Guia de referencia c2:MaquetaciÛn 1

Guía de referencia rápida sobre Cáncer Hereditario para
Atención Primaria
Capítulo 2
Detección de síndromes
hereditarios, ¿ante qué síndrome
nos encontramos?
Grupo de Trabajo de la SEMFYC Genética Clínica y Enfermedades Raras
Comisión de Cáncer Hereditario de la Asociación Española de Genética
Humana (AEGH)
www.geneticaycancer.es
Detección de síndromes hereditarios,
¿ante qué síndrome nos encontramos?
c2
l cáncer es una enfermedad frecuente y en la mayoría de los casos (90-95%) no es hereditario
1. No obstante, se han descrito más de 200 síndromes de predisposición hereditaria al cáncer
y la mayoría de los especialistas sanitarios tratarán en uno u otro momento con pacientes y familias que presentan un riesgo superior al poblacional de desarrollar un cáncer. Es importante que
los profesionales de la salud sepan identificar un posible caso de cáncer hereditario para poner en
marcha el proceso del consejo genético cuyo objetivo final es reducir el impacto que el cáncer tiene
en estas familias.
E
Dentro del 5-10% de cánceres que tienen una base hereditaria 2, están incluidos todos los síndromes de predisposición al cáncer (SPC, en la Tabla I se muestran algunos de los más comunes). En
los SPC, el cáncer suele ser la alteración fenotípica más severa y, en muchos casos, la más característica
aunque pueden aparecer otras manifestaciones. La mayoría de los SPC son poco frecuentes, y en
todos ellos el riesgo para cáncer excede el riesgo poblacional, si bien las cifras de riesgo son muy diferentes de unos a otros. Además, estos síndromes manifiestan una gran variabilidad en su expresividad, de modo que, dentro de una misma familia podemos observar marcadas diferencias en la edad
de aparición, el tipo de tumor, su localización, o en la agresividad del mismo.
Las principales características de los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer son:
• Alta incidencia de cáncer en la familia. Suele ser la señal de alarma más común y la
principal causa de consulta. En estas familias se observa una elevada agregación de cánceres
que va más allá de la mera concurrencia debida al azar.
• Ocurrencia del mismo tipo de cáncer. Generalmente se observa cómo el mismo tipo
de cáncer aparece en generaciones sucesivas de acuerdo a los modelos mendelianos de herencia. A veces puede observarse una frecuencia anormalmente elevada de tumores en una
única generación, cuya explicación podría estar en la existencia en la familia de una posible
mutación en un gen autosómico recesivo.
• Cáncer diagnosticado a edad temprana. Los SPCs son en su mayoría entidades con
expresión en la edad adulta. El cáncer hereditario suele aparecer antes de la edad en la que
es frecuente la aparición de la forma esporádica de ese mismo tipo de cáncer.
• Bilateralidad en el caso de afectación de órganos pares. Es frecuente observar bilateralidad en los casos hereditarios de retinoblastoma, de cáncer de mama, en los cánceres
renales, etc.
• Multifocalidad. Los tumores hereditarios pueden iniciarse de manera independiente en
varios focos repartidos por el órgano donde asientan, en vez de aparecer en un único foco.
• Aparición de varios cánceres en el mismo individuo. Es importante descartar que se
trate de recurrencias de un tumor anterior. Sólo cuando se trata de varias neoplasias primarias es más probable que exista un síndrome de cáncer hereditario.
• Asociación del cáncer con defectos del desarrollo. Muchos de los síndromes de cáncer hereditario se caracterizan por presentar un fenotipo complejo, donde el cáncer es un
rasgo más dentro de un conjunto de manifestaciones o signos, en el que son comunes defectos del desarrollo mayores y menores.
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Título de Capítulo
Detección
de síndromes hereditarios,
Título de
¿ante
quéCapítulo
síndrome nos encontramos?
¿Cómo detectarlos?
La historia familiar es una herramienta importante para valorar la probabilidad de que una
familia tenga un síndrome de predisposición al cáncer, y debe ser el primer paso a partir del cual se
llevará a cabo todo el proceso de identificación y valoración. La información familiar se recoge en el
árbol familiar que consiste en la representación gráfica de las relaciones y de las características que
nos interesan de los distintos miembros de la familia. Para la elaboración del árbol familiar se utilizan
una serie de símbolos estandarizados 3.
Cuando en un paciente o en una familia, se observa alguna o varias de las características resumidas en los siete puntos previos, es conveniente remitirlos a una unidad especializada en cáncer hereditario para asesoramiento y realización de pruebas genéticas específicas, si procede. Tras su
evaluación y estudio, es muy posible que la familia llegue a conocer sus riesgos para cánceres específicos, y se podrán, además, establecer las oportunas medidas de vigilancia y seguimiento y programar
aquellas que permitan hacer una prevención primaria de los tumores en los individuos a riesgo. Es
decir, la identificación y evaluación de familias con SPCs facilita una efectiva reducción de la mortalidad
por cáncer.
Tabla I. Síndromes de predisposición al cáncer más frecuentes.
NOMBRE
NOMBRE DEL
DEL
SÍNDROME
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº
Nº OMIM
OMIM
AIP
102200
AD
Desconocida
FANCA
FANCB
FANCC
FANCD1(BRCA2)
FANCD2
FANCE
FANCF
FANCG
FANCL
FANCI
FANCJ
FANL
FANCM
FANCN (PALB2)
FANCO
FANCP
227650
AR
100% en hh
1/360.000
50%
Ataxia-telangiectasia
ATM
208900
AR
100% en hh
1/30.000-1/100.000
30-40%
Birt-Hogg-Dubè,
síndrome de
FLCN
135150
AD
Desconocida,
Reducida
Raro
¿?
Adenoma de hipófisis
aislado familiar
Anemia de Fanconi
MODELO
MODELO DE
DE
HERENCIA
HERENCIA PENETRANCIA
PENETRANCIA
INCIDENCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
¿?
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¿ante qué síndrome nos encontramos?
NOMBRE DEL
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº OMIM
Bloom, síndrome de
RECQL3
210900
Cáncer de mama y
ovario hereditarios
BRCA1
BRCA2
Carcinoma gástrico
difuso hereditario
PENETRANCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
AR
100%
Raro
20%
114480
AD
60%
1/500-1/2.500
60%
CDH1
137215
AD
70-80%
Raro
70-80%
Complejo de Carney
PRKRA1A
160980
AD
Desconocida,
reducida
Raro
¿?
Costello, síndrome de
HRAS
218040
AD
Esclerosis Tuberosa
TSC1
TSC2
191100
AD
95-100%
1/ 6000-10000
¿?
Gorlin, síndrome de*
PTCH1
PTCH2
109400
AD
90-97%
1/57000
90%
Hiperparatiroidismo
HRPT2
145001
AD
90%
Raro
FH
605839
AD
Desconocida
Raro
15-60%
Li-Fraumeni,
síndrome de
TP53
151623
AD
90-95%
Raro
90%
Lynch, síndrome de
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
120435
AD
80-90%
1/200-1/1000
80% (¿?)
Melanoma maligno
Familiar
CDKN2A
CDK4
TERT
155600
AD
30% a los 50a
1/10000
90%
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 1
MEN1
131100
AD
100% a los 60ª
2-10/100000
<10%
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 2
RET
171400
AD
70-100%
1/25000
70% a los 70a
Neurofibromatosis 1
NF1
162200
AD
100%
1/3500
2-5%
Neurofibromatosis 2
NF2
101000
AD
100% a los 60a
1/40000
Nijmegen, síndrome
de
NBS1
251260
AR
100%
Raro
Paraganglioma
familiar
SDHB
SDHC
SDHD
SDH5
SDHAF2
168000
AD
75% SDHB
90% SDHD Resto
desconocida
Raro
75% SDHB
90% SDHD
Resto ¿?
Peutz-Jeghers,
síndrome de
STK11
175200
AD
95-100%
1/120000
50%
Leiomiomatosis
uterina y cancer renal
hereditarios
MODELO DE
HERENCIA
10-15%
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NOMBRE DEL
SÍNDROME
GENES
RESPONSABLES
Nº OMIM
PENETRANCIA
INCIDENCIA
RIESGO
CÁNCER
PTEN
PIK3CA
AKT1
158350
153480
176920
AD y
esporádico
(en función del
síndrome
asociado)
Cowden: 99%
Cowden: 1/200000
Cowden50%
APC
175100
AD
100%
1/6000-1/13000
100%
Poliposis asociada a
MUTYH
MUTYH
604933
AR
Alta en hh
Raro
Alto
Poliposis juvenil
SMAD4
BMPR1A
174900
AD
90-100%
1/100000
20%
Retinoblastoma
hereditario
RB1
180200
AD
90%
1/13500-1/25000
90%
RECQL4
268400
AR
100% en hh
Raro
¿?
312870
LX-R
Desconocida
Raro
SH2D1A
308240
LX-R
Desconocida
Raro
Sotos, síndrome de
NSD1
117550
esporádico
100%
Raro
2-3%
Tumor de Wilms
familiar
WT1
194070
AD
100%
1/10000
100%
von Hippel-Lindau,
síndrome de
VHL
193300
AD
90-95%
1/36000-1/45500
45%
RECQL2
277700
AR
100%
1/50000-1/1000000
10%
XPA
XPC
ERCC2
ERCC3
ERCC4
ERCC5
DDB2
POLH
278700
278720 278730
610651
278760
278780
278740
278750
AR
100%
1/250000-1/1000000
90%
PTEN-hamartomas,
síndrome de
Poliposis
Adenomatosa
Familiar**
Rothmund-Thomson,
síndrome de
Simpson-GolabiBehmel, síndrome de
Síndrome
linfoproliferativo
ligado al X
Werner, síndrome de
Xeroderma
pigmentosum
GPC3
CXORF5
MODELO DE
HERENCIA
Modificado de Urioste M 2. AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; LX-R: ligado al X recesivo; hh: homocigotos. * Mutaciones germinales que predisponen a la aparición de meduloblastoma se han descrito en el gen SUFU (OMIM#607035). **
Otras formas de susceptibilidad a cáncer colorrectal se han asociado a mutaciones en el gen AXIN2 (OMIM#604025, en POLE
(OMIM#174762) y POLD1(OMIM#174761).
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Bibliografía
1 Frank SA. Genetic predisposition to cancer -insights from population genetics. Nat Rev Genet
5(10): 764-72, 2004.
2 Urioste M. Detección e identificación de síndromes de susceptibilidad al cáncer. En Bandrés F y
Urioste M: “Planteamientos básicos del cáncer hereditario: Principales síndromes”, Fundación Tejerina: Madrid, 2011, pp. 27-46
3 Bennett RL. “The practical guide to the genetic family history”. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ, 2nd
edition, 2010.
Autores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Mónica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 Madrid.
[email protected]
• Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Mataró-Maresme
(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Mataró (Barcelona).
[email protected]
• Rafael de Celada Pérez. Centro de Salud Las Américas-Parla. Avenida de América, 6-8. 28980 Parla.
(Madrid). [email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia). [email protected]
• Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestión Clínica Garrucha. Área de Gestión Clínica Norte de
Almería (AGSNA). Avenida de París, s/n. 04638 Mojácar Pueblo. (Almería).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria). [email protected]
• Imma Garrell Lluis. Centre d’Atenció Primària Borrell. C/Borrell, 305. 08029 Barcelona.
[email protected]
• Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azáceta, 2. 01005 Vitoria. (Álava).
[email protected]
• Vicente Martín Gutiérrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720
Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]
• Mª Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atención Primaria. Hospital Clínico Universitario.Valencia. [email protected]
• José Vicente Sorlí Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.
(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pública. Avenida Blasco Ibáñez, 15. 46010
Valencia. [email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]
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Editores
• Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Genético. Programa de Cáncer Hereditario. Instituto
Catalán de Oncología. Gran Vía de l’Hospitalet, 199-203. 08908 L’Hospitalet. (Barcelona).
[email protected]
• Ismael Ejarque Doménech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitución, s/n. 46340 Requena.
(Valencia).
[email protected]
• Miguel García Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrés, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Cantabria).
[email protected]
• Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clínica de Cáncer Familiar. Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO). C/Melchor Fernández Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de Investigación
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
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