HISTAMINA: ANTIVIRAL ENDÓGENO

Veterinaria Dr. Sergio de la Torre
Jorge A. Calle 224 – Ciudad Mendoza – 0261 4296132
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HISTAMINA: ANTIVIRAL ENDÓGENO
“Toda nueva verdad pasa por tres etapas,
Primero se tiende a ridiculizarla,
Luego, se la ataca violentamente.
Finalmente, se la da por evidente por sí misma.”
Arthur Schopenhauer.
Este trabajo está pasando por la segunda etapa.
Sergio de la Torre
Sergio de la Torre Perez Guilhou.
Médico Veterinario, Veterinaria De la Torre, Mendoza, Argentina.
Gabriel de Erausquin.
Médico y Doctor en Medicina, Washington University, Saint Louis, Estados Unidos de
Norteamérica.
RESUMEN
La histamina es un mediador inmunológico clave en la respuesta antiviral.
La interacción virus-huésped resulta en liberación de histamina en todos los tejidos afectados,
que es responsable de buena parte de los síntomas clínicos. Los beneficios de este
mecanismo no son bien conocidos, aunque existen indicaciones clínicas y de laboratorio de
que la histamina podría actuar como un antiviral endógeno.
En este trabajo presentamos evidencia de que la liberación de histamina por medios
farmacológicos reduce significativamente la duración y severidad de tres cuadros virales
graves en caninos.
HISTORIA
Para los griegos en la antigüedad significaba "sustancia propia que cura".
DOSIS RELATIVAMENTE ALTAS EN SANGRE DE HISTAMINA (HISTAMINEMIA) SE
COMPORTAN COMO ANTIBIÓTICO Y VIRICIDA ENDÓGENO.
Suena una locura y para los estudiosos con alta broncemia es peor que un balde de agua fría.
Pero voy a tratar de hacerles entender cómo llegue hasta aquí, pese a las duras críticas de
muchos autores, con mucho escritorio y poca camilla.
Todos los colegas que han pasado por mi clínica en general son exitosos. Y en nuestra clínica
ingresan entre 20 y 50 pacientes diarios, pese que en Mendoza hay una veterinaria cada 6
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cuadras y hay en Mendoza muy buenos veterinarios. Es decir, la competencia es durísima.
Por todo esto, por las críticas destructivas y constructivas, mientras las respuestas de mis
pacientes (la clínica es soberana) sigan siendo satisfactorias, que sigan las criticas !!!!!
ESTA ES MI TEORÍA BÁSICA:
Que la HISTAMINA en dosis relativamente altas en sangre es VIRICIDA y también
ANTIBIÓTICO ENDÓGENO.
Estimular su liberación constante inyectando productos que así lo hagan, es beneficioso para el
organismo. Productos que hagan lo contrario, como antiinflamatorios, es contraindicado.
Si queremos curar una virosis, no podemos desinflamar NADA, no podemos BAJAR LA
FIEBRE. Ya que los virus son termolábiles.
Comienzo este escrito tratando de ser lo más ameno posible, apuntado al veterinario que ha
estudiado para hacer lo que le gusta y vivir bien a partir de su profesión.
SER VETERINARIO ES HERMOSO, no hay dos días iguales, es una profesión muy amplia y el
campo de acción es inagotable.
Pero en la facultad nos enseñan a ser buenos veterinarios pero no nos enseñan a rentabilizar
con nuestro trabajo, así después vemos una gran cantidad de colegas que naufragan en sus
intentos de vivir de lo que estudiaron y comentan a cuatro vientos que nuestra profesión No Es
Rentable. Y yo les diría todo lo contrario: Nuestra profesión es Muy Rentable.
Los veterinarios estamos siendo parasitados por una gran cantidad de laboratorios que se
llevan nuestra rentabilidad, nuestras ganancias, por eso es que este texto y mis tratamientos no
lo van a ver en los congresos (que son bancados por los laboratorios!!) pero… si siguen mis
tratamientos, verán la rentabilidad muy pronto y encima que cuidan el bolsillo del cliente y dejan
al veterinario con honorarios grandes ganancias.
A modo de introducción y de ejemplo para que sepan lo que van a leer, les cuento que uso la
oxitetraciclina como antibiótico de batalla en la mayoría de los pacientes, este extraordinario
medicamento casi se dejó de usar por varias razones, una porque pasó de moda, lo
calumniaron mucho y otra porque producía un granuloma de fijación donde se lo inyecta, y es
ese granuloma a veces molesto, que produce un sinnúmero de reacciones favorables e
inespecíficas (MIRO) que llevan a la mejoría del paciente en forma constante por ser
inmunoestimulante.
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Otro ejemplo:
Fractura de fémur (cualquiera que sea) primero presto atención que el paciente orine, tome
agua, no tenga vómitos, coma y que defeque, (primero el motor, luego el chasis y después
chapería y pintura). A partir de ahí, presto atención en la fractura que con reposo, calcio y
antibiótico (para evitar infecciones renales ascendentes) y la fractura la resuelve el organismo
con sus mecanismos endógenos de reparación orgánica.
Al perro lo mando a un reposo dentro de su casa o patio o canil, por lo que cobro mis buenos
honorarios por las visitas a sus domicilios del perro (no hay que moverlo ni trasladarlo).
Al perro le ahorramos otro dolor terrible que es un clavo intramedular. Al dueño le ahorramos
una cirugía innecesaria, ya que el organismo repara la fractura tarde o temprano, a más tardar
en un año.
Y el dueño pronto (al año) no sabrá cuál era la pata fracturada. Y mis honorarios todos en mi
bolsillo para mi, por los bajos costos del calcio inyectable y de la terramicina.
Se entiende? Si no lo entiende, ahora espero que lo entienda para cuando vaya terminando
este escrito que está comenzando a leer.
Ojalá le sirva y lo disfrute como lo estoy haciendo yo al escribirlo.
EXPLICACIÓN
Los leucocitos basófilos y los mastocitos son los efectores principales de la hipersensibilidad
mediada por inmunoglobulina E, o de Tipo I, y tienen un rol importante en la defensa contra las
infecciones virales.
Esta forma de hipersensibilidad se manifiesta clínicamente mediante una serie de alteraciones
cardiovasculares, respiratorias, cutáneas, gastrointestinales y sistémicas, causadas por la
liberación de inmunomediadores. El mecanismo de esta reacción se ha dilucidado en su mayor
parte mediante estudios en preparaciones de tejido pulmonar y de piel, que han demostrado la
participación secuencial de anticuerpos (típicamente inmunoglobulinas E), células diana, e
inmunomediadores. Cuando la vía de entrada del antígeno (o, en las preparaciones
experimentales, del anticuerpo anti-IgE) es cutánea, la reacción inicial es clásicamente prurito y
eritema, seguido más tarde de un área pobremente demarcada de edema y dolor que persiste
por uno o dos días. A nivel histológico la reacción inicial se correlaciona con la degranulación
de los mastocitos y edema superficial asociado, mientras que en la inflamacion posterior se
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agrega un infiltrado compuesto de basófilos, neutrófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos con
daño vascular asociado.
Los anticuerpos responsables de esta forma de hipersensibilidad fueron identificados por
Prausnitz y Küstner (1921), que les dieron el nombre de “reaginas”, y pueden estar formados
por inmunoglobulinas de tipo G o E. Los dos isotipos (IgE e IgG) tienen funciones reguladoras
opuestas, tal que los anticuerpos IgE son responsables de las reacciones atópicas mientras
que los IgG señalan la respuesta inmune normal a los antígenos alergénicos (Blaser, 1996).
La producción de IgE está controlada genéticamente, y por lo tanto varía entre especies y entre
razas, pero en todos los casos estudiados requiere la acción cooperativa de los linfocitos T,
activados por la interleukina 4 (Blaser, 1996). La proporción entre producción de anticuerpos de
IgE e IgG depende de la razón entre la secreción de interleukina 4 e interferón gama, la cual a
su vez está regulada por la concentración de antígeno y el grado de activación de los linfocitos
T (McHugh et al, 1995; Akdis et al, 1997; Blaser et al, 1998). El control genético de la
producción de anticuerpos de IgE se produce en este paso, ya que la señal de activación para
los linfocitos T se genera de la unión del complejo antígeno-proteína (formado por una proteína
del complejo mayor de histocompatibilidad y el antígeno) con el receptor linfocitario (TcR)
(Blaser, 1996; Blaser et al, 1998). La IgE se une de un modo firme y persistente a su receptor
celular (llamado FcεRI), localizado en los mastocitos y en los leucocitos basófilos. Un segundo
receptor de menor afinidad (FcεRII) ha sido demostrado en las plaquetas, los macrófagos y los
eosinófilos. Los mastocitos expresan gran número de receptores FcεRI, que se activan
mediante la unión “cruzada” de dos receptores con una molécula de IgE, la que resulta en
activación de las enzimas adenylciclasa y fosfolipasa, liberación de ácido araquidónico, influjo
de calcio al mastocito, y eventualmente degranulación y liberación de mediadores al líquido
extracelular. Los leucocitos basófilos sufren un proceso de activación similar, pero más lento.
Además de la activación mediada por IgE, este proceso de hipersensibilidad puede ser
activado por anafilotoxinas (que actúan sobre los receptores específicos del sistema del
complemento, C3a y C5a, o como la apitoxina, activan la degranulación mastocitaria por vía
enzimática), y por estímulos no inmunológicos como algunos antibióticos (con moléculas de
gran carga iónica), opioides, u otras moléculas. La degranulación de los mastocitos y basófilos
resulta en la liberación de moléculas preformadas, o inmunomediadores primarios (como la
histamina, la serotonina, o la adenosina), y de moléculas sintetizadas activamente, o
inmunomediadores secundarios (como las prostaglandinas y los leucotrienos).
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Además, la interacción de anticuerpos de IgE con los mastocitos resulta en la liberación de
interleukina 4, que a su vez promueve el ciclo de hipersensibilidad desde el comienzo (via
activación de basófilos) (Dudler et al, 1995).
El control negativo del ciclo depende de la producción de interferón gama, el que promueve la
síntesis de anticuerpos IgG que a su vez ejercen una modulación negativa sobre la producción
de IgE específica (Seeger et al, 1998), y de la liberación de interleukina 10 (Bellinghausen et al,
1997).
La participación del componente celular de la inmunidad tipo I en las enfermedades virales está
bien documentada. En particular, se ha demostrado que las infecciones virales producen
liberación sistémica o local de histamina en una gran variedad de especies y condiciones
clínicas o experimentales. Una lista no exhaustiva incluye la demostración de histaminemia en
cobayos infectados experimentalmente con virus Junín (Yanovsky, 1965); de liberación de
histamina y mediadores secundarios en el lavado bronquioalveolar de perros (Miura et al, 1989)
y humanos (Clementsen et al, 1989) con influenza, y de infantes humanos con bronquiolitis
(Skoner et al, 1990); y de degranulación mastocitaria en peritoneo de ratones infectados con
dengue (SanchezLegrand et al, 1986).
Sin embargo, el mecanismo de liberación puede depender del tipo de virus involucrado.
Los paramixovirus liberan histamina de los basófilos por un mecanismo independiente de IgE,
que es también independiente de calcio (es decir, no interviene el mecanismo de exocitosis)
(SanchezLegrand y Smith, 1989). Además, el virus de influenza y el virus sincicial respiratorio
potencian marcadamente la liberación de histamina evocada por una gran variedad de
estímulos inmunológicos y no inmunológicos (Busse et al, 1983; Clementsen et al, 1990)
mediante la acción catalítica de una neuraminidasa (Clementsen et al, 1989b) que resulta en
una alteración de la homeostasis de calcio intracelular en los basófilos (Clementsen et al,
1991).
Una acción potenciadora semejante también ha sido demostrada en los leucocitos de pacientes
infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (Pedersen et al, 1987; Miadonna et al,
1990), pero a diferencia del los virus mencionados antes, el VIH requiere IgE para producir el
incremento en la liberación de histamina (Pedersen et al, 1989). A pesar de toda la evidencia
discutida, aún no se ha establecido el significado fisiopatológico del efecto de las infecciones
virales sobre la inmunidad tipo I, y en particular sobre la liberación aguda de mediadores
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preformados, entre los cuales sobresale la histamina. Una posibilidad, que es la hipótesis de
este trabajo, es que la histamina actúe como primera línea de defensa contra la infección viral.
Dado que esta reacción puede ser iniciada farmacológicamente mediante el uso de
anafilotoxinas, como la apitoxina, o de algunos antibióticos y anestésicos, llevamos a cabo una
serie de ensayos terapéuticos en enfermedades virales comunes en caninos para establecer la
utilidad de la inducción de una reacción de hipersensibilidad tipo I como mecanismo de defensa
antiviral. A diferencia del caso ya discutido de la activación inmunológica, algunas
anafilotoxinas y antibióticos con actividad enzimática pueden desencadenar la reacción en todo
o en parte en forma independiente de la IgE. Por ejemplo, el componente antigénico principal
de la apitoxina es una fosfolipasa A2, cuya actividad catalítica es necesaria para la liberación
de algunos mediadores mastocitarios, como la interleukina 4, (Dudler et a, 1995) aunque no
para la liberación de histamina (Forster et al, 1995).
Los tratamientos usados en este trabajo han sido caracterizados con mayor o menor
especificidad, pero todos producen clínicamente el cuadro característico de la reacción de
hipersensibilidad tipo I en canino, con edema de cara, orejas, manos, y prurito generalizado.
Dada la relativa ausencia de células cebadas (mastocitos y basófilos) en el epitelio respiratorio,
los caninos no sufren edema de glotis ni broncoconstricción.
En esta comunicación se resumen los resultados del uso de fármacos que inducen una
reacción de hipersensibilidad de tipo I en el tratamiento de enfermedades virales
comunes en perros en una clínica veterinaria general.
MATERIALES Y MÉTODOS
Criterios de Inclusión
Los animales tratados representan casos consecutivos que se presentaron a la clínica Dr. de la
Torre y revisados por uno de los tres veterinarios de la planta entre el 24 de junio de 1991 y el
16 de febrero de 1998. El diagnóstico en todos los casos se estableció por las características
del cuadro clínico y laboratorio de rutina, sin confirmación de laboratorio microbiológico.
Los resultados de los tratamientos activos se comparan con las medias correspondientes a
2000 casos consecutivos tratados en la misma institución entre 1984 y 1991.
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El diagnóstico de DISTEMPER CANINO se estableció por la presencia de conjuntivitis bilateral
purulenta, moco por nariz (Figura 1.A), hiperkeratosis del hocico y pulpejos (Figura 1.B), tos y
estornudos.
Figura 1.A
Figura 1.B
El curso típico de la enfermedad desde el comienzo de la conjuntivitis a la resolución o muerte
es de 4 a 8 semanas (con una media de 42 días).
Con tratamiento convencional (penicilina y estreptomicina, complejo B/calcio, antitusivos, y
antipiréticos), la frecuencia de muerte es del 40%. La enfermedad progresa con la aparición de
compromiso del sistema nervioso (convulsiones, paraplegia, mioclonía), complicaciones por
postración y muerte.
El diagnóstico de GASTROENTERITIS VIRAL SEVERA se estableció por la presencia de
decaimiento, y ruidos hidroaéreos exagerados en el abdomen acompañados de vómitos y
diarrea blanquecina con olor característico durante el primer día, seguidos de vómitos
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espumoso-sanguinolentos y diarrea sanguinolenta, con deshidratación, postración y muerte
entre el 2° y 5° día.
La frecuencia de muerte con tratamiento convencional sintomático (metochlopramida,
estreptocarbocaftiazol, fluidoterapia con solución fisiológica –Na=142 mEq/l, K=4.5 mEq/l- y
penicilina/estreptomicina) es del 50%.
El diagnóstico de PAPILOMATOSIS CANINA se estableció por la presencia de verrugas en la
boca de perros entre 4 y 18 meses de edad (Figura 1.C), típicamente durante el cambio de
dentición, y en perros débiles o inmunocomprometidos. La enfermedad progresa con
incremento del número de verrugas durante varias semanas (hasta tres meses), seguidos de
resolución espontánea del cuadro.
El tratamiento convencional incluye la extracción quirúrgica y/o levamizol, o en los casos en
que el dueño expresa tal preferencia, conducta expectante.
Figura 1.C
TRATAMIENTOS

Apitoxina, Veneno de abeja, con el aguijón natural. Uno o dos picaduras se
administraron en las costillas del animal, después de la anestesia local subcutánea con
lidocaína; cada 5 a 7 días hasta resolución.

Lactoterapia: Tindalac. Se administró por vía subcutánea en la parrilla costal, cada 3 a
7 días hasta la resolución del cuadro clínico, 1 ml c/5 kg de peso.

Oxitetraciclina (Konig). Se administró en dosis de 0.5 a 2 ml por vía subcutánea en la
parrilla costal, cada 96 hr hasta la resolución del cuadro clínico, 1 ml c/10 kg de peso.
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
Oftalmotrófica vitaminada (Lab. Farve). Se administró en dosis de 1 cm3 cada 20 kg.
por vía subcutánea en la parrilla costal, cada 72 hs. y no más de 2 veces por paciente. En
general, una o dos administraciones.
El tratamiento causa una reacción de hipersensibilidad de tipo I característica.
En el sitio de aplicación se produce una inflamación local entre 30 y 60 minutos luego de la
inyección, que progresa por 48 hs. y se resuelve en las siguientes 48 hs. En el caso de la
oxitetraciclina, la reacción local es seguida de una induración de 3 cm de diámetro, que
persiste por tres semanas. Sistémicamente el tratamiento causa sedación marcada e
inapetencia por 24 a 36 hs. En algunos casos con oftalmotrófica vitaminada, el tratamiento
causa hinchazón de cara, ojos, orejas y labios, y eritema generalizado en todo el cuerpo por el
lapso de no más de 4 horas.
ANÁLISIS DE RESULTADOS
Se comparó, como resultado primario, la duración media de cada enfermedad con o sin el
tratamiento estudiado. Secundariamente estudiamos la mortalidad y morbilidad de cada
enfermedad en el grupo tratado y el no tratado, y comunicamos la morbilidad correspondiente a
los efectos adversos de cada tratamiento. Los resultados se compararon estadísticamente
mediante el uso del test de comparación de medias poblacionales z (n≥400 por grupo).
RESULTADOS
Infección respiratoria viral (distemper) canino
Los resultados del tratamiento pro-histaminérgico en perros con moquillo se resumen en la
figura 3. El tratamiento produjo una reducción marcada (y estadísticamente muy
significativa, p<0.001, n=800) de la duración total de la enfermedad.
La magnitud del efecto parece correlacionarse con el grado de respuesta de hipersensibilidad
de Tipo I obtenida como consecuencia del tratamiento (Fig. 3).
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Gastroenteritis Virales
La gastroenteritis viral resulta tratada convencionalmente resulta en una mortalidad del 50 %.
En perros tratados con inducción de una reacción de hipersensibilidad de tipo I la mortalidad se
reduce a 10.
En los animales que responden bien al tratamiento, la duración y severidad de la enfermedad
se reducen marcadamente (p<0.01, n=800) Figura 4.
Papilomatosis canina
Por último, en el caso de la papilomatosis canina, el tratamiento de los cachorros resultó en
una marcadísima reducción de la duración de las verrugas, de aproximadamente dos meses a
dos semanas. Los resultados se resumen en la Figura 5, (p<0.001, n=800).
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TOLERANCIA AL TRATAMIENTO Y EFECTOS ADVERSOS
La oxitetraciclina causa una reacción local intensa que causa dolor por 24 a 72 hs., pero
generalmente es bien tolerada. Es importante prevenir al dueño para evitar el uso simultáneo
de antiinflamatorios o analgésicos.
La reacción de hipersensibilidad causa efectos sistémicos moderados, consistentes
principalmente en un cuadro de hipovolemia relativa.
El efecto adverso más notorio es el dolor local, que no debe ser tratado con antiinflamatorios
(incluyendo esteroides) ni antipiréticos. El dueño debe ser alertado sobre estos efectos
secundarios previsibles para facilitar el apoyo emocional del animal.
DISCUSIÓN
Los resultados aquí reportados muestran un efecto marcado de la inducción de
hipersensibilidad Tipo I en la duración, morbilidad y mortalidad de tres enfermedades virales
caninas. Sin embargo, dada la naturaleza clínica de las observaciones, y en particular la
naturaleza histórica de los controles utilizados, la conclusión debe ser cautelosa. No obstante lo
cual, y dada la evidencia publicada en favor de un papel de la inmunidad mediada por esta vía
en las enfermedades virales en varias especies, incluyendo los caninos, es útil considerar
cuando menos heurísticamente el posible mecanismo de acción del efecto antiviral.
Como se vio en la introducción, existe una relación estrecha entre la presencia de infecciones
virales y la respuesta inmunohumoral mediada por histamina.
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Parece razonable, entonces, sugerir la posibilidad de que sea la liberación de histamina la
responsable del efecto antiviral mediado por la reacción de hipersensibilidad de Tipo I.
En efecto, la acción antiviral de la histamina, y de varios de sus derivados metabólicos, ha sido
demostrada “in vitro” contra el virus de la vacuna (Towianska et al, 1986). También en sujetos
humanos se ha establecido una correlación entre la eficacia antiviral del interferón gamma en la
hepatitis C y los niveles de histamina en sangre, tal que sólo los pacientes que desarrollan
histaminemia elevada desarrollan una respuesta terapéutica (Wejstal, 1998).
In vivo, el efecto antiviral de la histamina parece incluir varios mecanismos. En primer lugar, la
histamina activa la eliminación de células infectadas mediada por linfocitos NK (natural killer), a
través de receptores H2 (Hellstrand et al, 1995). Por el otro lado, en células infectadas con el
virus de immunodeficiencia humana (VIH), el mecanismo mediado por hipersensibilidad de Tipo
I resulta en eliminación de células infectadas y en reducción de la tasa de replicación viral
(Krauss et al, 1995), ambos mediados por la liberación de histamina de los basófilos.
Así, parece probable que el marcado efecto benéfico del uso de anafilotoxinas u otros
mediadores farmacológicos de la reacción de hipersensibilidad de Tipo I en las virosis caninas
dependa al menos en parte del efecto antiviral directo de la histamina, combinado con la
eliminación, también mediada por histamina via un mecanismo H2, de las células infectadas.
Dado que el tratamiento es generalmente bien tolerado y carece de morbilidad aguda o crónica
significativa, parece que el estudio sistemático amplio de esta aplicación, mediante ensayos
clínicos controlados, estaría bien justificado. No obstante esto, el uso clínico juicioso de la
terapia pro-histaminérgica con una base empírica parece razonable, al menos para aquellos
casos en que el riesgo de muerte del animal o la carencia de tratamientos alternativos lo
justifica.
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