Leucemia linfoma de células T del adulto

Leucemia linfoma de células T del adulto: HTLV-I positivo
A propósito de un caso
Olga Forero\a Soledad Villoldo^, Federico Pastore^, Soledad Graciano'*, Gabriel Magariños^
Esteban Maronna^ y Graciela Pizzariello^
RESUMEN: La l e u c e m i a l i n f o m a de c é l u l a s T del a d u l t o (ATLL) es u n a m a l i g n i d a d de c é l u l a s T
CD4 p o s i t i v a , a g r e s i v a , c o n s o b r e v i d a m e n o r a u n a ñ o . Es p r o d u c i d a p o r un r e t r o v i r u s l l a m a d o
HTLV-I q u e se p r e s e n t a en z o n a s e n d é m i c a s c o m o J a p ó n y áreas s u b t r o p i c a l e s .
Esta e n t i d a d c o m p r o m e t e de m a n e r a f r e c u e n t e y t e m p r a n a la piel y l o s g a n g l i o s d a n d o m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s q u e en o c a s i o n e s s i m u l a n a la m i c o s i s f u n g o i d e .
Se p r e s e n t a un p a c i e n t e de 42 a ñ o s de e d a d , c o n m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s y h e m a t o l ó g i c a s
de ATLL v a r i e d a d a g u d a . Se realiza u n a r e v i s i ó n del t e m a .
Palabras clave: leucemia/linfoma
de células T del adulto - HTLV-I.
ABSTRACT: T cell a d u l t l e u k e m i a l y m p h o m a (ALLT) is an a g g r e s s i v e T cell CD4+ m a l i g n a n c y
w i t h p o o r p r o g n o s i s . S u r v i v a l : less t h a n 1 year. It is c a u s e d by HTLV 1 a n d is an e n d e m i c d i s e a se in J a p a n a n d s u b t r o p i c a l áreas. Initially ALLT i n v o l v e s s k i n a n d l y m p h a t i c n o d e s ; c l i n i c a l
f e a t u r e s l o o k like a m y c o s i s f u n g o i d e s . We r e p o r t a 42 y e a r s o í d m a n w i t h ALTT c a s e .
Key words: human T-cell leukemia/lymphoma
virus type 1 - HTLV-I.
A r c h . A r g e n t . D e r m a t o l . 5 6 : 1 3 7 - 1 4 1 , 2006
INTRODUCCION
r e c o n o c e n al p r i m e r retrovirus h u m a n o c a u s a n t e d e e s t a
e n t i d a d y lo d e n o m i n a n H T L V - I , q u e s i g n i f i c a v i r u s d e l a
Las manifestaciones clínicas delA T L L fueron bien c a racterizadas desde su descripción original realizada por
leucemia d e células T del h u m a n o .
Este virus t a m b i é n s e vincula a e n f e r m e d a d e s n e u -
U c h i y a m a y co\.\s d e s c r i b i e r o n u n s í n d r o m e p r o l i -
rológicas similares pero n o idénticas a la esclerosis múl-
f e r a t i v o d e l i n f o c i t o s T q u e a f e c t a b a a d u l t o s e n el s u r d e
t i p l e , y d e s d e el a ñ o 1 9 8 5 s e r e l a c i o n a c l a r a m e n t e c o n
Japón. Este s í n d r o m e e s t a b a definido por:
la p a r a p a r e s i a e s p á s t i c a t r o p i c a P . E s t a e s u n a e n t i d a d
- leucemia linfoma de células T aguda o crónica c o n un
de comienzo insidioso, c o n evolución lenta y progresiva
curso rápidamente progresivo.
asociada a trastornos genitourinarios. Otras entidades
- resistencia al t r a t a m i e n t o c o n a g e n t e s a n t i l e u c é m i c o s .
se han vinculado a este virus (Cuadro 1).
- aparición de células leucémicas pleomórficas c o n n ú -
En 1 9 8 2 K a i y a n a r a m y cois, r e c o n o c e n el HTLV-II y
cleos deformados a c o m p a ñ a d a s de linfadenopatías y h e -
lo r e l a c i o n a n c o n o t r a s e n t i d a d e s c o m o l a l e u c e m i a d e
patoesplenomegalia.
células peludas, linfomas crónicos de células T C D 4
- ausencia d e tumor mediastinal e n casi todos los c a -
positivas y leucemia-linfoma crónica de células T".
sos.
El H T L V - I I I y IV s e v i n c u l a n a u n s í n d r o m e d e i n m u -
- exclusiva ubicación en áreas d e Kyusho, J a p ó n .
Posteriormente, casos similares fueron descritos en
el C a r i b e y s u r d e E s t a d o s U n i d o s . E s t a
presentación
endémica estimuló la b ú s q u e d a d e un factor q u e s e vin-
nodeficiencia adquirida, q u e actualmente se h a denomin a d o c o m o HIV-I y II.
En 1 9 8 7 s e identifica el HTLV-V, q u e a p a r e n t a estar
r e l a c i o n a d o y s e r u n a p o s i b l e v a r i a n t e d e l HTLV-I=.
culara a esta entidad. E n el a ñ o 1 9 8 0 Poeiesz y Gallo^
C A S O CLINICO
' Médica dermatóloga de planta.
^ Médica dermatóloga y Jefa de Residentes.
^ Médico residente de 2° año y del Curso Superior.
" Médica dermatóloga.
^ Médico dermopatólogo.
^ Médica dermatóloga y Jefa de Unidad.
Hospital F. J. Muñiz. Uspallata 2272. Buenos Aires.
Recibido: 24-2-2006.
Aceptado para publicación:
26-5-2006.
C a r l o s F., 4 3 a ñ o s , a r g e n t i n o .
Antecedentes
Enfermedad
persona/es:
actúa/:
sin particularidades.
úerma\os\s
eritemato-descamativa de
7 m e s e s d e e v o l u c i ó n , c o n r e c o r t e s d e piel s a n a , g e n e r a l i zada y pruriginosa, q u e se a c o m p a ñ a de múltiples adenopatías cervicales, axilares e inguinales, junto a un síndro-
137
Olga Forero y colaboradores
m e de impregnación (FIgs. 1 y 2).
Exámenes
complementarios:
rutina: h e m o g r a m a :
g l ó b u l o s b l a n c o s : 2 6 . 7 0 0 c e l / m m 2 ( 9 5 % d e linfoc i t o s a t í p l e o s ) . V S G : 4 0 m m / 1 ° h. C a l c i o : 11 m g /
del. Frotis de s a n g r e periférica: linfocitos atípleos.
Estudios
de imágenes:
R x . d e t ó r a x : sin p a r t i c u -
laridades. Ecografía a b d o m i n a l : leve
aumento
ecogenicidad hepática y esplénica. TAC tóracoabdomino-pélvica: hepatoesplenomegalia.
Histopatolog/á
depiel:'paXxón
psoriasiforme, dado
p o r e l o n g a c i ó n d e c r e s t a s i n t e r p a p i l a r e s e n la q u e
s e e v i d e n c i a n a d e m á s i n f i l t r a d o s d e l i n f o c i t o s atíp l e o s q u e s e u b i c a n e n la u n i ó n d e r m o e p i d é r m i ea d a n d o un a s p e c t o liquenoide. M a r e a d o epid e r m o t r o p i s m o ( F i g . 3 ) . E n d e r m i s p a p i l a r infiltrado m a s i v o de linfocitos que a m a y o r detalle
e v i d e n c i a n linfocitos atípleos, irregulares, de gran
Fig. 1: Placas eritematodescamativas con recortes de piel sana a nivel de tronco
y miembros superiores.
t a m a ñ o q u e t o m a n a s p e c t o e n "flor".
/nmunomarcación:CD
3 (-i-): m a r c a d o r d e l i n f o c i -
tos T n o r m a l e s a nivel e p i d é r m i c o (Fig. 4 ) . C D 3
(+) i n f i l t r a d o m a s i v o a n i v e l d e d e r m i s p a p i l a r ( F i g .
5 ) . C D 7 (- ): p é r d i d a d e a n t í g e n o s d e l i n f o c i t o s
n o r m a l e s ( F i g . 6 ) . C D 4 (-i-): a n i v e l d e e p i d e r m i s
y dermis papilar (Fig. 7). C o n esta inmunomareación se describe un linfoma de estirpe C D 4 positivo.
Histopatología
de ganglio
epitroclear:'proceso
lin-
foproliferativo, vineulable a linfoma T periférico.
Histopatolog/á
de médula
ósea:M\\\ra.úo
insters-
ticlal d e linfocitos d e t a m a ñ o p e q u e ñ o i n m u n o f e n o t i p o T.
Citometría
de flujo:
población linfoide con 9 9 %
d e células patológicas C D 3 y C D 4 . Sin expresión
d e m a r c a d o r e s B ni n a t u r a l killer.
Estudios
Fig. 2: Placas infiltradas con recortes de piel sana a nivel de muslos.
serológicos
para
K/Zi/s.Epsteln Barr IgG
( + ) ; c i t o m e g a l o v i r u s I g G (-i-);
H I V (-); H T L V - I
(-I-) e n 2 o p o r t u n i -
dades confirmado con
Western
Blott.
Tratamiento:
KZIX 1 0 0 0 m g / d í a e
interferón alfa 5 . 0 0 0 . 0 0 0 Ul subcutáneas.
Evolución:úQ%\3N0Xd!o\Q
c o n falle-
c i m i e n t o a los 4 m e s e s .
COMENTARIO
Los A T LL son neoplaslas de
alto g r a d o d e m a l i g n i d a d d e linfocitos T
maduros,
según
la
clasificación d e la E O R T C . Afecta linfocitos de fenotipo C D 4
y
CD25^
E s t a e n t i d a d e s t á a s o c i a d a al
HTLV-I, virus que se transmite en
f o r m a v e r t i c a l , e n el p e r í o d o d e
Fig. 3: Marcado epidermotropismo con acumules de linfocitos atípleos.
138
lactancia, por vía sexual, trans-
Arch. Argent. Dermatol.
Leucemia linfoma de células T del adulto: HTLV-I positivo
fusión de sangre y uso de jeringas contaminadas^
Los s í n t o m a s iniciales frecue n temente
comprometen
piel y/o
ganglios linfáticos.
La incidencia de compromiso
c u t á n e o v a d e l 4 3 % al 7 2 % , d o n de se describe un gran polimorfismo lesional, q u e incluye
desde
placas alopécicas, lesiones d e eritema
multiforme-like,
nodulos,
pápulas y placas eritematosas.
Las manifestaciones cutáneas
d e los A T L L p u e d e n , e n o c a s i o n e s ,
s e r s i m i l a r e s o I d é n t i c a s a los linfomas
cutáneos
de células
T
( L C C T ) , c o m o la micosis fungoide y/o síndrome de Sézary. En
w
efecto, Poiesz y cois, fueron los
p r i m e r o s e n aislar el retrovirus
Fig. 4: CD 3 f) Marcador de linfocitos T a nivel epidérmico.
HTLV-I de líneas celulares e n un
paciente de raza negra q u e creían
c o m o micosis fungoide atípica y
que retrospectivamente recordó a
pacientes j a p o n e s e s c o n ATLL^.
Sin e m b a r g o , existen posibilidades de poder diferenciar los
A T L L d e los LCCT:
1.
zadas y
Linfadenopatías generalihepatoesplenomegalia
s o n m á s frecuentes e n los A T L L y
raro e n los pacientes c o n L C C T e n
el p r i m e r e x a m e n m é d i c o .
2.
El c o m p r o m i s o l e u c é m i c o
es c o m ú n e n las fases iniciales d e
los A T L L y raro e n los L C C T .
3.
El c o m p r o m i s o d e m é d u -
la ó s e a s e e v i d e n c i a p o r la p r e s e n cia de células neoplásicas e n los
ATLL, pero no en LCCT.
4.
Fig. 5: CD 3 (+) Infiltrado masivo que marca dermis papilar.
CUADRO 1
ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA ASOCIACION DE
RETROVIRUS HUMANOS
Virus
Enfermedad
Leucemia aguda de células T
Paraparesia espástica tropical
Mielopatía asociada al HTLV-I
Linfoma de células B
Inmunodeficiencia minor
Leucemia de células peludas
HTLV-II
Linfoma crónico de células T
Leucemia/linfoma crónico de células T
HIV-I (HTLV-III) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
HIV-II (HTLV-IV) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Linfomas cutáneos de células T
HTLV-V
HTLV-I
Tomo 56 n= 4, Julio-Agosto 2006
La hipercalcemia se ob-
s e r v a e n el 2 0 % d e los A T L L y n o
en los LCCT.
5.
Mal pronóstico en ATLL (sobrevida menor de 340
días) y buen pronóstico en los L C C P .
Los A T L L se clasifican e n cuatro subtipos según S h i moyana (Cuadro 2).
El p a c i e n t e p r e s e n t a d o s e e n c u e n t r a d e n t r o d e l a
variedad aguda^" de ATLL por presentar:
linfadenopa-
tías g e n e r a l i z a d a s , h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a , linfocitos c o n
células atípicas e hipercalcemia.
Los hallazgos histopatológicos d e las manifestaciones cutáneas d e ATLL s o n polimorfos y se correlacionan c o n los distintos tipos d e lesiones c u t á n e a s . E n t o -
139
Olga Forero y colaboradores
Fig. 6: CD 7 (-) Pérdida de antígenos de
linfocitos normales, que lo vincula a un
proceso linfoproliferativo.
dos los casos s e observa
algún
g r a d o d e infiltración d e la epidermis por células linfomatosas, que
varía desde exocitosis
linfocitaria
h a s t a la f o r m a c i ó n d e m i c r o a b s c e sos
de
Pautrier.
Las
células
neoplásicas pueden ser de tamaño pequeño, mediano o grande,
con diversos grados d e atipla n u clear. E n las lesiones q u e clínicam e n t e s e manifiestan c o m o eritem a el infiltrado d é r m i c o suele m o s trar un patrón perivascular o difuso e n la dermis superficial, a v e ces de aspecto liquenoide, constituido p o r linfocitos d e t a m a ñ o pequeño o mediano, c o n atipla n u clear leve o m o d e r a d a y raras figuras mitóticas. En cambio, en
aquellas lesiones q u e clínicamente s e manifiestan c o m o p á p u l a s o
nodulos, el infiltrado d é r m i c o suele s e r m á s p r o f u n d o , u b i c a d o e n
dermis reticular e hipodermis, c o n
un patrón difuso o nodular, constituido por células de t a m a ñ o m e diano a grande, con moderada o
m a r c a d a atipla nuclear y presencia de figuras mitóticas.
La p r e s e n c i a d e un infiltrado
con patrón nodular h a sido correlacionado c o n un peor pronóstico,
en comparación a aquellos pacientes q u e p r e s e n t a n u n infiltrado d i f u s o o perivascular. A s i m i s m o , el
t a m a ñ o celular también h a sido
c o r r e l a c i o n a d o c o n el p r o n ó s t i c o .
Fig. 7: CD 4 (+) A nivel de dermis papilar.
CUADRO 2. CLASIFICACION DE ATLL
Frecuencia
Alteraciones cutáneas
Adenopatías
Hepatoesplenomegalia
Compromiso pulmonar
Síndrome tumoral con compromiso multiorganico
Recuento leucocitario
Recuento linfocitario
Linfocitos atípleos
otras alteraciones de laboratorio
Aguda
Linfomatosa
Crónica
Moderada
55%
+++
+++
+++
20%
++
++++
-
20%
+++
5%
++
+++
++++
Pronóstico
5%-95%
Hipercalcemia
Alteración del
hepatograma
Malo
Sobrevida
3-6 meses
140
-
+++
++
<1%
Poca respuesta
al tratamiento
10 meses
+
++
+
-
+
Normal
+
5%
+
Normal
++++
>5%
Relacionado con
la respuesta
al tratamiento
24 meses
Arch. Argent. Dermatol.
Leucemia linfoma de células T del adulto: HTLV-I positivo
BIBLIOGRAFIA
siendo éste peor a mayor t a m a ñ o .
Los linfocitos n e o p l á s i c o s s u e l e n p r e s e n t a r positividad con CD2, C D 3 , C D 4 , C D 5 y C D 2 5 y
negatividad
1.
con CD7, C D 8 , C D 1 9 , C D 2 0 , C D 3 0 y C D 6 8 .
Las lesiones cutáneas d e A T L L c o m p a r t e n características histopatológicas c o n la m i c o s i s f u n g o i d e por te-
2.
ner a m b a s u n infiltrado d e l i n f o c i t o s a t í p l e o s e n la d e r mis superior, c o n variable e p i d e r m o t r o p i s m o y o c a s i o -
3.
nales m i c r o a b s c e s o s d e P a u t r i e r A d i f e r e n c i a d e la m i cosis fungoide, e n A T L L los m i c r o a b s c e s o s p u e d e n c o n -
4.
t e n e r p o l v i l l o n u c l e a r . El i n f i l t r a d o s u e l e s e r m á s i n t e n s o
q u e e n la m i c o s i s f u g o i d e y a v e c e s s e d i s p o n e e n u n
patrón nodular, q u e es un p a t r ó n infrecuente en la m i c o sis f u n g o i d e s . L a p r e s e n c i a d e e l e m e n t o s a c o m p a ñ a n -
5.
tes, c o m o linfocitos p e q u e ñ o s , m a c r ó f a g o s , células d e n dríticas, eosinófilos y células plasmáticas es m á s c o m ú n
6.
e n la m i c o s i s f u n g o i d e . L o s linfocitos d e la m i c o s i s f u n goide son negativos con C D 2 5 . De todas maneras, pued e s e r i m p o s i b l e r e a l i z a r el d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l
en
b a s e a las c a r a c t e r í s t i c a s a n a t o m o p a t o l ó g i c a s e x c l u s i v a m e n t e . El d i a g n ó s t i c o d e A T L L s e b a s a e n l a d e m o s -
7.
tración de integración clonal del g e n o m a de HTLV-I en
las c é l u l a s n e o p l á s i c a s ^ '
8.
L o s A T L L a s o c i a d o s al H T L V - I t i e n e n u n t r a t a m i e n t o
e x t r e m a d a m e n t e dificultoso. L a s f o r m a s a g u d a s y linfocíticas son rápidamente progresivas y fatales. La quimioterapia convencional en esta enfermedad es
satisfactoria. Recientes investigaciones han
9.
poco
descrito
efectos terapéuticos variables con interferón, retinoides,
t r l o d i ó x i d o , a r s é n i c o , a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s p a r a el
10.
receptor d e IL-2 y a g e n t e s antirretrovirales c o m o AZT,
usados solos o en combinación con otros t e r a p i a s "
Nuestro paciente recibió tratamiento con
interferón
11.
a l f a , e n f o r m a s u b c u t á n e a , j u n t o al A Z T . El i n t e r f e r ó n i n hibe la s í n t e s i s p r o t e i c a , f a c t o r e s d e c r e c i m i e n t o , repli-
12.
c a c i ó n d e c é l u l a s T h 1 y n a t u r a l killer, d i s m i n u y e n d o a s í
la p r o l i f e r a c i ó n d e c é l u l a s n e o p l á s i c a s ' ^ . El A Z T i n h i b e
la t r a n s c r i p t a s a r e v e r s a d e l v i r u s y p r e v i e n e l a i n t e g r a c i ó n d e los p r o v i r u s . D e e s t a m a n e r a s e b u s c a l a e f i c a cia antitumoral, a través de un m e c a n i s m o sinérgico de
13.
a m b a s drogas. De igual m o d o se necesitarían múltiples
estudios prospectivos comparativos para establecer cuál
e s la m e j o r t e r a p i a .
14.
CONCLUSION
El H T L V - I e s u n r e t r o v i r u s o n c o g é n i c o h u m a n o r e c o n o c i d o c o m o el a g e n t e c a u s a l d e l o s A T L L y p r o d u c e m a nifestaciones c u t á n e a s similares o idénticas a los L C C T .
L a piel y l o s g a n g l i o s s o n c o m p r o m e t i d o s t e m p r a n a mente por este virus, e n g e n e r a l c o n lesiones inespecíficas que requieren d e la alta s o s p e c h a por parte d e los
d e r m a t ó l o g o s p a r a r e a l i z a r u n d i a g n ó s t i c o p r e c o z d e la
enfermedad.
Tomo 56 n- 4, Julio-Agosto 2006
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141