CASOS CLÍNICOS Calcifilaxis en pacientes dializados

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CASOS CLÍNICOS
Calcifilaxis en pacientes dializados
Enr ique Gómez de la Fuentea, F.J. Vicentea, José G. Álvar eza, Elena Naza, Sar a I. Palenciaa,
F. Pinedob y José L. López-Estebar anza
a
b
Unidad de Der matología. Fundación Hospital Alcor cón. M adr id. España.
Unidad de Anatomía Patológica. Fundación Hospital Alcor cón. M adr id. España.
Resumen.—La calcifilaxis es un síndr om e que afect a casi
exclusivamente a pacientes con insuficiencia r enal y diálisis,
car act er izado por calcificación vascular de ar t er ias de
pequeño y m ediano calibr e, con post er ior pr olifer ación
par iet al, fibr osis y t r om bosis conduciendo finalm ent e a
necr osis cutánea y úlcer as.
Se pr esentan 4 pacientes con calcifilaxis, todas ellas mujer es
con enfer m edad r enal t er m inal en t r at am ient o con
hem odiálisis (3 pacient es) o diálisis per it oneal (1 ). La edad
media fue 6 4 años (límites, 5 1 -7 9 ) y la dur ación media desde
el com ienzo de la diálisis hast a la apar ición de las lesiones
cut áneas fue de 5 0 m eses (lím it es, 8 -1 2 0 ). Est as lesiones
consistier on, en todos los pacientes, en úlcer as necr óticas en
pier nas, dolor osas y en una pacient e acom pañadas de
lesiones nodular es. La biopsia cut ánea confir m ó el
diagnóst ico en t odos los casos. Todos los pacient es t enían
hiper par at ir oidism o secundar io con alt er ación del pr oduct o
calcio-fósfor o. En 2 pacient es se r ealizó par at ir oidect om ía,
per m aneciendo vivas y asint om át icas hast a la fecha (5 y
2 7 m eses después de la int er vención). Las ot r as dos
pacientes han fallecido como consecuencia de shock séptico.
A pesar de su r ar eza la calcifilaxis es una enfer medad con un
m al pr onóst ico. Se desconoce el papel de la
par at ir oidect om ía, aunque par ece que puede m ejor ar el
pr onóstico.
Palabras clave: calcifilaxis, calcificación, insuficiencia r enal
cr ónica.
CALCIPHYLAXIS IN DIALYZED PATIEN TS
Abstract.—Calciphylaxis is a syndr ome that almost exclusively
affect s pat ient s wit h r enal insufficiency on dialysis,
char act er ized by vascular calcificat ion of sm all and
medium-sized ar ter ies, with later par ietal pr olifer ation, fibr osis
and thr ombosis, finally leading to skin necr osis and ulcer s.
W e pr esent four pat ient s wit h calciphylaxis, all wom en wit h
end-st age r enal disease r eceiving hem odialysis (3 ) or
per itoneal dialysis (1 ) tr eatment. Their aver age age was 6 4
(5 1 -7 9 ) and the aver age length of time between the star t of
t he dialysis and t he appear ance of t he skin lesions was
5 0 m ont hs (8 -1 2 0 ). In all of t he pat ient s, t hese lesions
consisted of painful necr otic ulcer s on the legs, accompanied
by nodular lesions in one patient. A skin biopsy confir med the
diagnosis in all cases. All of t he pat ient s had secondar y
hyper par at hyr oidism
wit h
alt er at ion
of
t he
calcium × phosphor us pr oduct . A par at hyr oidect om y was
per for m ed in t wo pat ient s, who have r em ained alive and
asymptomatic to date (5 and 2 7 months after the sur ger y).
The other two patients died as a r esult of septic shock.
Despit e it s r ar it y, calciphylaxis is a disease wit h a poor
pr ognosis. The r ole of t he par at hyr oidect om y is unknown,
although it seems that it may impr ove the pr ognosis.
Key wor ds: calciphylaxis,
insufficiency.
calcificat ion,
chr onic
r enal
INTRODUCCIÓN
DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS
La calcifilaxis es un raro síndrome, potencialmente
mortal, que afecta casi en exclusiva a pacien tes con
in suficien cia ren al y diálisis, caracterizado por
calcificación vascular de arterias de pequeño y mediano
calibre, con posterior proliferación, fibrosis y trombosis
que con ducen fin almen te a n ecrosis y úlceras
cutáneas1,2.
Presen tam os los d atos clín icos y p atológicos d e
4 pacien tes con calcifilaxis todas ellas en diálisis, que
corresponden a un 2 % de los pacientes en programa
de diálisis de nuestro centro.
Se trata d e 4 p acien tes, tod as ellas m u jeres, con
in su ficien cia ren al en p rogram a d e d iálisis
( 3 p acien tes con h em od iálisis y u n a con d iálisis
periton eal) cuyas características clín icas se resumen
en la tabla 1.
La totalid ad d e los casos fu eron rem itid os p or la
unidad de nefrología por presentar lesiones ulcerosas
en m iem bros in feriores ( figs. 1 a 3) . Estas lesion es
eran dolorosas, con halo violáceo y habían aumentado
d e tam añ o p rogresivam en te. En u n a p acien te se
precedieron de un síndrome nodular doloroso. En las
4 p acien tes las lesion es afectaban a los m iem bros
in feriores. Con el d iagn óstico d e sosp ech a d e
calcifilaxis se realizó una biopsia cutánea del borde de
la úlcera, que con firmó el diagn óstico. En los 4 casos
se en con tró calcificación en las paredes de los vasos
h ip od érm icos, acom p añ ad a d e d ep ósitos d e calcio
extravasculares en 2 casos ( figs. 4 a 6) . En 3 pacientes
Cor r espondencia:
Enr ique Gómez de la Fuente.
Unidad de Der matología. Fundación Hospital Alcor cón.
Budapest, 1 . 2 8 9 2 2 Alcor cón. M adr id. España.
egomezf@fhalcor con.es
Recibido el 2 2 de septiembr e de 2 0 0 3 .
Aceptado el 1 9 de ener o de 2 0 0 4 .
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TABLA 1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS CUATRO PACIENTES CON CALCIFILAXIS
Caso
Edad/
Sexo
Causa
insuficiencia renal
Tiempo
diálisis
calcifilaxis
8 meses
Alteraciones
analíticas
Síntomas
Síndrome nodular
y necrosis
cutánea piernas
Enfermedad
asociada
Tratamiento
Sintomático
Evolución
Muerte en
3 meses
HPTH,
↑ Ca-P
DM
HPTH,
↑ Ca-P
ICC, fibrilación Soporte y
sintomático
auricular
Úlcera maleolar
HPTH,
↑ Ca-P
HTA
Úlcera necrótica
pierna
HPTH,
↑ Ca-P
Obesidad, DM, Paratiroidectomía Viva a los
27 meses
HTA, TVP
1
51/Mujer
Pielonefritis
de repetición
2
89/Mujer
120 meses Placas necróticas
Necrosis
hemorrágicas
tubulointersticial
en piernas
por AINE
3
64/Mujer
Nefrolitiasis
60 meses
4
61/Mujer
Poliquistosis renal
11 meses
Muerte en
3 meses
Paratiroidectomía Viva a los
5 meses
HPTH: hiperparatiroidism o; Ca-P: producto calcio-fósforo; DM : diabetes m ellitus; AINE: antiinflam atorios no esteroideos;
ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; HTA: hipertensión arterial; TVP: trom bosis venosa profunda.
Fig. 1.—Placa irregular, de bordes purpúricos y zona de necrosis
central situada en la cara posterior de la pierna (caso 4).
se acom p añ aba d e cam bios d e p an icu litis,
preferen temen te lobulillar. En la dermis super ficial,
se observó neoformación capilar y cambios indicativos
de dermatitis de estasis en 3 biopsias ( fig. 7) .
Dad o qu e en tod as las p acien tes h abía
h ip erp aratiroid ism o secu n d ario con au m en to d el
p rod u cto calcio-fósforo ( Ca-P) se p rop u so
tratamien to quirúrgico median te paratiroidectomía.
Dos d e ellas rech azaron la ciru gía y recibieron
tratam ien to sin tom ático con cu ras locales,
an tisépticos, desbridamien to, diálisis baja en calcio y
quelan tes del fósforo, a pesar de lo cual fallecieron
en p ocos m eses p or sep sis con foco d e en trad a
cu tán eo. En u n a d e las p acien tes se realizó estu d io
n ecrópsico, sin en con trarse calcificación en n in gún
órgano interno. Las otras 2 pacientes a quienes se les
realizó la paratiroidectomía, perman ecen vivas h asta
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Fig. 2.—Extensa lesión ulcerosa de bordes irregulares y violáceos,
con escaras necróticas situada en la cara anterior de la pierna (caso 1).
la fech a ( 5 y 27 m eses d esp u és d e la in ter ven ción ,
resp ectivam en te) . No h a h abid o recid iva d e las
lesiones ulcerosas, pero una de ellas ha presentado un
sín d rom e n od u lar d oloroso en abd om en ( caso 4) ,
con h istología d e p an icu litis, p red om in an tem en te
lobulillar, pero en la que no hemos podido demostrar
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A
Fig. 3.—Úlcera de bordes netos e irregulares, con islotes de piel
sana en su interior y fondo con tejido de granulación que abarca la
práctica totalidad de la circunferencia a nivel de la pierna (caso 3).
calcificación y que cedió por completo tras un ciclo de
15 días de esteroides orales.
DISCUSIÓN
El térm in o calcifilaxis fu e acu ñ ad o p or Seyle en
1962 p ara d escribir u n fen óm en o p u ram en te
experimen tal obser vado en ratas, y lo defin ió como
un estado de hipersensibilidad sistémica en la que los
tejidos respon den fren te a agen tes desen caden an tes
con cretos con u n ráp id o d ep ósito d e calcio 1 . Estos
an im ales fu eron «sen sibilizad os» p or vitam in a D,
h orm on a p aratiroid ea ( PTH ) y d iversas «in ju rias»
n efrotóxicas. Posteriorm en te fu eron tratad os con
diversos productos ( «provocadores») que in dujeron
u n a in flam ación y calcificación en casi tod os los
órganos examinados, incluyendo la piel.
Se desconoce la etiopatogenia de la calcifilaxis. En la
in suficien cia ren al crón ica, la alteración en la
producción de la vitam in a D provoca un a m en or
absorción de calcio en el intestino y, en consecuencia,
un a h ipocalcem ia; estas con cen tracion es de calcio
sérico disminuidas estimulan la producción de PTH y
provocan un h iperparatiroidism o secun dario, que
acen túa la resorción ósea para compen sar los valores
bajos de calcemia. Sin embargo, la mayor resorción
ósea origin a un a h iper fosfatem ia que puede verse
agravada por la disminución del aclaramiento renal de
fosfatos que existe en la in suficien cia ren al crón ica.
Todas estas alteraciones del metabolismo fosfocálcico
pueden prom over calcificacion es m etastásicas, las
cuales son más frecuen tes si se en cuen tra elevado el
producto Ca-P. No obstan te, n o en todos los casos de
calcifilaxis h a podido demostrarse un a alteración del
producto Ca-P2.
180
B
Fig. 4.—A) Biopsia cutánea del caso 4, en la que se aprecia un vaso
de m ediano calibre en la unión derm ohipodérm ica, con
calcificación de su pared. (Hem atoxilina-eosina, ×20.) B) Detalle de
la anterior donde se objetiva el depósito cálcico a nivel de la capa
m edia.(Hem atoxilina-eosina, ×80.)
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En los seres humanos, la mayoría de los casos se dan
en p acien tes con in su ficien cia ren al term in al, con
h ip ercalcem ia, h ip er fosfatem ia, au m en to d el
p rod u cto Ca-P e h ip erp aratiroid ism o secu n d ario
( «sen sibilizan tes») a los que se les añ aden de forma
exógena calcio, sales minerales, vitamina D y diversos
m ed icam en tos ( «p rovocad ores») . No obstan te,
au n qu e estas alteracion es son m u y frecu en tes en
p acien tes con in su ficien cia ren al term in al la
calcifilaxis es u n fen óm en o raro 3 . Ad em ás h ay
im p ortan tes d iferen cias, tan to h istológicas ( en las
ratas calcificaba el tejido con jun tivo mien tras que en
los seres h u m an os lo h acen fu n d am en talm en te las
paredes de los vasos) como clín icas ( en los an imales
no había extensa afectación cutánea con necrosis y se
afectaban numerosos órganos, al contrario que en los
seres h u m an os) , lo qu e h ace qu e n o p u ed an ser
con sid erad os el m ism o p roceso 4 . No obstan te, en
algu n as au top sias se h a observad o la p resen cia d e
focos de calcificación en localizaciones extracutáneas,
aunque las manifestaciones clínicas sistémicas durante
el cu rso d e la en ferm ed ad son m u y raras5 .
Probablemente se trate de un proceso multifactorial,
donde también se ha implicado de forma hipotética la
obesid ad , d iabetes m ellitu s, en ferm ed ad vascu lar
p eriférica, u n estad o d e h ip ercoagu labilid ad ,
microtraumatismos y ciertos microorgan ismos6-10. En
los seres humanos es un fenómeno raro, que afecta al
1-4 % d e p acien tes d ializad os segú n las d iferen tes
series3,11 , lo qu e coin cid e con el p orcen taje d e
p revalen cia d e alred ed or d el 2 % d e n u estra serie.
Estos p orcen tajes, ten ien d o en cu en ta el cad a vez
m ayor n úm ero de pacien tes dializados h ace pen sar
qu e p robablem en te este cu ad ro n o sea tan p oco
frecuente como reflejan los escasos casos publicados,
de ahí la importancia de su conocimiento 12. Se afectan
sobre todo pacientes en hemodiálisis, pero también en
diálisis periton eal como un o de n uestros casos13. Se
h a d escrito u n a frecu en cia sign ificativam en te m ás
elevad a en tre los p acien tes m ás jóven es y qu e m ás
tiem p o llevaban en h em od iálisis. En n u estros
pacientes el tiempo desde la diálisis hasta el comienzo
de la en fermedad varió en tre 8 y 120 meses, con un a
media de 50 meses. La edad media de aparición fue
64 añ os ( lím ites, 51-79) . Tod os n u estros p acien tes
fu eron m u jeres. Se h a d escrito u n p red om in io d e
mujeres (3 a 6: 1) que se ha tratado de explicar por su
mayor depósito de grasa en el tejido subcután eo, al
igual que ocurre en pacientes obesos, aunque podrían
existir otros factores3,6,14.
En todas n uestras pacien tes la sin tomatología fue
sim ilar, en form a d e p lacas n ecróticas qu e
p osteriorm en te se u lceraban ; en u n a d e ellas las
lesion es se p reced ieron d e u n sín d rom e n od u lar
pan iculítico. En todos los casos las úlceras asen taban
en miembros inferiores, lo cual es congruente con lo
d escrito en la literatu ra m éd ica, au n qu e se h an
descrito lesiones en cualquier localización 3,15,16. No se
69
Fig. 5.—Biopsia cutánea del caso 2 con calcificación vascular
afectando a vasos de la hipodermis y cambios de paniculitis asociada,
junto con infiltrado perivascular dérmico. (Hematoxilina-eosina, ×40.)
Fig. 6.—Biopsia cutánea del caso 1 donde se observa calcificación
tanto a nivel vascular com o extravascular. (Hem atoxilinaeosina, ×100.)
Fig. 7.—Derm is papilar con neoform ación capilar, con vasos de
paredes gruesas hialinas indicativas de derm atitis de estasis.
(Hem atoxilina-eosina, ×100.)
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h an en con trad o en n in gu n a p acien te las clásicas
lesion es in iciales d escritas en la literatu ra
esp ecializad a, con sisten tes en m ácu las violáceas
d olorosas qu e con flu yen en u n p atrón retiform e
semejan te al de la livedo reticularis, a pesar de h aber
visto a todos los pacien tes en men os de un a seman a
desde que fueron remitidos.
La h istología muestra un depósito de calcio en la
capa media de arterias de pequeño y mediano calibre
d e la d erm is y tejid o su bcu tán eo, qu e p u ed e estar
acom p añ ad o d e h ip erp lasia d e la ín tim a, fibrosis,
trom bosis, calcificación extravascu lar e in filtrad o
in flam atorio
en
tejid o
su bcu tán eo,
p red om in an tem en te lobu lillar. En ocasion es se
p u ed en ver im ágen es d e d erm atitis d e estasis y/ o
p an icu litis esclerosan te. De los an teriores, la
calcificación de la capa media de los vasos es el primer
h ech o detectable, y es un h allazgo un iversal en todas
las fases, in clu so en au sen cia d e otras alteracion es
p atológicas17 . En ocasion es sólo se calcifican , o lo
h acen preferen temen te, los vasos h ipodérmicos, por
lo qu e la biop sia d ebe realizarse siem p re en
p rofu n d id ad , llegan d o h asta tejid o celu lar
su bcu tán eo. A veces es n ecesario realizar cortes
seriad os d e la p ieza p ara p od er en con trar los
hallazgos histológicos característicos12.
El p ron óstico d e las calcifilaxis es m alo, con u n a
m ortalid ad d el 60-80 %, sobre tod o p or sep sis
secun daria a in feccion es cután eas. Algun os autores
h acen u n a d istin ción a efectos p ron ósticos
diferenciando entre dos grupos según la localización
de las lesion es. Si se localizan sólo en zon as distales
( piern as, an tebrazos, man os, pies) puede producirse
gan gren a y ser n ecesaria la am putación quirúrgica,
p ero la su p er viven cia d el p acien te es m ayor. Si
p red om in an en zon as p roxim ales ( tron co, m u slos,
brazos) la tasa de mortalidad suele ser más elevada5,18.
Las opcion es terapéuticas son limitadas y en gran
m ed id a d e sop orte. Con sisten en d iálisis baja en
calcio, d ieta baja en fosfatos, cu id ad os locales,
preven ción y tratamien to de in feccion es, quelan tes
del fósforo y paratiroidectomía6. No está claro el papel
de la paratiroidectomía, pero h ay eviden cias de que
realizad a d e form a p recoz p u ed e m ejorar el
pronóstico 3,11. Dos de nuestras pacientes rehusaron la
in ter ven ción y fallecieron p ocos m eses d esp u és,
mientras que en las dos en las que se ha realizó viven
5 y 27 m eses después sin recidiva. No obstan te, un a
de ellas ha desarrollado una paniculitis en abdomen,
que recientemente se ha descrito como manifestación
de calcifilaxis19, y que puede preceder a las lesion es
ulcerosas de miembros inferiores.
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