Bacilos Gram negativos prevención y manejo

Bacilos Gram negativos
prevención y manejo
Dr. Sergio Mella M
Unidad de Infectología
Hospital Clínico Regional de Concepción
Nuevos antibióticos
Aumento de cobertura sobre patógenos
respiratorios
Nuevos fármacos sobre Gram positivos
resistentes y cefalosporinas con acción
sobre MRSA
Nuevos antibióticos
Descripción creciente de toxicidad,
particularmente a nivel hepático con algunas
quinolonas y telitromicina
Escasas alternativas sobre bacilos Gram
negativos resistentes a carbapenémicos
Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother. 2008 52: 813821.
Contexto actual para el desarrollo de nuevos
fármacos
Mayor
rentabilidad
tratamientos de por
vida en las
enfermedades
crónicas:
diabetes mellitus,
hipertensión,
hipercolesterolemia,
demencia, artritis,
etc.
Menor rentabilidad
quimioterapia
antibacteriana moderna
cursos cortos de notable
eficacia
Spellbarg B. Clinical Infectious Diseases 2004;
38:1279-1286
Aumento de Resistencia bacteriana en bacilos
Gram negativos en comparación con nuevos
agentes antibacterianos
ESBLs, incluyendo
nuevos tipos CTXCTX-M,
PER, OXA, VIM, etc.
AmpAmp-C, incluyendo
aquellas presentes en
plasmidios
Carbapenemasas:
KPC,
metalobetalactamasas
BGNPR
Colistin*
Tigeciclina*
Doripenem
Definiciones
BGN panresistente: No susceptibles a los
siguientes antibióticos
Cefalosporinas antipseudomónicas
Carbapenémicos antipseudomónicos
Piperacilina-tazobactam
Ciprofloxacina-levofloxacina
Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181
Definiciones
Extreme Drug Resistance (XDR) BGN:
No susceptibles a:
Cefalosporinas antipseudomónicas
Carbapenémicos antipseudomónicos
Piperacilina - tazobactam
Ciprofloxacina – levofloxacina
Aminoglucósidos
Tigeciclina
Polimixinas
Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181
Definiciones
“Semantically, PDR would be an
appropriate term for bacteria that
are resistant to all authorized
agents”
Giske CG. Antimicrob Agents Chemother. 2008
52: 813-821.
Definiciones
“An alternative option would therefore be to
use the term "extensively drug-resistant"
(XDR) for gram-negative bacilli resistant to all
authorized agents except tigecycline and the
polymyxins, whereas PDR would be restricted
to application to truly PDR bacteria.
Attempts to reach an international consensus
on definitions should be made”
Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother. 2008 52: 813-821.
Estrategia actual de manejo de
infecciones graves por BGNMR
Uso de carbapenémicos como terapia
inicial empírica y luego desescalamiento
Antibióticos de elección para el tratamiento
de infecciones producidas por bacilos Gram
negativos resistentes a cefalosporinas de
tercera generación: carbapenémicos
Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother.
2007; 51: 1987-1994
Además:
Consenso en la literatura que la
descripción de BGN resistentes a
cefalosporinas de tercera generación se
ha asociado particularmente al sobreuso
de estas moléculas y quinolonas
Medeiros AA. Clin Infect Dis. 1997;24:S19-45
Mroczkowska M. Antimicrob Agents Chemother.
2008;52:2340-2345
Neumonía comunitaria
Inpatients, non-ICU treatment
A respiratory fluoroquinolone (strong recommendation; level I
evidence)
A b-lactam plus a macrolide (strong recommendation; level I
evidence)
Inpatients, ICU treatment
A b-lactam plus either azithromycin (level II evidence) or a respiratory
fluoroquinolone (level I evidence) (strong recommendation)
(for penicillin - allergic patients, a respiratory fluoroquinolone
and aztreonam are recommended)
A b-lactam: cefotaxime, ceftriaxone, or ampicillin sulbactam
Clin Infect Dis 2007;44(Suppl 2):S27–72
Infección intraabdominal
Table 1. Recommended agents for treatment of
community-acquired complicated intra-abdominal
infections.
Third/fourth-generation cephalosporin
(cefotaxime,ceftriaxone, ceftizoxime, ceftazidime,
cefepime) plus metronidazole
Ciprofloxacin in combination with metronidazol
Imipenem, meropenem
Pip/Tazo
Clinical Infectious Diseases 2003, 37:997–1005
Pielonefritis aguda
Many physicians administer a single
parenteral dose of antimicrobial (ceftriaxone,
gentamicin, or a fluoroquinolone) before
initiating oral therapy [75, 79] (B,III).
We recommend use of a parenteral
fluoroquinolone, an aminoglycoside with or
without ampicillin, or an extended
spectrum cephalosporin with or without
an aminoglycoside(B,III)
Clinical Infectious Diseases 1999;29:745–58
Infección de piel y partes
blandas
Table 4. Antimicrobial Treatment for a Usual Case of
Cellulitis
Initial Treatment
Cefazolin, 1.0 g intravenously every 6–8 hr or
Nafcillin, 1.0 or 1.5 g intravenously every 4–6 hr or
Ceftriaxone, 1.0 g intravenously every 24 hr† or
Cefazolin, 2.0 g intravenously once daily, plus probenecid
(1.0 g orally once daily)
† Ceftriaxone has the advantage of allowing early
discharge home with intravenous doses of 1.0 g
daily
N Engl J Med 2004;350:904-12.
Otras situaciones
Intentos de uso de cefalosporinas de tercera
generación en profilaxis quirúrgica
Amplia espectro de otras infecciones:
endocarditis infecciosa, infecciones SNC
distintas a MBA, Infecciones cervicofaciales,
infecciones gonocócicas, etc.
El uso masivo de cefalosporinas de tercera
generación ha promovido el desarrollo de
resistencia
Ceftriaxona
Propiedades
microbiológicas,
farmacocinéticas,
Presión selectiva
ESBLs
Amp-C
VRE
Clostridium difficile
seguridad
Dancer S J. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 463-78.
Resultado final
Sobreuso de cefalosporinas de tercera
generación, aumento del uso de
carbapenémicos, descripción de bacilos gram
negativos resistentes a carbapenémicos
El grupo de mayor importancia:
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii
E. coli y K. pneumoniae
Estrategias para controlar la resistencia a
antibióticos en el hospital
Hospital
Uso apropiado de antibióticos
Regional
Programa
estricto de
control de
infección
Nacional
Internacional
Song JH, ICAAC, 2002
Programa estricto de
control de infecciones
Programa estricto de control
de infecciones
Estudio de susceptibilidad a
carbapenémicos en todos los BGN
Realizar test fenotípicos buscando
producción de carbapenemasas
Identificar pacientes colonizados de alto
riesgo
Epidemiología molecular
Programa estricto de control
de infecciones
Precauciones de contacto para
pacientes con BGNRC
Incrementar higiene de manos
Adecuada desinfección ambiental
Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181
Uso apropiado de antibióticos
We concluded that there were evident differences among antibiotics in the
likelihood that their use would allow emergence of resistance in P. aeruginosa.
Ceftazidime was associated with the lowest risk, and imipenem had the highest
risk. Carmeli Y. Antimicrob Agents Chemother 1999
Among the variables investigated, imipenem consumption was identified as the
major factor associated with both carbapenem and beta-lactam resistance in
endemic P. aeruginosa. Lepper PM Antimicrob Agents Chemother. 2002
Sólo usar un carbapenémico en infecciones producidas por
Pseudomonas aeruginosa cuando el aislado sea resistente a
las otras alternativas terapéuticas
Manejo de infecciones por
BGNRC
Colistin, pertenece a la familia de las
polimixinas
Polimixinas antibióticos polipéptidos; 5
compuestos diferentes, 1947.
Polimixinas A-E
Polimixina B y E (colistin) son usados en
la práctica clínica
Colistin
Colistin, Bacillus polymyxa subespecie
colistinus
Su uso se discontinúo en los ochenta por
nefrotoxicidad
Produce cambios en la permeabilidad
bacteriana
Colistimetato de sodio (colistin
metanosulfato) es la forma parenteral,
excreción renal
Colistin
Ejerce una acción bactericida dependiente de
la concentración con recrecimiento bacteriano
Actividad sobre Acinetobacter sp.,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., E.
coli, Citrobacter sp. Stenotrophomonas sp.
Indicación infecciones producidas por BGN
resistentes a carbapenémicos
Colistin
360 mg de colistimetato equivalen a 150mg
colistin base
EEUU:2.5-5mg/kg/día cada 6 ó 12 h (Coly Mycin MR)
Reino Unido: 4-6 mg/kg/día cada 8 h
(ColomycinR) 80 mg equivale 1.000.000 U
Ajuste según función renal
Toxicidad: nefrotoxicidad y neurotoxicidad
Falagas ME & Kasiakou SK. Clin Infect Dis. 2005;
40:1333-1341
Colistin
Falta información sistemática y aceptada
internacionalmente sobre aspectos
farmacocinéticos
Sinergia entre colistin y rifampicina sobre A.
baumannii y P. aeruginosa
Mortalidad entre 18-75.6% en series clínicas
Landman D. Clin Microb Rev. 2008; 21:449-465
Nuevos antibióticos
Colistin-resistant isolates of Klebsiella
pneumoniae emerging in intensive care unit
patients: first report of a multiclonal cluster.
Antoniadou A.
J Antimicrob Chemother 2007; 59:786-790
Tigeciclina (TygacilR, Wyeth Pharmaceuticals)
GAR-936
Glicilciclina
Estructuralmente corresponde al derivado 9- t butilglicilamido de minociclina
Amplio espectro de actividad que incluye Cocos Gram
positivos, bacilos Gram negativos y anaerobios
Bacteriostático
Se une a la subunidad 30S del ribosoma y bloquea la
entrada del aminoacil -t- ARN al sitio A del ribosoma
Danziger LH. Ann Pharmacother 2007
Tigeciclina
Actividad in vitro de tigeciclina
Bacilos Gram negativos
CMI 90
TIG IMP P/T CTZ
Acinetobacter baumannii 2
8
128 >32
Serratia marcescens
1
2
8
<8
Enterobacter cloacae
2
1
64 >32
Escherichia coli
0.25 0.5 4
<8
Escherichia coli βLEE (+) 0.5 0.5 >128 >32
Danziger LH. Ann Pharmacother 2007
Tigeciclina
Actividad in vitro de tigeciclina
Bacilos Gram negativos
CMI 90
TIG IMP P/T
Klebsiella oxytoca
0.5 0.5 128
Klebsiella pneumoniae
2
0.5 8
K. pneumoniae βLEE (+) 2
8
128
Pseudomonas aeruginosa >16 16 128
Proteus mirabilis
4
2
1
S. maltophilia
2
>8 >64
Danziger LH. Ann Pharmacother 2007
CTZ
<8
<8
>32
32
<1
>16
Tigeciclina
Resistencia
Tigeciclina es un pobre sustrato para las bombas de
eflujo específicas para tetraciclina
Se une a ribosomas que han sido modificados por la
proteína Tet (M)
Sobreexpresión de bombas de eflujo multidrogas:
MexXY y Acr AB, reducen la susceptibilidad a
tigeciclina (P. aeruginosa y Proteus spp.)
Hirata et al. Antimicrob Agents Chemother
2004;48:2179-2184.
Tigeciclina
Farmacocinética de tigeciclina
Unión a proteínas:
71-89%
Parámetro
100mg
50mg cada 12
(n=224)
(n=103)
1.45
0.87
Cmax (ug/ml)
Cmax (ug/ml)
0.90
0.63
AUC (ug • h/ml) 5.19
4.70
T1/2 (h)
Cl (L/h)
Vss (L)
42.4
23.8
639
27.1
21.8
568
Tigeciclina
Ensayos clínicos:
Los dos más importantes:
The efficacy and safety of tigecycline in the
treatment of skin and skin-structure infections:
results of double-blind phase 3 comparison studies
with vancomycin- aztreonam
Ellis - Grosse EJ et al. Clin Infect Dis
2005;41:S341-353
Respuesta clínica: 86.5% vs 88.6% (p=0.4233)
Tigeciclina: Aumento de naúseas y vómitos
Vancomicina: rash y alza de transaminasas
Tigeciclina
Ensayos clínicos:
Los dos más importantes:
The efficacy and safety of tigecycline for the
treatment of complicated intra-abdominal
infections: analysis of pooled clinical trail data
Babinchak T.
Clin Infect Dis 2005; 41: S354-367
Microbiológico: 86.1% versus 86.2%
Clínico: 80.2 versus 81.5
No hubo diferencias significativas en RAM
Tigeciclina
Peleg AY et al. Acinetobacter baumannii
bloodstream infection while receiving tigecycline:
a cautionary report. J Antimicrob Chemother.
2007; 59:128-131
Anthony KB, et al. Clinical infect Dis. 2008; 46:
567-570
Tigeciclina
Reid GE et al. Pharmacotherapy
2007; 27:1198–201.
Schafer JJ et al.. Pharmacotherapy
2007; 27:980–7.
Daly MW et al. Pharmacotherapy 2007;27:1052–7.
Tigeciclina
¿ En países como el nuestro dónde debe
enfatizarse el rol de este agente?
Infecciones por A. baumannii pan resistente
Pacientes con infecciones BGN βLEE (+)
intolerantes al uso de carbapenémicos
En este contexto:
Discutir en forma multidisciplinaria sobre las
indicaciones sugeridas para nuevos antibióticos de
acuerdo a la realidad de nuestro medio
Volver a mirar con mayor énfasis educación,
políticas de uso de antibióticos en la comunidad y
a nivel hospitalario
Especial atención a la utilidad que todavía tienen
otros antibióticos en vez de cefalosporinas de tercera
generación en el tratamiento de una serie de
infecciones:
Penicilinas de reducido y amplio espectro
Inhibidores de B-lactamasas
Aminoglucósidos-aminociclitoles
Cotrimoxazol, nitrofuranos
Implementar una política hospitalaria
de terapia de desescalamiento
Fundamental importancia en la acción
coordinada de equipo de control de
infecciones con un equipo de control de uso
de antibióticos