulaciones y en el líquido sinovial
precede a los ataques3).
Diagnóstico
La ecografía en el diagnóstico de la gota
Si se tiene en cuenta que los cristales de urato se
depositan (entre otros sitios) en la superficie del
cartílago articular, no es de extrañar que su presencia en el líquido sinovial obtenido durante un
ataque de gota sea constante13,14. Igualmente,
los cristales se encuentran con regularidad en las
muestras de líquido sinovial obtenidas de articulaciones asintomáticas pero previamente inflamadas de pacientes que no han recibido tratamiento
hipouricemiente8,15. Al normalizar la uricemia, este
tratamiento induce a la disolución de los cristales,
que acaban por desaparecer4,16 (este es el objetivo principal del tratamiento de la gota); por ello,
en pacientes que ya llevan cierto tiempo de tratamiento hipouricemiante pueden no hallarse cristales de UMS, sencillamente porque el tratamiento
fue eficaz o en una articulación determinada ya han
desaparecido. La punción de tofos también permite identificar los cristales de forma muy clara. Los
cristales se han encontrado en articulaciones que
no han estado inflamadas de pacientes gotosos3 y
se han detectado mediante ecografía de alta sensibilidad en articulaciones de pacientes con hiper­
uricemia asintomática3,4. Si se envían muestras de
tejidos para análisis anatomopatológico, al disol22
El estudio ecográfico mediante ecografía de alta
sensibilidad puede mostrar cambios característicos en la gota, ya que los depósitos de cristales se
visualizan con claridad. En el cartílago articular, los
cristales de UMS se detectan en la superficie19. Los
depósitos son también aparentes en el tejido sinovial y pueden serlo en los tendones y los ligamentos. Los tofos subcutáneos o periarticulares son
también claramente visibles20. Finalmente, cuando
existe un derrame articular, los cristales suspendidos en el líquido pueden reflejar una imagen ecográfica punteada que se ha comparado a una tormenta de nieve. Estos hallazgos han hecho que los
ecografistas sugieran que la ecografía podría ser un
método diagnóstico no invasivo adecuado para el
diagnóstico de la gota. En general, los estudios que
han utilizado ecografía se han realizado en pacientes con enfermedad evidente y extensa; queda por
determinar la fiabilidad del método en la enfermedad limitada con depósitos todavía pequeños, y en
todo caso habrá que determinar cómo se comporta
la ecografía en relación con el diagnóstico basado
en la identificación de cristales antes de utilizarlo en
clínica.
Diagnóstico de gota
Figura 1. Cristales de urato monosódico vistos con
microscopía polarizada simple (400X). Los cristales
se detectan por su clara birrefringencia, que los
hace brillar en el campo oscuro del microscopio
Figura 2. La misma preparación de la figura 1,
vista con microscopio polarizado provisto de
compensador rojo de primer orden
Las limitaciones del diagnóstico clínico
Algunas de las presentaciones de la gota resultan
tan características que ya egipcios y griegos la identificaban como una enfermedad independiente; esta
práctica se mantuvo a través de los siglos y la gota
ha seguido siendo una enfermedad que los médicos
tienen como fácil de reconocer. Quizás esta aparente simplicidad, junto con cierta displicencia actual de los médicos hacia la gota21, ha contribuido
a que el enfoque diagnóstico basado en el reconocimiento de las manifestaciones clínicas (apoyadas
por la presencia de hiperuricemia) siga siendo aún
hoy una práctica extendida, habitual y ampliamente
aceptada22. Además, contribuye a esta actitud que
cuando la gota se presenta en su expresión más
«típica» (supongamos un varón obeso de mediana edad que viene con ataques de artritis aguda e
intensa en la primera metatarsofalángica de uno u
otro pie y cuya uricemia es consistentemente elevada) sea poco realista plantearse un diagnóstico
alternativo. Con independencia de que la podagra
(término que se refiere al dolor en el pie, pero que
hoy se suele interpretar de forma más restringida)
puede deberse a otras causas23, ha de tenerse en
cuenta que la interpretación de las presentaciones
más características, cuando se hace por médicos
menos experimentados en el diagnóstico de las enfermedades músculo-esqueléticas, tiene un mayor
margen de error. Por otro lado, el diagnóstico basado en manifestaciones clínicas tenidas como suficientemente únicas se hace imposible cuando la
gota se presenta con cuadros clínicos que también
son compatibles con otras artropatías que carecen
de una prueba diagnóstica etiológica e indudable y
cuyo diagnóstico suele depender de la exclusión de
las posibles alternativas. En algo más de la mitad
de las ocasiones la gota se inicia en localizaciones
menos características, ya sea como artritis de tarso,
tobillo, rodilla o muñeca, como bursitis olecraniana o
preaquílea, o en diferentes articulaciones de las manos, entre otras. No es raro que una artritis aguda en
estas localizaciones (que puede cursar con gran inflamación local y leucocitosis, sobre todo si se trata
de una articulación grande) plantee problemas diagnósticos iniciales a reumatólogos, y muchos más a
médicos generales, de servicios de urgencias o de
otras áreas, que pueden ser menos conscientes de
que esos cuadros pueden deberse a gota. Formas
poliarticulares, aditivas, febriles (condicionadas por
la intensidad y extensión de la inflamación) o de presentación menos aguda y más persistente no son
raras, así como tampoco lo es la presencia de tofos como primera manifestación de la enfermedad.
La afectación de cualquier articulación es posible y
se ha descrito en la mayoría de las articulaciones,
incluida la columna. En ausencia de una historia
consistente de gota, esta posibilidad solo se considerará y, en su caso, se confirmará si se analiza
rutinariamente el líquido sinovial de todas las artritis
no filiadas.
La hiperuricemia es de poca ayuda y puede confundir. Se asocia (igual que la gota) al síndrome metabólico y habitualmente es asintomática. Es importante no confundir la hiperuricemia asintomática con
23
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
la gota: solamente 0,9 personas por 1.000 al año
presentarán gota si su nivel sérico de ácido úrico
está entre 7 y 7,9 mg/dl; la proporción sube a 4,1
por 1.000/año con uricemias entre 8 y 8,9 mg/dl
y a 49 por 1.000/año si la concentración sérica de
ácido úrico es superior a 9 mg/dl24. En estas personas con hiperuricemia cualquier síntoma articular
puede fácilmente ser tomado como gota. Durante
los ataques de gota los niveles séricos de ácido
úrico pueden descender e incluso llegar a valores
normales25 debido a un aumento del aclaramiento
renal del ácido úrico26; los ataques de gota también
son habituales tras iniciar un tratamiento con fármacos hipouricemiantes o pueden ocurrir en cualquier
momento durante el tratamiento antes de que los
cristales intraarticulares de UMS se hayan disuelto,
sobre todo si no se administra tratamiento profiláctico con colchicina. En todas estas circunstancias,
la coincidencia de un episodio de artritis con una
uricemia normal puede desorientar al clínico que
busca la elevación de la uricemia como ayuda a un
diagnóstico clínico de gota.
REFERENCIAS BibliogrÁfICAS
1. Simkin PA, Bassett JE, Lee QP. Not water, but
formalin, dissolves urate crystals in tophaceous
tissue samples. Rheumatol 1994;21:2320-1.
2. Dalbeth N, Kalluru R, Aati O, Horne A, Doyle
AJ, McQueen FM. Tendon involvement in the
feet of patients with gout: a dual-energy CT
study. Ann Rheum Dis 2013 Jan 19. [Epub
ahead of print]
3. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D,
Torres RJ, Martín-Mola E. Diagnosis of gout in
patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot
ultrasound study. Ann Rheum Dis 2012;71:157-8.
4. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C,
Rodríguez-Henríquez P, Hernández-Díaz C,
Vargas A, et al. Joint and tendon subclinical
involvement suggestive of gouty arthritis in
asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound
controlled study. Arthritis Res Ther 2011;13(1):R4.
5. Pascual E, Ordóñez S. Orderly arrayed deposit of
urate crystals in gout suggest epitaxial formation.
Ann Rheum Dis 1998;57:255.
6. Pascual E, Martínez A, Ordóñez S. Gout: The
mechanism of urate crystal nucleation and
growth. A hypothesis based in facts. Joint Bone
Spine 2012:80(1):1-4.
7. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Are joints
affected by gout also affected by osteoarthritis?
Ann Rheum Dis 2007;6:1374-7.
8. Pascual E. Persistence of monosodium urate
crystals, and low grade inflammation, in the
synovial fluid of untreated gout. Arthritis Rheum
1991;34:141-5.
9. Pascual E, Castellano JA. Treatment with
colchicine decreases the white cell counts in
the synovial fluid of asymptomatic knees which
contain monosodium urate crystals. J Rheumatol
1992;19:600-3.
24
10.Dalbeth N, Pool B, Gamble GD, Smith T, Callon
KE, McQueen FM, et al. Cellular characterization
of the gouty tophus: a quantitative analysis.
Arthritis Rheum 2010;62:1549-56.
11.Linnane JW, Burry AF, Emmerson BT. Urate
deposits in the renal medulla. Nephron 1981;29:
216-22.
12.Gibson T, Rodgers V, Potter C, Simmonds HA.
Allopurinol treatment and its effect on renal
function in gout: a controlled study. Ann Rheum
Dis 1982;41:59-65.
13.McCarty DJ, Hollander JL. Identification of urate
crystals in gouty synovial fluid. Ann Intern Med
1961;54:452-60.
14.Phelps P, Steele AD, McCarty DJ Jr. Compensated
polarized light microscopy. Identification of crystals
in synovial fluids from gout and pseudogout.
JAMA 1968;203(7):508-12.
15.Pascual E, Batlle-Gualda E, Martínez A, Rosas
J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of
intercritical gout. Ann Intern Med 1999;131:756-9.
16.Pascual E, Sivera F. The time required for
disappearance of urate crystals from synovial
fluid after successful hypouricemic treatment
relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis
2007;97:273-5.
17.Pascual E, Sivera F, Andrés M. Synovial fluid
analysis for crystals. Curr Opin Rheumatol
2011;23:161-9.
18.Pascual E, Sivera F. Synovial fluid crystal analysis.
En: Terkeltaub R (ed.). Gout and other crystal
arthropathies. Philadelphia: Elsevier-Saunders;
2012.
19.Grassi W, Meenagh G, Pascual E, Filippucci E.
«Crystal clear»-sonographic assessment of gout
and calcium pyrophosphate deposition disease.
Semin Arthritis Rheum 2006;36:197-202.
Diagnóstico de gota
20.Wright SA, Filippucci E, McVeigh C, Grey A,
McCarron M, Grassi W, et al. High-resolution
ultrasonography of the first metatarsal phalangeal
joint in gout: a controlled study. Ann Rheum Dis
2007;66:859-64.
21. Pascual E, Sivera F. Why should be gout so poorly
managed? Ann Rheum Dis 2007;66:1269-70.
22. Pérez-Ruiz F, Pascual E, Carmona L, GonzálezGay MA, de Miguel E, Ureña I, et al. Diagnosis of
gout in the rheumatology, hospital-based setting
lies far from that recommended: results from the
GEMA (Gout Evaluation of Management) Study.
Arthritis Rheum 2007;56:S639.
23.Bolamaski IS, Schumacher HR. Podagra is more
than gout. Bull Rheum Dis 1984;34:1-8.
24. Campion EW, Glyn RJ, De Labry LO. Asymptomatic
hyperuricemia. Am J Med 1987;82:421-6.
25. Park YB, Park YS, Lee SC, Yoon SJ, Lee
SK. Clinical analysis of gouty patients with
normouricaemia at diagnosis. Ann Rheum Dis
2003;62:90-2.
26. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, Nakajima H,
Matsuda Y, Taniguchi A, et al. The inflammatory
process in the mechanism of decreased serum
uric acid concentrations during acute gouty
arthritis. J Rheumatol 2002;29:1950-3.
25
Actualización del tratamiento de la gota
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Cruces.
Instituto de Investigación Biomédica BioCruces, Universidad del País Vasco
Puntos clave
1.El tratamiento de la gota está encaminado a una
reducción de la uricemia suficiente, dianas de
uricemia dependientes de la gravedad, para disolver los cristales de urato monosódico.
2.Recientemente se ha optimizado el tratamiento
de medicamentos veteranos y se han introducido nuevos medicamentos aprobados, como
el febuxostat, la pegloticasa y el canakinumab.
3.Otros puntos que se han de considerar son
la educación del paciente y la prevención y
el tratamiento de los episodios agudos de
inflamación.
4.El tratamiento de la gota deberá siempre individualizarse, con especial consideración de
las comorbilidades e interacciones con otros
medicamentos.
Introducción
En los últimos años se ha generado un crecimiento exponencial de la producción científica sobre la
gota1. Un aspecto fundamental ha sido la toma de
conciencia de que la gota es una enfermedad por
depósito y que los síntomas son solo una manifestación clínica que alerta de la presencia de un depósito preformado de cristales de urato monosódico
(UMS). Como analogía, no entendemos la arteriosclerosis, la diabetes o la hipertensión como entidades nosológicas solo presentes si inducen manifestaciones clínicas.
Entender la gota como una enfermedad crónica
desde el primer síntoma podrá evitar el desarrollo
de formas graves e incapacitantes (conocidas como
gota tofácea crónica) inducidas por el depósito progresivo de urato, lo que ocurrirá en la mitad de los
pacientes no tratados adecuadamente en un lapso
de un década2. Aún más, el desarrollo de gota con
depósitos subcutáneos (gota tofácea) se ha asociado a un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes con gota3.
Nuevos conceptos
Depósitos y clínica
La gota se ha definido como la enfermedad cuyas
manifestaciones clínica se derivan del depósito de
cristales de UMS en las estructuras articulares y,
dependiendo de sus manifestaciones clínicas, se
clasifica en gota aguda, gota crónica, gota tofácea, gota tofácea crónica, etc. Así, se ha inferido
que un paciente con manifestaciones inicialmente
agudas e intermitentes no padece una enfermedad
crónica. No nos imaginamos definir diabetes como
«diabetes asintomática», «diabetes aguda», «diabetes crónica», «diabetes con afección de órganos y
sistemas», etc.
El «eslabón perdido» de la evolución del depósito
de urato se encuentra entre la «hiperuricemia asintomática» y la «gota clínica». Dos trabajos de De Miguel et al. mediante ecografía de alta resolución han
27
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
mostrado que el 42 % de los pacientes con hiper­
uricemia mantenida (al menos dos años, media de
seis años) y sin síntomas de gota mostraba signos
ecográficos de depósito. Se obtuvieron cristales de
urato en el líquido sinovial mediante punción articular guiada por ecografía en el 80 % de ellos4 y se
apreció la presencia de tofos en 12/35 (34 %) de los
pacientes y señal Power-Doppler en 8/12 (67 %)5.
Todo ello indica que previamente a la aparición del
primer síntoma de gota existe depósito de urato e
inflamación no apreciables clínicamente.
Gota, fracaso del tratamiento y gota refractaria
El fracaso con el tratamiento (treatment failure gout)
es frecuente en la práctica clínica, por una inadecuada prescripción (en dosis y duración) de los medicamentos reductores de la uricemia (MRU), un incorrecto cumplimiento (se abandona el tratamiento
al desaparecer los síntomas) o una diana de uricemia insuficiente (los niveles de uricemia mayores de
6 mg/dl no aseguran una adecuada disolución de los
cristales de UMS)7. El fracaso terapéutico verdadero
o gota refractaria (refractory gout) es la situación en
que persisten los síntomas por un control inadecuado de la uricemia tras implementar los tratamientos
disponibles, en las dosis máximas aprobadas o toleradas, intolerancia o contraindicación8. La presencia
de gota refractaria es la indicación aprobada para
el tratamiento con pegloticasa (polietilenglicol [PEG]uricasa) por la Food and Drug Administration9.
Utilidad de las técnicas de imagen
El patrón de oro diagnóstico de la gota es la observación de cristales de UMS10 en muestras biológicas
(líquido sinovial o nódulos sospechosos de ser tofos),
pero requiere la habilidad técnica para la realización
de artrocentesis, la disponibilidad de un microscopio
y la pericia para la detección e identificación de cristales, por lo que no es un hábito frecuente ni siquiera
en la práctica especializada11.
La ecografía permite detectar depósitos de urato de
forma precoz y con una sensiblidad mucho mayor
que la radiografía simple, así como evaluar la extensión del depósito y la presencia de inflamación12. La
tomografía computadorizada de doble haz muestra,
asimismo, una alta especificidad para apreciar depósitos de urato, si bien la disponibilidad del aparataje
y la emisión de radiaciones ionizantes limitan su empleo en la práctica habitual.
28
Asimismo, las técnicas de imagen pueden aportar
datos para el seguimiento de los depósitos, especialmente en los depósitos articulares o periarticulares no aparentes en la exploración física. La
ecografía es la única técnica de imagen validada en
la actualidad para el seguimiento de los depósitos
articulares13.
Tratamiento
Inversión del discurso académico
y terminología
De una forma académicamente clásica, el tratamiento de la gota se ha subdividido en el tratamiento de
los «ataques» agudos, su «profilaxis» y el tratamiento
«hipouricemiante». Se entendería que lo primero es
lo más importante, y que lo último quedaría como
secundario, especialmente cuando se ha entendido
erróneamente la gota no como enfermedad inflamatoria crónica desde el inicio del depósito de cristales
de UMS, sino como una enfermedad con crisis intermitentes de síntomas agudas que afortunadamente
remiten de forma espontánea14.
Una aproximación innovadora del esquema terapéutico15 invertiría este discurso: el objetivo principal es
el tratamiento reductor de la uricemia (TRU) como
factor fundamental para conseguir la disolución de
los cristales de UMS y posteriormente prevenir su
formación, la prevención apropiada y durante un
tiempo suficiente de los episodios de inflamación
aguda (EIA) que pueden aumentar su frecuencia al
inicio del TRU y, finalmente, el tratamiento de los EIA.
La información y educación de los pacientes y de
los profesionales implicados en el tratamiento de la
gota ha demostrado que mejora hasta niveles muy
altos la efectividad de este16, por lo que nunca debe
olvidarse.
Dianas de uricemia terapéutica y preventiva
El objetivo final del tratamiento es «curar» la gota17,
es decir, conseguir la completa y definitiva disolución
de los cristales de UMS y, por ende, la resolución definitiva de la sintomatología. Siempre tendremos en
cuenta que la gota es «curable», pero sus secuelas,
las lesiones articulares establecidas, no lo son.
Se ha definido que el nivel terapéutico mínimo se sitúa al menos por debajo de 6 mg/dl, tanto en las
Actualización del tratamiento de la gota
recomendaciones europeas18 como en las más recientes americanas19. En estas últimas ya se establece de forma explícita que debe ser inferior a 5 mg/dl
en el paciente con enfermedad grave. La evidencia
muestra que el grado de reducción de la uricemia
por debajo del punto de saturación es inversamente proporcional a la velocidad de resolución de los
depósitos subcutáneos20 y articulares13, por lo que
el TRU debe adaptarse a conseguir distintas dianas
terapéuticas, al menos inicialmente, dependiendo de
la gravedad de la gota21. La suspensión del TRU se
asocia a la recidiva de la gota, dependiente del tiempo desde la suspensión y de la uricemia22.
Las dianas de uricemia pueden variar durante el seguimiento evolutivo: la diana terapéutica es aquella necesaria para conseguir una rápida y completa disolución de los depósitos tisulares de UMS,
cuanto más baja, mejor. Posteriormente, puede
plantearse una diana de prevención para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo que impida la formación de nuevos cristales, por debajo
del punto de saturación del urato23. En resumen, la
estrategia para «curar» la gota es reducir la uricemia
hasta niveles adecuados, de forma persistente y a
largo plazo24.
Tratamiento reductor de la uricemia
El TRU incluye todas aquellas medidas encaminadas
a conseguir una diana terapéutica de uricemia, tanto
farmacológicas como no farmacológicas.
Medidas generales y estilo de vida
Aunque diversos aspectos dietéticos muestran una
asociación con la incidencia acumulada de hiperuricemia y gota25, su impacto en la uricemia es, cuando
menos, de escasa significación clínica. No obstante,
la valoración de forma individualizada de los factores
asociados y de las comorbilidades asociadas puede tener un impacto apreciable tanto en la uricemia
como, y sobre todo, en la salud global del paciente.
De tal forma, la dieta más recomendable, salvo que
se consideren otras opciones más aconsejables por
la presencia de otras comorbilidades, sería una de
tipo mediterráneo (libre para legumbres, verduras,
frutas y ovolácteos), que evite una ingesta proteica de origen animal elevada, favorezca el consumo
de grasas de origen vegetal y limite los productos
con azúcares refinados y las bebidas alcohólicas.
La reducción progresiva de peso puede favorecer la
reducción de la uricemia, al disminuir la resistencia
periférica a la insulina.
En pacientes con gota e hipertensión puede considerarse, si es factible, sustituir los diuréticos tiazídicos o prescribir losartán; la combinación de la
suspensión de la tiazida y del efecto uricosúrico del
losartán puede evitar tener que prescribir otros medicamentos reductores de la uricemia.
Nuevos aspectos sobre medicamentos
veteranos
La eficacia de alopurinol se estima, con datos procedentes de ensayos, en una reducción de 3,3 mg/
dl (33 % de reducción respecto a una basal media
de 9 mg/dl) de media con dosis de 300 mg/día y de
4,5 mg/dl (49 %) con dosis de 600 mg/día en pacientes con función renal normal14.
La corrección de dosis de alopurinol en pacientes
con disminución del filtrado glomerular (FG) ha sido
un aspecto muy controvertido. Hande et al.26 sugerían empíricamente no sobrepasar una dosis máxima
de 3 mg/día por cada ml de FG. La toxicidad del alopurinol parece relacionarse con factores de predisposición genética, como la presencia del haplotipo
B5801 en la mitad de los pacientes caucásicos con
SCAR (severe cutaneous adverse reactions), pero
no son suficientes para explicar todos los casos.
Datos más recientes sugieren que deben corregirse
tanto la dosis de inicio como la dosis máxima por el
FG, con una escalada lentamente progresiva en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) desde
dosis iniciales inferiores a 1,5 mg/día por ml de FG27
hasta dosis máximas no superiores a 6 mg/día por
ml de FG28.
En 2004 la benzobromarona quedó restringida a
uso hospitalario, prescripción limitada a especialistas en nefrología y en reumatología y para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota
grave (poliarticular o tofácea), insuficiencia renal
con FG > 20 ml/min y trasplante renal29. La Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
recomienda controles de análisis bisemanales o
según protocolo por riesgo de toxicidad hepática
grave.
El riesgo de litiasis durante el tratamiento con benzobromarona30 se asocia al mayor aclaramiento de
urato antes del tratamiento y a mayores concentraciones de ácido no disociado (AUND) en la orina du29
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
rante el seguimiento evolutivo. Las concentraciones
de AUND menores de 20 mg/dl no se asociaron a
mayor riesgo de litiasis.
Nuevos medicamentos aprobados: febuxostat
y pegloticasa
El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantinaoxidorreductasa que inhibe ambas isoformas e induce una reducción intensa, lineal y dependiente de la
dosis de la uricemia31. Su biodisponibilidad es elevada y sin interacciones farmacocinéticas significativas
en pacientes tratados con tiazidas, colchicina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o anticoagulantes.
Se elimina por vía renal y hepática, por lo que no
requiere ajuste de dosis en pacientes con ERC, si
bien no se recomienda en estadios CKD 4-5, incluido el trasplante, por falta de datos procedentes de
los ensayos de registro6.
La eficacia de febuxostat se estima en una reducción de 4,5 mg/dl (46 % de una basal de 9,8 mg/dl)14.
La efectividad de febuxostat 80 mg/día, dosis de
inicio registrada en Europa, en el último control en
ensayos clínicos en fase 3 (porcentaje de pacientes con control de la uricemia por debajo de la diana terapéutica de 6 mg/dl) fue superior a alopurinol
300 mg/día: 74 % frente a 36 %32, 67 % frente a
42 %33.
En los ensayos de extensión abierta, más de la
mitad de los pacientes asignados a alopurinol debieron ser reasignados a febuxostat por un control
insuficiente de la uricemia, frente a solo el 22 % de
los pacientes asignados a febuxostat 80 mg/día.
La dosis de febuxostat 120 mg, dosis máxima registrada en Europa, puede prescribirse a pacientes
que tras al menos dos semanas de tratamiento con
80 mg/día no consigan una reducción suficiente de
la uricemia.
La seguridad de febuxostat no difirió en ensayos en
fase 3 o de extensión de la de alopurinol en dosis
mayoritariamente de 300 mg/día, si bien no se recomienda en pacientes con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca, hasta disponer de los datos
de ensayos en curso, ni las dosis más altas aprobadas en pacientes con enfermedad hepática (solo
Child A).
La pegloticasa (PEG-uricasa) es una uricasa recombinante tetramérica asociada a cadenas de PEG
con el fin de favorecer su biodisponibilidad, prolon30
gar su actividad enzimática (la rasburicasa muestra
una vida media inferior a 12 horas) y disminuir la inmunogenicidad (las uricasas no se expresan en antropoides superiores, incluidos los seres humanos,
por lo que son inmunogénicas)34. La pegloticasa ha
sido aprobada recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de
la hiperuricemia en pacientes con gota refractaria,
grave y tofácea35. Se recomienda que el tratamiento
con pegloticasa se indique y realice por facultativos
con experiencia en el tratamiento de gota refractaria
crónica.
La pegloticasa se administra por la vía endovenosa
en dosis de 8 mg cada dos semanas. En pacientes
con gota refractaria, un 42 % mostró respuesta, con
una media de uricemia inferior a 2 mg/dl. Las reacciones infusionales no son infrecuentes y se asocian
al desarrollo de autoanticuerpos y a la pérdida de eficacia o ausencia de respuesta (mayoritariamente en
los primeros tres meses de tratamiento) en un 90 %
de los casos36. Se recomienda medir los niveles de
urato antes de las infusiones y no asociar otros fármacos reductores de la uricemia; si la uricemia es
superior a 6, se recomienda suspender el tratamiento de forma definitiva.
Prevención y tratamiento de los
episodios de inflamación aguda
La prevención de los EIA debe prolongarse, a ser
posible, al menos seis meses desde el inicio del
TRU37. Datos de un estudio de extensión abierta
con febuxostat mostraron que tras la suspensión
de la profilaxis, a los 12 meses de TRU con buen
control de la uricemia, menos del 5 % de los pacientes sin tofos sufrieron un EAI, frente a más del
30 % de los pacientes con tofos38.
La colchicina se ha empleado de forma empírica
hasta recientemente39,40. En la reciente ficha técnica41 queda contraindicada en pacientes con CKD
4-5, enfermedad hepática grave y en los 14 días
posteriores a tratamiento con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 o glicoproteína P. La
dosis debe ser reducida a la mitad en pacientes con
ERC CKD 3, enfermedad hepática y en tratamiento
con inhibidores moderados de CY3A4 o glicoproteína P. Los fármacos hipolipemiantes, incluidos estatinas y fibratos, pueden potenciar la miotoxicidad de
la colchicina. La dosis para los EAI no superará los
2 mg al día ni la dosis acumulada de 6 mg en cuatro
Actualización del tratamiento de la gota
días. Requiere un período de lavado de al menos
tres días para ser reinstaurado. La dosis para la prevención de los EIA es de 1 mg/día41.
Los análogos de la hormona adrecocorticotropa,
como la tetracosáctida, tienen un efecto antiinflamatorio mediado por la inhibición del receptor 3
de melanotonina en los neutrófilos, y no por la liberación de cortisol endógeno. Se emplea empíricamente desde hace 60 años, pero solo disponemos
de estudios retrospectivos42.
Los agentes bloqueantes de la interleucina 1, incluidos anakinra, rilonacept y canakinumab, son
eficaces en el tratamiento de la gota en pacientes con contraindicación para la prescripción de
otras alternativas43. LA EMA ha emitido un dictamen favorable a la autorización del empleo de
canakinumab en pacientes con EIA recurrentes
(al menos tres al año) con intolerancia o contraindicación a AINE y colchicina y en los que los
cursos reiterados de corticosteroides no sean
aceptables 44.
REFERENCIAS BibliogrÁfICAS
1. Dalbeth N, Pérez-Ruiz F, Edwards LN, Schlesinger
N. In defense of research into the crystal induced
arthropathies. J Rheumatol 2008;35:2278-9.
2. Gutman AB. The past four decades of progress
in the knowledge of gout, with an assessment
of the present status. Arthritis Rheum
1973;16:431-45.
3. Pérez-Ruiz F, Martinez-Indart L, Carmona
L, Herrero-Beites AM, Pijoan JI, Krishnan E.
Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia
are both associated with increased risk of
mortality in patients with gout. Ann Rheum Dis
2013 Jan 12. [Epub ahead of print].
4. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D,
Torres RJ, Martin-Mola E. Diagnosis of gout in
patients with asymptomatic hyperuricaemia:
a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis
2012;71(1):157-8.
5. Puig JG, de Miguel E, Castillo MC, Rocha
AL, Martínez MA, Torres RJ. Asymptomatic
hyperuricemia: impact of ultrasonography.
Nucleosides
Nucleotides
Nucleic Acids
2008;27: 592-5.
6. AEMPS. Ficha Técnica Febuxostat. Disponible
en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/
000777/human_med_000627.jsp&mid=
WC0b01ac058001d124 . 2012.
7. Sundy JS, Hershfield MS. Uricase and other
novel agents for the management of patients
with treatment-failure gout. Curr Rheum Rep
2007;9:258-64.
8. Edwards LN. Treatment-failure gout: a moving
target. Arthritis Rheum 2008;58:2587-90.
9. FDA. Full prescribing information for Krystexxa.
Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs/label/2010/125293s0000lbl.
pdf . 2010.
10.Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part I.
Diagnosis. Report of a task force of the Standing
Committee for International Clinical Studies
Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum
Dis 2006;65:1301-11.
11.Pérez-Ruiz F, Carmona L, Yebenes MJ, Pascual
E, de ME, Urena I, et al. An audit of the variability
of diagnosis and management of gout in the
rheumatology setting: the gout evaluation
and management study. J Clin Rheumatol
2011;17:349-55.
12.Pérez-Ruiz F, Schlesinger N, Dalbeth N, Urresola
A, De Miguel E. Imaging of gout: findings and
utility. Arthritis Res Ther 2009;11(3):232.
13.Pérez-Ruiz F, Martin I, Canteli B. Ultrasonographic
measurement of tophi as an outcome measure
for chronic gout. J Rheumatol 2007;34:1888-93.
14.Pérez Ruiz F, Herrero-Beites AM. Evaluation and
treatment of gout as a chronic disease. Adv Ther
2012;29:935-46.
15.Pérez Ruiz F, Pascual Gómez. Tratamiento de la
gota. Reumatol Clin 2010;10:23-7.
16.Rees F, Jenkins W, Doherty M. Patients with
gout adhere to curative treatment if informed
appropriately: proof-of-concept observational
study. Ann Rheum Dis 2012 Jun 7. [Epub ahead
of print].
17.Doherty M, Jansen TL, Nuki G, Pascual E,
Pérez-Ruiz F, Punzi L, et al. Gout: why is this
curable disease so seldom cured? Ann Rheum
Dis 2012;71:1765-70.
18.Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part II.
Management. Report of a task force of the
EULAR Standing Committee for International
31
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT).
Ann Rheum Dis 2006;65:1312-24.
19.Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S,
Singh MK, Neogi T, et al. 2012 American College
of Rheumatology guidelines for management
of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic
and pharmacologic therapeutic approaches
to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken)
2012;64:1431-46.
20.Pérez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, HerreroBeites AM, Ruibal A. Effect of urate-lowering
therapy on the velocity of size reduction of tophi
in chronic gout. Arthritis Rheum 2002;47:356-60.
21.Pérez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid
levels: what is the optimal target for improving
clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum
2007;57:1324-8.
22.Pérez-Ruiz F, Atxotegi J, Hernando I, Calabozo
M, Nolla JM. Using serum urate levels to
determine the period free of gouty symptoms
after withdrawal of long-term urate-lowering
therapy: a prospective study. Arthritis Rheum
2006;55:786-90.
23.Pérez-Ruiz F, Herrero-Beites AM, Carmona
L. A two-stage approach to the treatment
of hyperuricemia in gout: The «Dirty Dish»
hypothesis. Arthritis Rheum 2011;63:4002-6.
24.Pérez-Ruiz F. Treatting to target: an strategy to
cure gout. Rheumatology 2009;49:ii9-ii12.
25.Choi HK, Curhan G. Gout: epidemiology
and lifestyle choices. Curr Opin Rheumatol
2005;17:341-5.
26.Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe
allopurinol toxicity. Description and guidelines for
prevention in patients with renal insufficiency. Am
J Med 1984;76:47-56.
27.Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, Dockerty JL,
Drake J, Frampton C, et al. Starting dose is a risk
factor for allopurinol hypersensitivity syndrome:
A proposed safe starting dose of allopurinol.
Arthritis Rheum 2012;64(8):2529-36.
28.Pérez-Ruiz F, Hernando I, Villar I, Nolla JM.
Correction of allopurinol dosing should be based
on clearance of creatinine, but not plasma
creatinine levels. Another insight to allopurinolrelated toxicity. J Clin Rheumatol 2005;11:129-33.
29.AEMPS. Ficha Técnica benzobromarona.
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co
digo=49386&formato=pdf&formulario=FICHAS
&file=ficha.pdf. 2007.
30.Pérez-Ruiz F, Hernández-Baldizon S, HerreroBeites AM, González-Gay MA. Risk factors
32
associated with renal lithiasis during uricosuric
treatment of hyperuricemia in patients with gout.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1299305.
31.Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, JosephRidge N, Vernillet L. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics and safety of febuxostat,
a non-purine selective inhibitor of xanthine
oxidase, in a dose escalation study in healthy
subjects. Clin Pharmacokinet 2006;45:821-41.
32.Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
2005;353:2450-61.
33.Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,
Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The
urate-lowering efficacy and safety of febuxostat
in the treatment of the hyperuricemia of
gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther
2010;12:R63.
34.Sherman MR, Saifer MGP, Pérez-Ruiz F. PEGuricase in the management of treatmentresistant gout and hyperuricemia. Adv Drug Deliv
Rev 2008;60:59-68.
35.Krystexxa EMA/CHMP/672303/2012. Committee
for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
2013.
36.Sundy JS, Baraf HSB, Yood RA, Edwards NL,
Gutiérrez-Urena SR, Treadwell EL, et al. Efficacy
and tolerability of pegloticase for the treatment of
chronic gout in patients refractory to conventional
treatment. Two randomized controlled trials.
JAMA 2011;306:711-20.
37.Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, Jackson
RL. Effect of prophylaxis on gout flares after
the initiation of urate-lowering therapy: analysis
of data from three phaseIII trials. Clin Ther
2011;32:2386-97.
38.Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E,
MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in
the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS
efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford)
2009;48:188-94.
39.Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA,
Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing
of oral colchicine for early acute gout flare:
Twenty-four-hour outcome of the first multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel-group, dose-comparison colchicine study.
Arthritis Rheum 2010;62:1060-8.
40.Terkeltaub RA, Furst DE, DiGiacinto JL, Kook
KA, Davis MW. Novel evidence-based colchicine
Actualización del tratamiento de la gota
dose-reduction algorithm to predict and prevent
colchicine toxicity in the presence of cytochrome
P4503A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthitis Rheum
2011;63:2226-37.
41.AEMPS. Ficha Técnica Colchicina Seid.
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co
digo=33720&formato=pdf&formulario=FICHAS
&file=ficha.pdf. 2011.
42.Daoussis D, Antonopoulus I, Yiannopoulos G,
Andonopoulos AD. ACTH as first line treatment
for acute gout in 181 hospitalized patients. Joint
Bone Spine 2012 Nov 26. [Epub ahead of print].
43.So A, Busso N. A magic bullet for gout? Ann
Rheum Dis 2009;68:1517-9.
44.Ilaris EMA/CHMP/8612/2013. Committee for
Medicinal Products for Human Use (CHMP).
2013.
33
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
Luis M. Beltrán Romero1, Rosa Torres Jiménez2, Juan García Puig1
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
1
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Síndrome metabólico y obesidad
El síndrome metabólico (SM) describe un grupo de
factores de riesgo modificables concurrentes en un
mismo sujeto y asociado con un incremento del riego de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV)
y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Las primeras comunicaciones de la tendencia a coexistir de diversos factores de riesgo metabólicos se remontan a
comienzos de 19201. El aumento de las concentraciones de ácido úrico y la gota se reconocían ya
entonces como características importantes en estos
pacientes. El interés en la agregación de factores de
riesgo modificables fue especialmente implementado por el profesor Gerald Reaven2, quien acuñó
el término síndrome X para describir una entidad
caracterizada por la presencia de resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa, elevación de los
niveles triglicéridos y descenso del colesterol ligado
a las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) e hipertensión arterial (HTA). El profesor Reaven postuló
que la resistencia a la insulina era el sustrato fisiopatológico común sobre el que se asentaba el resto
de las alteraciones metabólicas que eran probablemente secundarias a esta alteración inicial. Desde
entonces, múltiples estudios han demostrado que
la resistencia a la insulina es un factor clave en el
agrupamiento de factores proaterogénicos como la
dislipemia aterógena (triglicéridos elevados y c-HDL
descendido), HTA y disglicemia3. Aunque el profesor
Reaven inicialmente no incluyó la obesidad como
característica del síndrome X, en los últimos años
han aparecido evidencias robustas que relacionan
la resistencia a la insulina con la presencia de obesidad, y concretamente obesidad abdominal con
aumento de la grasa visceral4. En este sentido, la
mayoría de las definiciones del síndrome recogen la
obesidad abdominal reflejada en el perímetro abdominal o cociente cintura/cadera como criterio necesario o incluso imprescindible para el diagnóstico.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) definió
por primera vez este síndrome en 19985 con el término síndrome metabólico. Los criterios requeridos
para el diagnóstico, según la definición de la OMS,
eran la presencia de DM2, glucosa basal alterada, intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina (evaluada por la técnica del clamp euglucémico), junto
con dos factores de riesgo adicionales. En 1999, el
Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
Insulina6 propuso el término síndrome de resistencia
a la insulina y modificó los criterios. Se requería hiperinsulinemia en ayunas junto con otros dos factores
con puntos de corte diferentes a los de la definición
de la OMS. Uno de los criterios era la presencia de un
perímetro de cintura elevado, como marcador de
obesidad abdominal. En 2001, el National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP
ATP III)7 propuso una definición simple de SM que
requiere tres de los siguientes cinco criterios: aumento del perímetro de cintura, niveles elevados de triglicéridos, descenso del c-HDL, presión arterial elevada
y glucosa en ayunas alterada. Los criterios del NCEP
ATP III fueron actualizados en 2005 con los nuevos
estándares de la American Diabetes Association
(ADA) para definir la glucemia normal en ayunas con
35
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
una concentración menor de 100 mg/dl8. En 2005, la
International Diabetes Federation (IDF)9 propuso una
definición similar a la del NCEP ATP III con puntos de
corte específicos de raza para el perímetro de cintura, ya que los asiáticos (perímetro de cintura normal
en varones < 90 cm y en mujeres < 80 cm) tienen una
mayor incidencia de resistencia a la insulina y DM2
con índice de masa corporal y circunferencia de cintura menores que los europeos (perímetro de cintura
normal < 94 cm en varones y < 80 cm en mujeres)
y estadounidenses (perímetro de cintura normal
< 102 cm en varones y < 88 cm en mujeres). Para
niños, entre 10 y 16 años, el SM puede diagnosticarse en presencia de obesidad abdominal (según los
percentiles del perímetro de cintura) y dos o más de
las otras características clínicas (triglicéridos elevados, c-HDL descendido, presión arterial elevada, glucosa plasmática aumentada)10. Aunque algunos de
estos descriptores (así como el tamaño y las proporciones corporales) cambian con la edad y el crecimiento, en ausencia de datos definitivos, los criterios
se ajustan a los valores referidos en la definición de
SM en adultos de la IDF. La excepción es que se usa
un único punto de corte para los niveles de c-HDL,
en lugar de los dependientes del sexo. Para adolescentes mayores de 16 años, se pueden usar los criterios propuestos para adultos por la IDF.
Relevancia clínica del síndrome
metabólico
La importancia clínica del SM estriba en dos hechos: primero, su capacidad para predecir el desarrollo de DM2, ECV y mortalidad por cualquier causa11; y segundo, por su elevada prevalencia. La
frecuencia del SM depende de los criterios utilizados para el diagnóstico y la población estudiada. La
Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III)12 estimó que aproximadamente
un 24 % de la población adulta de Estados Unidos
padecía SM según los criterios del NCEP ATP III. En
un estudio llevado a cabo en varias cohortes europeas, la prevalencia de SM (criterios de la OMS) fue
del 23 % en varones y del 12 % en mujeres13. La
prevalencia en otros estudios europeos varía desde
el 13 % al 33 % (criterios del NCEP ATP III)14,15. En
un estudio reciente realizado en la población del
área sanitaria de la provincia de Madrid (n = 1.344),
la prevalencia de SM (criterios del NCEP ATP III) fue
del 25 % (intervalo de confianza [IC] al 95 %, 21 % a
28 %)16. Esta prevalencia es similar a la encontrada
en Estados Unidos. Conforme la población enveje36
ce, la prevalencia de SM aumenta y se aproxima al
50 % entre los sujetos mayores de 60 años.
La trascendencia clínica del SM ha sido cuestionada17-19. Aunque el concepto de SM ayuda al médico
a buscar factores metabólicos relacionados y enfermedades asociadas18, en un consenso de la ADA y
la American Heart Association19 se puntualizaba que
el SM era una entidad caracterizada como enfermedad cuyo valor como herramienta de predicción de
riesgo de ECV era incierto. Específicamente, en este
consenso se sugería que los pacientes con DM2 y
ECV manifiesta deberían ser excluidos de la definición de SM, ya que en estos casos el diagnóstico
de SM no aportaba información clínica adicional que
supusiera un cambio en el manejo terapéutico, según las recomendaciones actuales. Además, cuestionaba el valor del SM en la predicción del riesgo de
desarrollo de DM2 más allá del riesgo que supone la
presencia de glucosa basal alterada por sí misma.
Los datos del San Antonio Heart Study20 han arrojado algo de luz. En este estudio se siguieron 2.559
sujetos (rango de edad: 25-64 años) durante 7,4
años. El diagnóstico de SM se asoció con un riesgo
significativamente elevado de ECV, particularmente
en varones > 45 y mujeres > 55 años. Además, la
presencia de SM predijo la incidencia futura de DM2
de forma independiente a la presencia de intolerancia a la glucosa. En los últimos años, varios estudios
poblacionales han confirmado la capacidad del SM
para predecir la incidencia de enfermedad coronaria
y cerebrovascular21-23, incluso en pacientes con ECV
arteriosclerótica preexistente24. Por tanto, en nuestra opinión el término SM es de gran valor clínico y
contribuye a mantenernos alertas sobre la relación
existente entre obesidad, resistencia a la insulina y
DM2 con la ECV, de forma análoga a la que existe
entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón18.
Urato sérico, síndrome metabólico
y obesidad
La presencia de niveles elevados de urato sérico
(hiperuricemia) se ha descrito desde hace tiempo
como característica asociada al SM1. Los individuos
con este síndrome presentan concentraciones séricas de urato entre 0,5 y 1 mg/dl mayores que los sujetos sanos16,25,26. Además, el urato sérico aumenta
con el número de componentes del SM16,26,27, incluso
tras ajustar por factores de confusión como la edad,
el género, el aclaramiento de creatinina, el consumo
de alcohol y el uso de diuréticos. En un estudio po-
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
blacional de nuestro grupo16, la concentración media de urato fue de 4,6 mg/dl en sujetos sin ningún
componente de SM y se incrementó a 5,9 mg/dl en
pacientes con tres componentes. Sin embargo, el
urato sérico no se incrementó más en pacientes con
más de tres componentes de SM (figura 1). También
se ha comunicado recientemente que, en pacientes
atendidos por HTA esencial en una unidad de riesgo
vascular española, la presencia de SM se asociaba a
niveles más altos de uricemia28. Aunque en la mayoría de los estudios todos los componentes del SM se
relacionan con los niveles de urato sérico, la correlación más fuerte descrita ha sido con el perímetro de
la cintura (figura 2)16.
Figura 1. Niveles medios de urato sérico en
función del número de componentes de síndrome
metabólico en un estudio poblacional (n = 1.344)16.
Las columnas grises indican uno o dos elementos
patológicos de la definición de síndrome
metabólico (criterios del NCEP ATP III7).
Las columnas negras indican la presencia de
síndrome metabólico (> 3 criterios, según la
definición del NCEP ATP III7)
Urato sérico (mg/dl)
6,0
5,0
5,9
5,7
5,8
5,9
4,8
4,6
4,0
3,0
0 1234 5
Número de componentes de síndrome metabólico
Urato sérico (mg/dl)
Figura 2. Correlación entre concentraciones
séricas de urato y perímetro de cintura en un
estudio poblacional (n = 1.344)16
14
r Pearson = 0,455 (p < 0,001)
12
10
8
6
4
2
0
25 45 65 85 105125 145
Perímetro de cintura (cm)
La relación entre urato sérico y SM también se incrementa con el aumento de los niveles de urato.
El estudio NHANES III29 mostró que la prevalencia
de SM aumenta con el incremento de los niveles
de urato sérico. Así, la prevalencia de componentes del SM (criterios NCEP ATP III) aumentó desde
un 18,9 % (IC 95 %, 16,8 % a 21,0 %) para niveles de urato < 6 mg/dl hasta un 70,7 % (IC 95 %,
51,4 % a 89,9 %) para niveles > 10,0 mg/dl. La
prevalencia del SM fue más de dos veces mayor
en pacientes con gota (62,8 %; IC 95 %, 51,973,6 %) que en sujetos sin gota (25,4 %; IC 95 %,
23,5-27,3 %)30. En otro estudio, el incremento de
una desviación estándar en la concentración de
urato se asoció en ambos sexos con una probabilidad un 35 % superior de padecer SM, de forma
independiente a varios factores relacionados con
el SM31.
¿Por qué está aumentada la concentración sérica
de uratos en pacientes con obesidad o SM? En humanos, el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas y deriva de la conversión de
hipoxantina en xantina y de xantina en ácido úrico.
Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
xantina-oxidorreductasa, la cual es inhibida por el
alopurinol y el febuxostat (figura 3). La hiperuricemia
puede deberse a un aumento de la síntesis de ácido úrico (sobreproductores), a un descenso en su
excreción (infraexcretores) o a una combinación de
ambos mecanismos. La participación de estos mecanismos puede medirse relacionando los niveles
de uricemia con la excreción urinaria de ácido úrico
en 24 horas según un nomograma publicado recientemente por nuestro grupo32. En pacientes con
SM se ha descrito una reducción en la excreción de
ácido úrico25 que parece deberse a una deficiente
excreción renal de ácido úrico mediada por una reabsorción de sodio en el túbulo proximal potenciada
por la hiperinsulinemia33,34. También se ha descrito
este mecanismo en la obesidad y en la HTA35, las
dos enfermedades más comúnmente asociadas
con el SM. En una serie de 104 pacientes con gota
atendidos en nuestra unidad (84,6 % de pacientes
infraexcretores y 15,4 % de sobreproductores), la
presencia de SM se asoció a una menor excreción
de ácido úrico para iguales niveles de urato sérico.
Mientras los pacientes con SM (37,5 %) presentaban una excreción de ácido úrico en 24 horas de
444 mg para una uricemia de 8,1 mg/dl (excreción
fraccional de ácido úrico (EFUr) 5,01 %), los pacientes sin SM excretaron 546 mg de ácido úrico en 24
horas (98 mg/día más, IC 95 %, 37-168 mg/día),
37
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Figura 3. Síntesis y degradación de nucléotidos purínicos. La fructosa se fosforiliza en el hígado a fructosa-1fosfato con el concurso de ATP. El consumo de ATP en esta reacción genera AMP, que puede entrar en la
vía degradativa de los nucleósidos purínicos. Esta vía degradativa culmina en la síntesis de ácido úrico. En
presencia de oxígeno, el AMP se fosforiliza a ATP. En situaciones de hipoxia, la mayor parte del AMP entra
en la vía degradativa de los nucleótidos purínicos
R5P + ATP
PRPPs
PRPP
ATP
ADP
GMP
IMP
AMP
Guanosina
Inosina
Adenosina
HPRT
Guanina
O2
APRT
Hipoxantina
Adenina
XO
Xantina
XO
Alopurinol
Febuxostat
Ácido úrico
ADP: adenosina difosfato; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina-fosforribosiltransferasa; ATP: adenosina trifosfato;
GMP: guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantina-fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; O2: oxígeno; PRPP: fosforribosil
pirofosfato; PRPPs: fosforribosil-pirofosfato sintetasa; R5P: fibosa-5-fosfato; XO: xantina oxidasa.
siendo la uricemia media igualmente de 8,1 mg/dl
(EFUr 5,52 %); P = 0,002 (datos no publicados).
Por otro lado, se ha sugerido que la hiperuricemia
del SM se puede deber a un aumento en la ingesta de fructosa36. La fosforilación de la fructosa en el
hígado consume adenosina trifosfato (ATP) con formación de adenosina monofosfato (AMP). Parte del
AMP formado puede entrar en la vía degradativa de
los nucleótidos purínicos con sobreproducción de
ácido úrico (figura 3). La introducción de alimentos
ricos en fructosa, como el sirope (sustancia más estable y barata que el azúcar) en Estados Unidos, se
ha acompañado de un marcado incremento en la
prevalencia del SM36. Un segundo mecanismo que
podría aumentar la síntesis de ácido úrico es el daño
38
orgánico por isquemia local. La enzima xantinaoxidorreductasa es activa en dos formas distintas,
xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa, cada una
de ellas con capacidad para sintetizar ácido úrico.
La xantina deshidrogenasa, activa en condiciones
fisiológicas, tiene una mayor afinidad por la nicotinamida adenina dinucleótido oxidasa (NAD+) comparada con el oxígeno como aceptor de electrones. En
condiciones de isquemia, la degradación de ATP se
incrementa, lo que conlleva un aumento de la síntesis de ácido úrico y, además, la xantina deshidrogenasa es convertida a xantina oxidasa. Esta forma de
la enzima utiliza preferentemente oxígeno en lugar
de NAD+ como aceptor de electrones, dando lugar
a la formación del anión superóxido y peróxido de
hidrógeno (radicales libres de oxígeno).
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
En este contexto y en los últimos años está empezando a cambiar la visión de la hiperuricemia únicamente como marcador asociado al SM y comienzan
a aparecer datos que orientan a que la propia hiper­
uricemia podría participar en el desarrollo del SM,
al inducir disfunción endotelial, que con los cambios
inflamatorios y oxidativos del tejido adiposo podría
contribuir al desarrollo de la resistencia a la acción
hipoglucemiante de la insulina37.
Ácido úrico, síndrome metabólico
y riesgo vascular
Según la población analizada, la relación entre urato sérico y ECV difiere, tal y como se observa en
dos revisiones sistemáticas. En población general
y en pacientes con bajo riesgo, la concentración
de urato sérico era en el mejor de los casos un
predictor muy débil de morbimortalidad cardiovascular, una vez que se consideraban posibles fac­
tores de confusión. En contraste, en grupos se­
leccionados de pacientes con elevado riesgo
cardiovascular (pacientes con DM2, ictus, insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria), todos
los estudios examinados mostraron una asociación independiente entre los niveles de urato sérico
y la ECV38,39. Se ha de remarcar que dos grandes
estudios prospectivos mostraron una asociación
independiente de gota con ECV y mortalidad40,41.
No se puede inferir una relación de causalidad entre gota y ECV a partir de estos estudios. Sin embargo, la aparente discrepancia en los hallazgos en
los sujetos de bajo y alto riesgo suscita la pregunta
de si la hiperuricemia tiene un significado diferente
dependiendo del sujeto en riesgo. Así, la elevación
generalmente ligera de los niveles de urato en pacientes con obesidad no complicada, HTA, dislipemia o resistencia a la insulina podría reflejar un manejo renal anormal del sodio y del ácido úrico25,33.
En contraste, la elevación de los niveles séricos de
urato en pacientes con obesidad, HTA o DM2 y
elevado riesgo vascular (especialmente aquellos
con enfermedad vascular manifiesta) podría considerarse como un marcador de inflamación, isquemia y aumento de estrés oxidativo en el sistema
cardiovacular42. Esta hipótesis, apoyada en los resultados de varios estudios epidemiológicos (como
el Atherosclerosis Risk in Communities en sujetos
de bajo riesgo43 y el Acute Stroke Study en pacientes de alto riesgo44) precisa ser testada en ensayos
clínicos y experimentales.
Conclusión
La prevalencia del SM es muy elevada en pacientes
con hiperuricemia. Varios estudios epidemiológicos
apoyan la idea de que la hiperuricemia asintomática
en pacientes de bajo riesgo cardiovascular es una
condición benigna probablemente debida a una disminución del aclaramiento renal de ácido úrico. En
contraste, la hiperuricemia en pacientes de alto riesgo cardiovascular podría causar o ser consecuencia
de la aparición de efectos deletéreos sobre el corazón y los vasos sanguíneos, como la inflamación, la
isquemia y el estrés oxidativo. Esta hipótesis precisa
ser evaluada, especialmente en ensayos clínicos de
intervención bien diseñados con fármacos que reduzcan la síntesis de ácido úrico.
REFERENCIAS BibliogrÁFICAS
1. Sarafidis PA, Nilsson PM. The metabolic
syndrome: a glance at its history. J Hypertens
2006;24:621-6.
2. Reaven GM. Banting Lecture 1988: role of
insulin resistance in human disease. Diabetes
1988;37:1505-607.
3. Després JP. Is visceral obesity the cause of
the metabolic syndrome? Ann Med 2006;38:
52-63
4. Després JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P,
Mathieu P, Larose E, et al. Abdominal obesity
and the metabolic syndrome: contribution to
global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2008;28(6):1039-49.
5. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis
and classification of diabetes mellitus and its
complications, part 1: diagnosis and classification
of diabetes mellitus: provisional report of a WHO
consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
6. Balkau B, Charles MA. European Group for the
Study of Insulin Resistance (EGIR). Comment on
the provisional report of the WHO consultation
(letter). Diabet Med 1999;16:442-3.
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive Summary of The Third Report of
The National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
39
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
and Treatment of High Blood Cholesterol
in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA
2001;285:2486-97.
8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato
KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis
and management of the metabolic syndrome:
an American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute Scientific Statement
(published corrections appear in Circulation
2005;112: e298). Circulation 2005;112:273552.
9. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. IDF
Epidemiology Task Force Consensus Group.
The metabolic syndrome – a new worldwide
definition. Lancet 2005;366:1059-62.
10.Alberti KGMM, Zimmet PZ, Shaw JE. The
metabolic syndrome in children and adolescents.
Lancet 2007;369:2059-61.
11.Ford ES. Risk for all-cause mortality,
cardiovascular disease, and diabetes associated
with the metabolic syndrome: a summary of the
evidence. Diabetes Care 2005;28:1769-78.
12.Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the
metabolic syndrome among US adults: findings
from the third National Health and Nutrition
Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9.
13.Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, BorchJohnsen K, Wareham N, Yudkin JS, et al.
European Group for the Study of Insulin
Resistance (EGIR). Frequency of the WHO
metabolic syndrome in European cohorts, and
an alternative definition of an insulin resistance
syndrome. Diabetes Metab 2002;28:364-76.
14.Balkau B, Vernay M, Mhamdi L, Novak M,
Arondel D, Vol S, et al. DESIR Study Group. The
incidence and persistence of the NCEP (National
Cholesterol Education Program) metabolic
syndrome. The French DESIR study. Diabetes
Metab 2003;29:526-32.
15.Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, Akbaba M,
Guvener N, Ozisik L, et al. Prevalence of the
metabolic syndrome in a Turkish adult population.
Diabetes Nutr Metab 2004;17:230-4.
16.Puig JG, Martínez MA, Mora M, Fraile JM,
Montoya F, Torres RJ. Serum urate, metabolic
syndrome and cardiovascular risk factors.
A
population-based
study.
Nucleosides
Nucleotides Nucleic Acids 2008;27(6):620-3.
17.Kahn R, Buse J, Ferranini E, Stern M. The
metabolic syndrome: time for a critical appraisal:
joint statement from the American Diabetes
Association for the study of Diabetes. Diabetes
Care 2005;28:2289-304.
40
18.Johnson LW, Weinstock RS. The metabolic
syndrome: Concepts and controversy. Mayo Clin
Proc 2006;81:1615-20.
19.Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, Rozza RA.
Preventing cardiovascular disease and diabetes:
a call to action from the American Diabetes
Association and the American Heart Association.
Diabetes Care 2006;29:1697-9.
20.Lorenzo C, Williams K, Hunt KJ, Haffner SM.
The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, International Diabetes
Federation, and World Health Organization
definitions of the metabolic syndrome as predictors
of incident cardiovascular disease and diabetes.
Diabetes Care 2007;30:8-13.
21.Kurl S, Laukkanen JA, Niskanen L, Laaksonen
D, Sivenius J, Nyyssönen K, et al. Metabolic
syndrome and the risk of stroke in middle-aged
men. Stroke 2006;37:806-11.
22.Bataille V, Perret B, Dallongeville J, Arveiler
D, Yarnell J, Ducimetière P, et al. Metabolic
syndrome and coronary heart disease risk in a
population-based study of middle-aged men
from France and Northern Ireland. A nested
case-control study from the PRIME cohort.
Diabetes Metab 2006;32:475-9.
23.Chen HJ, Bai CH, Yeh WT, Chiu HC, Pan WH.
Influence of metabolic syndrome and general
obesity on the risk of ischemic stroke. Stroke
2006;37:1060-4.
24.Koren-Morag N, Goldbourt U, Tanne D.
Relation between the metabolic syndrome and
ischemic stroke or transient ischemic attack.
A prospective cohort study in patients with
atherosclerotic cardiovascular disease. Stroke
2005;36:1366-71.
25.López-Suárez A, Elvira-González J, BascuñanaQuirell A, Rosal-Obrador J, Michán-Doña A,
Escribano-Serrano J, et al. Grupo para el
Estudio del Riesgo Vascular Alcalá (GERVA).
Concentraciones séricas de uratos y excreción
urinaria de ácido úrico en individuos con
síndrome metabólico. Med Clin (Barc) 2006;126:
321-4.
26.Hjortnaes J, Algra A, Olijhoek J, Huisman M,
Jacobs J, van der Graaf Y, et al. Serum uric
acid levels and risk for vascular diseases in
patients with metabolic syndrome. J Rheumatol
2007;34:1882-7.
27.Ford ES, Cook S, Choi HK. Serum concentrations
of uric acid and the metabolic syndrome among
US children and adolescents. Circulation
2007;115:2526-32.
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
28.López-Jiménez M, Vigil-Medina L, CondésMoreno E, García-Carretero R, FernándezMejías C, Ruiz-Galiana J. Uricemia and metabolic
syndrome in patients with arterial hypertension.
Rev Clin Esp 2012;212(9):425-31.
29.Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic
syndrome in individuals with hyperuricemia. Am
J Med 2007;120:442-7.
30.Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence
of the metabolic syndrome in patients with
gout: the Third National Health and Nutrition
Examination Survey. Arthritis Rheum 2007;57:
109-15.
31.Onat A, Uyarel H, Hergenç G, Karabulut A,
Albayrak S, Sari I, et al. Serum uric acid is
a determinant of metabolic syndrome in a
population-based study. Am J Hypertens
2006;19:1055-62.
32.Puig JG, Torres RJ, de Miguel E, Sánchez
A, Bailén R, Banegas JR. Uric acid excretion
in healthy subjects: a nomogram to assess
the mechanisms underlying purine metabolic
disorders. Metabolism 2012;61(4):512-8.
33.Strazzullo P, Barbato A, Galletti F, Barba G,
Siani A, Iacone R, et al. Abnormalities of renal
sodium handling in the metabolic syndrome.
Results of the Olivetti Heart Study. J Hypertens
2006;24:1633-9.
34.Puig JG, Ruilope LM. Uric acid as a cardiovascular
risk factor in arterial hypertension. J Hypertens
1999;17:869-72.
35.Strazzullo P, Puig JG. Uric acid and oxidative
stress: relative impact on cardiovascular risk.
Nutr, Metab & Cardiovasc Dis 2007;17:409-14.
36.Nakagawa T, Tuttle K, Short RA, Johnson RJ.
Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia
as a causal mechanism for the epidemic of the
metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol
2005;1:80-6.
37.Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid
and cardiovascular risk. N Engl J Med
2008;359(17):1811-21.
38.Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR.
Serum uric acid and cardiovascular disease;
recent developments, where do they leave us?
Am J Med 2005;118:816-26.
39.Wannamethee SG. Serum uric acid and risk
of coronary heart disease. Curr Pharm Des
2005;11:4125-32.
40.Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR.
Gout and the risk of acute myocardial infarction.
Arthritis Rheum 2006;54:2688-96.
41.Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout
on mortality and risk for coronary heart disease.
Circulation 2007;116:894-900.
42.Ferroni P, Basili S, Paoletti V, Davi G. Endothelial
dysfunction and oxidative stress in arterial
hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis
2006;16:222-33.
43.Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ,
Rosamond WD. Serum uric acid and risk of
coronary heart disease: Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol
2000;10:136-43.
44.Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR. Serum
urate as an independent predictor of poor
outcome and future vascular events after acute
stroke. Stroke 2003;34:1951-6.
41
Hiperuricemia e hipertensión arterial
Úrsula Verdalles
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid
Introducción
La asociación entre la hiperuricemia y la enfermedad
cardiovascular se describió a finales del siglo XIX, aunque es a partir de la segunda mitad del siglo XX cuando diversos estudios epidemiológicos bien diseñados
demostraron una relación entre los niveles de ácido
úrico, la hipertensión arterial (HTA) y el riesgo cardiovascular1. Estudios más recientes clínicos, epidemiológicos y experimentales sugieren de forma más
convincente un papel independiente de los niveles
elevados de acido úrico en el desarrollo de la HTA2‑12.
En el metaanálisis realizado por Grayson et al., en el
que se incluyeron 18 estudios prospectivos con datos
de 55.607 sujetos, la hiperuricemia se asoció con un
incremento del riesgo relativo de desarrollar HTA de
1,41 (intervalo de confianza [IC] 95 % 1,23-1,58). Por
cada 1 mg/dl que se incrementa el ácido úrico aumenta el riesgo relativo de desarrollar HTA en 1,13 (IC
95 % 1,06-1,20)3. Se ha observado que la hiperuricemia precede al desarrollo de la HTA, lo que es un dato
a favor de que la hiperuricemia sea causa y no únicamente consecuencia de la propia HTA4. En el estudio
de Alper et al., los niveles elevados de ácido úrico en
la infancia fueron un factor de riesgo independiente
para el desarrollo de HTA en la edad adulta5.
Prevalencia de la hiperuricemia
en la hipertensión arterial
La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes
con HTA. Tienen niveles elevados de ácido úrico
entre el 25-40 % de los pacientes hipertensos no
tratados, el 50 % de los que reciben tratamiento
con diuréticos y más del 80 % de los pacientes
con HTA maligna6. La relación entre los niveles elevados de ácido úrico y la elevación en las cifras
de presión arterial (PA) se ha observado también
en adolescentes. El 90 % de los adolescentes con
HTA esencial tienen hiperuricemia7. En un estudio
realizado en adolescentes estadounidenses, las cifras de ácido úrico mayores de 5,5 mg/dl se asociaron con un riesgo de desarrollar HTA 2,03 veces
más elevado (IC 95 % 1,38-3,00)8. La fuerza de
esta asociación disminuye al aumentar la edad y la
duración de la HTA, lo que sugiere que el ácido úrico es un factor patogénico más importante en los
hipertensos más jóvenes con HTA de comienzo reciente6. La hiperuricemia es también más frecuente en pacientes con HTA esencial que en aquellos
con HTA secundaria.
Se han atribuido distintos mecanismos para justificar
la hiperuricemia en los pacientes hipertensos:
1.La reducción del flujo sanguíneo renal que ocurre
en la HTA estimula la reabsorción de urato en el
túbulo proximal6.
2.La enfermedad hipertensiva microvascular favorece la isquemia local y la liberación de lactato
que bloquea la secreción de urato en el túbulo
proximal y aumenta la síntesis de ácido úrico9. La
isquemia tubular favorece la degradación de adenosin trifosfato (ATP) a adenosina y xantinaoxidasa. Ambas aumentan la xantina, que incrementa
la generación de ácido úrico y la oxidación.
43
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
3.Otros factores adicionales que favorecen la hiper­
uricemia y que son frecuentes en estos pacientes
son el consumo de alcohol, el tratamiento con
diuréticos, etc.
Mecanismos fisiopatológicos.
Modelos animales
Sin embargo, algunos estudios experimentales sugieren un papel patogénico de la hiperuricemia en
el desarrollo de la HTA. Los mecanismos fisiopatológicos que explican por qué la elevación de ácido
úrico favorece el desarrollo de HTA se basan en
observaciones realizadas en modelos animales. El
desarrollo de estos modelos animales hiperuricémicos ha permitido observar las primeras evidencias
del efecto del ácido úrico sobre la PA. Las ratas que
desarrollan hiperuricemia al ser tratadas con ácido
oxónico, un inhibidor de la uricasa, desarrollan HTA
en pocas semanas10.
Inicialmente esta elevación de la PA se debe a una
vasoconstricción sistémica y renal debida a la activación del sistema renina-angiotensina y a la reducción en los niveles de óxido nítrico endotelial.
La hiperuricemia crónica y persistente produce un
daño renal microvascular que genera una arteriopatía preglomerular y daño túbulo-intersticial renal11.
Estos cambios en la microvasculatura se producen
incluso cuando se controlan las cifras de PA en las
ratas utilizando un diurético, lo que sugiere el efecto
directo del ácido úrico sobre la lesión renal12. En
este estadio, la HTA se vuelve sal-sensible y no se
puede controlar con la restricción de cloruro sódico
(figura 1).
En este modelo animal, las cifras de PA se relacionan directamente con los niveles de ácido úrico
y el tratamiento hipouricemiante con inhibidores
de la xantinaoxidasa o fármacos uricosúricos es
capaz de prevenir el desarrollo de HTA y el daño
renal10,11.
Figura 1. Mecanismos patogénicos que favorecen el desarrollo de hipertensión arterial en la hiperuricemia
Incremento del ácido úrico
Fases iniciales
• ↑ Sistema renina-angiotensina
• ↑ Óxido nítrico
• Vasocontricción y ↑ resistencias renales
• Vasoconstricción sistémica
• ↑ Óxido nítrico
Fases tardías
• Proliferación de células
• Musculares lisas
• Arteriopatía preglomerular
• Fibrosis intersticial
HTA sal-sensible
HTA: hipertensión arterial.
44
Hiperuricemia e hipertensión arterial
Hiperuricemia e hipertensión arterial.
Estudios en humanos
gieren un papel patogénico en el desarrollo de la HTA
de comienzo reciente en niños y adolescentes19.
En humanos, la mayor parte de los estudios epidemiológicos observan una asociación independiente
entre hiperuricemia e HTA. En el Framingham Heart
Study, la hiperuricemia fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HTA, con una odds
ratio de 1,17 por cada incremento de ácido úrico de
1,3 mg/dl13. Resultados similares se observaron en
el Multiple Risk Factor Intervention y en el Normative
Aging Study14.
En este estudio de Feig y Johnson realizado en 30
adolescentes con hiperuricemia e HTA, el tratamiento con alopurinol se asoció a una disminución de
la PA, tanto de la PA medida en la consulta como
ambulatoria, tras cuatro semanas de tratamiento. La
PA sistólica disminuyó -6,9 ± 4,4 mmHg en el grupo tratado con alopurinol frente a -2,0 ± 0,4 en el
grupo placebo, y la PA diastólica disminuyó -5,1 ±
2,4 mmHg frente a -2,4 ± 0,7 mmHg. Además, en
el grupo de pacientes en los que el tratamiento con
alopurinol redujo los niveles séricos de ácido úrico
por debajo de 5 mg/dl, las cifras de PA se normalizaron en el 86 % de los adolescentes y las cifras
tensionales se normalizaron únicamente en el 3 %
de los pacientes que recibieron placebo19.
En el estudio de Shankar et al., en el que se siguió
durante diez años a 2.520 individuos no hipertensos, el incremento en los niveles de ácido úrico se
asoció con un aumento en el riesgo relativo de desarrollar HTA, independientemente de otros factores clásicos como el tabaco, el alcohol o la función
renal basal15.
En otro estudio realizado en pacientes varones normotensos sin síndrome metabólico, la hiperuricemia
(definida con ácido úrico > 7 mg/dl) se asoció con
un incremento de un 80 % en el riesgo de desarrollar HTA, independientemente de las cifras de PA
basal, los niveles de lípidos, la proteinuria o la función renal16.
Existen evidencias sobre la asociación entre hiperuricemia, sobrepeso e HTA. Masuo et al. han observado que el incremento de peso, de la PA, del ácido
úrico, de noradrenalina y de insulina basal fue mayor
a los cinco años de seguimiento en los pacientes
que desarrollaron HTA. En este estudio, la elevación
en los niveles de ácido úrico y de noradrenalina sérica predijo de forma independiente el desarrollo de
obesidad y de HTA17.
Sin embargo, en otros estudios, la hiperuricemia no
se asoció con un incremento en el riesgo de padecer HTA. En el estudio de Forman et al., realizado
en sujetos mayores de 60 años, el incremento en la
cifras de ácido úrico no aumentó el riesgo de desarrollar HTA18.
Efecto del tratamiento de la
hiperuricemia sobre la presión
arterial
Estudios clínicos preliminares de intervención para
reducir los niveles de ácido úrico con alopurinol su-
Kanbay et al. han observado en un estudio prospectivo aleatorizado que el tratamiento durante cuatro
meses con 300 mg de alopurinol produce una reducción significativa de la PA sistólica y una mejoría
de la función endotelial en 30 pacientes con hiperuricemia asintomática frente a 37 pacientes hiperuricémicos no tratados o 30 normouricémicos utilizados
como controles20.
Como conclusión: estudios recientes observacionales y epidemiológicos sugieren que el ácido
úrico elevado es un factor de riesgo para el desarrollo de HTA, independientemente de los factores de riesgo clásicos. La hiperuricemia es muy
prevalente en los pacientes hipertensos. El ácido
úrico elevado es un factor de riesgo más relevante en pacientes jóvenes con síndrome metabólico
y con diagnóstico reciente de HTA. En pacientes
adolescentes con HTA de reciente comienzo, la
reducción de los niveles de ácido úrico con inhibidores de la xantinaoxidasa es capaz de normalizar
las cifras de PA.
Sin embargo, en la actualidad no contamos con evidencias suficientes que permitan confirmar el papel
patogénico de la hiperuricemia sobre el desarrollo de
la HTA y sobre el riesgo cardiovascular asociado. Es
preciso, por ello, el desarrollo de estudios multicéntricos controlados de intervención para reducir los
niveles de ácido úrico que permitan confirmar estas
observaciones en los pacientes con HTA esencial
con suficiente grado de evidencia para recomendar
el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en los
pacientes hipertensos.
45
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
REFERENCIAS BibliogrÁfICAS
1. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers
SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and
renal hypertension. N Engl J Med 1966;275:
457-64.
2. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller
L. Hyperuricemia and incidence of hypertension
among men without metabolic syndrome.
Hypertension 2007;49:298-303.
3. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK.
Hyperuricemia and incident hypertension: a
systematic review and meta-analysis. Arthritis
Care Res 2011;63:102-10.
4. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between
serum uric acid and prehypertension among US
adults. J Hypertens 2007;25:1583-9.
5. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR,
Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid
predicts adult blood pressure: the Bogalusa
Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8.
6. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;23:
1811-21.
7. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in
childhood primary hypertension. Hypertension
2003;42:247-52.
8. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM, Miller ER
3rd, Fadrowski JJ. Uric acid level and elevated
blood pressure in US adolescents: National
Health and Nutrition Examination Survey, 19992006. Hypertension 2012;59:811-7.
9. Faller J, Fox IH. Ethanol-induced hyperuricemia:
evidence for increased urate production by
activation of adenine nucleotide turnover. N Engl
J Med 1982;23;1598-602.
10.Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY,
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary
renal arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism. Am J Physiol Renal
Physiol 2002;282:991-7.
11.Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA,
Kang DH, Gordon KL, et al. Elevated uric acid
increases blood pressure in the rat by a novel
46
crystal-independent mechanism. Hypertension
2001;38:1101-6.
12.Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric
acid-induced C-reactive protein expression:
implication on cell proliferation and nitric oxide
production of human vascular cells. J Am Soc
Nephrol 2005;16:3553-62.
13.Sundström J, Sullivan L, D’Agostino RB, Levy
D, Kannel WB, Vasan RS. Relations of serum
uric acid to longitudinal blood pressure tracking
and hypertension incidence. Hypertension
2005;45:28-33.
14.Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, Sparrow
D, Vokonas PS, Gaziano M, et al. Uric acid and
the development of hypertension: the normative
aging study. Hypertension 2006;48:1031-6.
15.Shankar A, Klein R, Klein BE, Nieto FJ. The
association between serum uric acid level and longterm incidence of hypertension: Population-based
cohort study. J Hum Hypertens 2006;20:937-45.
16.Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller
L. Hyperuricemia and incidence of hypertension
among men without metabolic syndrome.
Hypertension 2007;49:298-303.
17.Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck
ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine
concentrations predict subsequent weight gain
and blood pressure elevation. Hypertension
2003;42:474-80.
18.Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric acid
level and risk for incident hypertension among
men. J Am Soc Nephrol 2007;18:287-92.
19.Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
allopurinol on blood pressure of adolescents
with newly diagnosed essential hypertension: a
randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
20.Kanbay M, Huddam B, Azak A, Solak Y,
Kadioglu GK, Kirbas I, et al. Study of allopurinol
on endothelial function and estimated glomular
filtration rate in asymptomatic hyperuricemic
subjects with normal renal function. Clin J Am
Soc Nephrol 2011;6:1887-94.
Hiperuricemia y enfermedad renal
Marian Goicoechea
Médico adjunto. Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. Madrid
Resumen
La hiperuricemia puede producir daño renal por
la precipitación intratubular e intersticial de los
cristales de urato monosódico o por otros mecanismos que conducen a arteriolopatía aferente,
glomeruloesclerosis e hipertensión preglomerular. La mayor parte de los pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crónica permanecen
asintomáticos y solo un pequeño porcentaje de
ellos tiene síntomas de gota. Estudios clínicos
y experimentales avalan el tratamiento de la hiperuricemia asintomática para frenar la progresión de la enfermedad renal, de la nefropatía
diabética y para mejorar el pronóstico global y
cardiovascular de estos pacientes. Analizamos
los estudios epidemiológicos y ensayos clínicos
realizados que apoyan el tratamiento de la hiperuricemia asintomática como una de las medidas para frenar la progresión de la enfermedad
renal.
Introducción
La asociación entre ácido úrico y enfermedad
renal es muy estrecha, ya que el ácido úrico se
elimina en sus dos terceras partes por el riñón,
por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG),
los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera
parte se elimina por las heces y, en presencia de
estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metabolizar a alantoína, parabanato y aloxano. La mayoría
del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón
y el 90 % sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador aniónico URAT1, que es el
lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos,
como probenecid, benzobromarona y losartán.
Otra pequeña parte del ácido úrico filtrado sufre
secreción tubular a través de una bomba transportadora MRP41.
La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro
clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la
precipitación de cristales de urato monosódico
en las articulaciones; la gota tofácea debida a la
precipitación de los cristales en la piel y el tejido
celular subcutáneo; la nefrolitiasis úrica; la nefropatía aguda por ácido úrico debida a la precipitación de cristales intratubulares (frecuente en los
procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumoral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida
al depósito de cristales de urato en el intersticio
medular, produciendo fibrosis intersticial. Además, existen alteraciones congénitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una
nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero un
gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos.
En los últimos años se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce
daño renal independientemente de la precipitación de cristales de urato, por lo que el tratamiento de esta, aun sin presencia de síntomas, sería
beneficioso.
47
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Gota en la enfermedad renal crónica
Desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Ifudu et
al.2 mostraron que, entre pacientes con ERC avanzada, la prevalencia de artropatía gotosa era de un
6,5 % y que desaparecía casi por completo cuando
los pacientes entraban en diálisis. Datos similares se
publicaron en un estudio epidemiológico japonés3,
con una prevalencia de un 14 % entre pacientes con
ERC, que descendía hasta un 2,8 % en pacientes
en diálisis. En nuestras consultas analizamos la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes
(228 varones y 172 mujeres) con una edad media de
66,94 ± 16,4 años: 35 en estadio 1, 49 en estadio 2,
230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC. Ciento
trece pacientes recibían tratamiento con alopurinol
y 287 no tomaban ningún fármaco hipouricemiante.
De los 400 pacientes, un 14 % presentaron artropatía gotosa: 43 varones (19,5 %) y 13 mujeres (7,6 %).
Según la etiología de la ERC, la nefropatía vascular y
la no filiada (que incluía la patología obstructiva) fueron las que más se asociaron con la artropatía gotosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes
hipertensos presentaron con más frecuencia gota
(un 16 % frente a un 7 %, p = 0,023). No encontramos asociación entre gota, cardiopatía, diabetes y
dislipemia4.
Existía una correlación inversa entre los niveles de
ácido úrico y el FG estimado (r = -0,338, p < 0,001),
que mejoraba cuando excluíamos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol (r = -0,447,
p < 0,001). Así, 52 de los pacientes con gota tenían
ERC estadio 3 o 4, y solo 4 de los pacientes estadio 2. El 48,5 % de los varones en nuestra consulta con artropatía gotosa tenían hiperuricemia (úrico
> 7 mg/dl), un 23 % a pesar de recibir tratamiento
con alopurinol. Un 45 % de los varones y un 51 % de
las mujeres presentaban hiperuricemia asintomática,
11 % y 9 %, respectivamente, a pesar de recibir tratamiento con alopurinol4.
Por lo tanto, el agente hipouricemiante más utilizado en nefrología parece que no consigue reducir los
niveles de ácido úrico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitación de cristales
de urato monosódico (< 6 mg/dl). Esto es debido
fundamentalmente a que en pacientes con ERC la
dosis de alopurinol debe ser ajustada, y con FG por
debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada no puede superar los 200 mg/día. Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo
48
de la xantina oxidasa, febuxostat, que no requiere
ajuste de dosis en la ERC, aunque la experiencia en
FG < 30 ml/min/1,73 m2 es escasa.
Hiperuricemia e incidencia
de enfermedad renal
Basado en estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce
cambios hemodinámicos e histológicos renales que
pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no
relacionada con el depósito de cristales de urato
en el intersticio medular o a acelerar la progresión
de una nefropatía existente. En un modelo murino
en el que se generó hiperuricemia mediante la administración de ácido oxónico, un inhibidor de la
uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observó
un aumento de la presión arterial con vasoconstricción de la arteriola aferente, vasoconstricción cortical con descenso de la tasa de filtración glomerular
por nefrona e hipertensión intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis
túbulo-intersticial5. Por lo tanto, las principales lesiones que produce la hiperuricemia en el riñón son
glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesión se debe al desarrollo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la
respuesta de autorregulación renal y causa hipertensión glomerular.
Dos grandes estudios prospectivos epidemiológicos realizados en Japón fueron los primeros en
examinar la relación entre el ácido úrico y el desarrollo de enfermedad renal6,7. En el primero se evaluó el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte
prospectiva de 49.413 varones japoneses estatificados por cuartiles de ácido úrico, según los niveles de ERC y seguidos durante 5,4 años. Tener
un ácido úrico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba
ocho veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En
el segundo de los estudios, Iseki et al.7 evaluaron
la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte
de 48.177 varones y mujeres japoneses seguidos
durante siete años. La incidencia de ERC fue mayor
en el grupo de varones con ácido úrico > 7 mg/dl
y mujeres con > 6 mg/dl. Hsu et al.8 han publicado un gran estudio epidemiológico que incluyó
175.700 sujetos sanos, seguidos durante 25 años,
y han encontrado que existe una asociación entre
la hiperuricemia y el desarrollo de ERC. Estos datos
se corroboran con otro gran estudio epidemiológi-
Hiperuricemia y enfermedad renal
co realizado en Los Apalaches, que ha incluido a
49.295 sujetos sanos9.
Los datos combinados del estudio ARIC (Atheroscle­
rosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular
Health Study)10, que incluyen un total de 13.338 pacientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl en
el ácido úrico incrementa el riesgo de desarrollo de
ERC entre un 7-16 %. Estos resultados contrastan
con los datos por separado del estudio CHS11, que
no muestran asociación entre los niveles de ácido
úrico y la incidencia de ERC, aunque los sujetos
incluidos en los quintiles cuarto y quinto de ácido
úrico sí tenían un mayor riesgo de presentar un descenso más rápido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una
explicación a estos resultados contradictorios podría ser que el CHS solo incluyó pacientes mayores
de 65 años. Tampoco se confirmó esta asociación
en el estudio MDRD (Modification of Diet of Renal
Disease), en el que la hiperuricemia no se asoció
con mayor incidencia de ERC12.
Sin embargo, recientemente Bellomo et al.13, en 900
adultos sanos seguidos durante cinco años, encontraron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de
ácido úrico se asocia con el aumento de un 23 %
en el riesgo de una caída del FG de más de 2 ml/
min/año. Un estudio reciente retrospectivo basado
en 680 pacientes diagnosticados de poliquistosis renal muestra que el aumento de ácido úrico se asocia
con hipertensión, mayor volumen renal y mayor progresión a ERC14.
Estos resultados en población general (tabla 1) se
han confirmado en población diabética y en trasplantados renales. En diabéticos tipo 115, el aumento
del ácido úrico se asocia a un deterioro en la tasa de
FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y,
aún más importante16, la hiperuricemia en diabetes
mellitus tipo 1 es un factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los seis años en un estudio de
324 pacientes17. Recientemente se ha publicado un
estudio en 1.449 pacientes diabéticos tipo 2 seguidos durante cinco años18. La hiperuricemia aumenta
el riesgo de desarrollo de ERC, definida como una
caída del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la
aparición de macroalbuminuria, independientemente
de la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la
hemoglobina glucosilada, la duración de la diabetes,
la hipertensión y la albuminuria basal.
Tabla 1. Epidemiología del ácido úrico y la enfermedad renal crónica
Autor
Año
Participantes
Principales hallazgos
Tomita6
2000
49.413 hombres japoneses
Úrico > 8,5 mg/dl, aumenta el riesgo de ERC en 8 veces
Iseki7
2004
48.177, Okinawa General Health
Úrico > 7 mg/dl aumenta 4,0 riesgo en varones y úrico > 6
aumenta 8,0 el riesgo en mujeres
Chonchol11
2007
5.808, CHS
Úrico asociado con ERC prevalente, pero débilmente
asociado con ERC incidente
Obermayr31
2008
21.457 Vienna Health Screening
Project
Úrico > 7 mg/dl aumenta 1,74 riesgo de ERC en varones
y 3,12 en mujeres
Chen32
2009
5.722, Taipei University Hospital
Úrico asociado con prevalencia de ERC
Weiner33
2008
13.338 ARIC más CHS
Aumento de 1 mg/dl de úrico, aumenta 7-11 % riesgo de
ERC
See34
2009
28.745 Chang Gung University
Úrico < 7,7 en varones y > 6,6 mg/dl en mujeres asociado
con ER prevalente
Madero12
2009
840, MDRD
ERC estadio 3 y 4: el úrico se relaciona con mortalidad,
pero no con disminución de FG
Hsu8
2009
177.570, USRDS
Mayores niveles de úrico, aumenta 2,14 riesgo de ERC
a los 25 años
Cain9
2010
49.295, Los Apalaches
Úrico > 5,5 mujeres y > 7,1 varones aumenta el riesgo de
ERC en 4,67
Bellomo13
2010
900 sujetos sanos
Aumento de 1 mg/dl aumenta un 23 % riesgo caída de FG
ARIC: Atherosclerosis Risk Communities; CHS: Cardiovascular Health Study; ER: enfermedad renal; ERC: enfermedad renal crónica;
FG: filtrado glomerular; MDRD: Modification of Diet of Renal Disease; USRDS: United States Renal Data System.
49
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
En trasplantados renales, la media de ácido úrico
durante los seis primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto, con independencia del grado de función renal
durante esos primeros meses y de otros factores
que influyen en la función del injerto19.
En resumen, la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados en población general, así como los
realizados en diabéticos y trasplantados renales, demuestran una asociación entre la hiperuricemia y la
caída del FG a largo plazo.
Ácido úrico y pronóstico renal
en pacientes con enfermedad renal
crónica
Los datos actuales sugieren que el ácido úrico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pronóstico renal. Aunque la hiperuricemia es una condición muy frecuente que acompaña a los pacientes
con ERC, la relación entre la hiperuricemia y la caída
del FG o el riesgo cardiovascular está menos establecida que en la población general, con algunos
resultados contradictorios, sobre todo en pacientes
con ERC más avanzada o en diálisis (ver capítulo
dedicado a este tema).
En un estudio de 177 pacientes no diabéticos con
ERC, no se encontró una relación entre la progresión
de ERC y el ácido úrico tras ajustar para proteinuria y función renal basal. Unos resultados similares
se encontraron en 223 pacientes con nefropatía IgA
en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor
progresión de ERC cuando se ajustaba para otras
variables. En ese trabajo, los niveles de ácido úrico
se relacionaban con cambios histopatológicos crónicos túbulo-intersticiales. Por otro lado, los datos
del estudio MDRD14, con un seguimiento largo, no
muestran una asociación entre el aumento del ácido
úrico y la progresión de la ERC.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del
ácido úrico en una desviación estándar se asoció
con un 22 % de disminución del FG; sin embargo, los niveles de ácido úrico basales no fueron
predictivos de la caída del FG en el tiempo. En
2010, Hairian et al.19 mostraron que un aumento
de 1 mg/dl del ácido úrico aumentaba en un 26 %
el riesgo de pérdida del injerto, pero no el riesgo
de muerte.
50
Disminución del ácido úrico
y pronóstico renal
Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociación entre hiperuricemia, riesgo cardiovascular y riesgo renal, pero son escasos y de
tamaño muestral pequeño los trabajos de intervención que demuestren una relación causal. Kanbay
et al.20 han demostrado en 59 sujetos sanos que
el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática aumenta el FG. Talaat et
al.21, en 52 pacientes con ERC estadio 3 y 4, han
mostrado que la retirada de alopurinol empeora la
hipertensión arterial y la función renal. Siu et al. han
aleatorizado 54 pacientes con ERC estadio 3 y 4 a
recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/día durante 12 meses o a seguir con su terapia habitual22.
El tratamiento con alopurinol retrasó la progresión
de la enfermedad renal. Kao et al.23 han tratado a
53 pacientes con ERC estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda con 300 mg/día de alopurinol, y la
función endotelial y la hipertrofia ventricular izquierda mejoró�. Nosotros realizamos un estudio en 113
pacientes con ERC24 aleatorizados a continuar con
su medicación habitual o a recibir tratamiento con
100 mg/día de alopurinol y los seguimos durante
una media de dos años. Nuestros principales resultados fueron: 1) el alopurinol disminuía los marcadores inflamatorios y el riesgo de hospitalización; 2) el
tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71 %; 3) los pacientes
tratados con alopurinol tuvieron un aumento del FG
a los dos años de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a
una caída del FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el grupo de tratamiento estándar (p = 0,018). El alopurinol
redujo la progresión de ERC definida como una caída del FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes en un
47 %. Posteriormente, Kanbay et al.25 han realizado
un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricémicos y 33
sujetos en el grupo control normouricémicos con
función renal normal. Los 72 pacientes hiperuricémicos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alopurinol durante cuatro meses o nada. El tratamiento
con alopurinol produjo un descenso del ácido úrico
que se asoció con una mejoría de la función endotelial (p = 0,003), del FG estimado (p = 0,001) y de
la presión arterial sistólica (p = 0,001). No tenemos
datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso del alopurinol se debe a la reducción del ácido
úrico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir la enzima xantina oxidasa. Aunque los estudios
experimentales sugieren que la mejoría en la función
endotelial, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la
Hiperuricemia y enfermedad renal
insuficiencia renal ocurre cuando disminuye el ácido
úrico con tratamiento con alopurinol y no con otras
drogas hipouricemiantes26,27.
Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor selectivo de la xantina oxidasa) también ofrece protección renal. Así, en un estudio experimental realizado
en ratas 5/6 nefrectomizadas normo- e hiperuricémicas28, el febuxostat protegió del daño renal y previno
la proteinuria, y conservó la morfología de los vasos
glomerulares y la presión glomerular. Por lo tanto,
previene la progresión de la ERC independientemente del efecto del ácido úrico. En el estudio de extensión FOCUS (Febuxostat Open-label Clinical trial of
Urate-lowering efficacy and Safety)29, 116 pacientes
tratados con febuxostat fueron seguidos durante
cinco años. Los pacientes con una reducción de ácido úrico mayor de 6 mg/dl fueron los que sufrieron
una caída menor del FG a lo largo del seguimiento.
La reducción30 de 1 mg/dl de ácido úrico supuso una
mejoría del FG en 1 ml/min/1,73 m2.
En un análisis post hoc del estudio RENAAL
(Reduction of End-points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)31 en pacientes diabéticos tipo 2, que incluye 1.232 pacientes, se ha
determinado la relación entre el cambio de los niveles de ácido úrico a los seis meses y la aparición
de un evento renal, definido como la progresión a
la diálisis o el aumento de creatinina en un 50 %.
Los autores concluyen que: a) el tratamiento con
losartán disminuye los niveles de ácido úrico; b) la
reducción de 0,5 mg/dl de ácido úrico se asocia
con una disminución del riesgo de evento renal en
un 6 % durante los primeros seis meses; y c) esta
disminución del ácido úrico explica aproximadamente 1/5 parte (20 %) del efecto renoprotector
que ofrece el losartán. Por lo tanto, estos hallazgos
corroboran que el ácido úrico puede ser un factor
modificable en la progresión de la ERC.
En resumen, los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la caída del FG,
que en la mayor parte de los casos es asintomática. La hiperuricemia produce enfermedad renal por
mecanismos distintos a la precipitación de cristales
de urato monosódico y además acelera la progresión de la enfermedad renal. Esto, asociado a que
aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC, son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a
tratar la hiperuricemia asintomática, sobre todo en
estadios más precoces de la ERC. Sin embargo,
todavía quedan muchos interrogantes por resolver,
como cuál es el target de ácido úrico, si la mayor reducción del ácido úrico aumenta el beneficio o si el
beneficio demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre
la función endotelial o a la reducción del ácido úrico. Todos estos interrogantes solo serán resueltos
con ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos y
a gran escala.
Conceptos clave
• La artropatía gotosa es mucho más frecuente
entre los pacientes con ERC que en la población
general; sin embargo, el porcentaje de pacientes
con hiperuricemia y ERC que permanecen asintomáticos es mucho mayor.
• A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un
porcentaje elevado de pacientes con ERC que no
consiguen reducir los niveles de ácido úrico.
• La hiperuricemia produce cambios hemodinámicos e histológicos renales que conducen a una
glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial.
• La hiperuricemia asintomática se asocia con una
mayor incidencia de ERC en la población general.
• El aumento del ácido úrico predice el desarrollo
de nefropatía diabética en pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2.
• En pacientes con ERC, el aumento del ácido úrico
puede incrementar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresión de la ERC.
• El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamación, la progresión de la enfermedad renal, la tasa de hospitalización y el riesgo cardiovascular en pacientes
con ERC.
• Existen evidencias para tratar la hiperuricemia
asintomática en pacientes con ERC y mejorar su
pronóstico renal. Ensayos clínicos aleatorizados,
multicéntricos y a gran escala que permitan que
las sociedades científicas avalen el tratamiento de
la hiperuricemia asintomática.
51
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
REFERENCIAS BibliogrÁFICAS
1. Hediger M, Johnson RJ, Miyazki H, Endou
H. Molecular physiology of urate transport.
Physiology 2005;20:125-33.
2. Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease:
Clinical course and rarity of new cases. Am J
Kidney Dis 1994;23:347-51.
3. Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D,
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44(7):706-9.
4. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo D,
Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal.
Nefrología 2012;Supl 3:8-15.
5. Sánchez-Losada LG, Tapia E, Santamaría J,
Ávila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Hyperuricemia induces vasoconstriction and
maintains glomerular hypertension in normal and
remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47.
6. Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, Hosoda Y,
Sakuma K, Matuoka Y, et al. Does hiperuricemia
affect mortality? A prospective cohort study
of Japanese male workers. J Epidemiol
2000;10:403-9.
7. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K,
Takishita S. Significance of hyperuricemia as
a risk factor clustering in a screened cohort in
Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004;44:
642-50.
8. Hsu CY, Iribarren C, McCulloch CE, Darbinian
J, Go AS. Risk factors for end-stage renal
disease: 25-year follow up. Arch Intern Med
2009;168:342-50.
9. Cain L, Shankar A, Ducatman AM, Steenland
K. The relationship between serum uric acid
and chronic kidney disease among Appalachian
adults. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3593-9.
10.Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith
JL, Salem DN, Levey AS, et al. Uric acid and
incident kidney disease in the community. JASN
2008;19:1204-11.
11.Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ,
Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of
uric acid with progression of kidney disease. Am
J Kidney Dis 2007;50:239-47.
12.Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck
GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and long-term
outcomes in CKD. Am J kidney Dis 2009;53:
796-803.
13.Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, Saronio
P, Esposito A, Timio M. Association of uric
52
acid with change in kidney function in healthy
normotensive individuals. AJKD 2010;2:26472.
14.Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier
RW, Fick-Brosnahan GM. Serum uric acid,
kidney volume and progression in autosomaldominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial
Transplant 2013;28(2):380-5.
15.Rosolowsky ET, Ficociello LH, Maselli NJ,
Niewczas MA, Binns AL, Roshan B, et al. Highnormal serum uric acid is associated with impaired
glomerular filtration rate in nonproteinuric patients
with type 1 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol
2008;3:706-13.
16.Ficociello L, Rosolowsky ET, Niewczas M,
Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A, et al.
High-normal serum uric acid increases risk of
early progressive renal function loss in type 1
diabetes. Diabetes Care 2010;33:1337-43.
17.Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ,
Parving HH. Serum uric acid as a predictor for
development of diabetic nephropathy in type 1
diabetes: an inception cohort study. Diabetes
2009;58(7):1668-71.
18.Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
levels and incident chronic kidney disease in
patients with type 2 diabetes and preserved
kidney function. Diabetes Care 2012;35:99104.
19.Haririan A, Nogueira JM, Zandi-Nejad K, Aiyer
R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent
association between serum uric acid and
graft outcomes after kidney transplantation.
Transplantation 2010;89(5):573-9.
20.Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turgut
F, Bavbek N, et al. Effect of treatment of
hiperuricemia with allopurinol on blood pressure,
creatinine clearance, and proteinuria in patients
with normal renal function. Int Urol Nephrol
2007;39:1227-33.
21.Talaat KM, el-Sheikh AR. The effect of mild
hyperuricemia on urinary transforming growth
factor beta and the progression of chronic kidney
disease. Am J Nephrol 2007;27(5):435-40.
22.Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of
allopurinol in slowing the progression of renal
disease through its ability to lower serum uric
acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
23.Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left
Hiperuricemia y enfermedad renal
ventricular mass and endothelial dysfunction
in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
2011;22:1382-9.
24.Goicoechea M, García-Vinuesa MS, Verdalles U,
Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect
of allopurinol in chronic kidney disease (CKD)
progression and cardiovascular risk. Clinical J
Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93.
25.Kanbay M, Huddam B, Azak A, Salak Y, Kadioglu
GK, Kirbas I, et al. A randomized study of allopurinol
on endothelial function and estimated glomerular
filtration rate in asymptomatic hyperuricemic
subjects with normal renal function. Clin J Am
Soc 2011;6:1887-94.
26.George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers
A. High-dose allopurinol improves endothelial
function by profoundly reducing vascular oxidative
stress and not by lowering uric acid. Circulation
2006;114:2508-16.
27.Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell
SR. Lowering serum urate does not improve
endothelial function in patients with type 2
diabetes. Diabetologia 2007;50:2572-9.
28.Sánchez-Losada LG, Tapia E, Soto V. Effect
of febuxostat on the progression of renal disease
in 5/6 nephrectomy rats with and without
hyperuricemia. Nephron Physiol 2008;108;
69-78.
29.Whelton A, MacDonald PA, Zhao L, Hunt B,
Gunawardhara L. Renal function in gout. Long-
term treatment effects of febuxostat. J Clin
Rheumatol 2011;17:7-13.
30.Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B,
Gunawardhana L. Renal function in gout: longterm treatment effects of febuxostat. J Clin
Rheumatol 2011;17(1):7-13.
31.Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
in uric acid on renal outcomes during losartan
treatment: a post hoc analysis of the reduction
of endpoints in non-insulin dependent diabetes
mellitus with the Angiontensin II Antagonist
Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
32.Obermayr RP, Temmi C, Gutjahr G,
Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun
R. Elevated uric acid increases the risk for kidney
disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:2407-13.
33.Chen YC, Su CT, Wang ST, Lee HD, Lin SY.
A preliminary investigation of the association
between serum uric acid and impaired renal
function. Chang Gung Med J 2009;32:66-71.
34.Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith
JL, Salem DN, Levey AS. Uric acid and incident
kidney disease in the community. J Am Soc
Nephrol 2008;19:1204-11.
35.See LC, Kuo CF, Chuang FG, Li HY, Chen YM,
Chen HW, et al. Serum uric acid is independently
associated with metabolic syndrome in subjects
with and without a low estimated glomerular
filtration rate. J Rheumatol 2009;36:1691-8.
53
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
Francisco Fernández Vega
Servicio de Nefrología. Unidad de Hipertensión. Hospital Universitario Central de
Asturias
Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias
La hiperuricemia (HU) resulta inseparable de las
diversas manifestaciones de la enfermedad cardiovascular1 y también la artritis gotosa presenta una
fuerte asociación con la enfermedad coronaria (EC)
aguda2 y el fallo cardíaco congestivo3. El ácido úrico
(AU) desempeña un doble papel. Por un lado, refleja
la actividad del sistema de la xantina oxidasa (XO),
la mayor fuente de especies reactivas de oxígeno,
y por otro, contrarresta en parte su actividad, además de contar con efectos directos tales como inducir el crecimiento del músculo liso vascular y activar el sistema renina-angiotensina4. La disfunción
endotelial generada es causa de la resistencia a la
insulina, lo que pone en relación la HU y el síndrome
metabólico5.
El ácido úrico como factor de riesgo
cardiovascular
La dificultad para definir el AU como un verdadero
factor de riesgo cardiovascular (FRCV) estriba en
que la HU aparece ligada al resto de los factores
tradicionales, e influye en su desarrollo y favorece
sus efectos deletéreos mediante acciones directas.
Además, el efecto antioxidante de concentraciones
de AU altas podría enmascarar en parte sus efectos deletéreos, lo que explicaría cierta «curva en
J» que se observa, entre otras, en las cohortes de
Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA), Syst-Eur y CArdiovascular STudy in
the ELderly (CASTEL)6. Quizá haya que coincidir con
Feig et al. en que no es necesario que causalidad
e independencia sean autoexcluyentes para que
un factor sea declarado «de riesgo»1. Un problema
subsiste: no existe un punto de corte que defina la
HU como factor de riesgo. En la actualidad se vienen usando aquellos propios de la gota, cercanos al
punto de solubilidad del AU, que no tienen por qué
coincidir con los de eventos cardiovasculares7. Los
enfermos con riesgo cardiovascular alto presentan
condiciones tales como la hiperinsulinemia, el estrés oxidativo, la isquemia tisular o la toma de diuréticos que incrementan de entrada los valores del
AU. Por ello, es estadísticamente difícil establecer si
el papel que desempeña el AU en las cohortes de
los estudios clásicos es de factor independiente o
mero marcador de riesgo. En general, estos ensayos muestran una progresiva pérdida del peso de la
HU al ajustar los resultados por FRCV reconocidos
o la presencia de gota úrica2. Sin embargo, resulta
sintomático que en el Systolic Hypertension in the
Elderly Program, ensayo sobre la hipertensión arterial (HTA) sistólica aislada, en el que los diuréticos
conseguían reducir la mortalidad cardiovascular en
mayores de 60 años, la protección que confería la
bajada en las cifras tensionales iba aminorándose
a medida que aumentaban los niveles de AU8. A la
inversa, se ha reconocido que una parte del efecto
beneficioso sobre los eventos cardiovasculares que
se observa en los estudios Reduction of Endpoints
in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan
(RENAAL) y The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial (IDNT) aparece ligado a los menores niveles de AU conseguidos por losartán, fármaco que
ejerce un discreto efecto uricosúrico9. De manera
55
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
retrospectiva, estos resultados se han corroborado
por los estudios GREek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation10 y Losartan Intervention
for Endpoint reduction in hypertension (LIFE)11, con
objetivos primarios centrados en la disminución
de los eventos cardiovasculares, en los que buena
parte del beneficio obtenido en los grupos de tratamiento más activo se relaciona con el descenso
de los valores de uricemia. Hasta la fecha, la HU no
se reconoce abiertamente como FRCV en las tablas
que manejamos. De permanecer así, se trataría de
una condición «benigna», a no ser que se asociara a gota o cálculos renales. De otro modo, podría
ser un factor determinante del denominado «riesgo
residual». Basándose en metaanálisis de aquellos
estudios que realizaron ajuste por factores de riesgo tradicionales, son más los autores que establecen que el AU es un factor de riesgo independiente
para la enfermedad cardiovascular, si bien marginal,
sobre todo en hipertensos12 y en individuos de alto
riesgo13,14. Una cohorte austríaca de amplia base
poblacional (n: 83.683) estableció más tarde que el
AU era un factor independiente para la mortalidad
por insuficiencia cardíaca, EC e ictus en varones15,
resultados corroborados más tarde por Holme16 en
Suecia. En todo caso y hasta el momento, se ha
considerado que el exceso de riesgo atribuible a la
HU ha de ser pequeño, sobre todo en individuos con
perfil de riesgo bajo. Así, en un estudio taiwanés que
incluyó población con riesgo cardiovascular muy
bajo (n = 403.935) y ajustó los resultados por 14 variables, el exceso de AU contribuyó solo en un 1,2 %
a la mortalidad y en un 4,5 % a las muertes de causa
cardiovascular17. Sin embargo, sobre los pacientes
de riesgo alto-muy alto de la base de datos PreCIS
(PREventive Cardiology Information System), y una
vez ajustado, por cada 1 mg/dl de incremento en los
niveles de AU, el incremento en el riesgo de mortalidad fue del 26 % (hazard ratio [HR]: 1,26 [intervalo
de confianza {IC} al 95 % 1,28-1,50, p < 0,001]),
independientemente del uso de diuréticos18.
Entre los pacientes diabéticos, las comunicaciones
han sido controvertidas en los últimos años, con ensayos que otorgan al AU categoría de predictor independiente, ya sea de mortalidad total o cardiovascular, y otros que se la niegan19. Contando con los
datos de la National Health and Nutrition Examination
Survey (NAHNES) III, representativos de la población
general de Estados Unidos y tras excluir a aquellos
individuos tratados con alopurinol o colchicina, tras
el ajuste por todos los factores de confusión, los niveles de AU predicen la mortalidad por cualquier
56
causa tanto en los individuos diabéticos como en los
no diabéticos, pero por el contrario no alcanzaban
rango de independencia cuando se trataba de predecir la muerte cardiovascular20. En un último intento,
Panero et al.21 vuelven sobre el tema en el CasaleMonferrato Study y obtienen resultados semejantes
al estudio anterior. Concluyen además que la muerte
de causa neoplásica, más acusada en los cuartiles
superiores de AU, pudiera estar detrás de la significación obtenida sobre mortalidad total.
Ácido úrico y factores de riesgo
tradicionales
En una reciente comunicación, y tomando como
referencia un grupo de familias israelitas (n: 9.156),
que cuentan con niveles muy bajos de AU de forma natural (< 3 mg/dl), aquellos sujetos con «niveles
normales» (3,1-6,8 mg/dl) de AU tenían un riesgo
aumentado (alrededor del 50 %) de presentar en el
futuro HTA o diabetes22. La prevalencia de HU es
alta entre los hipertensos1, por lo que el AU pudiera
tener una relación causal con la HTA. En la edad
pediátrica, los niveles progresivamente elevados
de AU se relacionan con las cifras posteriores de
presión arterial (PA)23 y ya entre los adultos parecen
predecir la aparición posterior de HTA en algunos
casos, si bien no resisten el ajuste por factores de
confusión en otros24. Así, el aumento del AU resiste
como factor asociado independiente tras el análisis multivariante entre los pacientes prehipertensos
del estudio NAHNES25. La HU se ha considerado
como candidata a entrar dentro de la definición del
síndrome metabólico. La incidencia de este, definido por criterios del National Cholesterol Education
Program/Adult Treatment Panel III en la cohorte
NAHNES III, es del 18,9 % entre los individuos normouricémicos y se eleva hasta el 59,7 % y el 62 %
para aquellos con niveles de AU entre 7-7,9 mg/dl
y 8-8,9 mg/dl, respectivamente26. La relación entre
AU y los componentes del síndrome metabólico resulta bidireccional, ya que el hiperinsulinismo provoca una menor eliminación renal de urato y los niveles
altos de este interfieren con la recaptación muscular
de glucosa y condicionan la adipogénesis1. Aunque
se hayan comunicado resultados dispares2, en un
estudio de intervención sobre hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) como LIFE27, tras
observar los resultados por cuartiles de AU basal,
mientras que el 3 % de los sujetos del primer cuartil desarrollaban diabetes de novo, la tasa subía al
11 % en el cuarto.
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
Ácido úrico y enfermedad renal
La enfermedad renal crónica (ERC) y la HU se comportan como FRCV, por lo que no es extraño que
cuando ambas están presentes se establezca una
potenciación de sus efectos sobre los eventos cardiovasculares. Un estudio clásico como el Modification of Diet in Renal Disease28 permitió vislumbrar
la relación de ambas sobre la morbimortalidad cardiovascular. Otros estudios han venido a corroborar esta primera observación. Así, en el The Japan
Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Therapy (J-HEALTH) study (J-HEALTH)
(n: 7.629 pacientes japoneses), la HU determinaba
un significativo aumento del riesgo cardiovascular
en los pacientes con un filtrado glomerular estimado entre 45-59 ml/min29. En el trabajo de Liu WC et
al., que recoge una cohorte taiwanesa de pacientes
con ERC grados 3-5, el AU se comportó como un
determinante independiente tanto de la mortalidad
total como de los eventos cardiovasculares en todos los estadios en el análisis multivariante, sin que
alcanzara esta condición en el riesgo de rápida progresión de la ERC o inicio de diálisis30. Clásicamente se ha dicho que en fases más avanzadas el AU
perdía progresivamente su carácter de marcador
de progresión. Una reciente publicación de Heras
et al.31 pone en duda esta afirmación, ya que, sobre
una cohorte de 80 pacientes con una edad media
de 83 años y tras cinco años de seguimiento, aquellos con AU por encima de la media mostraban una
mayor progresión en términos de filtrado glomerular
y mayor riesgo de fallecer por cualquier causa.
Ácido úrico y enfermedad
cerebrovascular
La enfermedad cerebrovascular no está libre de asociarse con el AU. Niveles altos se han relacionado
con demencia en general32. En las etapas más tempranas del daño cerebrovascular, incluso entre sujetos con niveles normales de AU, aquellos pertenecientes al cuartil más alto de la normalidad presentan
un mayor acúmulo de lesiones silentes de sustancia
blanca cerebral, predisponente de cuadros ictales y
que se relaciona a su vez con la demencia vascular33. Conocida su relevancia en la población hipertensa12, la asociación entre la HU y el ictus parece
más marcada entre los no hipertensos, como cabía
esperar una vez eliminado el más reconocido factor
de riesgo cerebrovascular34. En pacientes diabéticos tipo 2, la tasa de recurrencia tras un ictus era
mayor en aquellos con niveles altos de AU, con una
correlación más intensa en estos pacientes que en
los no diabéticos19. El más ambicioso metaanálisis
llevado a cabo hasta la fecha que ha intentado dilucidar si el papel del AU resulta o no independiente
tuvo solo en cuenta estudios prospectivos que incluyeran un grupo control, hasta un total de 16 (n =
238.449). Tras el análisis multivariado, basado solo
en los estudios que ajustaron por todos los factores
reconocidos de ictus, el riesgo relativo (RR) fue de
1,47 (IC 95 % 1,19-1,76) para la incidencia y de 1,26
(IC 95 % 1,12-1,39) para la mortalidad relacionada.
En el caso de esta última, el RR en mujeres prácticamente triplicaba el de los varones (1,34 frente a 4,75)
aun sin alcanzar la significación estadística (IC 95 %
0,53-8,98)35. Los autores de este análisis se hacen
de nuevo eco del fenómeno de curva en J que parece observarse. De hecho, una vez que el paciente
ha sufrido un ictus, la presencia de niveles elevados
de AU parece resultar un factor protector. Así, sobre
una base de 881 ictus atendidos en el Hospital Clinic
de Barcelona, Chamorro et al.36 encuentran que por
cada 1 mg/dl de aumento en el nivel de AU medido en las primeras horas de ingreso sus pacientes
tienen un 12 % de incremento en las posibilidades
de llegar a un buen resultado clínico, lo que pone
de manifiesto la trascendencia del daño por estrés
oxidativo que conlleva la isquemia cerebral. Intentando diferenciar entre ictus isquémico y hemorrágico,
Holme et al.16 concluyen con base en los registros
de los hospitales suecos (n = 417.737) que ambos
se ven igualmente influidos por la HU, y que aparece
una «curva en J» en el caso del ictus isquémico. Sin
embargo, en la base de datos de Strasak et al., el
riesgo de mortalidad por ictus solo se veía afectado
por el AU en el quintil más alto y únicamente para el
componente isquémico15.
Ácido úrico y enfermedad coronaria
Ha sido objeto de amplio estudio si la HU es o no
un factor independiente en la incidencia de EC. En
la cohorte de Framingham, los valores de AU fueron
progresivamente mayores con la edad, en parte debido al mayor uso de diuréticos. Pudo establecerse
una correlación entre la HU y el aumento de la PA,
sobre todo sistólica, así como con la EC, sobre todo
en la mujer. Sin embargo, en el análisis multivariable
el AU no se mostró como un factor independiente37.
En el Reino Unido, Wannamethee et al.38 siguieron a
7.688 varones durante 16 años y encontraron una
estrecha relación del AU con prácticamente todos
57
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
los factores de riesgo estudiados, así como correlación entre los niveles de AU y la incidencia de EC. Sin
embargo, dicha correlación se hacía no significativa
cuando se realizaba el ajuste por niveles de colesterol. Similar resultado arrojó el estudio Atherosclerosis
Risk in Communities años más tarde para ambos
sexos39. Otros, como el realizado por Krishnan et
al.2, basado en la cohorte de Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), otorgan a la HU un pequeño pero significativo efecto independiente (HR 1,11
[IC 95 % 1,08-1,15], P < 0,001).
de 5.124 pacientes sometidos a angioplastia percutánea. La probabilidad de fallecer de los pacientes del
tercer cuartil (de 6,3 a 7,5 mg/dl) fue del 5,6 %, frente
al 17,4 % del último (HR 3,05 [IC 95 % 2,54-3,67],
P < 0,001). Por cada 1 mg de aumento en los niveles
de AU, la probabilidad de morir en el año que seguía
a la intervención fue de nuevo del 12 %44.
Los últimos metaanálisis realizados arrojan conclusiones un tanto diferentes. En el realizado en 2005 por
Wheeler et al. sobre 16 ensayos relevantes que incluían 9.458 casos incidentes de EC y 155.084 controles, a pesar de la estrecha relación entre el AU y la
EC, la posibilidad de que aquel se comporte como
un factor de riesgo determinante parece disiparse
cuando se tienen en cuenta los ocho estudios que
contenían un ajuste más exhaustivo de los factores
de confusión, HR 1,02 (IC, 0,91-1,14)40. El llevado a
cabo por Kim et al.41 más recientemente incluyó solo
ocho de los estudios del precedente. En este caso,
solo se incluyeron cohortes prospectivas con grupos
control (n = 26) y ajuste exhaustivo por los tradicionales FRCV. El resultado mostraba un efecto independiente de la HU, si bien de escasa cuantía (RR de
1,09 [IC 95 %: 1,03-1,16]) en cuanto a la incidencia
de EC e igualmente sobre la mortalidad por EC (1,16
[IC 95 %: 1,01-1,30]), con efecto más marcado sobre
el sexo femenino. Por cada 1 mg/dl de incremento
en los valores de AU, la mortalidad, tras el análisis
multivariado, aumenta un 12 %. La presencia de valores elevados de AU tras un evento coronario tiene
también un significado pronóstico. Así, tras los 850
infartos agudos de miocardio recogidos en un centro
coreano, los niveles de uricemia se mostraron como
un factor independiente a la hora de predecir nuevos
eventos cardiovasculares en los seis meses siguientes, con un valor incremental al sumarlo a los FRCV
convencionales y el péptido natriurético (NT‑ProBNP)42. A efectos de estudiar la HU como factor pronóstico de mortalidad y del objetivo compuesto de
mortalidad de causa cardíaca/infarto de miocardio,
se enrolaron 936 pacientes pendientes de cirugía
coronaria. Los niveles basales de AU no fueron capaces de predecir los eventos inmediatos (30 días
poscirugía), pero la presencia de HU se relacionó con
una HR de 1,4 (IC 95 % 1,1-1,7) y de 1,7 (IC 95 %
1,3-2,3), respectivamente, para ambos objetivos a
más largo plazo43. Recientemente se han comunicado los resultados de mortalidad al año en un grupo
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
(ICC) suelen realizar dietas bajas en sal, cuentan con
diversos grados de ERC y reciben diuréticos, mecanismos todos ellos que elevan los niveles de AU.
La relación entre AU y mortalidad no ha de ser enteramente causal, sino que la HU puede ser solo una
respuesta al aumento de actividad de la XO, y actuar
de manera compensatoria (¿beneficiosa?) al estrés
oxidativo45. Existe una correlación entre los niveles
de AU y la incidencia de fallo cardíaco16 que puede comenzar ya con el desarrollo de HVI. Sobre una
muestra tomada de población general, Yoshimura
et al. publicaron recientemente un análisis (n: 1.943)
que pone en relación el AU con la masa ventricular
(P < 0,001), con una HR de ser diagnosticado de
HVI que se duplica a partir de cifras por encima de
8 mg/dl, y es la primera prueba de esta correlación
en la población general46. Más allá, en un estudio de
intervención sobre pacientes con ERC moderada, la
adición de alopurinol al tratamiento redujo la masa
del ventrículo izquierdo47. En condiciones de enfermedad establecida, la HU está intimamente ligada
con el grado funcional del paciente48 y presta valiosa
información pronóstica49. Se ha conseguido demostrar la relación entre los niveles de AU y objetivos
tales como la mortalidad por ICC15 y la mortalidad
total, incluso de manera independiente de los conocidos factores neurohormonales50. Así y comparados con pacientes que contaban con una uricemia
normal (< 6,7 mg/dl), los pacientes con cifras por
encima de 10,1 mg/dl tuvieron una supervivencia
seis veces menor (P < 0,0001) en un estudio cuyos
112 pacientes sufrían ICC moderada-grave, independientemente de la coexistencia de otros FRCV51.
Una cifra de AU > 8,7 mg/dl ofreció superior información pronóstica (objetivo primario: muerte de causa
cardíaca o readmisión) que el NT-proBNP en pacientes con ICC de naturaleza no isquémica52.
58
El ácido úrico y la insuficiencia
cardíaca congestiva
En cuanto a la insuficiencia cardíaca aguda, la serie más numerosa es la del Hospital Universitario
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
de Valencia, que recoge 560 ingresos consecutivos
y concluye tras el análisis multivariante que un AU
> 7,7 mg/dl se asocia con mayor riesgo de mortalidad (HR 1,45, IC 95 %: 1,03-2,44; P = 0,03)53. Más
allá, Tamariz et al.54 realizan un metaanálisis que tiene en cuenta aquellos estudios sobre pacientes con
fallo cardíaco tanto crónico como agudo que ofrecen datos sobre mortalidad (n: 1.456) y encuentran
una asociación lineal de los niveles de uricemia con
mortalidad por cualquier causa que comienza en los
7 mg/dl, lo que sugiere la adición del AU a las fórmulas predictivas del pronóstico de estos pacientes.
El ácido úrico como factor protector
La literatura hace referencia extensa a las consecuencias negativas de la HU, pero no por ello deja de reseñar situaciones en que se comporta de forma bien
distinta. No puede ser en vano que evolutivamente
nuestro riñón se haya adaptado para recuperar más
del 90 % del AU filtrado55. Una situación donde la uricemia está elevada parece ofrecer neuroprotección.
Los niveles bajos de AU se relacionan con la aparición de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, y con el empeoramiento de la sintomatología motora de la enfermedad de Huntington32.
En el caso de los pacientes con ERC sometidos a
hemodiálisis y al igual que sucede con otros factores
de riesgo como la PA y el colesterol56, los niveles elevados de AU confieren un efecto protector sobre la
mortalidad cardiovascular en lo que probablemente
constituye un fenómeno de epidemiología inversa en
una población tan particular.
Tras recoger datos del estudio Dialysis Outcomes
and Practice Patterns Study (DOPPS) (n: 4.637, media de AU 6,97 mg/dl) y realizando un exhaustivo
ajuste, se observó un aumento en el riesgo de mortalidad por cualquier causa con cifras por debajo de
6,4 mg/dl. Los niveles altos de AU se asociaron con
menor mortalidad cardiovascular (HR: 0,92, IC 95 %:
0,86-0,99 por cada incremento de 1 mg/dl). Es probable que, en estos pacientes, la HU sea un marcador subrogado de mejor estatus nutricional, pero lo
cierto es que la asociación se mantuvo tras el ajuste
por factores tales como el índice de masa corporal,
el colesterol, el catabolismo proteico o la albúmina.
En un plano diferente, algunos autores plantean la
hipótesis de la posibilidad de que en pacientes hipertensos las leves elevaciones de AU provocadas
por el uso de diuréticos o las dietas bajas en sal pu-
dieran haber contribuido a los buenos resultados
observados en el estudio The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT)57 entre los pacientes tratados con
clortalidona, si bien incluso para los defensores de
esta teoría resulta un salto arriesgado atribuir a la HU
un rango de factor protector frente a los eventos cardiovasculares58.
El ácido úrico como objetivo
de tratamiento
Sea por su efecto inhibidor de la XO o porque directamente alopurinol y su metabolito oxypurinol contrarrestan los radicales libres, van acumulándose
pruebas de su potencial para mejorar la capacidad
de ejercicio de los pacientes con angina estable y
el aporte de energía en forma de Adenosina TriPhosphato (ATP) al corazón en situación de ICC,
estabilizar la placa de ateroma, en la regresión de la
HVI o en la progresión de la insuficiencia renal59,60.
Sin embargo, el estudio prospectivo Oxypurinol
Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CFH) sobre pacientes con ICC usando oxypurinol no mostró
beneficio del tratamiento en cuanto a la mortalidad
y la mejora del estatus funcional por ICC. En este
estudio solo los pacientes con AU > 9,5 obtuvieron
buenos resultados, pero desafortunadamente eran
pocos para conseguir poder estadístico sobre el
objetivo primario propuesto61. Quizá para que este
acercamiento funcione la sobreexpresión de la XO
ha de ser notable, reflejada en niveles de AU realmente elevados7, o la dosis utilizada (equivalentes a
85 mg de alopurinol) resultó escasa. De momento
habremos de conformarnos con evidencias menos
consistentes del efecto protector del inhibidor de la
XO, basadas en estudios observacionales.
En un pequeño estudio sobre 40 pacientes sometidos a angioplastia percutánea tras un infarto con elevación de ST, recibir alopurinol significó una menor
elevación de la troponina y una menor aparición de
eventos cardíacos en el seguimiento62. En una cohorte retrospectiva de 25.000 pacientes dados de alta
tras un episodio de fallo cardíaco en Quebec, aquellos que sufrieron un ataque de gota o tenían historia
de haberla sufrido y se encontraban bajo tratamiento
con alopurinol tuvieron una reducción significativa en
sus readmisiones por fallo cardíaco y en la mortalidad
de cualquier causa3. Idéntico resultado publicaron
Wei et al. en una cohorte retrospectiva de pacientes
con ICC, donde la terapia con alopurinol era capaz
59
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
de mejorar su pronóstico con base en la mortalidad
de cualquier causa (HR 0,65 [IC 95 % 0,42-0,99])63.
En el estudio español sobre pacientes con ERC, también la mortalidad cardiovascular se vio reducida en
aquellos que recibieron el fármaco60. Sobre un registro de veteranos del noroeste de Estados Unidos,
tomando una población de varones hiperuricémicos
(> 7,0 mg/dl) mayores de 40 años y con riesgo global
probablemente alto, se seleccionaron aquellos que
habían iniciado el tratamiento con alopurinol entre
2001 y 2007 (n: 2.483) y un grupo control (n: 7.441)
que no realizaba tratamiento. En el análisis final, con
el mayor ajuste posible de factores confundentes, el
grupo que había recibido alopurinol presentaba una
significativa reducción del riesgo de muerte por cualquier causa (HR IC 95 % de 0,77 [0,65-0,91])64.
Conclusiones
• La HU es inherente a los pacientes de alto
riesgo cardiovascular, está implicada en la
•
•
•
•
aparición de los componentes del síndrome
metabólico y a su vez es favorecida por la hiperinsulinemia.
Su papel como FRCV es difícilmente separable
de los factores tradicionales, pero su falta de independencia no tiene por qué excluir causalidad.
La HU se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular en todas sus formas. Su efecto resulta tanto más determinante cuanto mayor es el
riesgo cardiovascular del sujeto.
Su aumento puede tener en algunas ocasiones
un efecto protector frente al ambiente oxidativo
propiciado por un incremento de la actividad de la
XO en situaciones de hipoperfusión tisular.
Los inhibidores de la XO, desarrollados primariamente para el control de la HU en los pacientes
con gota, pudieran tener un papel relevante en el
futuro en la prevención primaria y secundaria de
la enfermedad cardiovascular más allá de su capacidad para controlar el AU, de confirmarse las
expectativas que despiertan los últimos estudios
comentados.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359:
1811-21.
2. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, Grandits
G, Kuller LH, MRFIT Research Group. Long-term
cardiovascular mortality among middle-aged men
with gout. Arch Intern Med 2008;168: 1104-10.
3. Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L.
Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes.
Arch Intern Med 2010;170:1358-64.
4. Feig DI, Mazzali M, Kang DH, Nakagawa T, Price
K, Kannelis J, et al. Serum acid: a risk factor
and a target for treatment? J Am Soc Nephrol
2006;17:S69-73.
5. Stellato D, Morrone LF, Di Giorgio C, Gesualdo L.
Uric acid: a starring role in the intricate scenario of
metabolic syndrome with cardio-renal damage?
Intern Emerg Med 2012;7(1):5-8.
6. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis
J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenic role for
uric acid in hypertension and cardiovascular and
renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90.
7. Doehner W, Landmesser U. Xanthine oxidase
and uric acid in cardiovascular disease: clinical
impact and therapeutic options. Semin Nephrol
2011;31:433-40.
60
8. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan
JY, Somes GW, et al. Serum uric acid, diuretic
treatment and risk of cardiovascular events in the
Systolic Hypertension in the Elderly Program. J
Hypertens 2000;18:1149-54.
9. Smink PA, Bakker SJ, Laverman GD, Berl
T, Cooper ME, de Zeeuw, et al. An initial reduction
in serum uric acid during angiotensin blocker
treatment is associated with cardiovascular
protection: a post-hoc analysis of the RENAAL
and IDNT trials. J Hypertens 2012;30(5):
1022-8.
10.Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA,
Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos
VI, et al. Effect of statins versus untreated
dyslipidemia on serum uric acid levels in patients
with coronary heart disease: a subgroup analysis
of the GREek Atorvastatin and Coronary-heartdisease Evaluation (GREACE) Study. Am J
Kidney Dis 2004;43(4):589e99.
11.Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, Julius
S, Devereux RB, De Faire U, et al. The impact of
serum uric acid on cardiovascular outcomes in
the LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041e9.
12.Kawai T, Ohishi M, Taketa Y, Onoshi M, Ito N,
Yamamoto K, et al. Serum acid is an independent
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
risk factor for cardiovascular disease and
mortality in hypertensive patients. Hypertens Res
2012;35:1087-92.
13.Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR.
Serum uric acid and cardiovascular disease:
recent developments, and where do they leave
us? Am J Med 2005;118:816-26.
14.Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssönen K,
Alfthan G, Lakka HM, Lakka TA, et al. Uric
acid level as a risk factor for cardiovascular
and all-cause mortality in middle-aged men:
a prospective cohort study. Arch Intern Med
2004;164:1546-51.
15.Strasak A, Ruttmann E, Brandt L, Kelleher C,
Klenk J, Concin H, et al. Serum uric acid and risk
of cardiovascular mortality: a prospective longterm study of 83 683 austrian men. Clin Chem
2008;54(2):273-84.
16.Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I,
Walldius G. Uric acid and risk of myocardial
infarction, stroke and congestive heart failure in
417,734 men and women in the Apolipoprotein
MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med
2009;266(6):558-70.
17.Wen CP, David Cheng TY, Chan HT, Tsai MK,
Chung WS, Tsai SP, et al. Is high serum uric
acid a risk marker or a target for treatment?
Examination of its independent effect in a large
cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney
Dis 2010;56:273-88.
18.Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM,
Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum uric acid is an
independent predictor of all-cause mortality in
patients at high risk of cardiovascular disease:
a preventive cardiology information system
(PreCIS) database cohort study. Arthritis Rheum
2008;58(2):623-30.
19.Zoppini G, Targher G, Bonora E. The role of
serum uric acid in cardiovascular disease in
tipe 2 diabetic and non diabetic subjects: a
narrative review. J Endocrinol Invest 2011;34:
881-6.
20.Ford ES. Uric acid and mortality from all-causes
and cardiovascular disease among adults with
and without diagnosed diabetes: Findings from
the National Health and Nutrition Examination
Survey III Linked Mortality Study. Diabetes Res
Clin Pract 2011;93(2):e84-6.
21.Panero F, Gruden G, Perotto M, Fornego P,
Barutta F, Greco E, et al. Uric acid is not an
independent predictor of cardiovascular mortality
in type 2 diabetes: A population-based study.
Atherosclerosis 2012;221(1):183-8.
22.Leiba A, Dinour D and Shani M. Healthy
subjects with low uric acid levels followed up
for 10 years, have a decreased incidence of
diabetes and hypertension. J Hypertension
2012;30(e-Supplement A):e50.
23.Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR,
Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid
predicts adult blood pressure: the Bogalusa
Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8.
24.Jin M, Yang F, Yang I, Yin Y, Luo JJ, Wang H,
et al. Uric acid, hyperuricemia and vascular
diseases. Front Bios 2012;17:656.
25.Syamala S, Li J, Shankar A. Association between
serum uric acid and prehypertension among US
adults. J Hypertens 2007;25:1583-9.
26.Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic
syndrome in individuals with hyperuricemia. Am
J Med 2007;120:442-7.
27.Wiik BP, Larstorp A, Hoieggen A, Kjeldsen S, Olsen
MH, Ibsen H, et al. Serum uric acid is associated
with new-onset diabetes in hypertensive patients
with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study.
Am J Hypertens 2010;23:845-51.
28.Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T,
Beck GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and longterm outcomes in CKD. Am J Kidney Dis
2009;53:796-803.
29.Ito S, Naritomi H, Ogihara T, Shimada K,
Shimamoto K, Tanaka H, et al. Impact of serum
uric acid on renal function and cardiovascular
events in hypertensive patients treated with
losartan. Hypertens Res 2012;35(8):867-73.
30.Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh SM, Lin MY,
Chiu YW, et al. Association of hyperuricemia with
renal outcomes, cardiovascular disease, and
mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8.
31.Heras M, Fernández-Reyes MJ, Sánchez R,
Molina A, Rodríguez A, Álvarez-Ude F. Serum uric
acid as a marker of all-cause mortality in an elderly
patient cohort. Nefrologia 2012;32(1): 67-72.
32.Álvarez-Lario B, Macarron-Vicente. Is there
anything good in uric acid? Q J Med 2011;104:
1015-24.
33.Vannorsdall TD, Jinnah HA, Gordon B, Kraut M,
Schretlen DJ. Cerebral ischemia mediates the
effect of serum uric acid on cognitive function.
Stroke 2008;39(12):3418-20.
34.Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman
JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for
myocardial infarction and stroke: the Rotterdam
Study. Stroke 2006;37:1503-7.
35.Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan
DF, Albert DA. Hyperuricemia and risk of stroke:
61
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
a systematic review and meta-analysis. Arthritis
and rheumatism 2009;61:885-92.
36.Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M,
Deulofeu R, Aponte JH. Prognostic significance
of uric acid serum concentration in patients
with acute ischemic stroke. Stroke 2002;33:
1048-52.
37.Brand FN, McGee DL, Kannel WB, Stokes J
3rd, Castelli WP. Hyperuricemia as a risk factor
of coronary heart disease: The Framingham
Study. Am J Epidemiol 1985;121(1):11-8.
38.Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH.
Serum urate and the risk of major coronary heart
disease events. Heart 1997;78:147-53.
39.Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ,
Rosamond WD. Serum uric acid and risk of
coronary heart disease: Atherosclerosis Risk
in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol
2000;10:136-43.
40.Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G,
Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and
coronary heart disease in 9,458 incident cases
and 155,084 controls: prospective study and
meta-analysis. PLoS Med 2005;2(3):e76.
41.Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan
DF, Albert DA. Hyperuricemia and coronary heart
disease: a systematic review and meta-analysis.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:170-80.
42.Bae MH, Lee JH, Lee SH, Park SH, Yang DH,
Park HS, et al. Serum acid as an independent
and incremental prognostic marker in addition
to N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in
patients with acute myocardial infarction. Circ J
2011;75(6):1440-7.
43.Dunkelgrun M, Welten GM, Goei D, Winkel TA,
Schouten O, van Domburg RT, et al. Association
between serum acid and perioperative and
late cardiovascular outcome in patients with
suspected or definite coronary artery disease
undergoing elective vascular surgery. Am J
Cardiol 2008;102(7):797-01.
44.Ndrepepa G, Braun S, Hans-Ullrich H, Schulz
S, Ranftl S, Hadamitzky M, et al. Prognostic
value of uric acid in patients with acute coronary
syndromes. Am J Cardiol 2012;109:1260-5.
45.Reyes AJ. The increase in serum uric acid
concentration caused by diuretics might be
beneficial in heart failure. Eur J Heart Fail
2005;7(4):461.
46.Yoshimura A, Adachi H, Hirai Y. Serum uric acid is
strongly associated with the left ventricular mass
index in the general population. J Hypertension
2012;30(e-Supplement A):e239.
62
47.Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left
ventricular mass and endothelial dysfunction
in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
2011;22:1382-9.
48.Doehner W, Rauchhaus M, Florea VG, Sharma
R, Bolger AP, Davos CH, et al. Uric acid in
cachectic and non-cachectic CHF patients—
relation to leg vascular resistance. Am Heart J
2001;141:792-9.
49.Harzand A, Tamariz L, Hare JM. Uric acid, heart
failure survival, and the impact of xantine oxidade
inhibition. Congest Heart Fail 2012;18(3):1
79-83.
50.Sakai H, Tsutamoto T, Tsutsui T, Tanaka T,
Ishikawa C, Horie M. Serum level of uric acid,
partly secreted from the failing heart, is a
prognostic marker in patients with congestive
heart failure. Circ J 2006;70:1006-11.
51.Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R,
Francis D, Knosalla C, et al. Uric acid and survival
in chronic heart failure: validation and application
in metabolic, functional, and hemodynamic
staging. Circulation 2003;107:1991-7.
52.Kim H, Shin HW, Son J, Yoon HJ, Park HS,
Cho YK, et al. Uric acid as prognostic marker in
advanced nonischemic dilated cardiomyopathy:
comparison with N-terminal pro B-type
natriuretic peptide level. Congest Heart Fail
2010;16:153-8.
53.Alimonda AL, Nuñez J, Núñez E, Husser O,
Sanchis J, Bodí V, et al. Hyperuricemia in acute
heart failure. More than a simple spectator? Eur
J Intern Med 2009;20(1):74-9.
54.Tamariz L, Harzand BS, Palacio A, Verma S,
Jones J, Hare J. Uric acid as a predictor of allcause mortality in heart failure: a meta-analysis.
Congest Heart Fail 2011;17:25-30.
55.Mount DB, Kwon CY, Zandi-Nejad K. Renal
urate transport. Rheum Dis Clin North Am
2006;32:313-31.
56.Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick R, McAllister C,
Greenland S, Kopple JD. Reverse epidemiology
of hypertension and cardiovascular death in the
hemodialysis population: The 58th annual fall
conference and scientific sessions. Hypertension
2005;45:811.
57.Reyes AJ, Leary WP. The ALLHAT and the
cardioprotection conferred by diuretics in
hypertensive patients: a connection with uric
acid? Cardiovasc Drugs Ther 2002;16(6):485-7.
58.Reyes AJ, Leary WP. Hypertension, diuretics, and
uric acid. Am J Hypertens 2006;19(10):1093-4.
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
59.Struthers A, Shearer F. Allopurinol: novel
indications in cardiovascular disease. Heart
2012;98(21):1543-5.
60.Goicoechea M, Vinuesa SG, Verdalles U, RuiaCaro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect of
allopurinol in chronic kidney disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5(8):1388-93.
61.Hare JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr,
Freudenberger R, Colucci WS, et al. OPT-CHF
Investigators. Impact of oxypurinol in patients with
symptomatic heart failure. Results of the OPTCHF study. J Am Coll Cardiol 2008;51:2301-9.
62.Rentoukas E, Tsarouhas K, Tsitsimpikou C, Lazaros
G, Deftereos S, Vavetsi S. The prognostic impact
of allopurinol in patients with acute myocardial
infarction undergoing primary percutaneous
coronary intervention. Int J Cardiol 2010;145:257-8.
63.Wei L, Fahey T, Struthers AD, MacDonald TM.
Association between allopurinol and mortality
in heart failure patients: a long-term follow-up
study. Int J Clin Pract 2009;63:1327-33.
64.Luk A, Levin GP, Moore EE, Zhou XH, Kestenbaum
BR, Choi HK. Allopurinol and mortality in
hyperuricemic patients. Rheumatology 2009;48:
804-6.
63
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid
Introducción
Estudios clínicos recientes sugieren una estrecha relación entre la hiperuricemia y la enfermedad renal y
cardiovascular, bien como marcador o como factor
de riesgo para el desarrollo y progresión de estas. En
el presente capítulo abordaremos qué papel desempeña la hiperuricemia en la morbimortalidad de los
pacientes en los estadios avanzados de enfermedad
renal crónica (ERC), definidos por un filtrado glomerular (FG) menor de 30 ml/min/1,73m2 (ERC estadios 4
y 5) y en tratamiento sustitutivo con diálisis. Esto tiene
especial importancia en esta población, ya que tienen
un riesgo cardiovascular (RCV) y una mortalidad muy
elevados, con una probabilidad mayor de morir que
de necesitar diálisis en el curso de su enfermedad1.
En la ERC, la disminución de la excreción renal de
ácido úrico (AU) es el principal mecanismo patogénico que conduce a la hiperuricemia. No obstante,
pacientes con igual FG muestran niveles variables
de AU, por lo que puede haber otros factores involucrados en el desarrollo de hiperuricemia distintos
de la excreción urinaria de AU (probablemente relacionados con la generación de AU o su eliminación
digestiva).
La prevalencia de hiperuricemia en la ERC depende fundamentalmente de la definición de esta, que,
aunque es arbitraria, la mayoría de los estudios sitúan en valores > 6 mg/dl (360 mmol/l) en las mujeres y > 7 mg/dl (387 mmol/l) en los varones. Con
estos valores, la prevalencia de hiperuricemia en la
enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), según
distintos autores, es superior al 20 %.
Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre hiperuricemia en los estadios avanzados de ERC
son distintos a los realizados en poblaciones de RCV
bajo, debido a que, por un lado, la disminución de
la excreción renal de AU es inherente a la disminución del FG y la propia ERC es un factor de RCV y,
por otro, a que los pacientes con ERCA y en diálisis
tienen un RCV muy elevado. Para abordar el tema
nos referiremos a los pacientes con ERCA y a los
pacientes en diálisis por separado.
Ácido úrico en la enfermedad renal
crónica avanzada
Hiperuricemia y progresión de la enfermedad
renal crónica
Establecer el papel que la hiperuricemia desempeña
en la progresión de la ERCA es complicado, debido
fundamentalmente a que la disminución del FG se
acompaña invariablemente de la disminución de la
excreción de AU. Aunque se ha descrito un aumento de la excreción de AU a través del tracto gastrointestinal2,3 a medida que la ERC progresa, siempre
se produce una retención de este. Por ello, los niveles de AU elevados han sido considerados durante
décadas el resultado de la disminución del FG y no
un verdadero mediador de desarrollo y progresión
de la ERC. De ahí el escaso número de estudios
65
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Hiperuricemia y mortalidad cardiovascular
y la ausencia de recomendaciones en las guías de
práctica clínica del tratamiento de la hiperuricemia
en la ERCA.
En relación con el RCV y la mortalidad, la mayoría
de los estudios concluyen que los pacientes con
hiperuricemia tienen un riesgo mayor. En el estudio de Liu4 la hiperuricemia aumentó el riesgo de
muerte de cualquier causa y la aparición de eventos cardiovasculares. El riesgo relativo (RR) ajustado por cuartiles cuando se comparaban los cuartiles primero y cuarto (AU medio 5,7 y 10,5 mg/dl,
respectivamente) fue de 1,85. Un dato interesante
de este estudio es que la asociación entre hiperuricemia y mortalidad fue independiente del estadio
de ERC.
Como puede observarse en la tabla 1, son pocos
los estudios realizados en la ERCA, y los resultados
referentes a la asociación entre la hiperuricemia y la
progresión de la ERC muestran que la hiperuricemia
no es un factor de riesgo de progresión.
En el estudio de Liu4, realizado en 3.303 pacientes
con ERC estadios 3-5 (64,1 % ERC 4-5), la hiperuricemia no fue un factor de riesgo ni para la necesidad
de tratamiento sustitutivo de la función renal (0,96
[0,79-1,16]) ni para la rápida progresión de la ERC,
donde esta se consideraba como un descenso del
FG > 6 ml/min/año (1,30 [0,98-1,73]). En el estudio de
Madero5, la hiperuricemia tampoco resultó ser un factor de riesgo de progresión de la ERC, a pesar de un
seguimiento de diez años. En el de Chang6, la correlación entre AU y FG fue muy significativa en los pacientes con ERC estadio 3 (b = -0,846; P < 0,0001); sin
embargo, no hubo correlación en los estadios más
avanzados, en ERC 4 y 5. Estos resultados difieren
de los encontrados en estadios más precoces de la
ERC, en los que la hiperuricemia se relaciona con la
progresión de la ERC. Es posible que el AU tenga un
papel patogénico en la inducción del daño renal, pero
sea poco relevante en la ERC establecida.
Kanbay7 et al. incluyeron en su estudio a 303 pacientes con ERC estadios 3-5 sin tratamiento renal
sustitutivo (TRS), pero excluyeron a aquellos que
tomaban fármacos que pudieran alterar la función
endotelial (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, antagonistas de los receptores de
angiotensina II, alopurinol, estatinas o vitaminas C
y E). En este estudio, la hiperuricemia también fue
un factor de riesgo de eventos cardiovasculares
(fatales y no fatales). El incremento de 1 mg/dl de
los niveles de AU aumentó el RCV en un 32 %. Sin
embargo, en este trabajo los pacientes con ERC
estadio 5 sí presentaron mayor RCV que los que
tenían ERC estadio 3 y 4.
Tabla 1. Estudios en pacientes con enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 y en diálisis para determinar la
asociación de hiperuricemia y progresión de enfermedad renal crónica o mortalidad
Autor
Tipo de población
n
Seguimiento (años)
Factor de riesgo independiente
Madero5
ERC 3-4
(FG medio: 33 ml/min/1,73 m2)
840
10
Sí de mortalidad total y CV
No de progresión ERC
Liu4
ERC 3-5
(FG medio: 22,4 ml/min/1,73 m2)
3.303
2,8
Sí de mortalidad total y CV
No de progresión ERC
Kanbay7
ERC 3-5
(63,3 % ERC 4-5)
303
3,2
Sí de eventos CV
Chang6
ERC 3-5
(pacientes > 40 años)
18.020
Estudio transversal
Correlación AU y FG:
No en ERC 4 y 5
Sí en ERC 3
Latif14
HD
4.637
2
Sí de mortalidad asociación inversa
16
Hsu
HD
146
1
Sí de mortalidad asociación curva J
17
Lee
HD
168
6
Sí de mortalidad asociación inversa
294
2,2
Sí de mortalidad asociación curva J
134
2
Sí pérdida de FRR
Suliman15 ERC 5-HD (incidentes)
FG medio: 6,4 ml/min/1,73 m2
Park24
DP
AU: ácido úrico; CV: cardiovascular; DP: diálisis peritoneal; ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; FRR: función renal
residual; HD: hemodiálisis.
66
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
En relación con la patogenia, hay que comentar un
estudio observacional en 337 pacientes con ERC
estadio 58 que no estaban en tratamiento con diálisis. La proteína C reactiva se asoció, entre otros
factores, a la hiperuricemia, lo que ofrece un dato
indirecto de afectación endotelial y una posible explicación a la relación existente entre la hiperuricemia y el RCV.
Ácido úrico en diálisis
Riesgo cardiovascular y mortalidad
Los estudios que analizan la asociación entre hiperuricemia y mortalidad en los pacientes en diálisis son
diversos y no muestran una relación directa entre
ambos parámetros. Probablemente se deba a que
los pacientes en diálisis presentan una mortalidad
muy elevada, fundamentalmente de origen cardiovascular. En España, según los últimos informes del
Grupo de Registros de Enfermos Renales (GRER)9,
la mortalidad de los pacientes en diálisis fue en 2011
del 14,1 % en hemodiálisis (HD) y del 8,1 % en diálisis peritoneal (DP). En el informe del registro americano (US Renal Data System) en 2011, al comparar
la mortalidad ajustada de los mayores de 45 años
en diálisis con los de la misma edad en la población
general, esta se multiplicaba por 710.
Esta elevada mortalidad se atribuye en general a que
a los factores de riesgo clásicos en la población en
diálisis se suman otros relacionados con el estado
urémico y con la terapia dialítica, como la malnutrición, la hipoalbuminemia, la anemia y las alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Además, no
hay que olvidar que algunos de los factores de RCV
de la población general han mostrado una epidemiología inversa en el paciente en diálisis, es decir,
que su presencia se asocia con un mejor pronóstico. En esta paradoja se incluyen, por ejemplo, la
hipertensión arterial (HTA)11, la hipercolesterolemia12
y la obesidad13. Existen pocos estudios que analicen la asociación entre hiperuricemia y mortalidad;
más aún, el AU no se analiza de forma rutinaria en
todos los países. Mientras que en España o Japón
se realiza esta determinación en más del 90 % de los
pacientes en HD, en Estados Unidos este porcentaje
es inferior al 10 %14. Como se muestra en la tabla 1,
algunos estudios epidemiológicos muestran que la
asociación de hiperuricemia y mortalidad tiene un
comportamiento especial: tanto una curva de riesgo
en J15,16 como la asociación inversa14,17.
El estudio que recoge mayor número de pacientes en HD14 es el realizado por el DOPPS (Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study), que incluye a 4.637 pacientes de seis países, incluida España. En él, los niveles elevados de AU no solo no se
asociaron a una mayor mortalidad cardiovascular
y total, sino que los niveles de AU mostraron una
relación inversa con la mortalidad (RR: 0,95 y 0,92
para la mortalidad total y cardiovascular, respectivamente). Cuando se analizó el AU como una variable dicotómica, al comparar AU < 8,2 mg/dl con
AU > 8,2 mg/dl, el RR fue de 1,24 y 1,54 para la
mortalidad total y cardiovascular, respectivamente.
Este estudio sugiere que la hiperuricemia podría ser
cardioprotectora en los pacientes en diálisis y es
un ejemplo más de epidemiología inversa en esta
población. A su vez, fueron factores predictores de
hiperuricemia: menor edad, mayor índice de masa
corporal (IMC) y tasa de catabolismo proteico, función renal residual (FRR), uso de diuréticos, niveles
más elevados de fósforo (P) y creatinina (Cr), y más
bajos de calcio y potasio. Sin embargo, la diabetes y
el tratamiento con alopurinol mostraron una asociación negativa con la hiperuricemia.
Otros tres autores han estudiado la asociación entre
AU y mortalidad15-17. Estos estudios están realizados
con un menor número de pacientes (< 300) y dos
de ellos cuentan solo con pacientes incidentes en
diálisis. El estudio de Suliman15, que incluye 294 pacientes incidentes en HD, los divide en tres grupos
en función de los niveles de AU (quintil más bajo,
tres quintiles medios, quintil más alto). Los resultados de la asociación con la mortalidad muestran
una curva en J, con unos RR de 1,96 y 1,42 para los
quintiles más alto y más bajo, respectivamente. El
de Hsu16, con 146 pacientes en HD crónica, obtiene
resultados similares con una mayor mortalidad en
los niveles de AU extremos (quintiles 1 y 5). En el estudio retrospectivo de Lee17 en pacientes incidentes
en HD, al igual que en el DOPPS, en los pacientes
con niveles más bajos de AU (AU < 5,2 mg/dl) el
riesgo de morir se duplicaba en el primer año de
tratamiento.
No se sabe cuáles podrían ser los mecanismos implicados en la asociación entre menor mortalidad y
niveles elevados de AU, pero los autores14,18 especulan sobre dos: 1) el AU podría ser un marcador
subrogado de mejor estado nutricional, dada la asociación positiva con el IMC, la tasa de catabolismo
proteico, los niveles de P y Cr; y 2) las propiedades
antioxidantes del AU demostradas en estudios in
67
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
vitro19 tendrían un papel protector. Varios estudios
experimentales han mostrado que el urato, la forma
soluble del AU, puede reaccionar y bloquear distintos oxidantes como el peróxido de hidrógeno, los
radicales hidroxilo y los peroxinitritos18, neutralizando
su efecto y evitando el daño mediado por estos poderosos oxidantes.
La mayor mortalidad observada en los pacientes
con niveles muy elevados de AU, en aquellos que
mostraron una curva de mortalidad en J15,16, se atribuye entre otros factores a la disfunción endotelial
producida por la hiperuricemia. Los efectos del AU
parecen ser contradictorios; por un lado, tiene un
efecto antioxidante, y por otro, favorece la disfunción endotelial. Un estudio reciente realizado en 50
pacientes con ERC estadio 5 en TRS con diálisis
(52 % en HD y 48 % en DP) demuestra un riesgo
mayor de presentar calcificaciones y eventos cardiovasculares en pacientes con niveles de AU por
encima de 6 mg/dl20.
El único estudio realizado en población pediátrica en
diálisis (46 en HD y 17 en DP) que analiza el efecto
del AU21 encuentra una asociación positiva entre la
hiperuricemia y la HTA en HD, pero no en DP. Sin
embargo, el estudio de Tang22 en población adulta
en DP continua ambulatoria sí encontró una asociación directa entre AU y disfunción endotelial, independiente de los factores de riesgo tradicionales e
inflamación, pudiendo contribuir al desarrollo de HTA
y enfermedad cardiovascular.
Al igual que ocurre en los estudios realizados en estadios más precoces de la ERC, en los realizados
en pacientes en HD y con ERCA, los diuréticos se
asocian con la aparición de hiperuricemia23. En el
DOPPS14 los pacientes en tratamiento con diuréticos presentaron un 34 % más de riesgo de hiperuricemia (RR 1,34).
dida de la FRR, lo que sugiere que el AU puede ser
un factor de riesgo de disminución de la FRR en los
pacientes en DP.
Artritis gotosa y diálisis
El paciente con artritis gotosa y ERC presenta una
evolución más favorable de la gota cuando inicia el
tratamiento dialítico25,26 (HD y DP), con una disminución importante del número de episodios de gota, a
pesar de persistir cifras elevadas de AU.
Ifudu et al.25 mostraron que la prevalencia de gota
(del 6,5 % antes del TRS) desaparecía casi por completo en diálisis. Datos similares fueron publicados
en el estudio epidemiológico japonés de Ohno26,
que incluyó a 493 pacientes en TRS. La prevalencia
de artritis gotosa al menos dos años antes de iniciar
el TRS era del 4,1 % en las mujeres y del 15,4 %
en los varones. Después de iniciar el TRS disminuía
en los varones al 3,4 % en los primeros dos años
y al 1,2 % en años sucesivos, sin que aparecieran
nuevos casos de gota en las mujeres. Esta menor
actividad de la enfermedad cuando el paciente es
incluido en diálisis se atribuye a la eliminación mediante la diálisis de algún factor desconocido promotor de la artritis gotosa o a la propia eliminación
del AU, que produciría una disminución del pool
corporal de AU. Otro mecanismo propuesto es que
la disminución de la secreción de citocinas proinflamatorias estimulada por el urato monosódico en la
ERC podría prevenir las manifestaciones de la gota
en estos pacientes27. Los resultados de estos dos
estudios nos llevan a concluir que la indicación de
tratamiento hipouricemiante para tratar la gota es
bastante infrecuente en diálisis. No obstante, no resuelve la duda de si debemos tratar la hiperuricemia
asintomática, en aras de disminuir el RCV tan elevado que presentan.
Hiperuricemia y técnica de diálisis
Hiperuricemia y pérdida de la función
renal residual
A pesar de la importancia que la FRR ha demostrado, tanto en la adecuación de la técnica como en
la supervivencia de los pacientes en diálisis, solo
un estudio realizado en 134 pacientes incidentes
en DP analiza la relación entre la hiperuricemia y la
FRR24. El 32,8 % de los pacientes presentaron un
nivel de AU superior a 7 mg/dl al inicio del tratamiento con DP. En estos, los niveles elevados de
AU se asociaron de forma independiente con la pér68
El AU es una molécula hidrosoluble y de bajo peso
molecular (168,1 Da), por lo que es fácilmente dializable, con un porcentaje de extracción elevado (71
al 80 %). El porcentaje de extracción por hora disminuye durante la sesión de HD, pues es de en torno
al 32 % en la primera hora y del 20 % en la cuarta.
La eliminación media por sesión es de aproximadamente 1 g y puede ser mayor si se utilizan membranas de alto flujo28 o técnicas de hemodiafiltración
posdilucional29 o mid-dilution30 (porcentaje de reduc-
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
ción de AU de 75,4 % y 75,2 %). En cambio, la eliminación no es mayor con la hemodiafiltración predilucional cuando se compara con la HD convencional
(porcentaje de reducción de AU de 71 %).
La extracción de AU con diálisis atenúa la hiperuricemia. En un estudio que comparaba los niveles de
AU entre pacientes en HD, en ERCA sin TRS y controles sanos, los niveles de AU estaban elevados en
los dos primeros, pero los valores eran superiores en
los pacientes que no recibían tratamiento con diálisis
(6,8 frente a 5,9 mg/dl), respecto a los controles sanos (4,7 mg/dl)31.
Tratamiento farmacológico y ácido
úrico en enfermedad renal crónica
y diálisis
El tratamiento de la gota y la hiperuricemia en pacientes con ERC se aborda con detalle en otro capítulo de esta monografía y por ello solo se hará alguna referencia a las peculiaridades en los pacientes
con ERCA y en tratamiento dialítico.
Aunque en pacientes con ERC en estadios más
precoces el tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol ha mostrado enlentecer la progresión de la
ERC y disminuir el RCV32,33, no existen estudios en la
ERCA ni en diálisis que apoyen el tratamiento de la
hiperuricemia asintomática en estos pacientes.
El riesgo de efectos adversos graves con el alopurinol (rash, intolerancia gastrointestinal, leucopenia y
reacciones graves de hipersensibilidad) es mayor en
la ERC34 debido a que el oxipurinol se elimina por
vía renal y, por ello, su uso se ha limitado en esta
población. Así, la dosis de alopurinol debe ajustarse
a la función renal35 y, aunque no se conoce la dosis óptima, se recomienda que con FG inferiores
a 20 ml/min se inicie el tratamiento con una dosis
máxima de 100 mg diarios, e ir ajustando. De existir
las facilidades para medir las concentraciones plasmáticas del metabolito oxipurinol, debe ajustarse la
dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 micromol/l (15,2 mg/l). La
diálisis elimina el alopurinol y sus metabolitos, por lo
que se aconseja administrar el fármaco después de
la sesión de diálisis.
Solo un estudio realizado en un pequeño número de
pacientes (n = 12) afectos de gota en HD36 utiliza
dosis de 300 mg/día, y observa una reducción sig-
nificativa de los niveles de AU (-3,5 mg/dl), así como
de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad
y triglicéridos.
La benzobromarona está restringida a la hiperuricemia asociada a ERC o a trasplante renal en pacientes que muestren ineficacia o intolerancia al alopurinol y está contraindicada si el FG < 20 ml/min,
debido al riesgo, aunque infrecuente, de toxicidad
hepática grave.
El febuxostat, un nuevo inhibidor de la xantina oxidasa de gran potencia disponible en España desde
2011, tiene la ventaja de que su farmacocinética
es independiente de la función renal y no requiere
ajuste de dosis con FG > 30 ml/min. Sin embargo,
no hay experiencia en pacientes con ERCA ni en
diálisis37.
No todos los estudios epidemiológicos que estudian la asociación entre hiperuricemia y mortalidad
o progresión de la ERC analizan el tratamiento
con hipouricemiantes. En el de Liu4, un 18,1 % al
inicio del estudio estaban en tratamiento con hipouricemiantes, y en el DOPPS14, los pacientes
en tratamiento con alopurinol presentaron menor
riesgo de hiperuricemia (RR 0,28). El único estudio
en DP que analiza el efecto de alopurinol lo hace
sobre la FRR en pacientes en DP23 y, aunque en
los pacientes con hiperuricemia la FRR disminuyó
más rápidamente, el tratamiento con este fármaco
no se relacionó con la preservación de la FRR. No
obstante, la proporción de pacientes en tratamiento con alopurinol fue similar entre el grupo de pacientes con niveles elevados y el grupo con niveles
normales de AU, lo que implica que el alopurinol
no se utilizó de forma adecuada para disminuir los
niveles de AU.
Otro aspecto que se ha de destacar es la existencia de fármacos utilizados con frecuencia en
pacientes con ERC con un discreto efecto hipouricemiante y que pueden ser de interés como
tratamiento coadyuvante en pacientes en los que
estén indicados por su comorbilidad asociada.
Este es el caso del antihipertensivo losartán38, que
reduce los niveles de ácido úrico por un mecanismo independiente del bloqueo de la angiotensina 2, en concreto por interferir con el transporte
de urato en el túbulo proximal. Más aún, en el
análisis post hoc del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan (REENAL)38, cuyos resultados, aunque
69
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
no está realizado en ERCA, podrían extrapolarse,
la reducción de 0,5 mg/dl de AU se asoció con
una disminución del riesgo de evento renal y la
disminución de AU explicó aproximadamente un
20 % del efecto renoprotector del losartán.
Varios estudios han mostrado que el quelante del
fósforo sevelamer tiene un efecto hipouricemiante
en los pacientes en HD39,40. La reducción de los niveles de AU es proporcional a la gravedad de la
hiperuricemia. El mecanismo posiblemente sea mediante la disminución de la absorción entérica del
AU directamente por el sevelamer, de forma similar
a como disminuye los niveles de fósforo.
Puntos clave
• Los estudios en pacientes con ERCA muestran
que la hiperuricemia es un factor de riesgo de
mortalidad y RCV.
• En pacientes con ERCA, la hiperuricemia no ha
mostrado ser un factor de progresión de la enfermedad renal.
• En los pacientes en diálisis, la asociación entre
mortalidad y AU muestra una relación inversa o
curva en forma de J.
• No existen estudios en la ERCA ni en diálisis que
apoyen el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en estos pacientes.
referencias Bibliográficas
1. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB,
Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes
among a population with chronic kidney disease
in a large managed care organization. Arch Intern
Med 2004;164:659-63.
2. Hatch M, Vaziri ND. Enhanced enteric excretion
of urate in rats with chronic renal failure. Clin Sci
1994;86:511-6.
3. Vaziri ND, Freel RW, Hatch M. Effect of chronic
experimental renal insufficiency on urate
metabolism. J Am Soc Nephrol 1995;6:1313-7.
4. Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh S-M, Lin M-Y,
Chiu Y-W, et al. Association of hyperuricemia with
renal outcomes, cardiovascular disease, and
mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8.
5. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ,
Kusek JW, et al. Uric acid and long-term outcomes
in CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:796-803.
6. Chang H-Y, Tung C-W, Lee P-H, Lei C-C, Hsu
Y-C, Chang H-H, et al. Hyperuricemia as an
independent risk factor of chronic kidney disease
in middle-aged and elderly population. Am J
Med Sci 2010;339:509-15.
7. Kanbay M, Yilmaz MI, Sonmez A, Solak Y, Saglam
M, Cakir E, et al. Serum uric acid independently
predicts cardiovascular events in advanced
nephropathy. Am J Nephrol 2012;36:324-31.
8. Caravaca F, Martin MV, Barroso S, Cancho B,
Arrobas M, Luna E, et al. Serum uric acid and
C-reactive protein levels in patients with chronic
kidney disease. Nefrologia 2005;25:645-54.
9. GRER. Informe de diálisis y trasplante 2011.
Disponible en: http://www.senefro.org/modules/
webstructure/files/reercongsen2012.pdf.
70
10.US Renal Data System. USRDS 2011 Annual
Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease
and End-Stage Renal Disease in the United
States. Am J Kidney Dis 2012;59:e1-e420.
11.Chien CC, Yen CS, Wang JJ, Chen HA, Chou
MT, Chu CC, et al. Reverse epidemiology
of hypertension-mortality associations in
hemodialysis patients: a long-term populationbased study. Am J Hypertens 2012;25:900-6.
12.Bowden RG, La Bounty P, Shelmadine B,
Beaujean AA, Wilson RL, Hebert S. Reverse
epidemiology of lipid-death associations in a
cohort of end-stage renal disease patients.
Nephron Clin Pract 2011;119:214-9.
13.Kalantar-Zadeh K, Abbott K, Salahudeen A,
Kilpatrick RD, Horwich TB. Survival advantages
of obesity in dialysis patients. Am J Clin Nutrition
2005;81:543-54.
14.Latif W, Karaboyas A, Tong L, Winchester JF,
Arrington CJ, Pisoni RL, et al. Uric acid levels
and all-cause and cardiovascular mortality in the
hemodialysis population. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:2470-7.
15.Suliman ME, Johnson RJ, García-López E,
Qureshi AR, Molinaei H, Carrero JJ, et al.
J-shaped mortality relationship for uric acid in
CKD. Am J Kidney Dis 2006;48:761-71.
16.Hsu SP, Pai ME, Peng YS, Chiang CK, Ho
TI, Hung KY. Serum uric acid levels show a
‘J-shaped’ association with all cause mortality in
haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2004;19: 457-62.
17.Lee SM, Lee AL, Winters TJ, Tam E, Jaleel M,
Stenvinkel P, et al. Low serum uric acid level is
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
a risk factor for death in incident hemodialysis
patients. Am J Nephrol 2009;29:79-85.
18.Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov
S. Interactions of peroxynitrite with uric acid in the
presence of ascorbate and thiols: Implications
for uncoupling endothelial nitric oxide synthase.
Biochem Pharmacol 2005;70:343-54.
19.Suzuki T, Nishigawara O. Nitrosation of uric acid
induced by nitric oxide under aerobic conditions.
Nitric Oxide 2007;16:266-73.
20 20 D’Marco L, García I, Vega C. Uric acid,
atherosclerosis and vascular calcifications in
chronic kidney disease. Invest Clin 2012;53:52-9.
21.Silverstein DM, Srivaths PR, Mattison P,
Upadhyay K, Midgley L, Moudgil A, et al. Serum
uric acid is associated with high blood pressure in
pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol
2011;26:1123-8.
22.Tang Z, Cheng LT, Li HY, Wang TI. Serum uric
acid and endothelial dysfunction in continuous
ambulatory peritoneal dialysis patients. Am J
Nephrol 2009;29:368-73.
23. Lin CH, Lee WL, Hung YJ, Lee DY, Chen KF, Chi WC,
et al. Prevalence of hyperuricemia and its association
with antihypertensive treatment in hypertensive
patients in Taiwan. Int J Cardiol 2012;156:41-6.
24.Park JT, Kim DK, Chang TL, Kim HW, Chang JH,
Park SY, et al. Uric acid is associated with the
rate of residual renal function decline in peritoneal
dialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2009;24:3520-5.
25.Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease:
clinical course and rarity of new cases. Am J
Kidney Dis 1994;23:347-51.
26.Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D,
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44:706-9.
27.Schreiner O, Wandel E, Himmelsbach F, Galle
PR, Marker-Hermann E. Reduced secretion
of proinflammatory cytokines of monosodium
urate crystal-stimulated monocytes in chronic
renal failure: an explanation for infrequent gout
episodes in chronic renal failure patients?
Nephrol Dial Transplant 2000;15:644-9.
28.Sombolos K, Tsitamidou Z, Kyriazis G, Karagianni
A, Kantaropoulou M, Progia E. Clinical evaluation
of four different high-flux hemodialyzers under
conventional conditions in vivo. Am J Nephrol
1997;17:406-12.
29.Meert N, Eloot S, Schepers E, Lemke H-D,
Dhondt A, Glorieux G, et al. Comparison
of removal capacity of two consecutive
generations of high-flux dialysers during different
treatment modalities. Nephrol Dial Transplant
2011;26:2624-30.
30.Eloot S, Dhondt A, Van Landschoot M, Waterloos
MA, Vanholder R. Removal of water-soluble and
protein-bound solutes with reversed mid-dilution
versus post-dilution haemodiafiltration. Nephrol
Dial Transplant 2012;27:3278-83.
31.Mircescu G, Capusa C, Stoian I, Vârgolici B,
Barbulescu C, Ursea N. Global assessment
of serum antioxidant status in hemodialysis
patients. J Nephrol 2005;18:599-605.
32.Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, RuizCaro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect of
allopurinol in chronic kidney disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:1388-93.
33.Jalal DI, Chonchol M, Chen M, Targher G. Uric
acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney
Dis 2013;61:134-46.
34.Arellano
F,
Sacristan
JA.
Allopurinol
hypersensitivity syndrome: a review. Ann
Pharmacother 1993;27:337-43.
35.Dalbeth N, Stamp L. Allopurinol dosing in renal
impairment: walking the tightrope between
adequate urate lowering and adverse events.
Semin Dial 2007;20:391-5.
36.Shelmadine B, Bowden RG, Wilson RL, Beavers
D, Hartman J. The effects of lowering uric acid
levels using allopurinol on markers of metabolic
syndrome in end-stage renal disease patients:
a pilot study. Anadolu Kardiyol Derg 2009;9: 385-9.
37.Pérez-Ruiz F. Febuxostat: nuevo tratamiento
para la gota. Nefrología Sup Ext 2012;3:16-22.
38.Milao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
in uric acid on renal outcomes during losartan
treatment: a post hoc analysis of the reduction
of endpoints in non-insulin dependent diabetes
mellitus with the Angiontensin II Antagonist
Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
39.Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita
M, Okabe H, et al. Sevelamer decreases serum
uric acid concentration through adsorption of
uric acid in maintenance hemodialysis patients.
Intern Med 2009;48:415-20.
40.Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A, Plone M,
Bommer J, Raggi P, et al. Effects of sevelamer
and calcium-based phosphate binders on uric
acid concentrations in patients undergoing
hemodialysis. A randomized clinical trial. Arthritis
Rheum 2005;52:290-5.
71
Hiperuricemia en pacientes trasplantados
renales
Enrique Morales Ruiz
Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid
Jose María Campistol Plana
Jefe de Servico de Nefrología del Hospital Clinic. Barcelona
Introducción
La hiperuricemia es una complicación muy frecuente
en el paciente con trasplante renal, sobre todo en la
era de la ciclosporina. Su incidencia oscila entre el
50-80 %, frente al 15-20 % observado en el enfermo
con inmunosupresión con azatioprina y esteroides1-3.
El resto de los inmunosupresores actuales tiene un
mínimo efecto sobre el metabolismo del ácido úrico4.
Los niveles de ácido úrico en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina suelen encontrarse en
rangos entre 8-14 mg/dl y los episodios de artritis
gotosa son poco frecuentes, pues se sitúan alrededor del 5-25 % en la mayoría de las series5. La causa
de la hiperuricemia es multifactorial; así, el descenso
de la función renal, la afectación del manejo tubular
del urato, la obesidad, una historia previa de hiperuricemia o gota y el uso de diuréticos son los factores
más destacados3. Sin embargo, la influencia de la
hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto, así
como la prevención y el tratamiento de esta complicación, continúan siendo temas confusos y con
pobre evidencia en la literatura científica del mundo
del trasplante.
Etiopatogenia de la hiperuricemia
en el paciente trasplantado. Papel
de los inmunosupresores
Durante la última década numerosos trabajos científicos han intentado identificar nuevos factores de
riesgo que influyen en el pronóstico del injerto y del
paciente trasplantado. La identificación de estos factores y su papel en el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto es esencial para el empleo de diferentes armas terapéuticas que mejoren la supervivencia
del injerto renal.
En este sentido, existen estudios experimentales y
clínicos que han demostrado que la hiperuricemia
desempeña un papel fundamental en la progresión
de la enfermedad cardiovascular y de la patología
renal. El ácido úrico produce una serie de cambios
en los siguientes ámbitos:
• Induce disfunción endotelial y disminución en la
producción de óxido nítrico6.
• Estimula la proliferación de la célula del músculo
liso vascular y la producción de citocinas proinflamatorias y profibróticas7.
• Se ha asociado con la etiopatogenia de la
hipertensión8.
• Los niveles de ácido úrico se han relacionado
con marcadores inflamatorios como la proteína C
reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor de necrosis tumoral alfa9.
• Incrementos de ácido úrico se han relacionado con
la regulación del sistema renina-angiotensina10.
• Los niveles de ácido úrico se han asociado a la
calcificación de las arterias coronarias y al engrosamiento de la media de la arteria carótida11.
• Un número importante de estudios epidemiológicos han relacionado el ácido úrico como factor
independiente en la asociación con el infarto de
miocardio, el accidente cerebrovascular y todas
las causas de mortalidad cardiovascular12.
73
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
• Los niveles elevados de ácido úrico se han relacionado como factor de riesgo para el desarrollo
de insuficiencia renal, así como factor de progresión de esta13.
• La reducción del ácido úrico con alopurinol se ha
asociado con enlentecimiento de la progresión de
la enfermedad renal y un mejor control de la presión arterial14.
• En animales de experimentación, la hiperuricemia
induce un incremento de la presión intraglomerular
y progresión de la enfermedad renal en animales
monorrenos15. En ratas tratadas con ciclosporina,
la hiperuricemia causa empeoramiento de la hialinosis arteriolar, lesión túbulo-intersticial y acúmulo
de macrófagos en el glomérulo y en el intersticio16.
La hiperuricemia aparece fundamentalmente durante el primer año postrasplante, su incidencia es
superior al 50 % y aumenta hasta el 70 % a los
tres años; este aumento progresivo es paralelo al
de la incidencia de la hipertensión arterial. Como
factores predisponentes se han identificado: el descenso del filtrado glomerular (FG), la administración
de diuréticos, un descenso en la excreción renal de
ácido úrico y niveles elevados de los inhibidores de
la calcineurina17.
Los receptores de un trasplante renal a menudo desarrollan hipertensión y edemas, motivo por el cual
se utilizan diuréticos tiazídicos y de asa. Es conocido
que este tipo de fármacos puede causar hiperuricemia por interferir en el aclaramiento del ácido úrico y
cierto grado de hipovolemia, los cuales contribuyen
a incrementar la reabsorción de úrico en el túbulo5.
Sin embargo, la causa más frecuente de hiperuricemia en el paciente trasplantado es la ciclosporina. Hay pocos estudios en la literatura sobre la
hiperuricemia en la era preciclosporina. Los estudios del manejo del ácido úrico en ausencia de ciclosporina se basan en las anomalías en el manejo
de la reabsorción o excreción del ácido úrico18. A
continuación, comentaremos el papel de los diferentes inmunosupresores sobre el metabolismo del
ácido úrico.
La patogenia de la hiperuricemia en el enfermo
trasplantado en tratamiento con ciclosporina no es
bien conocida y se han postulado dos hipótesis:
en la primera se atribuiría al descenso del FG secundario a la vasoconstricción de la arteriola aferente19 y en la segunda a alteraciones del manejo
tubular del ácido úrico especialmente en presencia de depleción de volumen secundaria al uso de
diuréticos20. Favorecería la primera la asociación
entre niveles de creatinina sérica elevados y la hiperuricemia, pero esta relación no se ha observado
sistemáticamente. Zucher et al.21, midiendo el FG
con métodos más precisos como el aclaramiento
de inulina, observan una correlación de este y los
niveles sanguíneos de ácido úrico en tres grupos
de individuos (enfermos con trasplante renal, enfermos con trasplante de médula ósea y donantes
de riñón), así como la desaparición de la hiperuricemia cuando se suspende la administración de
ciclosporina; por estos motivos concluyen que la
hiperuricemia es debida a la disminución del FG y
no a un trastorno tubular. Sin embargo, estos autores solamente miden la excreción fraccional de
ácido úrico; no hacen otras pruebas de función tubular, y además y fundamentalmente no separan
los enfermos con hiperuricemia respecto de los
normouricémicos, por lo que diferencias en el manejo tubular de estos dos grupos de enfermos podrían pasar desapercibidas. A favor de la segunda
hipótesis, existen muchos datos que apoyan que
la ciclosporina disminuye el aclaramiento de ácido
úrico por el riñón. Estudios realizados con pirazinamida encuentran que la hiperuricemia se relacionaba con un aclaramiento de creatinina descendido,
pero que había también trastornos de la secreción
y reabsorción tubular de úrico22.
Ciclosporina
En cuanto al papel de los diuréticos en la patogenia
de la hiperuricemia, pensamos que tienen una importancia secundaria y que su efecto es sinérgico
o aditivo al de la ciclosporina en su capacidad de
retención de ácido úrico. Si bien es cierto que los
diuréticos pueden ser causa desencadenante de la
hiperuricemia, solamente explicaría su aparición en
menos de la mitad de los casos, mientras que en la
mayor parte habría que buscar otra causa, puesto
que nunca habían sido tratados con ellos.
Entre los efectos secundarios de la ciclosporina se
incluye la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial y la
hiperuricemia. Aproximadamente el 50 % de los que
toman ciclosporina presentan hiperuricemia y un
10 % desarrolla gota3.
En los enfermos con hipertensión arterial esencial,
la hiperuricemia se asoció con descenso del flujo
plasmático renal y alteraciones en el manejo tubular
de ácido úrico, similar a lo observado en los pacientes con trasplante renal, lo que se ha atribuido a la
74
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
afectación de los vasos renales. Podría ocurrir que
el desarrollo de la hiperuricemia fuese debido a los
efectos hemodinámicos renales mediados por la ciclosporina que determinaría un descenso del FG y
una disminución de la excreción del ácido úrico que
se asocia con una tendencia a retener agua y sodio.
El papel del ácido úrico en la patogenia de la hipertensión en la población trasplantada ha sido pobremente estudiado. Estudios preliminares apuntan a
que esta asociación es independiente de la función
renal del injerto. En el estudio de Amstrong et al.,
se encuentran dos interesantes asociaciones: la primera, los sujetos con historia previa de hipertensión
estaban asociados a niveles más elevados de ácido
úrico, y la segunda, aquellos pacientes con niveles
de úrico más elevados precisaban un número mayor
de fármacos hipotensores23.
Existe poca información sobre la influencia de otros
inmunosupresores en el desarrollo de la hiperuricemia y está basada en casos clínicos o en pequeñas
series de pacientes.
Esteroides
Los efectos metabólicos de los esteroides incluyen
hiperlipidemia, retención de sal y de agua, pero no
efectos sobre el metabolismo del ácido úrico. Sin
embargo, este grupo de fármacos puede incrementar el apetito y agravar desórdenes metabólicos previos24.
Azatioprina
No son reconocidos efectos de la azatioprina sobre
el ácido úrico. Sí que debemos conocer la interacción entre el alopurinol y la azatioprina, que incrementa su toxicidad medular y provoca una intensa
leucopenia24. Tampoco se recomienda la administración concomitante de febuxostat con azatioprina25.
Micofenolato mofetil y ácido micofenólico
No son conocidos los efectos de este grupo de fármacos sobre el ácido úrico24. No es necesario ajustar estos fármacos cuando se administran conjuntamente con el alopurinol.
Tacrolimus
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina y tiene
unas propiedades y unos efectos secundarios simi-
lares a los de la ciclosporina, que incluyen nefrotoxicidad e hipertensión. Puede causar hiperuricemia,
pero no se han comunicado casos de gota en pacientes tratados con tacrolimus26. Algunos estudios
han mostrado un efecto beneficioso del tacrolimus
en la hiperuricemia y en la gota en comparación con
la ciclosporina27.
Sirolimus y everolimus
Estudios preclínicos y clínicos con sirolimus no demuestran efectos adversos sobre la función renal;
sin embargo, los efectos secundarios más frecuentes son la hiperlipidemia y los efectos mielotóxicos.
La incidencia de hiperuricemia en pacientes tratados con sirolimus es incierta, porque la mayor
parte de los regímenes inmunosupresores están
basados en la combinación con ciclosporina. Sin
embargo, estudios que comparan terapias inmunosupresoras con ciclosporina frente a terapias
libres de inhibidores de la calcineurina (sirolimus
o everolimus en combinación con azatioprina y
esteroides) muestran niveles de ácido úrico y de
creatinina sérica inferiores en el grupo de pacientes
tratados con sirolimus frente al grupo de pacientes
tratados con ciclosporina, lo que sugiere que el sirolimus tiene un efecto menor sobre el metabolismo del ácido úrico28.
Efecto de la hiperuricemia
en la evolución postrasplante
La hipertensión, la diabetes y, más tardíamente, la
hiperlipidemia son consideradas factores de riesgo para la supervivencia del injerto. Sin embargo,
la mayoría de los estudios se refieren a la hiperuricemia como una complicación de la pérdida de la
función del injerto o un efecto adverso de la ciclosporina, y no como un factor de riesgo.
El impacto de la hiperuricemia sobre la evolución del
postrasplante no ha sido claramente establecido29.
Existe un número escaso de estudios que han evaluado el efecto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y los resultados han sido poco
concluyentes30,31. Es difícil establecer una conexión
clara entre la hiperuricemia y el deterioro de la función renal. La hiperuricemia puede ser consecuencia del progresivo deterioro de la función renal en el
trasplante renal o ser la que contribuya a las lesiones
histológicas del injerto renal (hipertrofia glomerular o
lesiones túbulo-intersticiales)10,32.
75
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Supervivencia del injerto
Existen pocos estudios que evalúen la influencia de
la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto
renal y la mayoría son series cortas de pacientes y
estudios retrospectivos.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del ácido
úrico en una desviación estándar se asoció con un
22 % de disminución del FG; sin embargo, los niveles de ácido úrico basales no fueron predictivos
de la caída del FG en el tiempo33. Gerhardt et al.
analizaron la influencia de los niveles de ácido úrico
en los trasplantados renales y vieron que presentan
una peor supervivencia del injerto renal del 68,8 %
a los cinco años, comparados con el 83,3 % de
los pacientes normouricémicos31. Los investigadores concluyen que la hiperuricemia contribuye a una
peor supervivencia del injerto renal. Este hallazgo
puede ser explicado por la suma de dos mecanismos: la vasculopatía asociada al uso de la ciclosporina y el daño interstiticial del ácido úrico, como
se presentan en los animales de experimentación34.
Hay bastantes similitudes entre las lesiones producidas por la ciclosporina o por el ácido úrico. Ambas causan vasoconstricción, depleción del ácido
nítrico e incremento de los niveles de angiotensina II, arteriolopatía preglomerular e hialinosis y enfermedad intersticial24. En un estudio coreano realizado sobre 281 pacientes trasplantados renales, se
encontró que en aquellos sujetos que desarrollan
hiperuricemia moderada-grave (úrico > 8 mg/dl) en
el postrasplante precoz, durante el primer año, es
un factor de riesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto, cambios del FG o pérdidas
del injerto renal35.
Sin embargo, podemos encontrar otros estudios
como el Symphony donde se pone de manifiesto
que no existe asociación entre los niveles de ácido
úrico y la supervivencia del injerto en los tres primeros años del trasplante36. Akgul et al., en un estudio retrospectivo realizado en 133 trasplantados
renales, no encontraron diferencias en el desarrollo
de nefropatía crónica del injerto durante el seguimiento de los pacientes hiper- o normouricémicos30. Un metaanálisis reciente, a pesar de sus
limitaciones, nos describe diferentes estudios que
analizan los efectos de la hiperuricemia sobre la
función renal del injerto: 1) el FG renal es menor en
el grupo de los pacientes hiperuricémicos; 2) la
creatinina sérica es mayor en el grupo de los pa76
cientes con hiperuricemia; y 3) la nefropatía crónica del injerto y la pérdida del injerto renal era superior en el grupo de pacientes hiperuricémicos frente
a los normouricémicos, lo que implica que la hiperuricemia puede ser considerada como un factor
de riesgo independiente para la disfunción del injerto y su correspondiente pérdida37.
Supervivencia del paciente
En trasplantes renales, los trabajos que han evaluado el aumento de ácido úrico sobre la mortalidad
ofrecen resultados diferentes. En 2010, Haririan et al.
mostraron que un incremento de 1 mg/dl del ácido
úrico aumentaba en un 26 % el riesgo de pérdida del
injerto, pero no el riesgo de muerte. Los resultados
de este estudio sugieren que los niveles de ácido
úrico durante los primeros seis meses postrasplante
son un factor de riesgo independiente para la supervivencia del injerto renal a corto y largo plazo38.
En otro estudio realizado en trasplantados renales,
un ácido úrico por encima de 7,1 mg/dl aumentaba el número de eventos cardiovasculares, aunque
en un grupo de pacientes portadores de trasplante
renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoció
con mayor mortalidad39. Gores et al.40, en un estudio
prospectivo en 262 trasplantados con función renal
normal e inmunosuprimidos con ciclosporina (niveles
entre 100-200 ng/ml) o azatioprina y globulina antilinfocítica, no encontraron diferencias con respecto
a la supervivencia del injerto o del paciente a pesar
de una mayor incidencia (80 %) en el grupo tratado
con ciclosporina. Hiperuricemias graves (ácido úrico
> 14 mg/dl) se observaban en menos del 10 % de
los pacientes. No hubo diferencias con respecto a
los valores de creatinina sérica en los pacientes con
niveles de ácido úrico entre 8 y 14 mg/dl, lo que sugiere que la hiperuricemia asintomática no debería
ser tratada y no tiene un efecto deletéreo sobre la
función renal.
Crisis gotosa en el paciente
trasplantado
A pesar de la alta incidencia de la hiperuricemia, la
artropatía gotosa es rara pero su frecuencia aumenta
con el tiempo de evolución del injerto. Afecta, como
a otros enfermos, a las articulaciones metatarsofalángicas, los codos, las rodillas y las muñecas.
En cuanto a la gota, hay que señalar que, mientras en la población general solo uno de cada
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
30 sujetos hiperuricémicos la desarrolla, en los
pacientes trasplantados lo hace en uno de cada
seis hiperuricémicos tratados con ciclosporina.
Los episodios de gota son menos frecuentes en
los pacientes trasplantados renales (9,6 %) que
en los trasplantados hepáticos (13 %) o cardíacos
(17 %). Las diferencias entre la gota primaria de la
producida por la ciclosporina incluyen el marcado acortamiento del período de la hiperuricemia
asintomática y el menor intervalo de períodos libres de crisis, así como la mayor probabilidad de
que el paciente trasplantado desarrolle tofos3. La
artritis gotosa plantea en el paciente trasplantado
una serie de cuestiones prácticas. Como consecuencia del tratamiento esteroideo crónico, la artritis gotosa suele debutar de forma más solapada.
Asimismo, la existencia de hiperuricemia previa no
es de mucha ayuda en el diagnóstico debido a la
elevada prevalencia en el paciente trasplantado.
Por otro lado, al tratarse de pacientes inmunosuprimidos, hemos de valorar siempre la posibilidad
de que la artritis sea de causa infecciosa. En estos casos, la presentación clínica o la radiología
resultan de escasa rentabilidad; por este motivo,
en todo paciente trasplantado renal con una artritis
aguda ha de intentarse una artrocentesis con o sin
lavado articular41. El líquido sinovial obtenido debe
ser analizado por personal con experiencia en un
microscopio con luz polarizada con compensador
rojo de primer orden.
Tratamiento de la hiperuricemia
(tabla 1)
Las medidas preventivas y el tratamiento farmacológico de los pacientes trasplantados con hiperuricemia no están exentos de numerosas complicaciones. En la actualidad, sigue existiendo un debate
con respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomática en el paciente trasplantado. Dentro de las
diferentes estrategias para el controvertido tratamiento de la hiperuricemia nos encontramos las siguientes medidas:
Tratamiento nutricional
Uno de los mecanismos para el desarrollo de la hiperuricemia es la ingesta excesiva de alimentos ricos
en purinas y de alcohol. El incremento de la hipertensión, la obesidad y la hiperlipidemia también afecta al
mundo del trasplante renal. Después del trasplante
renal, con la mejoría de la calidad de vida, el uso de
esteroides y la recuperación del apetito, el paciente puede incrementar la incidencia de hiperuricemia
por el tipo de dieta realizada24.
Minimización del uso de la ciclosporina
Durante la última década se han propuesto diferentes estrategias para minimizar el efecto de la
nefrotoxicidad de la ciclosporina. Estas estrategias
Tabla 1. Tratamiento de la hiperuricemia y la gota en el paciente trasplantado
Crisis aguda de gota
• Colchicina 0,6 mg/12 horas (según tolerancia) durante 2 días y posteriormente 0,6 mg/24 horas durante 10 días
• Antiinflamatorios no esteroideos durante 4-5 días (control estricto de la función renal)
• Corticoides 20-40 mg/24 horas durante 4-5 días y descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas
• ACTH 40-80 U intramuscularmente (dosis única)
•Experimentación:
– Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1)
– Rinolacept (inhibidor de la IL-1)
– Anticuerpo monoclonal (canakimumab)
Tratamiento de la hiperuricemia
• Medidas generales
–Alimentación
– Control de la presión arterial (losartán, calcioantagonistas)
– Minimización de la ciclosporina
• Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)
– Evitar uso de alopurinol y azatioprina
• Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona)
• Uricosúricos (benziodarona y benzobromarona)
ACTH: hormona adrenocorticotropa; IL: interleucina.
77
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
incluyen la retirada de la ciclosporina, la conversión a
otros agentes no nefrotóxicos (sirolimus o micofenolato mofetil), el descenso de los niveles y la suspensión definitiva de la ciclosporina24.
Control de la presión arterial
La alta incidencia de hipertensión arterial en los pacientes trasplantados se asocia frecuentemente con
niveles elevados de ácido úrico, por lo que se han
realizado pequeños ensayos clínicos que comparan
diferentes terapias que tengan efecto sobre la función renal y los niveles de ácido úrico. Los mecanismos pueden ser a través del efecto directo uricosúrico como el losartán o la mejoría del flujo sanguíneo
renal y del FG como el amlodipino.
Losartán tiene un efecto directo sobre el transporte
del ácido úrico en el túbulo proximal, que incrementa la excreción fraccional de ácido úrico y disminuye los niveles de úrico en los pacientes trasplantados42. Este efecto beneficioso es mayor en los
pacientes sin tratamiento diurético, pero es independiente de la función renal. Un dato interesante
es que esta propiedad uricosúrica es particular del
losartán y no de otros antagonistas del receptor de
la angiotensina II43.
Los calcioantagonistas son fármacos de elección
en el tratamiento hipotensor del paciente trasplantado por su propiedad vasodilatadora preglomerular.
Chanard et al. compararon el efecto de amlodipino
frente a un betabloqueante en pacientes hipertensos y observaron que el amlodipino producía un
descenso del ácido úrico después de 60 días de
tratamiento sin cambios en la excreción del ácido
úrico44.
Tratamiento clásico de la hiperuricemia
y la gota
El tratamiento de la crisis inflamatoria
El tratamiento de la crisis inflamatoria articular aguda
tiene una serie de peculiaridades.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden interferir, al igual que la ciclosporina, con la formación renal de las prostanglandinas, y por tanto
disminuir el flujo renal. Además, cuando se usan
conjuntamente con la ciclosporina tienen un efecto
aditivo, por lo que han de evitarse. Sin embargo, el
uso de AINE durante pocos días en fases agudas
78
puede darse sin grandes efectos adversos y monitorizando la función renal del trasplantado.
La colchicina, en dosis precisas para controlar la
inflamación articular (0,6 mg cada 12 horas el primer y segundo día, y posteriormente 0,6 mg cada
24 horas durante 7-10 días), es una buena opción,
aunque suele producir diarrea a veces importante, por lo que en ocasiones ello limita su uso en
los pacientes trasplantados. En dosis de 0,6 mg/
día puede ser útil en la profilaxis de nuevos episodios. Sin embargo, no es excepcional que la colchicina induzca en pacientes que toman ciclosporina
una miopatía tóxica, que siempre ha de tenerse en
cuenta45. Esta miopatía suele ser indolora, aunque
no siempre, cursar con aumento de enzimas musculares y mejorar de forma paulatina al suspender el
fármaco. El uso de la colchicina puede ser problemático en pacientes en tratamiento con azatioprina
que tengan un recuento leucocitario disminuido.
Otro tratamiento habitual de las crisis inflamatorias
es el uso de corticosteroides, que podrían ser
menos eficaces, dado que la mayor parte de los
pacientes están tomando de forma crónica estos
fármacos. No obstante, una aproximación para el
tratamiento sintomático puede ser un incremento
transitorio hasta 40 mg/día (20-30 mg/día) durante
4-5 días y después un descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas. Sin embargo, debemos
extremar la precaución en el descenso progresivo
del corticoide por el riesgo de rebote de la crisis
gotosa. Una alternativa segura y eficaz en casos
recalcitrantes o con contraindicaciones para otras
medidas, que tengan afectación monoarticular y
sin datos de sospecha de infección, es la aspiración con inyección intraarticular de 10-40 mg de
triamcinolona.
El manejo de la hiperuricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)46.
Aunque en el estudio de Gerhardt los pacientes con
hiperuricemia tratados con alopurinol no mostraban
un efecto beneficioso sobre la supervivencia del paciente o del injerto31, estos fármacos son efectivos
en el tratamiento de la hiperuricemia del paciente
trasplantado, pero si este está en tratamiento con
azatioprina puede producir leucopenia grave, lo que
favorece la aparición de infecciones que ponen en
riesgo la vida del paciente47. Esta situación se produce como consecuencia del acúmulo de la 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina), no
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
transformado al ácido 6-tioúrico, que precisa como
catalizador la xantina oxidasa y que tiene un efecto
mielosupresor muy potente cuando se administra
con inhibidores de la xantina oxidasa. Entre las alternativas propuestas para el uso de los inhibidores de
la xantina oxidasa en casos agudos, se recomienda
la reducción de la dosis del 50 % de la azatioprina,
monitorizar estrechamente el recuento leucocitario
o sustituir la azatioprina por micofenolato mofetil
cuando sea precisa la administración de alopurinol.
El alopurinol puede ser utilizado en el mantenimiento de la hiperuricemia en pacientes gotosos que no
reciben azatioprina y con una función renal aceptable. Se recomienda iniciar dosis de 50 mg/día, con
incrementos de 50 mg cada 3-4 semanas según la
función renal del injerto. El uso de febuxostat no está
recomendado en pacientes trasplantados por falta
de experiencia.
Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona) pueden ser usados en pacientes trasplantados
con función renal normal y sin historia de litiasis renal. Debido a que la sulfinpirazona interfiere con los
niveles de ciclosporina, debe ser monitorizado desde su empleo.
Otra alternativa son los uricosúricos (benziodarona, benzobromarona). No se han encontrado
efectos secundarios con ninguna de estas drogas, por lo que pensamos que la administración
de uricosúricos es la terapia de elección de la hiperuricemia inducida por los anticalcineurínicos48.
Pérez-Ruiz et al. analizaron el efecto del tratamiento
con alopurinol o benzobromarona en una cohorte de
pacientes trasplantados renales. Los pacientes seleccionados tenían una función renal estable (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min) y hiperuricemia
al menos durante los últimos 12 meses, y los investigadores compararon la eficacia de estos dos regímenes de tratamiento. Ambas drogas se mostraron
eficaces y seguras en el manejo de la hiperuricemia;
sin embargo, se observaron unos niveles inferiores y
un mejor control con la benzobromarona. No hubo
diferencias con respecto a la función renal, pero la
incidencia de gota fue menor que en otras series49.
La duración del tratamiento sería durante toda la
vida por el riesgo de recurrencia de las crisis de gota
y de formación de tofos.
Fármacos en investigación: la IL-1 es una de las
más potentes citocinas proinflamatorias resultado
de los mecanismos inmunológicos, activada por
la interacción de los cristales de urato y los leucocitos50. Por este motivo, puede desempeñar un
papel primordial en los síntomas del ataque agudo de gota. Un estudio con un antagonista del receptor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con gota
no trasplantados renales encontró resultados muy
favorables (reducción del dolor) y gran rapidez
(24-48 horas)51. En otros estudios, el efecto de un
inhibidor de la IL-1 (rinolacept) era superior a placebo en un estudio realizado en pacientes gotosos
no trasplantados52 o el anticuerpo monoclonal (canakimumab) era superior a la inyección de triancinolona intramuscular53.
Conceptos clave
• La hiperuricemia es una complicación frecuente
en el paciente trasplantado inmunosuprimido con
ciclosporina.
• La causa de la hiperuricemia en el paciente trasplantado es multifactorial: el descenso del filtrado
glomerular, el manejo tubular del úrico, la historia
previa de hiperuricemia, la obesidad y el uso de
diuréticos son los factores más importantes.
• La ciclosporina puede causar hiperuricemia por
dos mecanismos: por un incremento en la reabsorción proximal de ácido úrico y por el descenso
del filtrado glomerular secundario a la vasoconstricción de la arteriola aferente.
• El impacto de la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto y del paciente no ha sido claramente establecido.
• El losartán tiene un efecto directo sobre el transporte del ácido úrico en el túbulo proximal y disminuye los niveles de ácido úrico.
• En la actualidad sigue existiendo un debate con
respecto al tratamiento de la hiperuricemia asintomática en el paciente trasplantado.
• El tratamiento de la artritis gotosa es complicado
en el paciente trasplantado por las posibles inter­
acciones de los diferentes fármacos empleados
(colchicina, antiinflamatorios no esteroideos, alopurinol) con los inmunosupresores utilizados (ciclosporina, azatioprina, diuréticos).
• Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol
y febuxostat) deben utilizarse con especial cuidado en pacientes que estén recibiendo tratamiento
inmunosupresor con azatioprina por el riesgo de
desarrollar leucopenia.
• En trasplantes renales con función renal normal
pueden emplearse agentes uricosúricos (benziodiarona o benzobromarona).
79
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
referencias Bibliográficas
1. Lin HY, Rocher LL, McQuillan MA, Schmaltz
S, Palella TD, Fox IH. Cyclosporine induced
hyperuricemia and gout. N Engl J Med 1989;321:
287-92.
2. Perico N, Codreanu I, Caruso M, Remuzzi G.
Hyperuricemia in kidney transplantation. Contrib
Nephrol 2005;147:124-31.
3. Clive DM. Renal transplant–associated hyperuricemia
and gout. J Am Soc Nephrol 2000;11:974-9.
4. Abbott KC, Kimmel PL, Dharnidharka V, Oglesby
RJ, Agodoa LY, Caillard S. New-onset gout after
kidney transplantation: incidence, risk factors and
implications. Transplantation 2005;80:1383-91.
5. Noordzij TC, Leunissen KM, Van Hooff JP. Renal
handling of urate and the incidence of gouty
arthritis during cyclosporine and diuretic use.
Transplantation 1991;52:64-7.
6. Gersch C, Palii SP, Kim KM, Angerhofer A,
Johnson RJ, Henderson GN. Inactivation of
nitric oxide by uric acid. Nucleosides Nucleotides
Nucleic Acids 2008;27:967-78.
7. Kang DH, Han L, Ouyang X, Kahn AM, Kanellis
J, Li P, et al. Uric acid causes vascular smooth
muscle cell proliferation by entering cells via
a functional urate transporter. Am J Nephrol
2005;25:425-33.
8. Feig DI, Kang DH, Nakagawa T, Mazzali M,
Johnson RJ. Uric acid and hypertension. Curr
Hypertens Rep 2006;8:111-5.
9. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric
acid-induced C-reactive protein expression:
Implication on cell proliferation and nitric oxide
production of human vascular cells. J Am Soc
Nephrol 2005;16:3553-62.
10.Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY,
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary
renal arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism. Am J Physiol Renal
Physiol 2002;282:F991-7.
11.Santos RD, Nasir K, Orakzai R, Meneghelo
RS, Carvalho JA, Blumenthal RS. Relation of
uric acid levels to presence of coronary artery
calcium detected by electron beam tomography
in men free of symptomatic myocardial ischemia
with versus without the metabolic syndrome. Am
J Cardiol 2007;99:42-5.
12.Fang J, Alderman MH. Serum uric acid
and cardiovascular mortality the NHANES I
epidemiologic follow-up study, 1971-1992.
National Health and Nutrition Examination
Survey. JAMA 2000;283:2404-10.
80
13.Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K,
Takishita S. Significance of hyperuricemia as a
risk factor for developing ESRD in a screened
cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50.
14.Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
allopurinol on blood pressure of adolescents
with newly diagnosed essential hypertension: A
randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
15.Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaría J,
Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Mild hiperuricemia induces vasoconstriction and
maintains glomerular hypertension in normal and
remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47.
16.Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL,
Kang DH, Jefferson JA, et al. Hyperuricemia
exacerbates chronic cyclosporine nephropathy.
Transplantation 2001;71:900-5.
17.Kalantar E, Khalili N, Hossienis MS, Rostami
Z, Einollahi B. Hyperuricemia after renal
transplantation. Transplantation Proc 2011;43:
584-5.
18.Better OS. Tubular dysfunction following kidney
transplantation. Nephron 1980;25:209-13.
19.Hansen JM, Fogh-Andersen N, Leyssac PP,
Strandgaard S. Glomerular and tubular function
in renal transplant patients treated with and
without cyclosporin A. Nephron 1998;80:450-7.
20.Marcén R, Gallego N, Orofino L, Gámez C,
Estepa MR, Sabater J, et al. Impairment of tubular
secretion of urate in renal transplant patients on
cyclosporine. Nephron 1995;70:307-13.
21.Zürcher RM, Bock HA, Thiel G. Hyperuricemia
in cyclosporin-treated patients: a GFR-related
effect. Nephrol Dial Transplant 1996;11:153-8.
22.Cohen SL, Boner G, Rosenfield JB, Schmueli
D, Sperling O, Yusim A, et al. The mechanism
of hiperuricemia in cyclosporin-treated renal
transplant patients. Transplant Proc 1987;19:
1829-30.
23.Armstrong KA, Johnson DW, Campbell SB,
Isbel NM, Hawley CM. Does uric acid have
a pathogenetic role in graft dysfunction and
hypertension in renal transplant recipients?
Transplantation 2005;80:1565-71.
24.Mazzali M. Uric acid and transplantation. Semin
Nephrol 2005;25:50-5.
25.Becker MA. Hyperuricemia and gout in renal
transplant recipients. UpToDate [homepage on
the Internet]. 2009. Disponible en: http://www.
uptodate.com/contents/hyperuricemiaandgout-in-renal-transplant-recipients.
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
26.Pilmore HL, Faire B, Dittmer I. Tacrolimus for
treatment of gout in renal transplantation.
Transplantation 2001;72:1703-5.
27.Kanbay M, Akcay A, Huddam B, Usluogullari
CA, Arat Z, Ozdemir FN, et al. Influence of
cyclosporine and tacrolimus on serum uric acid
levels in stable kidney transplant recipients.
Transplant Proc 2005;37:3119-20.
28.Budde K, Becker T, Arns W, Sommerer C,
Reinke P, Eisenberger U, et al. Everolimusbased, calcineurin-inhibitor-free regimen in
recipients of de-novo kidney transplants: an
open-label, randomised, controlled trial. Lancet
2011;377:837-47.
29.Dimeny EM. Cardiovascular disease after renal
transplantation. Kidney Int Suppl 2002;80:S78-84.
30.Akgul A, Bilgic A, Ibis A, Ozdemir FN, Arat Z,
Haberal M. Is uric acid a predictive factor for
graft dysfunction in renal transplant recipients?
Transplant Proc 2007;39:1023-6.
31.Gerhardt U, Grosse Huttmann M, Hohage H.
Influence of hyperglycemia and hyperuricemia on
long-term transplant survival in kidney transplant
recipients. Clin Transplant 1999;13:375-9.
32.Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Kanellis
J, Watanabe S, Sanchez-Lozada LG, et al.
Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in
the rat. Am J Nephrol 2003;23:2-7.
33.Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo D,
Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal
crónica. Nefrología Sup Ext 2012;3(2):8-15.
34.Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL, Kang
DH, Jefferson JA. Hyperuricemia exacerbates
chronic cyclosporine nephropathy. Transplantation
2001;71:900-5.
35.Min SI, Yun IJ, Kang JM, Park YJ, Min SK,
Ahn C, et al. Moderate-to-severe early-onset
hiperuricemia: a prognostic marker of long
term kidney transplant outcome. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:2584-90.
36.Meier-Kriesche HU, Schold JD, Vanrenterghem
Y, Halloran PF, Ekberg H. Uric acid levels have
no significant effect on renal function in adult
renal transplant recipients: evidence from
the Symphony study. Clin J Am Soc Nephrol
2009;4:1655-60.
37.Huang Y, Li YL, Huang H, Wang L, Yuan WM, Li
J. Effects of hyperuricemia on renal function of
renal transplant recipients: a systematic review
and meta-analysis of cohort studies. PLoS One
2012;7(6):e39457.
38.Haririan A, Noguiera JM, Zandi-Nejad K, Aiyer
R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent
association between serum uric acid and
graft outcomes after kidney transplantation.
Transplantation 2010;89:573-9.
39.Akalin E, Ganeshan SV, Winston J, Muntner
P. Hyperuricemia is associated with the
development of the composite outcomes of
new cardiovascular events and chronic allograft
nephropathy. Transplantation 2008;86:652-8.
40.Gores PF, Fryd DS, Sutherland DE, Najarian
JS, Simmons RL. Hyperuricemia after renal
transplantation. Am J Surg 1988;156:397-400.
41.Sinnot JT, Holt DA. Cryptococcal pyarthrosis
complicatin gouty artritis. South Med J
1989;82:1555-6.
42.Kamper AL, Nielsen AH. Uricosuric effect of
losartan in patients with renal transplants.
Transplantation 2001;72:671-4.
43.Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta
Y, Jutabha P, Cha SH, et al. Molecular identification
of a renal urate anion exchanger that regulates
blood urate levels. Nature 2002;417:447-52.
44.Chanard J, Toupance O, Lavaud S, Hurault
de Ligny B, Bernaud C, Moulin B. Amlodipine
reduces cyclosporine induced hyperuricemia in
hypertensive renal transplant recipients. Nephrol
Dial Transplant 2003;18:2147-53.
45.Simkin PA, Gardner GC. Colchicine use
in cyclosporine treated transplant recipients:
how little is too much? J Rheumatol 2000;27:
1334-7.
46.Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
2005;353:2450-61.
47.Ragab AH, Gilkerson E, Myers M. The effect
of 6-mercaptopurine and allopurinol on
granulopoiesis. Cancer Res 1974;34:2246-9.
48.Zürcher RM, Bock HA, Thiel G. Excellent uricosuric
efficacy of benzbromarone in cyclosporin-Atreated renal transplant patients: a prospective
study. Nephrol Dial Transplant 1994;9:548-51.
49.Perez-Ruiz F, Gómez-Ullate P, Amenábar JJ,
Zarraga S, Calabozo M, Herrero-Beites AM, et al.
Long term efficacy of hyperuricemia treatment in
renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant
2003;18:603-6.
50.Pérez-Ruiz F, Calabozo M, Fernández-López
MJ, Herrero-Beites A, Ruiz-Lucea E, GarcíaErauskin G, et al. Treatment of chronic gout in
patients with renal function impairment: an open,
randomized, actively controlled study. J Clin
Rheumatol 1999;5:49-55.
81
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
51.So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot
study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout.
Arthritis Res Ther 2007;9:R28.
52.Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR,
Murphy F, Bookbinder S, Biedermann S, et al.
The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment
of chronic gouty arthritis: results of a placebocontrolled, monosequence crossover, non-
82
randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum
Dis 2009;68:1613-7.
53.So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, Yücel
AE, Richard D, Murphy V, et al. Canakinumab
for the treatment of acute flares in difficult-totreat gouty arthritis: Results of a multicenter,
phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum
2010;62:3064-76.
Manejo de la hiperuricemia y la gota en
el paciente con enfermedad renal crónica
Pedro Aranda Lara
Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Introducción
Patogénica y clínicamente la hiperuricemia, además de la gota, se asocia con la hipertensión
arterial (HTA) y la enfermedad cardiovascular y
renal 1.
Hace ya más de un siglo que empezaron a establecerse relaciones entre la patología renal, el
ácido úrico (AU) y la gota 2, lo cual está ampliamente justificado por el papel relevante que el
riñón desempeña en el ciclo metabólico del AU.
Mientras la mayor parte del AU procede de su
síntesis endógena en el hígado, el músculo y el
intestino y en menor medida de la ingesta dietética (~ 20 %), siendo catabolizado por la enzima
xantina oxidasa (XO), su eliminación es dual por
las heces (1/3) y sobre todo por la vía renal (2/3)
mediante un mecanismo múltiple y complejo
que supone: filtración glomerular, reabsorción
tubular proximal, secreción tubular y, por último, reabsorción tubular postsecretora, de
modo que se elimina alrededor del 10 % del AU
filtrado. Todos estos mecanismos son influenciables por un gran número de factores, tales
como: cambios en el pH o en el volumen urinario, volumen de líquido extracelular, factores
hormonales o deterioro de la función renal, los
cuales van a facilitar la existencia de hiperuricemia, definida como valores de AU superiores a
7 mg/dl 3,4.
Relevancia clínica de la hiperuricemia
como agente contribuyente a la
patología renal
El hecho de ser el riñón la vía fundamental de la
excreción del AU facilita que la hiperuricemia, además de ser el determinante de la manifestación
clínica de la artritis gotosa aguda (y con mucha
menor frecuencia tras la aparición del tratamiento hipouricemiante de la gota tofácea), también
contribuya etiopatogénica y fisiopatológicamente
al desarrollo y aparición de varios cuadros patológicos renales: litiasis renal úrica y nefropatía aguda
y crónica por AU5,6.
Someramente hay que comentar que, en general, la litiasis úrica supone entre 5-10 % de las
formas de litiasis renal, que aparece tanto en el
contexto de la hiperuricemia como de la hiperuricosuria aislada y que es, de manera especial,
favorecida por la coexistencia con infección urinaria, la contracción de volumen plasmático o el
pH urinario ácido 7. La nefropatía aguda por AU
es una forma de fracaso renal agudo obstructivo,
consecuencia casi en su totalidad de la precipitación intratubular de grandes cantidades filtradas de AU, con el consiguiente efecto tóxico y
obstructivo, en el contexto de cuadros clínicos
que cursan con marcada lisis celular y liberación
de ácidos nucleicos y su transformación en AU7.
Más raramente el fracaso renal agudo obstructi83
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
vo es consecuencia de litiasis ureteral, promovida
por la movilización de cálculos de AU, en pacientes monorrenos o con riñón único funcionante y
cuyo tratamiento es la extracción quirúrgica del
cálculo.
La disfunción renal crónica puede aparecer en pacientes con gota articular crónica y se caracteriza
por hallazgos anatomopatológicos que incluyen la
presencia de cristales de urato monosódico (UMS)
en el intersticio renal junto a lesiones de glomerulosclerosis y fibrosis túbulo-intersticial (la conocida
como nefropatía crónica por AU)7,8. Este cuadro es
cronopatológica y, en parte, fisiopatológicamente
diferente al que presentan pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) e hiperuricemia y que pueden o no desarrollar secundariamente episodios
de gota articular. Asimismo, aunque faltan estudios
más amplios que permitan elucidar el papel del AU
en el desarrollo y la progresión del daño renal crónico en los pacientes con hiperuricemia asintomática, no obstante, existen numerosas evidencias epidemiológicas, experimentales y terapéuticas que
sustentan esta relación. Así, son múltiples los estudios epidemiológicos9-12 y experimentales13-18 que
establecen nexos fisiopatológicos entre la uricemia,
la HTA y el daño renal parenquimatoso, como asimismo estudios de intervención que relacionan el
uso de agentes hipouricemiantes con el enlentecimiento en la progresión de la enfermedad renal
crónica (ERC)19-22.
El análisis de estos resultados inclina a recomendar el tratamiento de la hiperuricemia asintomática,
sobre todo con niveles de AU por encima de 8 mg/
dl, en pacientes con ERC (grado de evidencia Ib,
grado de recomendación B)5,6.
Consideraciones sobre medidas
generales para el control de
la uricemia en el paciente con
enfermedad renal crónica
Antes de entrar en el manejo terapéutico con
fármacos hipouricemiantes en el paciente con ERC
y sus diversas manifestaciones clínicas, incidiremos en la importancia de las medidas higiénicodietéticas comunes a todos los estados hiperuricé­
micos, así como en aspectos particulares relacionados con el tratamiento en cada cuadro clínico (artritis gotosa, litiasis úrica y nefropatía aguda/
crónica por AU).
84
Manejo terapéutico de la artritis gotosa
aguda en el paciente con enfermedad renal
crónica
La presencia de ERC, sobre todo a partir de un estadio 3, es uno de los factores involucrados en el
aumento de la prevalencia de artritis aguda gotosa en estos pacientes (entre 5-14 % en pacientes
con estadio 3-4, cuyos mecanismos no están bien
definidos, y con tendencia a disminuir muy significativamente con la entrada en diálisis. De más rara
observación en la actualidad en estos pacientes es
la gota tofácea)23. En la aparición de las crisis intervienen tanto un aumento en la ingesta dietética o
en la síntesis endógena de purinas como una disminución en la excreción urinaria de UMS o un aumento de su reabsorción tubular, por lo que la caída
en el filtrado glomerular (FG) es un factor claramente favorecedor de hiperuricemia en la ERC. La determinación del aclaramiento de AU parece fiable
para determinar si la causa de la hiperuricemia es
un déficit de filtración glomerular (aclaramiento de
AU bajo y excreción fraccionada alta) o si además
el paciente sufre una disfunción tubular per se o inducida por fármacos (diuréticos y ciclosporina, los
más usuales)3.
El objetivo fundamental del tratamiento es disolver
los cristales articulares de UMS o prevenir su formación, para lo cual es primordial «normalizar» la
uricemia manteniéndola por debajo del punto de
saturación (< 6 mg/dl) para el UMS3,4. Al mismo
tiempo, se debe actuar terapéuticamente para el
alivio rápido del dolor y la inflamación en la fase
aguda, y cuando es necesario para la eliminación
de los tofos. En cualquier circunstancia, siempre
se debe considerar el estadio de la ERC para ajustar la dosis de los fármacos al grado de función
residual, así como evitar aquellos que por su nefrotoxicidad lo requieran3,4. El reposo de la articulación y la administración de frío son, junto con el
uso de antiinflamatorios y colchicina, medidas de
aplicación inmediata. En casos adecuados, la aspiración de líquido articular ayuda a hacer remitir la
sintomatología álgida. El control del exceso ponderal y las medidas dietéticas (ingesta abundante
de agua, supresión del consumo de bebidas alcohólicas, incluida la cerveza, o edulcoradas con
fructosa, así como una reducción del consumo
proteico y de alimentos ricos en purinas), aunque
no reducen la uricemia más del 20 %, son muy
recomendables en la fase aguda y como profilaxis
crónica3,4,24.
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica
Otro aspecto terapéutico de gran importancia en
el manejo general de la hiperuricemia, de especial
relevancia en el paciente con ERC, es interrumpir
(o reajustar la dosis) aquellos tratamientos hiperuricemiantes tomados por el paciente e igualmente
corregir las situaciones clínicas (tales como ayuno,
traumatismos, descontrol lipídico y estados hiper­
insulinémicos) que tienden a aumentar los niveles
de AU.
Durante las crisis son esenciales, con las debidas
precauciones y ajustes de dosis, tanto la colchicina como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La administración de colchicina debe reducirse a la
mitad de la dosis habitual en caso de ERC estadio
3-4, y se ha de pautar 0,5 mg cada 8 horas al inicio, con reducción a 0,5 mg cada 24 horas a los
4-5 días. Debe evitarse su uso en pacientes con IRC
muy avanzada o diálisis (no es dializable)3,4,25,26,27. Las
mismas precauciones deben tomarse con pacientes
trasplantados renales si presentan algún grado de
disfunción renal o están tratados con ciclosporina o
azatioprina, ya que ambas reducen el aclaramiento de colchicina25,26. Por las mismas razones no es
aconsejable la profilaxis de la gota con colchicina.
Solo en pacientes con FG entre 60-45 ml/min podrían emplearse dosis reducidas (0,25-0,50 mg/día)
y por períodos lo más cortos posibles26.
Aunque los AINE son altamente eficaces en estos
pacientes, no podemos olvidar sus efectos negativos sobre la función renal, el descontrol de la HTA e
incluso la posibilidad de provocar fracaso renal agudo, así como sus efectos adversos gastrointestinales26,27. En caso de ser prescritos, debe reducirse la
dosis diaria y el tiempo de empleo al mínimo exigido
para reducir la sintomatología del paciente25-27. La
posibilidad de uso en estos pacientes de inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 podría ser una alternativa, si no hay otras contraindicaciones, ya que,
en dosis bajas, parecen afectar con menos intensidad la función renal, al tiempo que presentan menor
incidencia de sangrado digestivo y menor número
de interferencias medicamentosas28. Una opción a
las anteriores serían los corticosteroides, ya sean en
inyección intraarticular o por vía oral o parenteral3,4,26.
En cualquier caso, es evidente que el uso de estos
agentes debe individualizarse y que ha de dominar la
regla: «la dosis más baja, el tratamiento más corto».
Una opción prometedora para el tratamiento de los
pacientes con ERC y gota refractaria o contraindicación para el uso de colchicina, AINE y esteroides
por su potente acción antiinflamatoria sería el uso de
inhibidores de la interleucina 1 (IL-1), como anakinra
(antagonista recombinante del receptor IL-1), rilonacet (inhibidor de IL-1 alfa y beta) o canakinumab
(anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1 beta)29. No
obstante, en el momento presente, su elevado coste
y la escasa evidencia disponible limitan en extremo
su uso en estos pacientes.
Consideraciones sobre el manejo de la litiasis
renal hiperuricosúrica en el paciente con
enfermedad renal crónica
Además del uso de inhibidores de la XO, en dosis
crecientes y ajustadas individualmente según el estadio de la ERC y el tipo de fármaco, en esta situación son de aplicación las medidas higiénico-dietéticas reseñadas en el apartado anterior, con especial
hincapié en tres aspectos importantes: 1) mantener
una diuresis elevada mediante una ingesta líquida
abundante; 2) alcalinizar la orina; y 3) evitar agentes
farmacológicos uricosúricos, como benzobromarona. Igualmente, dado que existen otras alternativas
terapéuticas, fármacos con actividad uricosúrica,
como losartán o fenofibrato3,30,31.
Manejo terapéutico de la nefropatía aguda
por ácido úrico en el paciente con enfermedad
renal crónica
Aparte de las consideraciones propias de la situación de ERC en cuanto al uso de hipouricemiantes y
medidas de protección funcional renal, el manejo de
las situaciones clínicas que cursan con una excesiva
producción de AU y dan lugar a un cuadro de fracaso renal agudo, así como las medidas profilácticas
en pacientes proclives a su desarrollo, serán tratados amplia y específicamente en otro capítulo.
Consideraciones sobre la actuación
terapéutica en el paciente con enfermedad
renal crónica y nefropatía crónica por ácido
úrico
Como previamente comentamos, en la práctica clínica podemos encontrar dos formas de nefropatía
crónica por AU. De una parte, el paciente con artritis
gotosa crónica (tofácea o no) que desarrolla IRC; y,
de otra parte, el paciente con IRC de distinta etiología y grado de gravedad (estadios 3-4 de ERC) y
niveles elevados de AU, en los cuales existe un importante cuerpo de evidencia para considerar que la
hiperuricemia pudiera contribuir a la progresión del
85
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
daño renal. En ambas situaciones, el objetivo terapéutico fundamental sería reducir la uricemia en orden a conseguir una estabilización o enlentecimiento
en la progresión hacia la IRC terminal.
De forma general, todos estos pacientes serían tributarios de la aplicación de las medidas higiénicodietéticas dirigidas, de un lado, a reducir la uricemia
y señaladas en el apartado Manejo terapéutico de
la artritis gotosa aguda en el paciente con enfermedad renal crónica; y, de otro, de aquellas usualmente
prescritas para retrasar la progresión del daño renal.
Asimismo, deben evitarse o en todo caso reducirse los fármacos con efecto hiperuricemiante, sobre
todo los diuréticos de asa, y controlar aquellas comorbilidades (obesidad, diabetes, HTA, insuficiencia
cardíaca, etc.) que favorecen el aumento de los niveles de AU.
Empleo de hipouricemiantes
en el paciente con enfermedad
renal crónica
En estos pacientes, la finalidad del uso de agentes
hipouricemiantes es, además de prevenir posibles
episodios de gota y el riesgo de litiasis úrica, reducir
la contribución de la hiperuricemia a la progresión
del daño renal y, de acuerdo con muchas evidencias1,3,4,32, del daño cardiovascular.
Aunque aún son necesarios más estudios para dilucidar de forma definitiva el papel del AU en el desarrollo y progresión de la ERC, no obstante, en la
mayoría de estos pacientes el tratamiento de la hiperuricemia debería ser crónico tanto en presencia
de gota como en aquellos sujetos con ERC en los
que, luego de corregir tratamientos o situaciones
clínicas favorecedoras, mantuvieran valores de AU
superiores a 8 mg/dl (grado de evidencia 1b, grado
de recomendación B)5,6. Por otro lado, su aplicación
debe ser individualizada en la selección de los fármacos hipouricemiantes, en el ajuste de su dosis y
en su inicio progresivo, a fin de evitar movilizaciones
importantes de AU que pudieran precipitar una crisis
gotosa4,5. Ante un episodio de gota en estos pacientes, los hipouricemiantes deben mantenerse en el
caso de estar ya en tratamiento o, por el contrario,
de nueva instauración iniciarse progresivamente dos
o tres semanas después del episodio agudo. En la
tabla 1 se listan los agentes hipouricemiantes y su
dosificación en presencia de ERC.
86
Tabla 1. Hipouricemiantes: dosificación en
presencia de enfermedad renal crónica
•Hiperuricosúricos:
–Benzobromarona:
- Dosis media 100 mg/día (rango 50-200 mg/día,
según FG)
- Uso limitado a pacientes no respondedores o
intolerantes a inhibidores XO
• Inhibidores XO:
– Alopurinol: ajuste progresivo según FG (ml/min):
< 60: 200 mg/día; < 30: 100 mg/día. ERC estadio
4-5: 100 mg cada 48-72 horas
– Febuxostat: 80 mg/día hasta FG 30 ml/min.
- Posibilidad, con control, de aumentar a
120 mg/día. Oficialmente no recomendado con
FG < 30 ml/min, diálisis o trasplante
- Con ambos agentes: inicio gradual y profilaxis
con dosis bajas de colchicina (0,5 mg/día)
• Ureasa recombinante:
– Pegloticasa: dosis promedio 8 mg intravenosos
cada 2-4 semanas. No requiere ajuste de dosis.
- Exige monitorización de la infusión intravenosa
por sus graves y frecuentes efectos
secundarios
ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular;
XO: xantina oxidasa.
Empleo de hiperuricosúricos en el paciente
con enfermedad renal crónica
Los fármacos que inhiben la reabsorción tubular
proximal de AU incrementando su excreción renal
son probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona,
de los cuales solo el último está aceptado para su
uso clínico en España.
La eficacia de la benzobromarona, aunque puede
utilizarse en pacientes con IRC ligera-moderada,
está muy reducida en pacientes con FG < 20 ml/min
y su uso está limitado a pacientes en tratamiento
concomitante con salicilatos en dosis bajas, no
respondedores o intolerantes al tratamiento con
alopurinol o febuxostat en gota grave3,4,33,34. Su dosis media en estos casos es de 100 mg/día, con
rango entre 50 y 200 mg según el FG. Su administración debe acompañarse de un aporte de 2-3 litros de líquidos y alcalinización de la orina para
prevenir el desarrollo de litiasis úrica4,34. La benzobromarona está contraindicada en pacientes con
uricuria > 700 mg/día, disfunción hepática, porfiria
hepática, uso concomitante con tuberculostáticos,
trasplantados en tratamiento con azatioprina o
alergia a ella33,34.
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica
La Agencia Española del Medicamento (EMEA)
suspendió hace años el uso de asociaciones
en dosis fijas de benzobromarona y alopurinol
por presentar un desfavorable balance riesgobeneficio.
Debemos apuntar solo que en pacientes con
ERC y comorbilidades asociadas, en los que estén indicados, pueden utilizarse por su acción
uricosúrica agentes como losartán, fenofibrato o
atorvastatina30,31,35.
Hipouricemiantes inhibidores de la xantina
oxidasa en el paciente con enfermedad renal
crónica
Alopurinol
En la actualidad es el agente más utilizado en el
manejo de la hiperuricemia36, pues la dosis de
300 mg/día consigue niveles de AU < 6 mg/dl en
aproximadamente el 40 % de los pacientes con niveles superiores a 8 mg/dl7,36.
Aunque es precisa una confirmación clínica más
amplia, el uso de alopurinol en el tratamiento de
los pacientes con ERC ha demostrado beneficios
en cuanto a un mejor control de la presión arterial
(PA) y en la progresión del daño renal tanto en
pacientes con función renal normal20 como con alteración funcional renal18,19,22, y se han observado
efectos contrarios con aumento de la PA y mayor
ritmo de progresión de la ERC tras la supresión
de alopurinol en pacientes que no recibían bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona37. Incluso algún estudio ha puesto de
manifiesto en estos pacientes beneficios en la regresión del daño cardiovascular en cuanto a reducir la masa ventricular izquierda y mejorar la disfunción endotelial y la rigidez de la pared arterial
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda
y ERC38.
Estos estudios experimentales y su eficacia probada en la reducción de los niveles de AU3-6,34 hacen
de alopurinol una excelente arma terapéutica en
el paciente hiperuricémico con ERC. No obstante, en estos pacientes su administración requiere
tener en cuenta sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas según distintos grados o
estadios de IRC39. Estas características hacen que
la dosis usual de 300 mg/día deba ser ajustada
al grado de disfunción renal y reducirse progresi-
vamente a 200 mg para FG por debajo de 60 ml/
min, 100 mg/día si el FG es menor de 30 ml/min, y
en caso de IRC más avanzada, la misma dosis de
100 mg cada 48-72 horas3,4,26,33,34,36.
Además del ajuste de dosis, en los pacientes con
antecedentes de episodios de artritis gotosa, el
inicio del tratamiento debería acompañarse de
una buena hidratación y del uso profiláctico de
dosis bajas (0,5 mg diarios) de colchicina durante
2-4 semanas4,7,26,34,36.
Entre 3-10 % de los pacientes que toman alopurinol suelen presentar efectos secundarios, porcentaje que se incrementa sustancialmente en aquellos
con ERC, de manera especial si toman diuréticos4,26,33,34,36 o no se ajusta debidamente la dosis.
Estos efectos secundarios requieren, en general,
la supresión del tratamiento e incluyen trastornos
gastrointestinales, reacciones cutáneas (incluidos
síndrome de Stevens-Johnson y de Lyell), hepatitis
granulomatosa, nefritis intersticial aguda4,7,26,34,36 o
cuadros de depresión medular con agranulocitosis
(sobre todo en pacientes que concomitantemente
reciben fármacos con posibilidad de ocasionar esta
reacción7).
Febuxostat
Aprobado por la EMEA en 2008, febuxostat es un
potente inhibidor selectivo de ambas isoformas
(oxidada y reducida) de la XO con gran efecto, dependiente de la dosis, reductor de la uricemia 40-42.
Febuxostat se elimina por vía hepática y renal, lo
que ofrece ventajas para su empleo en el paciente
con ERC frente a alopurinol, cuyo metabolito activo
alarga significativamente su vida media en este tipo
de pacientes34.
Por sus características, febuxostat no precisa
ajuste de dosis en pacientes con FG > 30ml/min,
si bien no se recomienda en pacientes con ERC
4-5, incluido el trasplante renal, por falta de datos de eficacia y seguridad procedentes de los
estudios.
Si se compara con alopurinol, su eficacia clínica en porcentajes de pacientes con objetivo de
AU < 6 mg/dl fue, a corto y largo plazo, superior,
incluidos los pacientes con ERC seguidos en los
distintos estudios43-47. Aunque los estudios experimentales disponibles son escasos, existen datos
prometedores acerca del posible papel de febuxos87
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
tat en favorecer el enlentecimiento en la progresión
de la ERC20.
especialmente tufosa, o individuos con intolerabilidad a alopurinol y febuxostat.
Las crisis gotosas al inicio del tratamiento son el
efecto secundario más frecuente, por lo que, como
se ha comentado en el caso de alopurinol, los pacientes deben ser tratados profilácticamente de forma preferencial mejor con dosis bajas de colchicina
que con AINE, habida cuenta de sus efectos negativos sobre la función renal.
Su administración es intravenosa en dosis medias de 8 mg cada 2-4 semanas, y experimenta
una tendencia a incrementar su vida media con el
tratamiento.
La monitorización del tratamiento con febuxostat
debe ser más estrecha en pacientes con ERC que
concomitantemente presenten alteraciones de la
función tiroidea (se ha observado aumento de la hormona tireotrofin estimulante) o alteraciones enzimáticas hepáticas34,41,42,46. Asimismo, no se recomienda
su uso en pacientes con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca congestiva hasta disponer de
datos de seguridad con mayor número de pacientes
y tratamiento a más largo plazo.
Pegloticasa
Es una ureasa recombinante porcina conjugada con
polietilenglicol, que permite la degradación de AU a
alantoína, metabolito inerte de las purinas y 5-10 veces más soluble que AU4,48, aprobada en 2010 por
la Food and Drug Adminstration y en fase de registro
por la EMEA, e indicada en casos de gota refractaria,
Aunque en los estudios disponibles su eficacia
clínica es elevada en pacientes con gota refractaria (aproximadamente un 40 % de los pacientes consiguen niveles de AU < 6 mg/dl) 49 y no
se requiere ajuste en caso de IRC48, no obstante
la elevada incidencia de gota aguda (80 %), su
deficiente perfil de tolerabilidad clínica (más del
60 % presentan reacciones de hipersensibilidad a
la infusión intravenosa con reacciones urticariales
pruriginosas) y su elevado precio limitan grandemente su uso48-50.
En resumen, el tratamiento hipouricemiante en
pacientes con ERC resulta altamente eficaz y seguro, pero requiere de ajustes a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
distintos agentes hipouricemiantes y el grado de
disfunción renal.
Aunque los resultados disponibles son prometedores, son necesarios más estudios que definitivamente clarifiquen el papel renoprotector de los hipouricemiantes en el paciente con ERC.
referencias Bibliográficas
1. Johnson R, Kang DH, Feig D. Is there a
pathogenetic role for uric acid in hypertension and
cardiovascular and renal disease? Hypertension
2003;41:1183-90.
2. Davis N. The cardiovascular and renal relations
and manifestations of gout. JAMA 1897;29:261-2.
3. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
based recommendations for gout. Part II:
Management report of a task force of the EULAR
Standing Committee for Interventional Clinical
Studies including Therapeutics (ESCISIT). Ann
Rheum Dis 2006;65:1321-4.
4. Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC 3rd,
Basile J, Bass L, Cole B, et al. European League
against Rheumatism. 2011 recommendations
for the diagnosis and management of gout and
88
5.
6.
7.
8.
9.
hyperuricemia. Postgrad Med 2011;(Suppl 1):
3-36.
Weiner DE, Tighionar TH, Elsayed E, Griffith
JL, Salen DN, Levey AS. Uric acid and incident
kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19(6):
1203-11.
Chonchol M, Shlipak MG, Kazt R, Sarnak MJ,
Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of
uric acid with progression of kidney disease. Am
J Kidney Dis 2007;50(2):239-47.
Baker JF, Schumacher RH. Update on gout and
hyperuricemia. Int J Clin Pract 2010;64(3): 371-7.
Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout.
Medicine (Baltimore) 1960;39:405-67.
Feig DI. Uric acid-a novel mediator and marker of
risk in chronic kidney disease? Curr Op Nephrol
Hypertens 2009;18(6):526-30.
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica
10.Iseki K, Ikemiya Y, Inone T, Iseki C, Kinjo K,
Takhesita S. Significance of hyperuricemia as a
risk factor for developing ESRD in a screening
cohort. Am J kidney Dis 2004;44:642-50.
11.Hsu CY, Iribarren C, McCullogh CE, Darbiman J,
Co AS. Risk factors for end stage renal disease:
25-year follow up. Arch Int Med 2004;169:34250.
12.Bellomo G, Venanzi S, Verdura C. Association
of uric acid with change in kidney function in
healthy normotensive individuals. Am J Kidney
Dis 2010;56(2):264-72.
13.Kang DH, Nakagawa T, Feng L. A role for uric
acid in the progression of renal disease. J Am
Soc Nephrol 2002;13(12):2888-97.
14.Sanchez-Lozada LE, Tapia E, Santamaria J,
Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
Mild hyperuricemia induces vasoconstriction
and maintains glomerular hyperfiltration in
normal and remnant kidney rats. Kidney Int
2005;67(1):237-47.
15.Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Rodríguez-Iturbe
B, Johnson RI, Herrera-Acosta J. Hemodynamics
of hyperuricemia. Semin Nephrol 2005;25(1):1924.
16.Mené P, Punzo G. Uric acid: bystander or culprit
in hypertension and progressive renal disease? J
Hypertens 2008;26(11):2085-92.
17.Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Vlassopoulos
D. New insigths into uric acid effects on the
progression and prognosis of chronic kidney
disease. Ren Fail 2012;34(4):510-20.
18.Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo
D, Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad
renal crónica. Nefrología Supl Ext 2012;3(2):815.
19.Sin YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of
allopurinol in slowing the progression of renal
disease through its ability to lower serum uric
acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
20.Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turquet
F, Baybek N, et al. Effect of treatment of
hyperuricemia with allopurinol on blood pressure,
creatinine clearance and proteinuria in patients
with normal renal function. Int Urol Nephrol
2007;39:1227-33.
21.Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, Franco M,
Wesale JL, Zhao L, et al. Effect of febuxostat on the
progression of renal disease in 5/6 nephrectomy
rats with and without hyperuricemia. Nephron
Physiol 2008;108:69-78.
22.Goicoechea M, García de Vinuesa S, Verdalles
V, Ruiz C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effects
of allopurinol in chronic disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:1388-93.
23.Ohno I, Ichida K, Okabe M, Hikita M, Uetake D,
Kumura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
patients with end-stage renal disease in Japan.
Intern Med 2005;44(7):706-9.
24.Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett N,
Curham G. Purine-rich foods, dairy and protein
intake and the risk of gout in men. N Engl J Med
2004;350:1093-103.
25.Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
levels and incident chronic disease in patients
with type 2 diabetes and preserved kidney
function. Diabetes 2012;35:99-104.
26.Terkeltaub RA. Gout. N Engl J Med 2003;349:
1647-55.
27.López Jiménez M, García Puig J. Gota úrica.
Med Clin 2004;123(4):138-42.
28.Fam AG. Treating acute gouty arthritis with
selective COX-2 inhibitors. BMJ 2002;325:
980-2.
29.Luño J, Goicoechea M, García de Vinuesa S.
Introducción: avances en el tratamiento de la
gota. Nefrologia Sup Ext 2012;3(2):1-7.
30.García Puig J, Mateos F, Burn A, Ortega R,
Rodríguez F, Dal-Ré R. Effect of eprosartan
and losartan on uric acid metabolism in patients
with essential hypertension. J Hypertens 1999;17:
1033-9.
31.Bastow MD, Durrington PN, Ishola M.
Hypertriglyceridemia and hyperuricemia: effects
of two fibric acid derivatives in a double-blind,
placebo-controlled trial. Metabolism 1998;37:
217-20.
32.Viazzi F, Leoncini G, Ratto E, Pntremoli R. Serum
uric acid as a risk factor for cardiovascular and
renal disease: An old controversy revived. J Clin
Hypertens 2006;8:510-8.
33.López Jiménez M. Tratamiento de la gota. Rev
Clin Esp 1999;199:840-6.
34.Neogy T. Clinical practice: Gout. N Engl J Med
2011;364(5):443-52.
35.Pérez Ruiz F. New treatments for gout. Joint
Bone Spine 2007;74(4):313-5.
36.Ridr TG, Jordan KM. The modern management
of gout. Rheumatology 2010;49(1):5-14.
37.Ohno I. Relationship between hyperuricemia and
chronic kidney disease. Nucleosides Nucleotides
Nucleic Acids 2011;30(12):1039-44.
38.Kai MP, Ang DS, Gandy SJ. Allopurinol benefits on
left ventricular mass and endothelial dysfunction
89
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
in chronic kidney disease J Am Soc Nephrol
2011;22:1382-9.
39.Day Ro, Graham GG, Hicks M, Mclahlan
AJ, Stocker SL, Williams KM. Clinical
pharmacokinetics and pharmacodynamics of
allopurinol and oxypurinol. Clin Pharmacokinet
2007;46:623-44.
40.Pérez Ruiz F, Schlesinger N. Febuxostat, a novel
drug for the treatment of hyperuricemia of gout.
Future Rheumatol 2008;5:421-7.
41.Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for
hyperuricemia in gout. Rheumatology 2009;48
(Suppl 2):ii15-9.
42.Love BL, Barrows R, Veverka A, Sniider KM.
Urate-lowering therapy for gout: focus on
febuxostat. Pharmacotherapy 2010;30(6):594608.
43.Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,
Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The
urate-lowering efficacy and safety of febuxostat
in the treatment of the hyperuricemia of
gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther
2010;12(2):R63.
44.Schumacher HR, Becker MA, Wortmam RL,
MacDonald PA, Hunt B, Streit J, et al. Effects
of febuxostat versus allopurinol and placebo
in reducing serum urate in subjects with
hyperuricemia and gout:a 28-week, phase III,
90
randomised, double-blind parallel group trial.
Arthritis Rheum 2008;15(11):1540-8.
45.Becker MA, Schumacher RL, Wortmam RL,
MacDonald PA, Eustau D, Palo WA, et al.
Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Eng J Med
2005;353(23):2450-61.
46.Schumacker HR, Becker MA, Lloyd E, MacDonald
PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment
of gout. Rheumatology 2009;48(2):188-94.
47.Becker MA, Schumacher RH, MacDonald PA,
Lloyd E, Lademacher C. Clinical efficacy and
safety of successful long-term urate lowering
with febuxostat or allopurinol in subjects with
gout. J Rheumatol 2009;36(6):1273-82.
48.Lyseng-Williamson K. Pegloticase: In-treatment
refractory chronic gout. Drugs 2011;71(16):217992.
49.Ganson NJ, Kelly SJ, Sacarlett E, Sundy JS,
Kershfield MS. Control of hyperuricemia in
subjects with refractory gout, and induction of
pegloticase (PG) therapy: pooled results from
GOUT 1 and GOUT 2PG phase III, randomised,
double-blind, placebo-controlled trials. Arthritis
Rheum 2008;58:S176.
50.Shannon JA, Cole SW. Pegloticase: a novel
agent for the treatment of refractory gout. Ann
Pharmacotherap 2012;46:368-76.
Hiperuricemia y litiasis renal
Félix Grases
Director del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Director del Instituto
Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (IUNICS). Catedrático de
la Universidad de las Islas Baleares
Antonia Costa-Bauza
Subdirectora del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Profesora Titular
de la Universidad de las Islas Baleares
Introducción
Los cálculos renales de ácido úrico se forman fundamentalmente en individuos con valores de pH urinario bajos (ácido), aunque en muchos casos con
concentraciones urinarias de ácido úrico normales.
Se sabe que los pacientes con gota, obesidad, diabetes o síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de formación de cálculos de ácido úrico debido
a la excreción de una orina anormalmente ácida1. La
producción excesiva de urato asociada a lisis de tumores o a otras situaciones en las que se renuevan
rápidamente ácidos nucleicos o se destruye un tejido está asociada normalmente con insuficiencia renal aguda, debido a un aumento de la precipitación
intratubular de ácido úrico y a la obstrucción que
ello genera2. Sin embargo, la producción excesiva
de urato, juntamente con una hiperexcreción de ácido úrico, va comúnmente acompañada de piedras
o gota, mientras que la hiperuricemia asintomática
está relacionada con el deterioro cardiovascular y
con la enfermedad vascular renal2. De hecho, hace
algún tiempo se postuló el papel del ácido úrico
en el daño vascular, aunque solo recientemente ha
conseguido cierta aceptación3-5. Se considera que
el ácido úrico es un importante antioxidante presente en la sangre, pero esa acción beneficiosa para
el organismo se consigue solo en concentraciones
inferiores a la concentración de saturación, ya que
en esas condiciones el ácido úrico empieza a cristalizar. Hay evidencias epidemiológicas importantes
que indican que niveles elevados de ácido úrico
pueden dañar las células endoteliales, lo que pue-
de conducir tanto a lesiones de la arteria coronaria
como a hipertensión4.
En este trabajo se han estudiado los distintos tipos
de cálculos renales formados por un grupo de pacientes hiperuricémicos y se ha determinado la composición de su orina para establecer relaciones entre
la hiperuricemia y la etiología de los cálculos renales
desarrollados.
Pacientes y métodos
Pacientes
En un grupo de 750 pacientes litiásicos se identificaron 95 pacientes hiperuricémicos que formaron 126
cálculos renales. Se analizó la orina de estos últimos
pacientes y se estableció la composición, macroestructura y microestructura de los cálculos renales
que desarrollaron.
Estudio de los cálculos renales
Se estudiaron 126 cálculos renales siguiendo el
procedimiento detallado a continuación. Después
de su expulsión, los cálculos renales se secaron,
se almacenaron en recipientes estériles y se examinaron rápidamente. El estudio de los cálculos
renales requiere una combinación de técnicas
macroscópicas y microscópicas (microscopía estereoscópica) con métodos físicos tales como la
espectrometría infrarroja (IR) y la microscopía elec91
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
trónica de barrido (SEM) acoplada con microanálisis por rayos X6.
El estudio del cálculo empieza con la observación
directa de la apariencia externa mediante un microscopio estereoscópico. A continuación, si el cálculo
se ha expulsado entero, se secciona en dos partes a
lo largo de un plano lo más cercano posible al centro
geométrico, para así poder establecer la estructura
interna. Si el cálculo se estudia después de un tratamiento de fragmentación, los fragmentos se observan mediante microscopía estereoscópica para
establecer la forma del cálculo original y la estructura
interna. Este estudio inicial indicará qué otras técnicas se deben aplicar a continuación. Así, se puede
obtener el espectro IR de uno o varios fragmentos
del cálculo. Si los fragmentos de un mismo cálculo
difieren en aspecto, es necesario obtener el espectro
IR de los fragmentos más representativos. La técnica aplicada es el método de la pastilla de KBr (se
requiere menos de 1 mg de muestra).
El estudio detallado de la estructura interior del
cálculo y la detección e identificación de microcomponentes requiere el uso de SEM (entre 30 y
20.000 aumentos) acoplada con microanálisis por
rayos X. La combinación de ambas técnicas es de
gran ayuda en la identificación de componentes
particulares.
Esta metodología permite, por ejemplo, distinguir
entre un auténtico cálculo de oxalato cálcico monohidrato (COM), en el que el COM es la fase cristalina
formada inicialmente, de cálculos de COM que provienen de la transformación cristalina de cálculos de
oxalato cálcico dihidrato (COD), que fue la fase que
se originó primero. Así, mediante SEM se puede observar que los cálculos que inicialmente se formaron
como COD presentan una estructura no compacta desorganizada con «fantasmas» (moldes de los
cristales de COD que se formaron en primer lugar)
claramente identificables7.
La metodología descrita anteriormente permite la
asignación del cálculo renal a uno de los once tipos
principales8:
1. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato
papilar (COMP).
2. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato
de cavidad (COMC).
3. Cálculos renales de COD.
4.Cálculos renales mixtos de COD/hidroxiapatita
(COD/HAP).
92
5. Cálculos renales de HAP.
6. Cálculos renales de fosfato amónico magnésico
(estruvita) (STR).
7. Cálculos renales de hidrógeno fosfato cálcico dihidrato (brushita) (BRU).
8. Cálculos renales de ácido úrico y sales de uratos (UA).
9. Cálculos renales mixtos de COM/UA.
10.Cálculos renales de cistina (CYS).
11.
Cálculos renales poco frecuentes, que no se
ajustan a ninguna de las categorías anteriores.
Análisis de las muestras de orina
En el momento de recogida de la orina, todos los
sujetos seguían una dieta libre y ninguno de los litiásicos estaba bajo tratamiento farmacológico.
Se realizó un análisis sanguíneo (creatinina, calcio, magnesio, fósforo y ácido úrico) para evaluar
la función renal. Se excluyeron de este estudio los
pacientes con insuficiencia renal y aquellos que presentaban infección urinaria. Las muestras de orina
de 24 horas se recogieron en frascos estériles que
contenían timol como conservante. De estas muestras se anotó el volumen y se conservaron a -20 ºC
hasta el análisis. Las muestras de orina de 2 horas
se recogieron en ayunas y se determinó su pH inmediatamente después de su recolección mediante
el uso de un electrodo de vidrio y un pH-metro. El
pH se midió únicamente en esta muestra de orina,
ya que durante el período de recolección de la orina
de 24 horas puede producirse la precipitación de
sales cálcicas (que puede llevar asociado un cambio
de pH). Además, la medida del pH de la orina de 2
horas representa mejor el pH urinario basal, ya que
este valor se ve afectado mínimamente por factores dietéticos. Las muestras de orina se recogieron
por duplicado entre uno y dos meses después de
la expulsión del cálculo renal. Las concentraciones de calcio, magnesio y fósforo se determinaron
mediante espectroscopía atómica de plasma acoplado inductivamente. Las concentraciones de ácido úrico y creatinina se evaluaron con un analizador Roche Modular Analytics con los reactivos N.º
11875426216 y 11875663216, respectivamente,
mientras que el citrato y el oxalato se determinaron mediante análisis enzimáticos con los kits de RBiopharm N.º 10139076035 y 10755699035, respectivamente. Se estudiaron todos los parámetros
bioquímicos urinarios en relación con su potencial
como factores litógenos en condiciones particulares. En la tabla 1 se indican los valores límites de
estos parámetros.
Hiperuricemia y litiasis renal
Tabla 1. Valores de referencia de riesgo metabólico y riesgo litógeno en pacientes litiásicos17
Parámetro urinario
Riesgo metabólico (excreción)
pH
Riesgo litógeno (concentración)
< 5,5
> 6,0
Ca
> 6,2 mmol/24 h (mujeres)
> 3,8 mmol/l
> 7,5 mmol/24 h (varones)
Mg
< 3,0 mmol/24 h
< 2 mmol/l
P
> 40,0 mmol/24 h
> 30 mmol/l
Oxalato
> 0,5 mmol/24 h
> 0,30 mmol/l
Urato
> 4,5 mmol/24 h (mujeres)
> 2,5 mmol/l
> 4,8 mmol/24 h (varones)
Citrato
< 1,5 mmol/24 h
Resultados
En el grupo de 750 litiásicos, el 12 % (n = 95) presentaba hiperuricemia ([ácido úrico]sangre > 7 mg/dl).
En el grupo de pacientes hiperuricémicos, el 71 %
presentaba a su vez hiperuricuria (hiperexcreción
urinaria de ácido úrico), pero solo el 24 % presentaba riesgo litógeno asociado a ácido úrico ([ácido
úrico orina > 600 mg/l o 2,5 mmol/l). Los cálculos
renales formados por estos 95 pacientes hiperuricémicos presentan la distribución que aparece en
la tabla 2.
Se evaluaron las principales alteraciones urinarias
observadas en cada uno de los pacientes hiperuricémicos en función del tipo de cálculo renal formado. Así, los cálculos de COD, el tipo más abundante
(30 %), se asociaron principalmente a concentración urinaria de calcio elevada (71 % de los pacientes). El porcentaje de cálculos de COM fue similar,
pero estos cálculos se subdividen en dos grupos
correspondientes a cálculos papilares (12 %) y de
cavidad (21 %), donde los de cavidad eran más prevalentes. Los cálculos de COMC se asociaron con
un déficit urinario de inhibidores de la cristalización
del oxalato cálcico, tales como citrato (el 48 % de
los pacientes hiperuricémicos que han formado cálculos de COMC presentaba hipocitraturia) y un pH
urinario alterado (pH > 6,0 o pH < 5,5 en el 91 %
de los pacientes). Se observó una relación entre el
desarrollo de cálculos de COMP y tanto la concentración urinaria elevada de oxalato (observada en el
54 % de los pacientes) como el déficit de inhibidores
de la cristalización (el 54 % de pacientes presentaba
hipocitraturia). Los cálculos mixtos de COD/HAP se
< 1 mmol/l
Tabla 2. Porcentaje de los tipos de los 126
cálculos renales formados por los 95 pacientes
hiperuricémicos
Tipo de cálculo
Porcentaje (%)
COMP (tipo I)
12
COMC (tipo II)
21
COD (tipo III)
30
COD/HAP (tipo IV)
11
HAP (tipo V)
6
STR (tipo VI)
4
BRU (tipo VII)
0
UA (tipo VIII)
15
COM/UA (tipo IX)
4
CYS (tipo X)
0
Poco frecuentes (tipo XI)
0
BRU: hidrógeno fosfato cálcico dihidrato (brushita);
COD: oxalato cálcico dihidrato; COM: oxalato cálcico
monohidrato; COMC: oxalato cálcico monohidrato de cavidad;
COMP: oxalato cálcico monohidrato papilar; CYS: cistina;
HAP: hidroxiapatita; STR: fosfato amónico magnésico
(estruvita); UA: ácido úrico y sales de uratos.
formaron principalmente en pacientes con concentración urinaria de calcio elevada (64 %) o pacientes
con pH > 6 (82 %), mientras que los cálculos de
HAP se relacionaron con valores de pH > 6 (75 %
de los pacientes).
El tipo o tipos de cálculos desarrollados por cada
uno de los pacientes hiperuricémicos se muestran
en la tabla 3. Es interesante observar que algunos
pacientes hiperuricémicos que han formado cálculos
93
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Tabla 3. Tipos de cálculos desarrollados por cada
paciente hiperuricémico
Tipo de cálculo
Número de pacientes
%
I
7
7,7
II
15
16,5
III
22
24,2
IV
8
8,8
V
5
5,5
VI
6
6,6
VIII
5
5,5
IX
2
2,2
I, III
4
4,4
II, VIII
1
1,1
III, IV
5
5,5
IV, V
1
1,1
V, VIII
1
1,1
VIII, II
1
1,1
VIII, IX
2
2,2
I, II, VIII
1
1,1
II, III, VIII
1
1,1
III, IV, V
1
1,1
I, II, III, IV
1
1,1
I, II, III, VIII
2
2,2
puros de ácido úrico también han generado otros tipos de cálculos y que solo el 5,5 % de los pacientes
hiperuricémicos ha formado exclusivamente cálculos de ácido úrico, presentando en todos los casos
valores de pH urinario inferior a 5,5.
Discusión
Los principales factores de riesgo implicados en la
formación de cálculos renales de ácido úrico están
relacionados con valores de pH urinario < 5,5, aumento de la excreción urinaria de ácido úrico, presencia de cavidades de baja eficacia urodinámica y
déficit de inhibidores de la cristalización.
A valores bajos de sobresaturación de ácido úrico
se forma la fase termodinámicamente estable que
corresponde al ácido úrico anhidro. En esas condiciones, el cálculo se forma principalmente mediante
mecanismos de crecimiento cristalino generando
agregados primarios, que dan lugar a estructuras
muy compactas. En condiciones de sobresaturación
94
elevada de ácido úrico, se forma la fase cinéticamente favorecida que es el ácido úrico dihidrato. Al
ser las condiciones más extremas, se generan muchos más cristales que se unen mediante agregación secundaria y dan lugar a estructuras frágiles y
porosas9.
Es conocido que ciertos factores pueden aumentar
el riesgo de formación de cálculos renales de ácido
úrico. Estos factores están relacionados principalmente con la hiperuricemia, pero también se deben
considerar otros factores como los relacionados con
la diabetes.
La hiperuricemia implica concentraciones anormalmente elevadas de ácido úrico en sangre ([ácido úrico]sangre > 7 mg/dl). Muchos factores pueden
contribuir a la hiperuricemia: la resistencia a la insulina, la hipertensión, la dieta, el uso de diuréticos, el
consumo de alcohol (una de las más importantes)
y la genética. El gen SLC2A9 codifica una proteína
que ayuda a transportar el ácido úrico en el riñón10.
Varios polimorfismos de un nucleótido de este gen
presentan una correlación significativa con el ácido
úrico elevado en sangre.
Recientemente se ha descrito una nefropatía hiperuricémica familiar11,12. Es una rara enfermedad
autosómica dominante. Las mutaciones genéticas
de la uromodulina que codifican la proteína TammHorsfall son las responsables en aproximadamente
la mitad de las familias. Al menos otros dos genes
están implicados: el TCF2 y el gen que codifica la
renina.
El pH urinario inferior a 5,5 es sin duda el factor más
importante relacionado con la litiasis renal de ácido
úrico. Los vínculos entre la diabetes y el pH urinario
bajo se han establecido claramente13. Así, la insulina es importante en la ammoniagénesis y los datos
recientes indican que la resistencia a la insulina se
asocia con ammoniagénesis deteriorada. En esta
situación, hay menos amoníaco en la orina disponible para aceptar protones y el pH urinario es más
bajo. La diabetes tipo 1 es principalmente de origen
genético14 y la diabetes de tipo 2 tiene un importante componente genético15, lo que demuestra otra
relación clara entre la genética y la litiasis renal de
ácido úrico.
La distribución de los tipos de cálculos formados por
pacientes hiperuricémicos fue similar a la encontrada en un grupo general de litiásicos8.
Hiperuricemia y litiasis renal
Tal y como ya se ha descrito previamente8, la concentración urinaria de calcio elevada se asocia con la
formación tanto de cálculos de COD como de cálculos mixtos de COD/HAP. Esta alteración se encontró
en el 71 % de los pacientes hiperuricémicos que generaron dichos cálculos (solo el 19 % de la población
sana exhibe concentración urinaria de calcio elevada
en nuestra región8). Se han observado valores de pH
urinario superiores a 6 en una elevada proporción
de pacientes hiperuricémicos con cálculos mixtos de
COD/HAP (82 % de los pacientes) y con cálculos de
HAP (75 %) (estos valores de pH se encuentran en
solo el 26 % de los individuos sanos8). Por último,
la formación de cálculos de COMP se asoció con
déficit en inhibidores de la cristalización (54 % de los
pacientes hiperuricémicos con estos cálculos tenían
hipocitraturia) y/o con concentraciones de oxalato
urinario elevadas (54 % de los pacientes hiperuricémicos con estos cálculos tenían niveles urinarios de
oxalato > 20 mg/l). Si se tiene en cuenta que la prevalencia de la hiperuricemia en una población normal es de aproximadamente el 7 %, es obvio que el
alto porcentaje de individuos hiperuricémicos (13 %)
en nuestro grupo general de pacientes litiásicos demuestra un alto riesgo de formación de cálculos renales para tales individuos. Este hecho debe atribuirse a las alteraciones de cuatro factores litogénicos
importantes en el grupo de pacientes con hiperuricemia: valores alterados de pH urinario, concentración elevada de ácido úrico urinario, concentración
urinaria de calcio elevada y déficit de citrato.
El porcentaje de cada tipo de cálculo renal formado por pacientes hiperuricémicos fue similar
al observado en un grupo general de litiásicos8.
Esto se puede atribuir al bien conocido hecho de
que la litiasis renal es una enfermedad multifactorial y el peso específico que ha de asignarse a
un factor en particular depende de la naturaleza y
la magnitud de otros factores alterados operativos cuando se genera un cálculo renal concreto.
Así, la mayoría de estos pacientes hiperuricémicos
mostraron diversos factores alterados, como son
altas concentraciones de calcio urinario, valores
de pH urinario alterados o déficit de inhibidores de
la cristalización.
Finalmente, es importante tener en cuenta que la
cristalización del ácido úrico de la orina, aparte de
implicar la formación de cálculos de ácido úrico,
puede inducir el desarrollo de cristales de oxalato
cálcico a través de mecanismos de nucleación heterogénea, formando los típicos cálculos mixtos de
oxalato cálcico/ácido úrico, y también de cálculos
de COMC aparentemente «puros», para los que solo
métodos muy sensibles (como la cromatografía líquida de alta resolución) pueden detectar el ácido
úrico en el «núcleo» cálculo16. Es importante destacar que la hiperuricemia también puede ser causa
de la cristalización del urato sódico o potásico (en
forma de agujas) en las puntas de las papilas. Como
consecuencia de la lesión causada por estos cristales, puede inducirse el desarrollo de cálculos COMP.
Este podría ser un mecanismo de formación de
cálculos directamente vinculada a la hiperuricemia,
aunque esta hipótesis todavía necesita una investigación más amplia.
Como conclusiones principales se ha de señalar
que:
• El factor más importante relacionado con la litiasis
renal exclusivamente de ácido úrico es el pH urinario inferior a 5,5.
• La hiperuricemia está vinculada a la formación de
cálculos de ácido úrico, pero también se relaciona con el desarrollo de cálculos renales cálcicos.
• La hiperuricemia se correlaciona claramente con
la hiperuricuria (71 %), pero no con el riesgo litógeno debido a concentraciones elevadas de
ácido úrico urinario (24 %).
• La relación entre hiperuricemia y los cálculos
de COMP puede ser importante y debe ser
investigada.
Agradecimientos
Se agradece al Ministerio de Ciencia e Innovación
(Gobierno de España) (Proyecto CTQ2010-18271/
PPQ), a los fondos FEDER de la Unión Europea y a
la Conselleria d’Educació, Cultura i Universitat (Gobierno de las Islas Baleares) (Ayuda 9/2011) la ayuda
económica prestada.
95
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
referencias Bibliográficas
1. Liebman SE, Taylor JG, Bushinsky DA. Uric acid
nephrolithiasis. Curr Rheumatol Rep 2007;9:
251-7.
2. Steele TH. Hyperuricemic nephropathies.
Nephron 1999;81 Suppl 1:45-9.
3. Edwards NL. The role of hyperuricemia and gout
in kidney and cardiovascular disease. Cleve Clin
J Med 2008;75 Suppl 5:S13-6.
4. Edwards NL. The role of hyperuricemia in vascular
disorders. Curr Opin Rheumatol 2009;21:132-7.
5. Gaffo AL, Edwards NL, Saag Kg. Gout.
Hyperuricemia and cardiovascular disease: how
strong is the evidence for a causal link? Arthritis
Res Ther 2009;11:240-6.
6. Grases F, García-Ferragut L, Costa-Bauzá
A. Analytical study of renal calculi. A new
insight. Recent Res Dev Pure Appl Anal Chem
1998;1:187-206.
7. Iwata H, Iio S, Nishio S, Takeuchi M. Architecture
of mixed calcium oxalate dihydrate and
monohydrate stones. Scanning Microsc 1992;6:
231-8.
8. Grases F, Costa-Bauzá A, Ramis M, Montesinos
V, Conte A. Simple classification of renal calculi
closely related to their micromorphology and
etiology. Clin Chim Acta 2002;322:29-36.
9. Grases F, Villacampa AI, Costa-Bauzá A,
Söhnel O. Uric acid calculi. Types, ethiology
and mechanisms of formation. Clin Chim Acta
2000;302:89-104.
96
10.Döring A, Gieger C, Mehta D, Gohlke H, Prokisch
H, Coassin S, et al. SLC2A9 influences uric acid
concentrations with pronounced sex-specific
effects. Nat Genet 2008;40:430-6.
11.Hummel A, Familial juvenile hyperuricemic
nephropathy. Nephrol Ther 2012;8:117-25.
12.Gibson T. Hyperuricemia, gout and the kidney.
Curr Opin Rheumatol 2012;24:127-31.
13.Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, AdamsHuet B, Sakhaee K. Low urine pH: a novel
feature of the metabolic syndrome. Clin J Am
Soc Nephrol 2007;2:883-8.
14.Hakonarson H, Grant SF, Bradfield JP, Marchand
L, Kim CE, Glessner JT, et al. A genome-wide
association study identifies KIAA0350 as a type
1 diabetes gene. Nature 2007;448:591-4.
15.InterAct Consortium, Langenberg C, Sharp S,
Forouhi NG, Franks PW, Schulze MB, Kerrison
N, et al. Design and cohort description of the
InterAct Project: an examination of the interaction
of genetic and lifestyle factors on the incidence of
type 2 diabetes in the EPIC Study. Diabetologia
2011;54:2272-82.
16.Grases F, Sanchis P, Isern B, Perelló J, Costa-Bauzá
A. Uric acid as inducer of calcium oxalate crystal
development. Scand J Urol Nephrol 2007;41:26-31.
17.Jungers P. Medical treatment in urinary stone
disease. En: Saladié JM, Blasco FJ. Progresos en
Urología’99, Grup Serveis, Barcelona, 1999. pp.
79-98.
Sobreproducción de ácido úrico.
Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos
Rosa Torres Jiménez1, Juan García Puig2
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
1
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Introducción
El ácido úrico es el producto final del metabolismo
de las purinas y la mayoría de él se produce a partir de la interconversión de las purinas endógenas
(figura 1). Por contra, las purinas ingeridas contribuyen solo en un pequeño porcentaje al conjunto
total de purinas. Aproximadamente dos tercios de
los uratos son excretados por la vía renal. Las bacterias intestinales degradan el tercio restante. La eliminación intestinal o vía extrarrenal había sido hasta
ahora ignorada como causa de la hiperuricemia. En
la actualidad, algunos investigadores postulan que
una disminución de la excreción extrarrenal de urato,
ocasionada por ejemplo por la disfunción del trasportador intestinal de urato ABCG2, podría ser una
causa común de hiperuricemia1.
El aumento de la concentración sérica de uratos
puede deberse a un incremento de la producción
de ácido úrico o a una disminución de su excreción.
Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia evidencian, como trastorno fisiopatológico subyacente,
un aumento de la producción de ácido úrico, asociada o no a una disminución de la excreción (tabla 1).
Para diferenciar el tipo de hiperuricemia es necesario
determinar la excreción de ácido úrico y creatinina
en orina de 24 horas (a ser posible, tras dieta pobre
en purinas). La hiperuricemia por sobreproducción
se acompaña de un aumento de la excreción de
ácido úrico en la orina de 24 horas (> 600 mg/24
horas) con una excreción fraccionada de ácido úri-
co (EFAU) elevada. Por contra, en la hiperuricemia
presente en el 90 % de los casos, y debida a infraexcreción renal de uratos, los sujetos presentan
disminución tanto de la uricuria de 24 horas como
de la EFAU. La hiper­uricemia combinada se presenta con un aumento de la uricuria de 24 horas con
disminución de EFAU.
Alteraciones congénitas
del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de la
fosforribosilpirofosfato sintetasa
Es un raro trastorno congénito debido a un aumento
de la actividad de la enzima fosforribosilpirofosfato
sintetasa (PRPS), que se hereda ligada al cromosoma X2. Se conocen dos formas de presentación. La
más leve o forma juvenil afecta solo a los varones
hemicigotos, mientras que en la forma más grave
o infantil también las mujeres heterocigotas pueden
presentar sintomatología. Hasta el momento se conocen solo 30 familias con este defecto enzimático
descrito en 19723.
En la forma juvenil, las manifestaciones clínicas aparecen en la segunda o tercera década de la vida y se
limitan a las consecuencias directas de la sobreproducción de ácido úrico: artritis gotosa grave, acompañada de tofos y de litiasis renal úrica3-4. Las mujeres
heterocigotas no suelen presentar manifestaciones
clínicas4. En el segundo fenotipo, o forma infantil, la
gota debuta en la infancia y se acompaña de otros
97
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Figura 1. Metabolismo de las purinas
Síntesis de novo de purinas
Ribosa-5-P
ATP
PRPP sintetasa
ADP
PRPP
ATP
PRPP amidotransferasa
Síntesis de pirimidinas
ATPasa
Reciclado de purinas
Ácido orótico
GMP
Guanosina
IMP
HPRT
AMP
Adenosina
Inosina
PNP
APRT
PRPP
PNP
Guanina
PRPP
Hipoxantina
PRPP
Immucilinas
OMP
Adenina
OMPDC
Xantina oxidasa
Xantina
Xantina oxidasa
UMP
Alopurinol,
febuxostat
Ácido úrico
Uricasa
Rasburicasa
Alantoína
ADP: adenosín difosfato; AMP: adenosín monofosfato; APT: adenosín trifosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; GMP: guanosín
monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato, OMP: orotato monofosfato, OMPDC: OMP
decarboxilasa, PNP: purin nucleósido fosforilasa, PRPP: fosforribosilpirofosfato; UMP: Uridina monofosfato.
Tabla 1. Causas de la producción excesiva de
ácido úrico
• Alteraciones congénitas del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de PRPS y deficiencia de
HPRT
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(enfermedad de Von Gierke)
• Enfermedades hematológicas y neoplásicas con
aumento del recambio celular
• Psoriasis
• Enfermedad de Paget
• Sobreingestión de purinas
• Aumento del catabolismo de ATP (alcoholismo,
convusiones, ejercicio físico intenso, hipoxia tisular,
glucogenosis)
• Fármacos: citostáticos, síndrome de lisis tumoral
ATP: adenosín trifosfato; HPRT: hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa; PRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa.
98
signos variables de alteraciones del desarrollo del
sistema nervioso, el más frecuente de los cuales es
la sordera neurosensorial5. Las mujeres portadoras
pueden presentar gota y sordera en un grado menor6.
La enzima PRPS cataliza la síntesis de fosforribosilpirofosfato (PRPP) (figura 1). El PRPP es sustrato de
tres enzimas implicadas en el metabolismo de las
purinas, tanto en la síntesis de novo: fosforribosilpirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransferasa), como en la vía de reutilización: hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y adenina
fosforribosiltransferasa (APRT). La mayor actividad
de PRPS condiciona un aumento de los niveles intracelulares de PRPP y conlleva un incremento de la
síntesis de purinas por ambas vías. Secundariamente, se produce un incremento de la degradación de
nucleótidos que conduce, finalmente, a una síntesis
exacerbada de ácido úrico. Sin embargo, la patoge-
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos
nia de las manifestaciones neurológicas, en aquellos
casos en que aparecen, es desconocida.
La anomalía que conduce al aumento de la actividad enzimática PRPS es diferente según el fenotipo4-7. Los defectos catalíticos, con aumento de la
velocidad máxima de reacción de la enzima, son los
más frecuentes y suelen asociarse al fenotipo menos
grave. Los defectos de la regulación alostérica de la
enzima suelen ser la causa de la forma grave infantil.
La actividad enzimática PRPS puede determinarse
en hemolisado o en cultivo de fibroblastos8, pero
la variedad de los mecanismos causantes obliga a
realizar estudios cinéticos para confirmar el defecto.
Los defectos catalíticos se asocian a una actividad
aumentada tanto en hemolisado como en fibroblasto. Sin embargo, en el caso de los defectos reguladores la actividad PRPS en hemolisado suele ser
baja, por labilidad de la enzima mutante en eritrocito,
pero la actividad enzimática residual (a veces < 3 %
de lo normal) muestra las alteraciones de la regulación alostérica (figura 2), con una menor respuesta
inhibidora frente a nucleótidos purínicos (adenosín
mono, di y trifosfato y guanosín mono, di y trifosfato)
acompañado por un afinidad aumentada al fosfato; en cultivo de fibroblastos la actividad enzimática
está aumentada. En las mujeres heterocigotas que
presentan dos poblaciones celulares, una normal y
la segunda con la enzima mutante, el diagnóstico
puede efectuarse determinando la actividad PRPS
en cultivo de fibroblastos.
Como sugieren las distintas variedades clínicas y enzimáticas, este trastorno presenta heterogeneidad
genética. Se han descrito tres isoenzimas distintas,
PRPS1, PRPS2 y PRPS3, codificadas por genes diferentes, si bien los genes de las dos primeras enzimas se localizan en el cromosoma X. Los defectos
catalíticos asociados a las formas juveniles reflejan
una sobreexpresión de la isoforma normal PRPS1,
cuyo mecanismo molecular no está aún dilucidado9.
Los defectos de tipo regulador se deben a mutaciones puntuales en la región codificante del gen
PRPS1. Solo en estos casos, aproximadamente un
25 %, es posible realizar un diagnóstico molecular
en otros miembros de la familia, así como un diagnóstico de portadoras y prenatal6.
El tratamiento se realiza con inhibidores de la xantina
oxidasa (alopurinol), con el fin de reducir la excesiva
síntesis de ácido úrico. El tratamiento sintomático
se dirige a aliviar las manifestaciones clínicas (artritis gotosa y litiasis renal) mediante antiinflamatorios y
espasmolíticos. Deben asociarse medidas generales
de profilaxis de la litiasis úrica, como el aumento de
la ingestión de líquidos y la alcalinización de la orina.
Hasta el momento, no hay tratamiento para las manifestaciones neurológicas.
Deficiencia de hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa,
enfermedad de Lesch Nyhan
y sus variantes
La deficiencia congénita de la actividad enzimática HPRT cursa con hiperuricemia e hiperuricosuria
acompañadas de un espectro continuo de manifestaciones neurológicas, que dependen de la grave-
Figura 2. Diagnóstico enzimático (A) y molecular (B) de la sobreactividad de la enzima
fosforribosilpirofosfato sintetasa
60
A
B
% V max
50
Paciente
40
Control
Paciente
30
20
10
0
Control
012345
Pi (mM)
99
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
dad del defecto enzimático. Estas manifestaciones
van desde la clásica enfermedad descrita por M.
Lesch y W. Nyhan10 caracterizada por distonía de
acción grave, coreatetosis y balismo, déficit cognitivo y de atención y automutilación11, hasta variantes
parciales en las que la sintomatología neurológica
puede estar ausente12.
Todos los enfermos, independientemente del grado
de déficit enzimático, muestran las manifestaciones
propias de una sobreproducción de ácido úrico (litiasis, artritis gotosa y tofos) de comienzo muy temprano. En la enfermedad de Lesch-Nyhan es característico que los padres refieran la aparición de un
sedimento anaranjado en los pañales del niño y en
algunos casos la enfermedad debuta con insuficiencia renal obstructiva en el primer mes de vida. La
artritis gotosa suele ser una manifestación tardía de
la deficiencia de HPRT (segunda a cuarta década) y
se caracteriza por su enorme agresividad y aparición
de tofos en la edad juvenil. Esta forma de presentación es hoy en día más frecuente en los pacientes
con deficiencia parcial, ya que el tratamiento suele
evitar su aparición.
La afectación del sistema nervioso central es variable
y depende del grado de deficiencia enzimática, y es
más grave en la deficiencia completa o enfermedad
de Lesch Nyhan. Los niños con la enfermedad de
Lesch-Nyhan suelen ser normales al nacer. Las manifestaciones neurológicas más precoces consisten
en un retraso global del desarrollo psicomotor que
se suele reconocer entre los primeros 3-9 meses de
vida, en que el niño presenta hipotonía y no es capaz de sujetar la cabeza ni mantenerse sentado. Al
final del primer año aparecen los signos extrapiramidales. La distonía es generalizada y afecta a los
miembros superiores, de modo que impide que puedan alimentarse solos, y a los miembros inferiores,
de manera que impide la deambulación. Entre los 6
y 8 meses aparecen movimientos involuntarios tipo
coreatetosis y balismo, que son escasos en el reposo y suelen aparecer con el movimiento voluntario
o el estrés. También son frecuentes los opistótonos
y espasmos extensores del tronco. La disartria es
un signo siempre presente en estos enfermos. En
algunos pacientes es evidente la disfagia y también
es frecuente la existencia de reflujo gastroesofágico.
Aunque existe un amplio rango de habilidades cognitivas en los pacientes con la enfermedad de LeschNyhan, en general presentan un retraso mental entre
moderado y grave. La manifestación neurológica
más llamativa de la enfermedad de Lesch-Nyhan es
100
la tendencia compulsiva a la automutilación. Suele
comenzar alrededor de los tres años y la forma más
frecuente de presentación es la mordedura de labios
y dedos. Evoluciona con períodos de mayor y menor
intensidad, se agrava con las situaciones de estrés y
mejora si el paciente está distraído por alguna actividad que le sea grata. La teoría más aceptada es que
se trata de un comportamiento de tipo obsesivocompulsivo y el propio enfermo solicita las sujeciones que le impidan lesionarse y se siente aliviado
cuando se le proporcionan.
En las formas variantes o deficiencia parcial de HPRT,
los pacientes presentan una afectación neurológica
muy variada. Algunos enfermos pueden evidenciar
un importante retraso psicomotor que en el primer
año de vida hace muy difícil su diferenciación con
la enfermedad de Lesch-Nyhan. En estos defectos
más graves (grado 3), aparecen los signos motores
con distonía generalizada y movimientos involuntarios que hacen necesaria la ayuda para la deambulación. Aunque el paciente es capaz de caminar
durante un breve período con ayuda, generalmente emplean una silla de ruedas. Estos pacientes no
muestran tendencia a la automutilación. En otros pacientes, las manifestaciones neurológicas son moderadas y se manifiestan en forma de marcha distónica, disartria, retraso mental leve, etc. (grado 2). En
el extremo del espectro están los pacientes con hiperuricemia relacionada con la deficiencia de HPRT,
los cuales son desde el punto de vista neurológico
completamente normales (grado 1)13,14.
La mayor parte de los pacientes con la enfermedad
de Lesch-Nyhan presentan una anemia megaloblástica que no se relaciona con el deterioro de la función
renal. En la mayoría los niveles de vitamina B12, ácido fólico y las pruebas de función tiroidea son normales. En la médula ósea suelen advertirse rasgos
megaloblásticos, con o sin anemia.
La disminución de la síntesis de inosín monofosfato
(IMP) y guanosín monofosfato (GMP) libera el freno
que en condiciones normales ejercen sobre la enzima amidofosforribosil PRT (figura 1). Además, la
menor reutilización de hipoxantina y guanina determina una mayor disponibilidad de estas bases para
su catabolismo del ácido úrico. Por último, la mayor
disponibilidad de PRPP incrementa la síntesis de
novo y también parece responsable del aumento
de la actividad enzimática APRT, característica de
la deficiencia de HPRT. La fisiopatología de los trastornos neurológicos no está aún dilucidada. Hasta
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos
el momento las mayores evidencias se encaminan
hacia un defecto del desarrollo de los ganglios basales, pero no pueden descartarse otras teorías
patogénicas.
El gen que codifica la enzima HPRT se localiza en
el brazo largo del cromosoma X y el trastorno se
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X.
Este hecho determina que los pacientes sean varones, aunque se han descrito varios casos de niñas
documentados genéticamente. Hasta ahora se han
descrito más de 500 mutaciones distintas en pacientes con deficiencia de HPRT. Dichas mutaciones
son muy heterogéneas y se encuentran dispersas
por todo el gen. Se han descrito algunos pacientes
con región codificante normal en los que el defecto
parece ser una disminución de la expresión del gen
de causa aún desconocida15.
El déficit de HPRT debe sospecharse ante toda hiperuricemia por sobreproducción de ácido úrico
(con aumento de la excreción urinaria de urato), con
o sin afectación neurológica. El diagnóstico se confirma por el hallazgo de una actividad HPRT descendida o ausente en hemolisado, acompañada de un
incremento de la actividad APRT. Las mujeres portadoras de la deficiencia de HPRT suelen ser asintomáticas, aunque desde el punto de vista bioquímico
se suele observar cierta sobreproducción de ácido
úrico. Contrariamente a lo que cabría esperar, la actividad enzimática HPRT en hemolisado es normal,
por lo que el diagnóstico de portadora debe realizarse determinando la actividad enzimática en cultivo
de fibroblastos o de linfocitos, en las raíces del pelo
o bien mediante métodos genéticos. El diagnóstico
prenatal de la deficiencia de HPRT puede realizarse
mediante la determinación enzimática o el diagnóstico genético en la vellosidad corial o en las células del
líquido amniótico16.
El tratamiento hipouricemiante se puede realizar
con inhibidores de la xantina oxidasa (figura 1), alopurinol, y debe pretender reducir la eliminación de
ácido úrico por debajo de 10 mg/kg de peso/día o
un cociente de ácido úrico/creatinina inferior a 1 y
que la concentración sérica de uratos sea inferior
a 7,0 mg/dl. Para cumplir este objetivo se emplean
dosis de alopurinol de 5-10 mg/kg/día17. También es
útil alcalinizar la orina con bicarbonato o citrato sódico. La inhibición de la síntesis de ácido úrico con alopurinol se acompaña en estos enfermos de un gran
aumento de los niveles de hipoxantina y xantina y
este último compuesto, muy insoluble, puede preci-
pitar ocasionando litiasis renal. Para intentar evitar su
aparición, deben realizarse determinaciones periódicas de los niveles de xantina en orina. En la mayor
parte de los mamíferos, aunque no en el humano, la
enzima uricasa o urato oxidasa transforma el ácido
úrico en un compuesto muy soluble, la alantoína (figura 1). La rasburicasa es una uricasa purificada del
hongo Aspergillus flavus, que se administra de forma
intravenosa y reduce drásticamente la concentración
de ácido úrico. En los pacientes con deficiencia de
HPRT, su uso permite hacer descender las concentraciones de ácido úrico sin incrementar las concentraciones de xantina. Sin embargo, la aparición de
anticuerpos, su forma de administración y su corta
vida media (18 horas) son un inconveniente para el
tratamiento crónico. No obstante, el tratamiento con
rasburicasa puede ser efectivo a corto plazo en pacientes con deficiencia de HPRT e insuficiencia renal
obstructiva aguda18. Para su uso en tratamientos
prolongados se ha desarrollado una uricasa de mamífero, conjugada con poli-etilen-glicol o pegloticasa, que presenta una vida media mayor, por lo que
puede administrarse intravenosamente cada dos semanas y ser una opción en pacientes con deficiencia de HPRT. Sin embargo, los ensayos realizados
hasta el momento en pacientes gotosos muestran la
aparición de anticuerpos tras inyecciones repetidas
con pérdida del efecto hipouricemiante y reacción
a la inyección. Otro posible tratamiento en el futuro
son las inmunocilinas (BCX 4208) o inhibidores de
la enzima purin nucleósido fosforilasa (PNP). Estos
compuestos en fase de desarrollo son capaces, en
tratamiento combinado junto a alopurinol, de disminuir los niveles de ácido úrico y de hipoxantina y
xantina en orina.
Al no conocerse la causa precisa de las manifestaciones neurológicas, no existe un tratamiento de estas. La distonía y la espasticidad pueden manejarse
con benzodiazepinas o inhibidores del ácido gamma amino butírico como el baclofen. El tratamiento
rehabilitador es fundamental y debe incluir el manejo
de la disartria y la disfagia. El comportamiento automutilante debe ser tratado con una combinación
de restricciones físicas, tratamiento farmacológico
y tratamiento conductual. Las benzodiazepinas y la
carbamazepina pueden ser útiles para atenuar las
manifestaciones autolesivas y la ansiedad. El estrés
aumenta las conductas autolesivas, por lo que se
debe evitar cualquier situación que aumente la ansiedad y no deben emplearse las terapias aversivas.
En algunos casos han sido útiles los tratamientos
conductuales de extinción. Sin embargo, el trata101
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
miento principal de esta conducta son las restricciones físicas para proteger a los pacientes de sí
mismos. Por ejemplo, las férulas que limitan la movilidad del codo impiden la posibilidad de morderse
los dedos y las guardas dentales impiden la mordedura de labios y encías. Los pacientes piden las
restricciones y se muestras inquietos y nerviosos si
se las retiran.
Hiperuricemia por aumento de
la degradación de nucleótidos.
Síndrome de lisis tumoral
La presencia de concentraciones elevadas de ácido
úrico en el suero es frecuente en algunas enfermedades hematológicas con elevado recambio celular
tales como las anemias hemolíticas, la anemia megaloblástica, y los trastornos mielo- y linfoproliferativos. Esta hiperuricemia constituye una complicación
seria en el síndrome de lisis tumoral (SLT) que aparece a consecuencia de la lisis celular masiva, inmediatamente después de la instauración del tratamiento
con quimioterapia o radioterapia, y en casos de leucemia o linfoma maligno. Este síndrome puede aparecer también de forma espontánea cuando el tumor
sufre una necrosis isquémica por aporte sanguíneo
insuficiente.
El SLT consiste en hiperuricemia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Estas alteraciones
metabólicas conducen a la precipitación de cristales,
sobre todo de ácido úrico, aunque también pueden desarrollarse cristales de fosfato cálcico y de
xantina. Estos cristales precipitan en el túbulo renal
y pueden ser causantes de un fracaso renal agudo. Las alteraciones metabólicas pueden ocasionar
además convulsiones, fallo cardíaco y muerte.
Son factores de riesgo para la aparición del síndrome, tras la instauración del tratamiento: la sensibilidad del tumor al tratamiento, una gran carga tumoral, el recambio celular acelerado y la invasión del
tejido renal por el tumor.
Actualmente las opciones terapéuticas son la administración de alopurinol oral o intravenoso, con o
sin alcalinización de la orina y diuréticos, o bien el
empleo de rasburicasa intravenosa sin alcalinización
urinaria19-21. En los adultos se ha propuesto además
un régimen combinado de rasburicasa intravenosa
durante los días 1 a 3, seguido de alopurinol oral
que comienza administrarse el tercer día. Cualquiera
102
que sea el tratamiento, debe procurarse una hidratación intravenosa adecuada. El alopurinol no elimina el ácido úrico preexistente y tarda entre 24 y 72
horas en disminuir la síntesis de nuevo ácido úrico.
Por contra, la rasburicasa elimina el ácido úrico y lo
convierte en alantoína, y tiene efecto a las 4 horas de
su administración.
Aunque el ácido úrico es más soluble en orina alcalina, la alcalinización puede causar precipitación de
fosfato cálcico y xantina. El fósforo se elimina mejor
en orinas ácidas, por lo que la alcalinización disminuye la eliminación renal de fósforo. En pacientes
con hipocalcemia sintomática, puede administrarse gluconato cálcico, que además es el tratamiento
coadyuvante de las arritmias inducidas por hiperkalemia. Sin embargo, su uso debe evitarse, si no es
necesario, porque puede favorecer la precipitación
de fosfato cálcico, sobre todo en pacientes con orinas alcalinas.
La dosis recomendada de rasburicasa es 0,20 mg/
kg/día durante 3-5 días, administrada de forma intravenosa en 50 ml de suero salino fisiológico en
30 minutos.
La rasburicasa se tolera bastante bien y el efecto
secundario más peligroso es la anemia hemolítica
y la metahemoglobinemia que aparece en pacientes con deficiencia congénita de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Se han observado reacciones de
hipersensibilidad en aproximadamente un 5 % de los
pacientes tratados entre 1-17 minutos después de
su administración.
Puntos clave
• Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia
evidencian, como trastorno fisiopatológico subyacente, un aumento de la producción de ácido
úrico.
• La deficiencia congénita de la actividad enzimática
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa cursa
con hiperuricemia e hiperuricosuria acompañadas de un espectro continuo de manifestaciones
neurológicas, que dependen de la gravedad del
defecto enzimático.
• Actualmente, las opciones terapéuticas del síndrome de lisis tumoral son la administración de
alopurinol oral o intravenoso, con o sin alcalinización de la orina y diuréticos, o bien el empleo de
rasburicasa intravenosa sin alcalinización urinaria.
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos
referencias Bibliográficas
1. Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A,
Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extrarenal urate excretion is a common cause of
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764.
2. Zoref E, de Vries A, Sperling O. X-linked pattern
of inheritance of gout due to mutant feedbackresistant phosphoribosylpyrophosphate synthetase.
Adv Exp Med Biol 1977;76A:287-92.
3. Sperling O, Boer P, Persky-Brosh S, Kanarek E,
De Vries A. Altered kinetic property of erythrocyte
phosphoribosylpsyrophosphate synthetase in
excessive purine production. Rev Eur Etud Clin
Biol 1972;17:703-6.
4. Becker MA, Raivio KO, Bakay B, Adams WB, Nyhan
WL. Variant human phosphoribosylpyrophosphate
synthetase altered in regulatory and catalytic
functions. J Clin Invest 1980;65:109-20.
5. Becker MA, Puig JG, Mateos FA, Jiménez ML,
Kim M, Simmonds HA. Inherited superactivity
of phosphoribosylpyrophosphate synthetase:
association of uric acid overproduction and
sensorineural deafness. Am J Med 1988;85:38390.
6. García-Pavía P, Torres RJ, Rivero M, Ahmed M, GarcíaPuig J, Becker MA. Phosphoribosylpyrophosphate
synthetase overactivity as a cause of uric acid
overproduction in a young woman. Arthritis Rheum
2003;48:2036-41.
7. Akaoka I, Fujimori S, Kamatani N, Takeuchi F, Yano
E, Nishida Y, et al. A gouty family with increased
phosphoribosylpyrophosphate synthetase activity:
case reports, familial studies, and kinetic studies
of the abnormal enzyme. J Rheumatol 1981;8:
563-74.
8. Torres RJ, Mateos FA, Puig JG, Becker MA.
Determination of phosphoribosylpyrophosphate
synthetase activity in human cells by a nonisotopic, one step method. Clin Chim Acta
1996;245:105-12.
9. Becker MA, Taylor W, Smith PR, Ahmed
M.
Overexpression
of
the
normal
phosphoribosylpyrophosphate
synthetase
1
isoform underlies catalytic superactivity of human
phosphoribosylpyrophosphate synthetase. J Biol
Chem 1996;271:19894-9.
10.Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric
acid metabolism and central nervous system
function. Am J Med 1964;36:561-70.
11.Jinnah HA, Visser JE, Harris JC, Verdu A,
Larovere L, Ceballos-Picot I, et al.; Lesch-Nyhan
Disease International Study Group. Delineation
of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease.
Brain 2006;129:1201-17.
12.Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Visser
JE, Schretlen DJ, Verdu A, et al.; for the LeschNyhan Disease International Study Group.
Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease.
Brain 2010;133:671-89.
13.Puig JG, Torres RJ, Mateos FA, Ramos TH, Arcas
JM, Buno AS, et al. The spectrum of hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase (HPRT)
deficiency. Clinical experience based on 22
patients from 18 Spanish families. Medicine
(Baltimore) 2001;80:102-12.
14.Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency:
Lesch Nyhan Syndrome. Orphanet J Rare Dis
2007;2:48.
15.García MG, Torres RJ, Prior C, Puig JG. Normal
HPRT coding region in complete and partial HPRT
deficiency. Mol Genet Metab 2008;94:167-72.
16.Torres RJ, Puig JG, Ceballos-Picot I. Clinical
utility gene card for: Lesch-Nyhan syndrome. Eur
J Hum Genet 2011;19:118-20.
17.Torres RJ, Prior C, Puig JG. Efficacy and safety
of allopurinol in patients with hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase deficiency.
Metabolism 2007;56:1179-86.
18.Roche A, Pérez-Dueñas B, Camacho JA, Torres
RJ, Puig JG, García-Cazorla A, et al. Efficacy
of rasburicase in hyperuricemia secondary
to Lesch-Nyhan syndrome. Am J Kidney Dis
2009;53:677-80.
19.Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ,
Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL, et al.
A randomized comparison between rasburicase
and allopurinol in children with lymphoma or
leukemia at high risk for tumor lysis. Blood
2001;97:2998-3003.
20.Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, Younes A;
TLS Expert Panel. Recommendations for the
evaluation of risk and prophylaxis of tumour
lysis syndrome (TLS) in adults and children
with malignant diseases: an expert TLS panel
consensus. Br J Haematol 2010;149:578-86.
21.Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, Wetzler M, Craig
M, Matous J, et al. Control of plasma uric acid in
adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy
and safety of rasburicase alone and rasburicase
followed by allopurinol compared with allopurinol
alone- Results of a multicenter phase III study. J
Clin Oncol 2010;28:4207-13.
103
01_Portada.pdf
1
30/04/13
13:13
C
M
Y
HIPERURICEMIA Y GOTA
CM
MY
CY
Riesgo renal y cardiovascular
CMY
K
ADU-304 MAY’13
Coordinador: José Luño
Avalado por:
Sociedad
Española de
Nefrología
3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD