Inmunoprofilaxis Rh Postparto

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Obstetrics & Gynecology
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Series de Especialidad Clínica
Inmunoprofilaxis Rh Postparto
S. Gerald Sandler, MD, y Jerome L. Gottschall, MD
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La dosis de inmunoglobulina Rh postparto varía de acuerdo a una estimación individual de laboratorio de la cantidad de
glóbulos rojos fetales en la sangre periférica de cada madre. En Estados Unidos, un procedimiento de cuatro pasos determina la
cantidad de ampolletas de 300 microgramos, 1,500 unidades internacionales de inmunoglobulina Rh (anti-D), para cada madre
RhD negativa que ha tenido un recién nacido RhD positivo y que aún no ha formado anti-D. El primer paso es una prueba de
detección de rosetas de glóbulos rojos fetales para determinar si ha ocurrido una excesiva hemorragia fetomaterna (más de 30
mL de sangre fetal total). Si la prueba de rosetas es negativa, la madre recibe una ampolleta de inmunoglobulina Rh para
inmunoprofilaxis. Si la prueba es positiva, la muestra de sangre se analiza de nuevo mediante un método cuantitativo;
usualmente una prueba de elución ácida (Kleihauer-Betke). La prueba de elución ácida se convierte a una estimación del
volumen de la hemorragia fetomaterna, la cual es la base para calcular la dosis de inmunoglobulina Rh; la prueba de elución
acida es subjetiva, imprecisa y difícil de reproducir. Como resultado, la fórmula para calcular la dosis incluye un ajuste
precautorio, añadiendo una ampolleta extra en situaciones limítrofes para evitar una dosificación menor de la necesaria. La
citometría de flujo es un método más preciso para cuantificar una hemorragia fetomaterna. Sin embargo pocos hospitales
utilizan esta técnica debido a que no es rentable mantener un servicio costoso de laboratorio de alta tecnología para las
relativamente pocas ocasiones en las que se requiere una determinación cuantitativa precisa de la hemorragia fetomaterna.
(Obstet Gynecol 2012;120: 1428-38)
DOI: http://10.1097/AOG.Ob013e3182742eba
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De los Departamentos de Patología y Medicina del Hospital Universitario MedStar Georgetown, Washington, DC; y el Hemocentro de Wisconsin,
Departamento de Patología, Universidad Médica de Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin.
Educación médica continua disponible relacionada con este artículo, en http://links.lww.com/AOG/A332.
Los autores desean agradecer a Willy A. Flegel, MD por su revisión y sugerencias constructivas respecto a la sección sobre tipos sanguíneos con
variante D.
Autor a quien se puede remitir correspondencia: S. Gerald Sandler, MD, Departments of Pathology and Medicine, MedStar Georgetown University
Hospital, 3800 Reservoir Road, NW, Washington, DC 20007; e-mail: [email protected].
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Declaración Financiera
Los autores no informaron conflicto de interés alguno.
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© 2012 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.
ISSN: 0029-7844/12
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E
n los Estados Unidos, la práctica obstétrica estándar requiere que todas las mujeres RhD negativas, que
no han sido aloinmunizadas al grupo de antígenos sanguíneos RhD reciban inmunoprofilaxis Rh prenatal
de rutina, mediante la inyección de una ampolleta (300 microgramos; 1,500 unidades internacionales) de
inmunoglobulina Rh (anti-D) a las 26-28 semanas de gestación.1-3 Generalmente, en su primera visita prenatal
al consultorio se les practican las pruebas para hemoclasificación ABO, tipo RhD y anticuerpos. Si la paciente
es RhD negativa y la prueba de anticuerpos es negativa, aún no habrá formado anti-D y calificará para
inmunoprofilaxis Rh. Si la prueba de anticuerpos es positiva y se identifica anti-D, la paciente no calificará
para inmunoprofilaxis Rh y su embarazo será monitoreado para detectar evidencia de enfermedad hemolítica
por Rh en el feto o recién nacido. Esta práctica para inmunoprofilaxis Rh antes del parto se basa en los
resultados de estudios clínicos en los que se administró anti-D a las 28 semanas de gestación de mujeres RhD
negativas, quienes posteriormente tuvieron neonatos RhD positivos y recibieron inmunoprofilaxis postparto
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convencional.4.5 Los hallazgos demostraron una reducción en la incidencia de aloinmunización Rh de 1-2% a
0.1% cuando la administración de anti-D a las 28 semanas de gestación se agregaba a la inmunoprofilaxis Rh
postparto convencional.
En contraste con la práctica de administrar una dosis de rutina de una ampolleta de inmunoglobulina
Rh prenatal a todas las pacientes RhD negativas que no han formado anti-D, la administración y dosificación
de inmunoprofilaxis Rh postparto se basa en los resultados de una prueba individual de laboratorio para
detectar la presencia de glóbulos rojos fetales en una muestra de sangre de cada madre RhD negativa,
obtenida en el postparto inmediato. Los estudios clínicos han establecido que la administración de plasma
anti-D de alta concentración o de inmunoglobulina Rh que contenga 300 microgramos de anti-D evitará la
aloinmunización en una paciente RhD negativa después de una hemorragia fetomaterna de 30 mL o menos de
sangre fetal total (o 15 mL o menos de glóbulos rojos) de un feto RhD positivo, si se administra dentro de las
primeras 72 horas después del parto.5,6 Para determinar cuántas ampolletas de 300 microgramos de
inmunoglobulina Rh se requieren inyectar a una madre en el postparto, el siguiente procedimiento de cuatro
pasos es estándar en los Estados Unidos para madres RhD negativas que han dado a luz a un neonato RhD
positivo y todavía no han formado anti-D7: 1) analizar una muestra de sangre materna para detectar la
presencia de glóbulos rojos fetales; 2) cuantificar el porcentaje de glóbulos rojos fetales en la muestra de
sangre materna, si el análisis es positivo; 3) calcular el volumen de la hemorragia feto-materna; y 4) estimar
el número de ampolletas de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh necesarias para la inmunoprofilaxis Rh.
La siguiente revisión resume la evidencia científica y la opinión experta que estableció este
procedimiento de cuatro pasos para la inmunoprofilaxis Rh postparto.
ANÁLISIS DE LA SANGRE MATERNA PARA DETECTAR GLÓBULOS ROJOS FETALES
El primer paso para determinar la dosis de inmunoglobulina Rh para inmunoprofilaxis Rh postparto es un
análisis cualitativo de laboratorio para detectar la presencia de glóbulos rojos fetales en una muestra de
sangre materna. En principio, este análisis se puede realizar utilizando cualquiera de las diferentes pruebas
de laboratorio capaces de detectar glóbulos rojos fetales, incluyendo prueba de rosetas de glóbulos rojos
fetales, prueba de elución ácida o prueba de columna de gel.7 La prueba de elución ácida es tediosa, requiere
mucho trabajo y se reserva casi exclusivamente para las pocas muestras de sangre que comparativamente
requieren cuantificación (ver la sección siguiente “Cuantificación del Porcentaje de Glóbulos Rojos Fetales en
Sangre Materna”). La prueba de columna de gel también se puede usar como análisis de primer paso, pero
esta prueba no está suficientemente estandarizada para uso rutinario. En los Estados Unidos casi el total (más
de 99%) de los análisis de laboratorio para detectar la presencia de glóbulos rojos fetales en sangre materna
son realizados utilizando uno de los dos estuches ofrecidos comercialmente para la detección de rosetas de
glóbulos rojos fetales.8 La prueba de rosetas es capaz de detectar una cantidad relativamente pequeña de
glóbulos rojos fetales RhD positivos en un campo microscópico de glóbulos rojos maternos RhD negativos por
aglutinación, utilizando un reactivo anti-D convencional para hemoclasificación. El efecto visual es realzado
por la adición de un reactivo indicador de glóbulos rojos tratado con enzimas, el cual se adhiere a los
ocasionales glóbulos rojos RhD positivos fetales recubiertos con anti-D que forman agregados (“rosetas”)
(Fig. 1). La prueba de detección de rosetas de glóbulos rojos fetales requiere que la madre sea RhD negativa
(porque el anti-D aglutinará sus glóbulos rojos si son RhD positivos) y que el recién nacido sea RhD positivo
(de otra manera el anti-D no aglutinará los glóbulos rojos RhD negativos del feto). Por tanto, el análisis de
rosetas de glóbulos rojos fetales es efectivo solamente para determinar la dosis de inmunoglobulina Rh
requerida para la inmunoprofilaxis Rh. La prueba de detección de rosetas de glóbulos rojos fetales no debería
utilizarse para detección rutinaria de hemorragia fetomaterna cuando se desconoce el tipo RhD del feto.
CUANTIFICACIÓN DEL PORCENTAJE DE GLÓBULOS ROJOS FETALES EN SANGRE MATERNA
Prueba de Elución Ácida
Se estima que tres de 1,000 nacimientos están asociados a una hemorragia fetomaterna mayor de 30 mL que
requiere más de una ampolleta de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh para una adecuada
inmunoprofilaxis.9 Si ocurre una hemorragia fetomaterna de un volumen relativamente grande, debería ser
detectada por el análisis de rosetas de glóbulos rojos fetales y analizar de nuevo la misma muestra de sangre
con una prueba cuantitativa para determinar el volumen de hemorragia fetomaterna. En los Estados Unidos
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cerca de la totalidad (96.0%) de las pruebas cuantitativas de glóbulos rojos fetales se realiza utilizando
alguno de los diferentes estuches ofrecidos comercialmente para pruebas de elución ácida.8 Esta prueba se
basa en el principio de que la hemoglobina F fetal es relativamente resistente a la elución en acido cítrico, en
comparación con la hemoglobina A del adulto. La prueba se realiza sumergiendo un portaobjetos con un
frotis de sangre materna postparto en una solución amortiguadora de fosfato de ácido cítrico, y en seguida se
realiza tinción convencional. La hemoglobina A del adulto se lavará rápidamente de los glóbulos rojos de la
madre y las membranas restantes se teñirán como glóbulos rojos “fantasma” de color rosa pálido. En
contraste, los glóbulos rojos fetales retendrán la hemoglobina F y se teñirán de rojo intenso (Fig. 2). El
segundo paso, cuantificar el porcentaje de glóbulos rojos fetales en la muestra de sangre materna, se realiza
generalmente por análisis microscópico de acuerdo al método del Manual Técnico de la AABB (antes
Asociación Americana de Bancos de Sangre).10 El procedimiento estándar consiste en el conteo manual del
número de glóbulos rojos fetales teñidos de color oscuro entre 2,000 glóbulos rojos de adulto teñidos de color
pálido. La mayoría de los técnicos de laboratorio encuentran la experiencia tediosa, técnicamente desafiante y
difícil de reproducir. Los estudios de competencia y otras evaluaciones de esta prueba la encuentran carente
de precisión, con un amplio rango de variación entre un técnico y otro y entre una prueba y otra del mismo
técnico.7 Los intentos por mejorar el desempeño en la prueba de elución ácida mediante automatización,
estandarización del volumen de la muestra de sangre materna, fijación del numero de campos microscópicos,
o conversión a una elución-alcalina de hemoglobina F no han sido implementados ampliamente.7 A pesar de
que la automatización y otros métodos para estandarizar la prueba pueden aumentar su eficiencia, los
mismos no enfocan el problema fundamental: concretamente, que las diferentes tonalidades de color no
distinguen de manera consistente las células adultas de las que contienen hemoglobina F.
Fig. 1. Prueba de detección de rosetas de glóbulos rojos fetales. Para esta ilustración se simuló una hemorragia de 30 mL de
sangre feto materna entera, mezclando 0.6% de glóbulos rojos de sangre del cordón (fetal) RhD positivos con 99.4% de glóbulos
rojos RhD negativos de adulto. Después de la adición de anti-D, los relativamente pocos glóbulos rojos fetales RhD positivos
fueron recubiertos con anti-D y formaron pequeños agregados, cuya identificación mejoró por la adición de glóbulos rojos con
reactivo R2R2 tratado con enzimas (indicador) que formaron grandes aglutinados (rosetas) alrededor de los glóbulos rojos
fetales recubiertos con anti-D (vista microscópica de baja potencia [10x]).
Sandler. Postpartum Rh Immunoprophylaxis. Obstet Gynecol 2012.
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Otra limitante de la prueba de elución ácida es la dificultad que se presenta cuando la madre tiene una
condición médica coexistente asociada a un elevado porcentaje de contenido de hemoglobina F (células F) en
glóbulos rojos (Fig. 3).11-13 Un adulto normal puede tener tanto como un 4.4% de células F en sangre
periférica, las cuales contienen un elevado porcentaje de hemoglobina F y, típicamente, se tiñen más oscuro
que los glóbulos rojos adultos “fantasma”, pero son más claros que las células fetales que contienen
hemoglobina F.13 Entre las condiciones médicas asociadas con el incremento de células F en adultos se
encuentran: persistencia hereditaria de hemoglobina F, anemia falciforme (con o sin tratamiento con
hidroxiurea), beta talasemia, anemia aplásica y algunas otras enfermedades hematopoyéticas asociadas con
“estrés” eritropoyético.11,12 El embarazo en sí puede incrementar el número de células F, añadiendo una
tercera y confusa sombra de color entre las células “fantasma” adultas ligeramente coloreadas y los glóbulos
rojos fetales más oscuros.12-14
Fig. 2 Prueba de elución ácida. Se simuló una hemorragia feto-materna de 30 mL de sangre total, mezclando 0.6% de glóbulos rojos de cordón
(fetal) RhD positivo con 99.4% de glóbulos rojos de adulto RhD negativos. Un porción de la mezcla de glóbulos rojos se secó y sumergió en acido
cítrico. La hemoglobina A se lavó de los glóbulos rojos adultos. La hemoglobina F resistente al ácido permaneció en los glóbulos rojos fetales.
Después de teñir usando eritrosina-B, los glóbulos rojos adultos aparecieron de color rosado suave en comparación con los glóbulos rojos
fetales con tinte más oscuro (vista microscópica 40x).
Sandler Postpartum Immunoprophylaxis Obstet Gynecol 2012
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Figura 3 Células F vistas en una prueba de elución ácida Este frotis de sangre periférica se preparó con una muestra obtenida de una mujer
embarazada de 20 años de edad con anemia falciforme que había estado recibiendo tratamiento con hidroxiurea para incrementar el
contenido de hemoglobina F en sus glóbulos rojos antes del parto. Aunque más del 30% de los glóbulos rojos se tiñeron más oscuros y se
asemejaron a los glóbulos rojos fetales, estos glóbulos rojo oscuro son los glóbulos rojos de la paciente adulta que reflejan el incremento del
contenido de hemoglobina F asociado a su hemoglobinopatía. Esta lámina ilustra cómo la presencia de células F adultas interfiere con el uso de
esta prueba con el fin de cuantificar una hemorragia fetomaterna (vista microscópica, 40x).
Sandler. Postpartum Rh Immunoprophylaxis. Obstet Gynecol 2012.
Citometría de Flujo
La citometría de flujo ofrece un método más preciso y reproducible para la cuantificación de glóbulos rojos
fetales en una muestra de sangre materna. Se han desarrollado métodos utilizando anti-D marcado con
isotiocianato de fluoresceína, dirigido al antígeno del grupo sanguíneo RhD en los glóbulos rojos fetales15-17 o
utilizando antihemoglobina F marcada con isotiocianato de fluoresceína, dirigida a la hemoglobina fetal.18-20
El método de antihemoglobina F se puede usar como un análisis de laboratorio para hemorragia fetomaterna
en la madre o el feto de cualquier tipo sanguíneo RhD, mientras que el método anti-D no se puede usar en una
madre RhD positiva y no detectará una hemorragia fetomaterna si el feto es RhD negativo. La precisión
relativa y la reproducibilidad de los resultados utilizando pruebas citométricas de flujo en comparación con la
prueba de elución ácida se han investigado mediante la simulación de hemorragias fetomaternas utilizando
mezclas de varias cantidades de sangre fetal (cordón) y materna (adulta). Consistentemente, los resultados
en las pruebas de citometría de flujo han demostrado ser más precisos y reproducibles en comparación con
los resultados por pruebas de elución ácida.7 No obstante de esta precisión y reproducibilidad superiores
ofrecidas por las pruebas de citometría de flujo, la mayoría de los laboratorios de los hospitales en los Estados
Unidos continúan usando la prueba de elución ácida, y relativamente pocos (4.0%) han cambiado a la
citometría de flujo,8 ya que existen consideraciones prácticas, concretamente costo y logística operacional
que impiden la conversión a la citometría de flujo, pues ésta no sólo cuesta más que un microscopio sino que
además requiere que un tecnólogo especializado esté disponible 24 horas al día, 7 días de la semana, para
asegurar que las mujeres en postparto reciban la inyección de inmunoglobulina Rh antes de ser dadas de alta.
Debido a que únicamente un estimado de tres en 1,000 madres en postparto tiene una hemorragia
fetomaterna mayor de 30 mL para la que se necesita una prueba cuantitativa, aún aquellos hospitales con un
alto volumen de servicio de maternidad tendrán la necesidad de llevar a cabo una prueba de este tipo con una
frecuencia relativamente baja. Por esa razón, algunos centros hospitalarios han optado por referir las
muestras de sangre que requieren una prueba cuantitativa como citometría de flujo a un laboratorio central
de referencia, en lugar de incurrir en el costo de mantener personal especializado y gastos generales para un
servicio avanzado pero poco frecuente, de alto mantenimiento.
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CÁLCULO DEL VOLUMEN DE UNA HEMORRAGIA FETOMATERNA
El tercer paso en la determinación de la cantidad de ampolletas de inmunoglobulina Rh requeridas para la
inmunoprofilaxis Rh postparto es un cálculo del volumen de la hemorragia fetomaterna, basado en el
porcentaje de glóbulos rojos fetales en una muestra de sangre postparto de la madre, de acuerdo a la
siguiente fórmula:
Hemorragia fetomaterna (mL)
=Cantidad de células fetales
Total de células contadas
X volumen total de sangre materna (mL).
En teoría, el volumen de la hemorragia fetomaterna debe determinarse usando un cálculo individual del
volumen total de la sangre de cada madre de acuerdo a su altura y peso. Sin embargo, tal precisión excede
enormemente la del método de laboratorio. Reconociendo estas limitaciones para el cálculo, así como el
hecho de que cualquier subestimación razonable del volumen total de la sangre materna se puede compensar
aumentando la dosis de inmunoglobulina Rh, los editores del Manual Técnico de la AABB recomiendan usar
5,000 mL como valor arbitrario de volumen asignado total de sangre de la madre. De manera similar, la
fórmula recomendada para calcular el volumen de hemorragia fetomaterna por el método del Manual Técnico
de la AABB es10:
Hemorragia fetomaterna (mL de sangre total)
= 5,000 mL X resultado de la prueba de elución ácida (expresado en %).
ESTIMACIÓN DE LA DOSIS (CANTIDAD DE AMPOLLETAS DE 300-MICROGRAMOS) DE
INMUNOGLOBULINA RH
Cálculo Manual Utilizando el Método del Manual Técnico de la AABB.
El cuarto paso en la determinación de la cantidad de ampolletas de inmunoglobulina Rh requeridas para la
inmunoprofilaxis Rh postparto, es el cálculo que relaciona el volumen de hemorragia fetomaterna con la dosis
de anti-D (cantidad de ampolletas de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh) que se requiere para una
inmunoprofilaxis Rh efectiva. Este cálculo se basa en los datos provenientes de estudios en hombres RhD
negativos no inmunizados, en Nueva York, Liverpool, Reino Unido, y Winnipeg, Canadá a mediados de la
década de 1960, que establecieron que la administración de 300 microgramos de plasma anti-D de alta
titulación o inmunoglobulina Rh dentro de las primeras 72 horas de inyecciones de glóbulos rojos RhD
positivos evitaba la aloinmunizacion.5 Estos estudios preliminares fueron seguidos por ensayos clínicos en
mujeres no inmunizadas que recibieron inmunoglobulina Rh o plasma anti-D de alta titulación dentro de las
primeras 72 horas después del parto de un neonato RhD positivo y que no formaron anti-D.5 En los Estados
Unidos la mayoría de los laboratorios realizan el cálculo de la dosis utilizando la fórmula del Manual Técnico
de la AABB, como sigue10:
Número de ampolletas de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh
= volumen de hemorragia fetomaterna (mL sangre total) ÷ 30 mL
Los editores del Manual Técnico de la AABB, reconociendo la inherente e inevitable imprecisión de
cuantificar una hemorragia fetomaterna por elución ácida, introdujeron un ajuste precautorio en el método
para interpretar el resultado de esta fórmula como sigue10:
Cuando el número a la derecha del punto decimal sea menor que 5, redondear al número entero
menor y agregar una dosis de RhIG (ejemplo: si el cálculo resulta 2.2 dosis, administrar tres dosis).
Cuando el número a la derecha del punto decimal sea 5 o mayor, redondear al número entero mayor
y agregar una dosis de RhIG (ejemplo: si el cálculo resulta 2.8, administrar cuatro dosis).
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Estimación de la Dosis de Inmunoglobulina Rh Utilizando el Calculador de Dosis de Rhlg
Las respuestas de los laboratorios a las Encuestas de Detección de RBC [glóbulos rojos] con HBF Fetal del
Colegio Americano de Patólogos (CAP) revelan que el personal de laboratorio de algunos hospitales tiene
dificultades siguiendo la fórmula por redondeo al número mayor y al número inferior que sugiere el Manual
Técnico de la AABB para calcular la dosis de inmunoglobulina Rh.8,21 En 2007, en la encuesta HBF-A, se
preguntó a los participantes cuántas ampolletas de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh recomendarían
para una madre postparto de acuerdo a su determinación de volumen de hemorragia fetomaterna medida en
una muestra de sangre de la encuesta.21 La mayoría de los laboratorios (67%) informaron que ellos usaban el
método del Manual Técnico de la AABB; sin embargo, 20.7% de los laboratorios que usan esta técnica
recomendaron una dosis inapropiada de inmunoglobulina Rh: 11.5% demasiadas ampolletas, y 9.2% muy
pocas. En respuesta a esta información, el Comité de Recursos de Medicina Transfusional del CAP desarrolló
el Calculador de Dosis de RhIg, un programa de software de Microsoft Excel para sitio web, que requiere
únicamente el resultado de una prueba cuantitativa del porcentaje de glóbulos rojos fetales en una muestra
de sangre materna para calcular la dosis de inmunoglobulina Rh por el método del Manual Técnico de la
AABB (Fig.4).22,23 Se puede acceder al Calculador de Dosis de RhIg del sitio web del CAP en
http://www.cap.org/apps/docs/committees/transfusionmedicine/RHIGCALe.zip. Este Calculador ofrece la
opción de computar la dosis usando la altura y peso de la madre como sugiere el Manual Técnico o asumiendo
un volumen típico de sangre total de 5,000 mL. Para evaluar la eficacia del Calculador de Dosis de RhIg se
preguntó a los participantes en la encuesta HBF-B 2009 cuántas ampolletas de inmunoglobulina Rh
recomendarían si el resultado de una prueba de elución ácida fuera de 1.0% (correspondiente a una
hemorragia feto-materna de 50 mL de sangre total).23 Sólo 75.1% enviaron la respuesta correcta (tres
ampolletas). De los participantes que enviaron una respuesta errónea, 44.7% indicaron que habían utilizado
el método del Manual Técnico para calcular manualmente la dosis, lo que sugiere que el requerimiento
complejo de la fórmula para el “redondeo al número menor o mayor” confundió a los encuestados. En
contraste, de los participantes que estimaron la dosis de inmunoglobulina Rh usando el Calculador de Dosis
de RhIg, sólo 1.2% enviaron un resultado erróneo; lo que validó la eficacia del Calculador de Dosis de RhIg.
Los obstetras pueden evitar el riesgo de errar en el cálculo de la dosis de inmunoglobulina Rh utilizando el
Calculador de Dosis de RhIg. Recomendamos colocar un ícono en la pantalla de la computadora para acceso
abreviado al sitio del CAP y al Calculador de Dosis de RhIg, como una forma rápida y confiable de asegurar la
precisión de los cálculos de la dosis de inmunoglobulina Rh.
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Figura 4. Calculador de Dosis de Rhlg del Colegio Americano de Patólogos (CAP). Se exhorta a los médicos a que descarguen el Calculador de
Dosis de Rhlg del sitio web del CAP y a que coloquen un ícono en la pantalla de sus computadoras para facilitar el acceso al mismo. El calculador
usa el método del Manual Técnico de la AABB para asegurar un cálculo preciso de la dosis de inmunoglobulina Rh postparto. Los médicos
pueden ingresar el resultado de una prueba de elución ácida o de citometría de flujo directamente en la aplicación del programa Excel y
obtener la dosis recomendada (cantidad de ampolletas) de inmunoglobulina Rh. Para cálculos rutinarios, la aplicación del programa asume un
volumen estimado de sangre de 5,000 mL. Reimpreso de College of American Pathologists. RhIg Dose Calculator. Disponible en:
http://www.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb5true&cntvwrPtlt_actionOverride5%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&windowLabel5cntvwrP
tlt&cntvwrPtlt%7BactionForm.contentReference%7D5committees%2Ftransfusionmedicine%2Ftransmed_index.html&_state5maximized&_pag
eLabel5cntvwr . Consultado el 5 de Septiembre de 2012. Derechos de autor © American
College of Pathologists, 2012.
Sandler. Postpartum Rh Immunoprophylaxis. Obstet Gynecol 2012.
DOSIFICACIÓN DE INMUNOGLOBULINA Rh CUANDO LA MADRE O EL NEONATO TIENEN UNA
VARIANTE D EN EL TIPO SANGUÍNEO
Históricamente, el criterio que ha determinado si una madre en el postparto requiere inmunoglobulina Rh ha
sido su tipo sanguíneo RhD y el de su neonato. Las pacientes RhD negativas con un neonato RhD positivo eran
candidatas para inmunoglobulina Rh; mientras que las mujeres con RhD positivo no lo eran. En años
recientes esta distinción simple ha sido impugnada, pues se reconoce que un estimado de 0.2–1.0% de las
personas blancas pueden heredar una variante del antígeno D, identificado por lo general como una
expresión variable o débil cuando se clasifica por los métodos serológicos estándar.24,25 Otros grupos étnicos
o raciales pueden tener un porcentaje diferente de variantes de antígenos D. La terminología actual para las
variantes D elimina Du (designación obsoleta, en desuso) y divide las variantes D en fenotipo D débil
(típicamente un antígeno normal pero débilmente expresado), antígeno D parcial (carente de uno o más
“epítopos” D específicos) y fenotipos DEL (detectables sólo por adsorción y levigación de anti-D).25-27 El
informe inicial de una variante de antígeno D en 1953 introdujo el término Du, que se aplicó a los glóbulos
rojos cuyo antígeno D podía ser detectado únicamente si se agregaba una prueba de antiglobulina a un
método de clasificación por aglutinación directa usando anti-D.28 Posteriormente se determinó que Du es una
variante cuantitativa del antígeno D, y el término fue substituido por “D débil.”29 La observación de que
ciertas personas con un antígeno D débilmente expresado son capaces de formar anti-D llevaron a reconocer
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un subconjunto de variantes de antígenos D denominados “antígenos D parciales”.30 Los anticuerpos
identificados por métodos serológicos como anti-D estaban, de hecho, limitados a la especificidad de los
epítopos RhD de los que carecían. Los estudios moleculares (genotipificación) han mostrado que la mayoría,
aunque no todos los antígenos D parciales que están asociados con la capacidad de formar anti-D, tienen una
o más substituciones de aminoácidos expuestas en o cerca de la membrana superficial del glóbulo rojo (es
decir, mutados en un bucle exofacial).26,27 En contraste, aquellos antígenos D débiles que parecieran estar
intactos y no se han asociado con la capacidad de formar anti-D, tienen substituciones de aminoácidos
localizadas en o debajo de la membrana de los glóbulos rojos (es decir, mutados en el dominio
transmembrana de la proteína).26,27 Estas complejidades de la terminología no son irrelevantes para los
obstetras, como se evidencia en un intercambio de correspondencia (Lurie S. Fatal hydrops fetalis caused by
anti-D in a mother with partial D [letter]. Obstet Gynecol 2004;104: 193–4; Pierce R, Shucker J. In response
[letter]. Obstet Gynecol 2004;104:194; Stedman CM,White CA. Fetal hydrops fetalis caused by anti-D in a
mother with partial D [letter]. Obstet Gynecol 2004;104:194–5; Pierce R, Shucker J. In response [letter].
Obstet Gynecol 2004;104:195), así como en un editorial31 de esta revista que se refiere al dilema de la
determinación del manejo óptimo de la inmunoprofilaxis Rh para mujeres que han heredado una variante de
antígeno D.
Se han descrito más de 50 alelos D distintos, capaces de manifestar variantes de antígenos D, por lo
que surge la pregunta: si algunas mujeres con fenotipo D débil pueden formar anti-D después de tener un
neonato RhD positivo, ¿deberían recibir una inyección rutinaria de inmunoglobulina después del parto? El
riesgo de una mujer con variante de antígeno D de formar anti-D es mayor, pero no exclusivo, en mujeres con
D parcial y particularmente en aquellas con el fenotipo DVI.30 La mayoría de las personas con un D débil
(tipos 1,2,3 ó 4.1) no son propensas a formar anti-D, pero las personas con ciertos D débiles poco comunes
(tipos 4.2, 11, y 15) pueden formar anti-D si se exponen a glóbulos rojos RhD positivos.26,27 La importancia de
esta cuestión se evidencia en informes de enfermedad hemolítica grave o fatal del recién nacido en neonatos
RhD positivos de mujeres con un fenotipo D parcial, quienes han formado anti-D después de la exposición a
glóbulos rojos RhD positivos por transfusión o embarazo previo (sin administración de inmunoglobulina
Rh).32-35 Ni el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos ni la AABB han actualizado las directrices para
inmunoprofilaxis de mujeres con variantes de antígeno D, ni se cuenta con una guía basada en evidencia para
el manejo de inmunoprofilaxis Rh en estas mujeres embarazadas.31 Sin embargo, existen numerosos informes
de casos de personas con variantes del antígeno D que forman anti-D,31-35 así como muchas investigaciones de
laboratorio que muestran cómo la clasificación del genotipo RHD se puede aplicar en un algoritmo para la
inmunoprofilaxis utilizando inmunoglobulina Rh en dichas personas.25-27,36 En la actualidad, la decisión para
el manejo de tales pacientes depende de opiniones informadas. Se ha propuesto que la administración de
inmunoglobulina Rh a mujeres con D parcial que han dado a luz a un neonato RhD positivo puede evitar la
aloinmunización Rh sin el riesgo de efectos adversos significantivos.37-39 Reconociendo que la presencia de
anti-D en las mujeres con un D parcial tiene el potencial para causar morbilidad y mortalidad en un feto o
recién nacido RhD positivo, los servicios hospitalarios de transfusión y los servicios comunitarios de donación
sanguínea han implementado prácticas de hemoclasificación Rh diseñadas para disminuir la probabilidad de
que una mujer con fenotipo D parcial sea clasificada como RhD positiva y se le transfunda con glóbulos rojos
RhD positivos.10 Las prácticas actuales de laboratorio para la hemoclasificación Rh de glóbulos rojos de
mujeres embarazadas (y otros pacientes o receptores de transfusión) evitan la detección de fenotipos D
parciales al no requerir una fase de antiglobulina (prueba D débil) como parte de la rutina de
hemoclasificación Rh. En otras palabras, la práctica actual recomendada para la hemoclasificación Rh
intencionalmente categoriza algunas, pero no a todas las personas con D parcial, como RhD negativas, cuando
apenas pocos años atrás esas personas habrían sido clasificadas como RhD positivas (“Du” o “D-positivo
débil”). También se han diseñado e implementado ampliamente los reactivos monoclonales para
hemoclasificación anti-D, que no reaccionan con los antígenos D parciales, particularmente el DVI, lo cual
respalda la interpretación de un antígeno D parcial como RhD negativo para mujeres embarazadas y otros
pacientes.39,40 La mayoría de los laboratorios hospitalarios y comerciales de referencia, clasifican
rutinariamente el fenotipo de todas las mujeres embarazadas únicamente por un método de aglutinación
directa anti-D, interpretando los resultados de los fenotipos D débiles como un RhD negativo y calificando a
esas mujeres para inmunoprofilaxis Rh postparto con inmunoglobulina Rh.10 En contraste, para asegurar que
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las mujeres RhD negativas no sean aloinmunizadas por un feto o neonato que ha heredado una forma D
parcial del padre, la hemoclasificación RhD de rutina en neonatos incluye una fase de antiglobulina (prueba
de D débil), la cual detectará neonatos con un fenotipo D débil como D positivo débil, calificando a sus madres
RhD negativas para la inmunoglobulina Rh.10 Con el fin de asegurar que las pacientes RhD negativas no sean
transfundidas con eritrocitos de donantes con un fenotipo D parcial, los servicios de donación de sangre
realizan la hemoclasificación rutinaria de los donantes de sangre utilizando un método que incluye una fase
de antiglobulina (prueba de D débil) o anticuerpos monoclonales.
Tomando estas precauciones, si es necesaria una transfusión es poco probable que las mujeres con
antígeno D parcial y capaces de formar anti-D sean transfundidas con glóbulos rojos RhD positivos y que
formen anti-D. Los obstetras deberían encontrar relativamente pocas mujeres con un D parcial que hayan
formado ya anti-D por exposición a eritrocitos RhD positivos (o D parcial) por transfusión o embarazo previo.
Sin embargo existen ciertas situaciones en las que un obstetra puede ser alertado ante la posibilidad de que
una mujer embarazada cuente con el poco común fenotipo D parcial.39 Primero, si una mujer con D parcial ha
donado sangre anteriormente, por ejemplo, en la secundaria o en la universidad, su tarjeta de donante de
sangre probablemente la designará como RhD positiva. Cuando esa mujer se presente a una visita prenatal de
rutina y se someta a hemoclasificación como paciente de un servicio hospitalario de transfusión o un
laboratorio de referencia, es probable que el resultado se reporte como RhD negativo. La discrepancia entre
el reporte de laboratorio cuando ella era donante de sangre (RhD positiva) y cuando es paciente (RhD
negativa) es una alerta de que esta persona puede tener un fenotipo D parcial. Una segunda situación puede
surgir si se ha identificado previamente otro hombre o mujer en la familia con un fenotipo D parcial. Las
variantes de antígenos D se heredan en forma Mendeliana directa. Si los glóbulos rojos de una mujer se
clasifican como D débil o como RhD negativo y si hay una historia familiar de fenotipo D débil o parcial, es
posible que ella también pueda haber heredado la misma variante de antígeno D. A esta paciente se le debe
considerar como candidata para una prueba molecular practicada una vez en la vida para determinar su
genotipo RHD exacto.27, 39
Si se ha detectado que una mujer fértil tiene un fenotipo D parcial o débil, antes de haber formado
anti-D y en ausencia de directrices organizacionales, recomendamos manejar las decisiones para la
administración de inmunoglobulina Rh de acuerdo a la Tabla 1.39 La razón de este lineamiento es que una
inyección única de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh puede evitar un caso severo o fatal de
enfermedad hemolítica Rh del recién nacido o del feto en algún momento en el futuro, considerando que esa
inyección causará la destrucción extravascular de sólo unos pocos mililitros de glóbulos rojos maternos sin
una reacción clínica adversa aparente.
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Tabla 1. Recomendaciones para la Administración de Inmunoglobulina Rh
Tipo Sanguíneo RhD
Tiempo
Preparto
Madre
RhD negativo*
Preparto
D Parcial
Preparto
Preparto
Postparto
RhD positivo
RhD negativo*
RhD negativo*
Padre
†
RhD positivo; D débil, parcial o
desconocido
†
RhD positivo; D débil, parcial o
desconocido
Cualquier tipo RhD
‡
RhD negativo
Cualquier tipo RhD
Postparto
Postparto
RhD positivo
RhD negativo*
Cualquier tipo RhD
Desconocido
†
Feto o Neonato
Desconocido
Inmunoglobulina
Rh
Si
Desconocido
Si
Desconocido
Desconocido
RhD positivo; D débil,
†
parcial o
desconocido
Cualquier tipo RhD
‡
RhD negativo
No
No
Si
No
No
Reimpreso de Sandler SG, Li W, Langeberg A, Landy HJ. New laboratory procedures and Rh blood type changes in a pregnant woman. Obstet
Gynecol 2012;119:426–8.
*Análisis de detección de anticuerpos negativos y hemoclasificación RhD negativo por clasificación anti-D estándar directa, prueba de
antiglobulina indirecta (D débil) o anticuerpo monoclonal.
† La detección de antígeno D parcial en una mujer que no ha formado anti-D puede ocurrir como resultado de una discrepancia en los
resultados de hemoclasificación RhD (donante comparado con paciente) o por conocimiento de alguna otra persona con D parcial en la familia.
‡ Hemoclasificación por una prueba de antiglobulina indirecta (D débil).
DOSIFICACIÓN DE INMUNOGLOBULINA Rh DESPUÉS DE UNA EXPOSICIÓN A GLÓBULOS ROJOS
RhD POSITIVOS
Una mujer RhD negativa que experimente una hemorragia significativa durante el parto de un neonato RhD
positivo —o que requiera de una transfusión de emergencia en cualquier otro momento durante su vida
fértil— puede necesitar ser transfundida con componentes sanguíneos que provengan de donantes RhD
positivos. Aunque los servicios de transfusión realizan todo el trabajo necesario para evitar la transfusión de
glóbulos rojos RhD positivos a mujeres fértiles RhD negativas, tales eventos pueden ocurrir como resultado
de un error, emergencia hemorrágica, o escasez de sangre.41-45 La inmunoprofilaxis Rh estándar (una
ampolleta de 300 microgramos de inmunoglobulina Rh para 15 mL o menos de glóbulos rojos RhD positivos)
puede requerir una cantidad excesiva de inyecciones intramusculares. Por ejemplo, la transfusión de una sola
unidad de sangre AS-1 RhD positivo (que contiene aproximadamente 180 mL de glóbulos rojos) se traduce en
un requerimiento de 12 inyecciones intramusculares con una ampolleta de 300-microgramos de
inmunoglobulina Rh cada una. Si la mujer no tiene una masa muscular suficientemente grande para tolerar
las inyecciones intramusculares, un manejo alternativo para evitar la aloinmunización Rh puede ser la
selección de una de las formulaciones de inmunoglobulina Rh aprobadas por la Administración de Alimentos
y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para administración intravenosa.41 Si se
transfundieron múltiples unidades de glóbulos rojos RhD positivos, recomendamos retirar la mayoría de los
glóbulos rojos RhD positivos mediante un intercambio de glóbulos rojos, utilizando glóbulos rojos RhD
negativos y eritrocitaféresis.42,44,45 Después del intercambio, el manejo de la inmunoprofilaxis Rh debe seguir
el procedimiento estándar para cuantificar el volumen de glóbulos rojos RhD positivos residuales en una
muestra de sangre materna con el fin de determinar la dosis de inmunoglobulina Rh requerida. Si se
transfundieron concentrados de plaquetas derivadas de sangre total de un donante Rh positivo y si se estima
que más de 2.5 mL de glóbulos rojos están presentes en las plaquetas transfundidas, se debe administrar
inmunoglobulina Rh de acuerdo a la formula estándar.46 Si se administraran plaquetas por aféresis de un
donante RhD positivo por lo general no es necesaria la administración de inmunoglobulina Rh porque la
cantidad de glóbulos rojos que contaminan las unidades de plaquetas obtenidas por aféresis es demasiado
pequeña para causar aloinmunización Rh.
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PREGUNTAS FRECUENTES
Antes de concluir, hemos notado que persisten algunas preguntas frecuentes acerca de la inmunoprofilaxis
Rh postparto para las cuales no hay respuesta basada en evidencia ni tampoco directrices de las
organizaciones profesionales pertinentes. Reconocemos el dilema y ofrecemos las respuestas basadas en
nuestra práctica y experiencia actuales (Cuadro 1). En lo posible hemos citado los limitados estudios
observacionales que existen en la literatura médica.
CONCLUSIÓN
Las actuales pruebas de laboratorio para determinar la dosis de inmunoglobulina Rh postparto no son
óptimas. Sin embargo, un ajuste precautorio en la fórmula para calcularla evita la dosificación por debajo de
lo necesario y sus consecuencias. Las pruebas de capacidad de los laboratorios hospitalarios han mostrado
que los ajustes por redondeo hacia arriba o hacia abajo en la fórmula la hacen susceptible de errores de
cálculo. Tales errores han sido grandemente reducidos por el uso del Calculador de Dosis RhIg del CAP. La
prueba de rosetas, orientada al antígeno del grupo sanguíneo D, es la prueba preferida para determinar si
una dosis de inmunoglobulina Rh inyectada previamente fue adecuada. En ausencia de un método de
citometría de flujo, la prueba de elución ácida orientada a la HbF es el examen preferido para determinar si
una madre embarazada ha sufrido una hemorragia fetomaterna (con tipo RhD fetal desconocido).
Normalmente, los métodos actuales de laboratorio interpretan los resultados de la hemoclasificación de
variantes D como resultados RhD negativos cuando la persona es un paciente o una mujer embarazada, pero
como RhD positivos cuando la persona es un donante de sangre o un recién nacido. Esta estrategia se ha
introducido para asegurar que todas las mujeres embarazadas, particularmente aquellas con un fenotipo D
débil o parcial y capaces de formar anti-D, reciban inmunoglobulina Rh después del parto de un neonato RhD
positivo. Se exhorta a los obstetras a obtener el genotipo RHD para un óptimo manejo de la inmunoprofilaxis
Rh en aquellas relativamente pocas mujeres en edad fértil que se identifican como poseedoras de un fenotipo
D débil mediante una hemoclasificación de rutina.
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Cuadro 1. Respuestas a Preguntas Frecuentes
P. Han pasado más de 72 horas desde el parto de un neonato RhD positivo, nacido de una madre RhD
negativa. Ella no recibió inmunoglobulina Rh. ¿Cuándo es demasiado tarde para administrar la inyección?
R. La inmunoglobulina Rh debe ser administrada tan pronto como sea posible, a más tardar 72 horas después del
parto. Experimentalmente, una inyección de inmunoglobulina Rh administrada a un hombre, 13 días después de
47
que estuvo expuesto a glóbulos rojos RhD positivos, brindó protección. Si las inyecciones no fueron
administradas dentro de las primeras 72 horas, se recomienda la inmunoprofilaxis Rh hasta por un periodo de 28
5
días después del parto, en el entendido de que a mayor demora menor probabilidad de efectividad.
P. El laboratorio de nuestro hospital detectó anti-D en la sangre de una mujer RhD negativa inmediatamente
antes del parto de un neonato RhD positivo ¿Cómo puedo distinguir entre el anti-D residual de la inyección de
inmunoglobulina Rh que ella recibió a las 28 semanas de gestación y la aparición de aloinmunización Rh?
R. Ninguna prueba clínica de laboratorio puede hacer la distinción. Los nuevos análisis de anticuerpos de alta
sensibilidad por aglutinación en gel y fase sólida pueden detectar anti-D residual de la inyección de una
48
49
ampolleta por hasta 95 dias y posiblemente hasta 180 dias después de una inyección de inmunoglobulina Rh
rutinaria antes del parto. Si a la mujer se le detectaron anticuerpos negativos antes de la inyección prenatal de
inmunoglobulina Rh, la aloinmunización Rh es muy improbable. Sin el resultado de esa prueba será necesario
esperar hasta que el anti-D de la dosis postparto disminuya (o incremente) para tener una respuesta definitiva.
P. ¿Cómo saber si la dosis (cantidad de ampolletas) de inmunoglobulina Rh fue adecuada, particularmente en
una mujer grande, o después de un parto traumático o prolongado?
R. Algunos médicos abogan por el análisis de una muestra de plasma de la madre después de la inyección de
inmunoglobulina Rh en busca de la presencia de anti-D residual; pero no hay evidencia de que este sea un
concepto válido o de que el anti-D libre en esta situación asegure la dosificación adecuada para la
50,51
inmunoprofilaxis Rh,
por lo que la práctica no es recomendada. Una prueba por citometría de flujo sería la
más precisa aunque podría no estar disponible fácilmente. Recomendamos repetir el análisis de rosetas de
glóbulos rojos fetales y, si resulta positivo, seguir el procedimiento estándar, incluyendo una prueba de elución
ácida si es apropiado, para determinar si se requiere(n) dosis adicional(es) de inmunoglobulina Rh.
P. ¿Cuándo es apropiado administrar inmunoglobulina Rh por vía intravenosa?
R. Toda dosis de inmunoglobulina Rh para inmunoprofilaxis Rh de rutina antes y después del parto debe ser
administrada intramuscularmente siguiendo la información del producto. Si una hemorragia fetomaterna (o
transfusión de glóbulos rojos RhD positivos) supera los 200 mL, que corresponde a ocho inyecciones
intramusculares de inmunoglobulina Rh, es razonable considerar el uso de una de las presentaciones de
inmunoglobulina Rh aprobadas para infusión intravenosa.43 Raramente se han observado reacciones adversas,
incluyendo hemólisis intravascular diseminada e insuficiencia renal, al usar inmunoglobulina Rh por vía
intravenosa en dosis relativamente grandes para tratar la púrpura trombocitopénica inmune en pacientes RhD
positivos.52 Tales reacciones son inesperadas en el uso intravenoso de inmunoglobulina Rh para la
inmunoprofilaxis Rh en una mujer RhD negativa. Sin embargo, se informó insuficiencia renal aguda en un hombre
Rh negativo que recibió inmunoglobulina Rh intravenosa (15 microgramos/mL de glóbulos rojos RhD positivos)
después de una transfusión errónea de una unidad de glóbulos rojos RhD positivos (Karp JK, Ness PL. Acute renal
failure with hemolysis in a D-mismatched transfusion recipient treated with RhIG [letter]. Transfusion
2009;49:1269.). Si la paciente tiene suficiente masa muscular para tolerar las inyecciones intramusculares esta
vía es preferible y con menos probabilidades de reacciones adversas.
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