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INFO colloids No 7. HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA Dra. Misericordia Basora. Hospital Clínic. Barcelona. Dr. Juan Vicente Llau. Hospital Clínic Universitari. Valencia. INFO colloids 1 . IN T RODUC C I Ó N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................. 3 2 . N U E V OS C O NC EPTO S EN HEM O S TA S IA ....................................................... 4 2 .1 Modelo actual de hemostasia 5 2.2 Evaluación clínica y analítica de la hemostasia 7 3 . E V OL U CI Ó N HI STÓ R I C A DE LO S H ID ROXIE T ILA LMID ON E S ............................ 8 4 . E F E CT O S DE LO S HI DR O XI ETI LALMID ON E S S OBRE LA COA G U LA CIÓN ........... 9 4 .1 Efectos no específicos. 9 4.2. E fectos específicos. 9 5 . E F E CT O S DE LO S HI DR O XI ETI LALMID ON E S S OBRE L A F U N C I Ó N PLAQ UETAR I A.. . . . . . ............................................................... 1 0 5 .1 Métodos de valoración de la función plaquetaria 11 6 . A S P E CT O S C LÍ NI C O S DE LO S HI D ROXIE T ILA LMID ON E S E N RE L AC I Ó N C O N LA HEM O STAS IA ......................................................... 1 1 6 .1 Pérdidas hemáticas 12 6.2 Monitorización de la coagulación 13 7 . CON CL USI O NES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................... 1 4 8 . BIBL IOGR AFÍ A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................... 1 4 Fresenius Kabi España, S.A Torre Mapfre - Vila Olímpica Marina, 16-18 - Planta 17 08005 Barcelona Tel. 93 225 65 65 / Fax 93 225 65 75 Depósito legal: B-2111-2008 ISSN: 1888-3761 INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA Dra. Misericordia Basora(1) Dr. Juan Vicente Llau(2) 1) Hospital Clínic (Barcelona). Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor 2) Hospital Clínico Universitario (Valencia). Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor 1. INTRODUCCIÓN En los últimos años ha ido creciendo la preocupación por la fluidoterapia en el paciente quirúrgico. La conciencia por parte de los anestesiólogos de la importancia de conocer las características y cantidades a administrar de cada fluido, junto a la revisión y cambio de algunos conceptos antiguos como son las pautas fijas de volumen por pérdidas insensibles, el ayuno y la reposición de un tercer espacio, han ido cambiando nuestra práctica clínica. Actualmente, los anestesiólogos españoles disponen de una gran variedad de fluidos para la administración endovenosa y la elección de unos u otros dependerá de diferentes factores. En el caso de los coloides los tres factores determinantes son: el poder expansor, la permanencia en el espacio intravascular y su posible efecto sobre la coagulación. Los almidones son los coloides más comúnmente utilizados (72,5%), seguido por las gelatinas (27,5%), mientras que los dextranos están en desuso según la encuesta realizada a los anestesiólogos españoles en el año 2004-2005 (Basora 2007). Actualmente los dextranos no están recomendados por sus efectos colaterales sobre la coagulación y por las reacciones anafilácticas. no todos los coloides tienen los mismos efectos sobre la coagulación, y por otro lado, las técnicas rutinarias que utilizamos para valorar la coagulación (índice de Quick, tiempo parcial de tromboplastina o el número de plaquetas) no nos dicen nada acerca del funcionamiento de las plaquetas, ni pueden medir los posibles efectos de éstos sobre la coagulación. Tampoco podemos estar seguros de que los efectos que puedan producir sobre pruebas totales como el tromboelastograma, nos vayan a indicar que existe un problema de coagulación in vivo, como puede ser la alteración del La elección de un coloide u otro dependerá de su poder expansor, la permanencia en el espacio intravascular y su posible efecto sobre la coagulación ROTEG, que se ha atribuido a una anomalía in vitro, sin los mecanismos compensadores que puedan existir in vivo (Kozek-Langenecker 2009). La principal indicación para la reposición volémica con coloides, será la pérdida de sangre. Dicha pérdida, tendrá ya de por si, efectos sobre la hemodilución producida por los propios fluidos, y en consecuencia, una disminución de factores de coagulación y del número de plaquetas, que van a agravar una tendencia a la hemorragia. Por todo ello, es imprescindible conocer los efectos de la coagulación, basados en los estudios que han analizado estos efectos. También debemos tener en cuenta, que a parte del coloide escogido para la pérdida plasmática, van a existir otros factores como la hipotermia y la acidosis que van a alterar la coagulación. Los HEAs en soluciones balanceadas causan menos anomalías de la coagulación in vitro que los penta-almidones (Roche 2006, Boldt 2007). Los efectos de los coloides sobre la coagulación debemos tenerlos presentes, ya que por un lado Además de los efectos directos de la alteración de la coagulación producida por los coloides y sus 3 efectos sobre la hemorragia quirúrgica, nos van a marcar su repercusión clínica. Mientras que la administración de almidones lentamente degradables, como el heta-almidón (HEA 450/0,7) y penta-almidón (HEA 200/0,5) producen un incremento de la hemorragia y un empeoramiento de la evolución clínica después de la cirugía cardiaca, en comparación con la albúmina (Wilkes 2001), la administración de almidones rápidamente degradables, tetra-almidón (HEA 130/0,4) ha demostrado no presentar diferencias en cuanto a hemorragia ni a transfusión, en comparación con albúmina o gelatinas. (Kozek-Langenecker 2009) Cada vez se hace más énfasis en la necesidad de analizar los efectos de cada coloide como un fármaco distinto, los cuales presentaran efectos generales inherentes a su naturaleza coloide y efectos específicos relacionados con cada producto, como el peso molecular in vivo, ya que existen diferencias considerables entre ellos. Por lo tanto, los efectos sobre la coagulación de los coloides son inherentes a la molécula coloidal. Pero fluidos como las gelatinas, la albúmina y los hidroxietilalmidones rápidamente degradables, HEA 130/0,4 al 6% (Voluven® y Volulyte®) han demostrado tener escasos efectos sobre la coagulación. 2. NUEVOS CONCEPTOS EN HEMOSTASIA La hemostasia es el resultado del equilibrio entre las interacciones de los componentes de la sangre con las paredes de los vasos sanguíneos. Ello supone el mantenimiento de la sangre en estado fluido, evitando desequilibrios que conduzcan a la hemorragia o a la trombosis. La hemostasia no es una situación estática que se desencadena y determina la formación de un coágulo. Bien al contario se trata de un proceso en “movimiento continuo”, con activación y neutralización constante y permanente, de forma que la reparación de los pequeños defectos que se producen en el cuerpo de forma continua y constante, implican la activación del proceso, y a su vez la inhibición del mismo para evitar que dicha activación resulte excesiva. El equilibrio entre la activación y la inhibición de la hemostasia está basado en el equilibrio entre sus componentes que podemos diferenciar de forma didáctica en: 1. Endotelio y Subendotelio Vascular. 2. Plaquetas y Células Sanguíneas. 3. Factores propios de la Coagulación. 4. Fibrinolisis. Cualquier fallo de uno de estos componentes sería como el fallo de una de las cuatro patas de una mesa, desviando el equilibrio hemostático hacia la trombosis o hacia la hemorragia (Muñoz M, 2003). 4 Merece hacer una mención particular al inicio de esta pequeña revisión al papel que juega el endotelio. El revestimiento endotelial de la pared vascular tiene un papel esencial en: el mantenimiento de todo el sistema “en reposo” en situación normal, en el desencadenamiento del proceso de hemostasia y también en la posterior prevención de la formación de trombos. Entre las moléculas activas en este modelo de acción del endotelio podemos destacar a la prostaciclina (PGI2), derivada de las prostaglandinas y el óxido nítrico (NO), ambos con una potente acción vasodilatadora y antiagregante, a la trombomodulina, con una importante acción inhibidora de la coagulación, a los glicosaminglicanos que son capaces de potenciar la acción inhibidora de la antitrombina y el cofactor II de la heparina, y a activadores de la fibrinolisis como el activador tisular del plasmínógeno y la urokinasa, que actúan en la fase de lisis del coágulo; dentro de las acciones procoagulantes es imprescindible citar al factor de von-Willebrand, al inhibidor del activador del plasminógeno y al propio factor tisular (Hillman RS, 2007). Por otra parte, y de forma clásica se ha considerado que los componentes de este frágil y delicado equilibrio actúan de forma secuencial, de forma que podemos establecer de forma fundamentalemente didáctica que el proceso hemostático comprende las siguientes fases: INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA 1.Hemostasia primaria, se desencadena ante cualquier pérdida de continuidad del endotelio vascular e incluye la interacción entre la propia pared vascular, las plaquetas y algunos factores de la coagulación, dando lugar a la formación de un primer trombo hemostático que se denominó por los clásicos como “trombo blanco”. 2.Hemostasia secundaria: se trata de un proceso enzimático que tiene lugar sobre la pared vascular o sobre las superficies celulares, bajo la influencia de distintas acciones reguladoras (estímulo e inhibición) y que finaliza con la formación de un trombo hemostático de fibrina, denominado en ocasiones como “trombo rojo”. 3.Fibrinolisis, promovida por el sistema fibrinolítico para eliminar los trombos de fibrina una vez han ejercido completamente su labor de tapón hemostático, para facilitar la recanalización vascular y el restablecimiento del riego sanguíneo normal. INICIO TF Célula endotelial VIIa 4.Cicatrización, que es una fase caracterizada por la proliferación de células como los fibroblastos en combinación con la formación de fibras colágenas, cuyo objetivo final es la reparación completa del tejido dañado hasta la completa vuelta a su morfología original. 2.1 Modelo actual de la hemostasia Actualmente se considera que el modelo secuencial clásico es más didáctico que real, de forma que la existencia de dos vías independientes de activación de la coagulación no es correcta conceptualmente. Por ello se reconoce que la generación y/o exposición del factor tisular en el lugar de la lesión es el primer paso fisiológico para el desencadenamiento de la coagulación (Hoffman M, 2005). Así se han descrito tres fases de la coagulación muy relacionadas entre ellas y cuyo desarrollo no es realmente secuencial sino más bien simultáneo. Estas fases se denominan inicio, propagación y amplificación (figura 1); junto a estas fases, Figura 1. Modelo de la activación de la coagulación basado en el inicio de la misma a partir de las células endoteliales y el factor tisular. IX IXa X VIIa Xa Trombina AMP LIF AG PR OP Protrombina A Fibrina estable N CIÓ XIII XIIIa Fibrina IC AC vWF-VIII VIIIa Trombina IX Va Plaqueta Trombina N V Fibrinógeno IÓ XIa IXa Protrombina Xa Va Plaqueta activada IXa X IXa 5 de forma sincrónica, se inicia un proceso de control de las mismas por parte del sistema fibrinolítico. En estos procesos, quien juega el papel central es la trombina, cuyas acciones son tanto procoagulantes y antifibrinolíticas como anticoagulantes y profibrinolíticas a la vez, sin olvidar otras antiinflamatorias y de proliferación celular (figura 2). El proceso se inicia con la formación de un complejo Factor tisular (FT) – Factor VIIa, después de que el FT sea expuesto a la circulación por parte de las células endoteliales y los fibroblastos cuando existe una solución de continuidad en la pared vascular. El complejo FT-FVIIa activa a los factores IX y X y el FXa genera trombina activando la protrombina (fase de inicio). Estas pequeñas cantidades de trombina aseguran que la activación de la coagulación y la posterior formación de trombina estén mantenidas (fase de amplificación). La trombina activa a los factores V, VIII y XI, y a las plaquetas, de forma que éstas proporcionan la superficie idónea sobre la cual ocurre la fase de propagación de la coagulación. El complejo plaqueta-membrana endotelial-facto- res activados, une y estimula de forma muy efectiva al factor X, de forma que éste, una vez activado y en forma de FXa, forma parte del llamado complejo protrombinasa, que es capaz de generar de forma rápida y efectiva grandes cantidades de trombina. Los monómeros de fibrina resultantes de la polimerización del fibrinógeno forman un primer coágulo inestable de fibrina, pero el factor XIII, activado también por la propia trombina a FXIIIa estabiliza los polímeros de fibrina, formando un coágulo mucho más compacto. La evaluación de la hemostasia incluye una buena anamnesis junto a diversas pruebas de laboratorio. A la vez que la hemostasia, de la forma descrita, se está desarrollando, se activa también la propia inhibición de la coagulación que finaliza el proceso; para ello, existen diversos factores presentes en el plasma que actúan como “controladores” de la hemostasia y ejercen sus funciones antes del ANTICOAGULANTE • Activación proteína C • Formación de prostaciclina • Activación del plasminógeno PROCOAGULANTE • Formación de fibrina • Activación de plaquetas • Activación del TAFI • Activación de múltiples factores de la coagulación INFLAMACIÓN • Expresión de P-selectina • Adhesión celular •Quimiotactismo PROLIFERACIÓN CELULAR • Reparación tisular • Secreción fact. crecimiento •Angiogénesis Figura 2. P apel central de la trombina en la hemostasia y en procesos de inflamación y proliferación celular. (TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina) 6 INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA inicio de la fibrinolisis. Los principales factores fisiológicos que inhiben la coagulación se describen en la tabla 1. El proceso de fibrinolisis tiene como misión fundamental la restauración de la permeabilidad del vaso dañado una vez se ha iniciado la reparación de la solución de continuidad de la pared endotelial. En primer lugar, el plasminógeno es activado a plasmina por el activador tisular del plasminógeno, producido por las células endoteliales, que también son las responsables de la producción del activador del plasminógeno de cadena única. Así la plasmina se une a la fibrina y al fibrinógeno en diversos lugares de unión degradándolos entonces y produciendo los llamados productos de degradación de fibrina y de fibrinógeno en cantidades variables. Todo el proceso tiene un sistema de autocontrol que implica a muchas otras sustancias producidas por el estímulo de la propia plasmina y del plasminógeno (por ejemplo, los inhibidores de la activación del plasminógeno tipo I y tipo II). 2.2 E valuación clínica y analítica de la hemostasia La evaluación de la hemostasia se inicia con una buena anamnesis dirigida, la cual incluirá preguntas encaminadas a averiguar cualquier evento relacionado con una tendencia mayor de lo habitual al sangrado, averiguando si el paciente sufre ciertas hemorragias de forma espontánea, si hay historia de ingesta de fármacos que puedan causar alteraciones en el proceso hemostático, o si algún miembro de la familia ha presentado algún problema hemorrágico (Feldman MD, 1995), Conjuntamente es habitual la evaluación de diversas pruebas de laboratorio (tabla 2) (Martin E, 2003, SETS, 2006), de las cuales sólo parecen necesarias, en una evaluación estándar, el recuento de plaquetas, el INR (International Normalized Ratio, que es el equivalente al cada vez menos empleado Índice de Quick), el Tiempo Parcial de Tromboplastina Activado y la determinación del nivel plasmático de fibrinógeno. Tabla 1. Inhibidores de la coagulación y sus funciones más importantes. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS FUNCIONES PRINCIPALES Antitrombina Inhibe a la trombina y a los factores F-Xa, F-IXa, F-XIa Proteína C Inhibe a los factores F-Va, F-VIIIa Proteína S Cofactor de la Proteína C en sus funciones Trombomodulina Se une a la trombina para activar a la proteína C Cofactor II de la heparina Inhibe a la trombina Receptor endotelial de la proteína C Aumenta y potencia la acción de la proteína C Tabla 2. Orientación diagnóstica de los trastornos de la hemostasia a partir de pruebas globales de la hemostasia. TEST DE LABORATORIO NORMALIDAD INTERPRETACIÓN DE LA ALTERACIÓN Recuento de plaquetas 150-400 x 109/L Trombocitopenia T. Protrombina (TP) Índice de Quick INR 12-14 seg. 80-110 % 0.85- 1 Déficit de factores II, V, VII, X, tratamiento con anticoagulantes orales T. Parcial de tromboplastina activada (TPTA) 25-30 seg. Déficit de factores XII, XI, IX, VIII, tratamiento con heparina T. Trombina (TT) 20-24 seg. Déficit de factores II, V, X, tratamiento con heparina Fibrinógeno 1.5-4 g/L Hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia T. de Hemorragia de Ivy < 9 min. Trombopenia, trombopatía, enf. VonWillebrand. 7 3. E VOLUCIÓN HISTÓRICA DE LOS HIDROXIETIALMIDONES Los hidroxietilalmidones (HEA) son polímeros naturales de la amilopectina, modificados químicamente por una hidroxietilación en la subunidad de los carbonos C2, C3 y C6 de la glucosa. La amilopectina, molécula ramificada, puede proceder del almidón de maíz o de la patata. El almidón derivado del maíz (Voluven® y Volulyte®) presenta unos porcentajes de amilopectina entre un 97-99% (Sommermeyer 2007), mientras que el almidón de patata contiene entre un 70%-80% de amilopectina y un 20-30% de amilasa, molécula lineal. A mayor cantidad de amilopectina más difícil de degradar la molécula por la α-amilasa, y por tanto mayor permanencia en el espacio intravascular (Sommermeyer 2007) Los HEAs se clasifican en función de cuatro parámetros, los cuales determinarán la eficacia y seguridad de los mismos. Estos cuatro parámetros son la concentración, el peso molecular, el índice de sustitución molar y el ratio C2:C6. (Tabla 3) La concentración influye principalmente en el efecto inicial, siendo las soluciones al 6% isooncóticas, mientras que las del 10% son hiperoncóticas. El peso molecular determina la capacidad expansora del hidroxietilalmidón mientras que el índice de sustitución molar y el ratio C2:C6 son los determinantes principales de la vida media circulante (Thompson 1980) A medida que los hidroxietilalmidones han ido evolucionando, se han ido disminuyendo los pesos moleculares e índices de sustitución molar, incrementándose los ratios C2:C6 para hacerlos más resistente a la degradación por la α-amilasa y en consecuencia aumentando su duración en el espacio intravascular. La farmacodinamia de estos fármacos depende del peso molecular medio in vivo, al igual que los efectos adversos sobre la hemostasia, los cuales también van a depender de la degradación in vivo de cada HEA en particular (Westphal 2009). La gran variedad de hidroxietilalmidones comercializados y disponibles en diferentes países y sus diferencias en cuanto a la información disponible sobre su peso molecular in vivo, especialmente de los hidroxietilalmidones más antiguos, ha promovido una nueva clasificación. Hidroxietilalmidones lentamente degradables, incluyéndose los HEAs de primera generación (Heta-almidones) y los de segunda generación (Hexa-almidones y Pentaalmidones) con un alto índice de sustitución molar entre 0,7 y 0,5. Y hidroxietilalmidones rápidamente degradables donde se incluyen los de tercera generación, tetra-almidones (HEA 130/0,4) Los almidones de primera generación y segunda generación, o lentamente degradables, se han dejado de utilizar, principalmente por sus efectos colaterales sobre la coagulación, la función renal y acumulación en el sistema retículoendotelial (Jungheinrich 2005). En la actualidad la gran parte de los HEAs que se utilizan son de tercera generación, HEA 130/0,4 al 6% (Basora 2007), los cuales han conseguido la misma capacidad expansora y duración que los HEAs de segunda generación, minimizando sus efectos sobre la coagulación y la función renal. Tabla 3. Principales características de los HEA según la generación HEA 8 PESO MOLECULAR (KD) ÍNDICE DE SUSTITUCIÓN MOLAR RATIO C2:C6 DISPONIBILIDAD 1ª Generación 670 600 450 0,7 (Heta-almidón) 4-5:1 5:1 6:1 U.S.A. U.S.A Europa 2ª Generación 200 0,62 (hexa-almidón) 0,5 (penta-almidón) 9:1 5:1 Europa Europa 3ª Generación 130 0,4 (tetra-almidón) 9:1 Europa INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA 4. E FECTO DE LOS HIDROXIETILALMIDONES SOBRE LA COAGULACIÓN El efecto que los HEAs provocan sobre el sistema hemostático lo podemos dividir en dos aspectos diferentes: efectos no específicos y efectos específicos. son para todos igual. En general, la interferencia es menor cuanto más bajo sea el peso molecular y más rápida sea su degradación. 4.2. Efectos específicos Aunque no se ha encontrado una explicación definitiva para las alteraciones específicas de la coagulación que pudieran provocarse tras la administración de un determinado almidón, se ha descrito una disminución del factor VIII:C, mayor que la que estaría relacionada únicamente con el efecto inespecífico de la hemodilución. Este efecto sobre el F-VIII:C depende tanto de la concentración del HEA en plasma como del peso molecular in vivo del almidón y la rapidez de infusión del mismo (Tigchelaar 1997, Treib 1998, Van der Linden 2006). Se han planteado como hipótesis más probables la eliminación acelerada del complejo F-VIII/F-vW tras su unión a las moléculas de HEA y/o un cierto efecto protector del HEA a nivel endotelial que inhibiría el incremento reactivo que se produce del F-VIII cuando hay una lesión endotelial por una solución de continuidad. Esta situación, además, como se describe más adelante, determinaría una disminución de la agregación plaquetaria, y posteriormente una disminución de la activación del Factor X, eje central de la vía común de la cascada de la coagulación. Finalmente, también se ha detectado una disminución de la estabilización del coágulo de fibrina en presencia de moléculas de almidón de alto peso molecular, que podrían ser la causa del incremento de la fibrolisis que se ha postulado también en relación con los almidones de larga vida media (Strauss 2002). Se denominan efectos específicos, a los relacionados con las modificaciones de la hemostasia por la acción directa del fluido administrado sobre los factores de la coagulación, fibrinolisis y función plaquetaria (de Jonge 2001). La interferencia de los HEAs con la hemostasia, al igual que ocurre con la interferencia con las plaquetas, depende de las características de cada HEA, no pudiéndose generalizar que las alteraciones de la coagulación En todo caso, es necesario insistir en que son los HEA de degradación lenta, que permanecen más tiempo en plasma, los que podrían provocar que estas alteraciones de la coagulación fueran significativas clínicamente (tal como se comenta más adelante), mientras que en los almidones de degradación rápida (HEA 130/0.4), estas alteraciones carecen de relevancia clínica (KozekLangenecker 2005, Westphal 2009). 4.1. Efectos no específicos. Denominamos efectos no específicos sobre la hemostasia tras la administración de cualquier fluido en general y de los HEA en particular, a aquéllos relacionados con la progresiva dilución plasmática de los factores de la coagulación (Van der Linden 2006). En esta cuestión es necesario tener en cuenta el doble aspecto de la hemodilución relacionada con la expansión volémica inducida por el fluido, a la que se suma la pérdida de factores por el sangrado. Estos efectos no específicos han sido evaluados en diversos estudios tanto in vitro como in vivo, tras los que se puede concluir, por ejemplo, que la hemodilución puede tender inicialmente a un estado de hipercoagulabilidad por disminución de la concentración relativa de factores inhibidores y posteriormente a una hipocoagulabilidad cuando progresa; igualmente, se ha descrito que la hemodilución puede tender a la hipocoagulabilidad en relación con la anemia dilucional por la disminución de los efectos positivos que los hematíes poseen (no sólo de tipo mecánico, más relacionados con las plaquetas, sino también biológico, relacionados sobre todo con la producción de adenosin-difosfato intracelular). 9 5. E FECTO DE LOS HIDROXIETILALMIDONES SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA De la misma forma que ocurre con la coagulación, las diferencias fisicoquímicas de los diferentes hidroxietilalmidones, son importantes en relación a los efectos que producirán sobre las plaquetas. Efectos de los hidroxietilalmidones en general: (figura.3) 1. Disminución de volumen plaquetario medio por hemodilución. 2. Prolongación del tiempo de oclusión medido por el PFA-100 (asociado a los HEAs lentamente degradables) 3. Disminución de la expresión y la activación de la GP IIb-IIIa de la superficie plaquetaria tras la inducción por un agonista. Esto produce una disminución de la adhesión y de la agregación plaquetaria y una prolongación del tiempo de oclusión. Tal y como muestra la tabla 4, no todos los HEAs son iguales, sus características físico-químicas determinarán sus efectos sobre la función plaquetaria. Siendo el HEA 130/0,4 al 6% el que presenta escasos o nulos efectos sobre la función plaquetaria. Tabla 4. Efectos de los HEAs sobre la función plaquetaria. Hidroxietilalmidones Rápidamente degradables (HEA 130/0,4 al 6%) Lentamente degradables (HEA PM ≥ 200KDa) PFA-100 (tiempo de oclusión) Prolongación mínima o nula Prolongación Agregación plaquetaria No afectada Deteriorada Secreción plaquetaria (expresión P-selectina) Sin datos No afectada o ligeramente deprimida Figura 3. Efectos de las moléculas de HEA en la hemostasia. Las soluciones de HEA (flechas amarillas) lentamente degradables disminuyen la concentración plasmática de factor VIII y su glicoproteina transportadora, Factor von Willebrand (flechas azules). Esta disminución va a impedir que las plaquetas se unan al colágeno y a los glucosaminoglicanos de la superficie endotelial. La disponibilidad reducida de GP IIb-IIIa activada, causada por una superficie plaquetaria cubierta por macromoléculas de HEA, deteriora la adhesión al fibrinógeno, tanto al unido como al libre, impidiendo la unión entre plaquetas vecinas y causando deterioro de la agregación plaquetaria. Las plaquetas activadas exponen sus fosfolipidos cargados negativamente en su superficie. Estos se unen a constituyentes del complejo protrombinasa (Va) y complejo tenasa (VIIIa; actividad procoagulante). La disponibilidad reducida del acelerador VIIIa causa una disminución de la activación del factor X de la vía intrínseca. Los HEA impiden la polimerización de la fibrina necesaria para la formación de una malla de fibrina estable. 10 Figura adaptada de Kozek-Langenecker S. Anesthesiology 2005;103:654-60 y Transfus Altern Transfus Med 2007; 9: 173-81 INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA 5.1 Métodos de valoración de la función plaquetaria El PFA-100 TM (Platelet Function Analyzer, Dade Behring): es un aparato que estudia in vitro sobre una muestra de sangre total citratada, la capacidad funcional de las plaquetas para formar un agregado plaquetario, reproduciendo de forma artificial un entorno de vaso lesionado. La sangre total citratada se deposita en un cartucho desechable. Esta muestra de sangre se aspira a través de un capilar en una cámara de reacción en la que la sangre está en contacto con una membrana que contiene un activador plaquetario (ADP o adrenalina). La membrana presenta un orificio de pequeño diámetro donde se adhieren las plaquetas. Una vez se estabiliza el trombo plaquetario, el orificio de la membrana se cierra. El tiempo de oclusión (TO/PFA), expresado en segundos, es el valor que ofrece el aparato. Esta medición mide la función global de la GP IIb-IIIa y la GP Ib con sus ligandos como son: el fibrinógeno y el factor von Willebrand (vWF). Este aparato permite una evaluación dinámica, estandarizada y rápida de las anomalías de la hemostasia primaria vinculadas a las plaquetas, con una sensibilidad y especificidad muy superiores a las de la medición del tiempo de sangría. Es fácil de realizar en un laboratorio de rutina y permite detectar el efecto sobre el funcionamiento plaquetario de un déficit del factor vWF, o de una ingesta reciente de AAS (ácido acetil salicílico). También permite descartar trombopatías constitucionales raras como las enfermedades de BernardSoulier o de Glanzmann o defectos del contenido o de liberación de gránulos plaquetarios. Tromboelastograma (TEG): El tromboelastograma proporciona una valoración global de la función hemostásica. Mientras otras pruebas convencionales finalizan con la formación de los primeros cordones de fibrina, el TEG comienza la evaluación de la formación del coágulo en este punto y recoge datos a medida que la coagulación continúa hacia una eventual retracción del coágulo. Por lo tanto un sólo test da información sobre diversos pasos en el proceso de coagulación. A diferencia de las pruebas de laboratorio que precisan plasma para su medición, el TEG se mide en sangre total y por consiguiente, mide la interacción entre el fibrinógeno, las plaquetas y las proteínas de la cascada de coagulación. En el análisis ROTEG, el tiempo de coagulación CT (Coagulation Time o tiempo de coagulación: 95-205 segundos) se corresponde con en el tiempo de reacción en el TEG convencional; El CFT (Clot Formation Time o tiempo de formación del coágulo: <180 segundos) se corresponde con el k time; el MCF: Maximum Clot Firmnes o máxima firmeza del coágulo (56-74 mm) es equivalente a la amplitud máxima. La hemodilución progresiva produce un estado de hipocoagulabilidad caracterizada por una aumento del TC, CFT y del MCF (Kozek- Langenecker2009). La hemodilución de la sangre in vitro, con proporciones progresivas de coloides, no se hace manifiesta, alteración de la coagulación con una dilución del 20% y se hace evidente un estado de hipocoagulabilidad cuando se llega a una hemodilución del 40% con coloides, y del 60% con coloide o con cristaloide. (Fries 2002) Junto a las características físico-químicas de los HEAs, la composición del solvente que contiene el hidroxietilalmidón puede también influir en la función plaquetaria: los solventes con alto contenido de calcio pueden ejercer un efecto de estimulación plaquetaria. 6. A SPECTOS CLÍNICOS DE LOS HEAS EN RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA La fluidoterapia en general y la reposición de volumen con coloides en particular, siempre han presentado controversias en relación con la afectación de la hemostasia y los aspectos clínicos y prácticos que sus implicaciones pudieran tener. Así, no es infrecuente escuchar preguntas similares a “¿y cómo afecta la elección de uno u otro tipo de fluido en el resultado final?”, “¿es mejor emplear coloides o cristaloides?”, o “¿son todos los coloides iguales?”. 11 Partiendo de la base de que la discusión “cristaloides versus coloides” debe ser considerada una premisa obsoleta en la práctica diaria y que debemos pasar a establecer como punto de partida “cristaloides y coloides” (Chappell D, 2008) como mejor práctica en fluidoterapia, uno de los aspectos a debatir a continuación sería la seguridad del empleo de los coloides y sus implicaciones reales en la práctica clínica. En primer lugar, los almidones de primera y segunda generación se han dejado de emplear casi del todo por sus efectos colaterales sobre la coagulación, la función renal y la acumulación en el sistema reticuloendotelial (Jungheinrich 2005), utilizándose en la actualidad casi de forma exclusiva aquéllos de tercera generación (HEA 130/0,4 al 6%) con una capacidad expansora similar a los anteriores, pero cuya afectación sobre la coagulación y la función renal ha sido minimizada. Como se ha comentado en los apartados anteriores, el mecanismo por el cual las macromoléculas de HEA interactúan con las plaquetas y los factores de la coagulación sigue estando en controversia y no es del todo conocido. A nivel práctico, y para establecer definitivamente la seguridad del empleo de los HEAs a nivel hemostático, consideramos necesario revisar cuidadosamente los estudios que implican a los HEAs en una peor evolución y resultado final de los pacientes en relación con las alteraciones en la hemostasia. 6.1 Pérdidas hemáticas La valoración de las pérdidas hemáticas y el empleo de hemoderivados como consecuencia de las mismas, pueden ser considerados parámetros válidos para determinar la seguridad de los HEAs de última generación (HEA130/0,4 al 6%) a nivel de la coagulación. Para ello, podemos revisar los siguientes trabajos: · Metaanálisis comparativo entre dos HEAs (tercera vs segunda generación). Análisis comparativo de datos publicados sobre el HEA 130/0.4 (6%) frente al HEA 200/0.5 (6%), que incluye siete estudios de cirugía cardiaca, cirugía ortopédica y urología. La conclusión del mismo es que las pérdidas hemáticas y la necesidad de uso de hemoderivados es menor si se emplea el 12 HEA 130/0.4 (de tercera generación) que si se emplea el HEA 200/0.5 (de segunda generación) (Kozek-Langenecker SA, 2008). Es destacable el resultado en relación con el volumen de coloide infundido en cada uno de los grupos estudiados, dado que la administración de HEA 130/0.4 fue significativamente superior a la de HEA 200/0.5 en los estudios analizados (33.2±13.2 vs 28.0±7.9 ml/kg respectivamente, p<0.01); igualmente, cabe destacar que en el primer grupo de pacientes, cuando se analizan únicamente los cuatro estudios en cirugía cardiaca, las pérdidas en los drenajes fueron significativamente inferiores a las medidas en los pacientes del segundo grupo (930±539 vs 1050±850 ml, p=0.05). · Comparación entre dos tipos de HEAs y gelatinas. Cheng y colaboradores han publicado una amplia revisión y metanálisis sobre los efectos de los diferentes coloides en el periodo perioperatorio (Cheng 2007). Para ello han incluído 73 estudios clínicos randomizados comparando HEA 200/0.5, HEA 130/0.4 y gelatinas, con unos resultados que muestran que la reposicion de fluidos con el HEA 130/0.4 se asocia a un 15% menos de pérdidas sanguíneas en comparación a la realizada con HEA 200/0.5 o con gelatinas. · Comparación entre HEA 130/0.4 y gelatinas. En un estudio de cirugía cardiaca en que se administró la misma dosis de cada uno de los coloides a dos grupos de pacientes, se determinó que las pérdidas hemáticas fueron similares en ambos grupos, así como la cantidad de hemoderivados transfundidos (Van der Linden 2005), confirmando así los resultados obtenidos en otros estudios (Kozek-Langenecker 2008). · Comparación entre albúmina y HEAs de segunda generación. Es muy interesante el análisis de un estudio comparativo entre la albúmina y los coloides de segunda generación, en cirugía coronaria en relación con el sangrado postoperatorio. El resultado de este metanálisis es claramente favorable a la albúmina (en el 88% de los estudios analizados la pérdida hemática fue menor con albúmina), debiéndose destacar que los HEAs que se valoran en este metanálisis son de alto o moderado peso molecular (450 ó 200 kD), y en todo caso, de degradación lenta (Wilkes 2001). INFOCOLLOIDS no 7: HIDROXIETILALMIDONES Y SU RELACIÓN CON LA HEMOSTASIA · Estudios en Cirugía mayor abdominal. Entre otros estudios merece ser destacado el realizado por Haisch y cols., comparando HEA 130/0.4 con gelatinas (Haisch 2001). En él los pacientes que recibieron una media de 2430 ml de HEA 130/0.4 hasta la mañana del día siguiente al de la cirugía no mostraron alteraciones significativas sobre la hemostasia, siendo comparables a las observadas tras la administración de gelatinas. Igualmente, el consumo de hemoderivados en ambos grupos fue similar. La discusión cristaloides vs coloides es obsoleta, debemos hablar de cristaloides y coloides · Estudios en cirugía cardiaca. En este tipo de cirugía se han desarrollado diferentes trabajos buscando el coloide óptimo para la reposición de volumen que fuera capaz de minimizar las alteraciones de la coagulación y optimizar el consumo de hemoderivados. En este sentido, encontramos un trabajo (Kasper 2003) de donde el HEA 130/0.4 se presenta como un coloide efectivo y seguro, mostrando una menor pérdida sanguínea y necesidad transfusional frente al HEA 200/0.5 cuando se emplean ambos a las dosis máximas recomendadas (49 ml/kg y 33 ml/ kg respectivamente para HEA 130/0.4 y HEA 200/0.5). Similares resultados se han descrito en otros trabajos (Gallandat Huet 2000) donde se comparan también ambos HEAs; se valoran la pérdida sanguínea, administración de hemoderivados y variables de la coagulación con unos resultados que muestran menor pérdida sanguínea y menor uso de hemoderivados con el HEA 130/0.4. · Estudios en cirugía ortopédica. El HEA 130/0.4 se mostró comparativamente más seguro que otros HEA (Langeron 2001), provocando menores alteraciones de la hemostasia y un consumo menor de hemoderivados en el grupo en que se empleó HEA 130/0.4 frente a otros almidones. 6.2. Monitorización de la coagulación La monitorización de la coagulación es una piedra angular en la toma de decisiones para la administración de hemoderivados. Suele ser también un aspecto fundamental relacionado con la clínica de los pacientes que padecen dichas alteraciones: habitualmente, las alteraciones en la monitorización de la hemostasia se correlacionan con un incremento en el sangrado perioperatorio y con un mayor empleo de hemoderivados. Sin embargo, la práctica clínica no coincide en algunas ocasiones y las alteraciones hemostáticas “de laboratorio” pueden no tener trascendencia clínica en este sentido. Las razones de esta aparente discrepancia, entre los resultados de los tests de coagulación y la implicación clínica, las podemos encontrar en la imposibilidad de que los estudios in vitro valoren de foma completa la hemostasia, por no poder tener absolutamente en cuenta la acción específica del endotelio capilar, que solo se lleva a cabo in vivo. El ejemplo más ilustrativo de esta cuestión lo encontramos en un estudio comparativo entre HEA 130/0.4, HEA 200/0.5 y albúmina en pacientes intervenidos de cirugía cardiaca bajo circulación extracorpórea. En él se demostró que ambos HEAs alteraban los datos de la tromboelastografía significativamente más que la albúmina (Schramko 2009). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas cuando se hizo referencia en este mismo estudio a las pérdidas hemáticas o a los hemoderivados administrados (concentrado de hematíes, plasma fresco o plaquetas). En general, por tanto, podemos afirmar que las consecuencias clínicas de los efectos biológicos de los HEAs sobre la hemostasia son limitadas, sobre todo cuando se tienen en cuenta las especificaciones de seguridad propuestas para cada uno de los distintos coloides: dosis diaria máxima, duración del tratamiento, estado hemostático del paciente y condiciones clínicas previas (Van der Linden 2006). En los casos en los que existan alteraciones hemostáticas hereditarias o relacionadas con un tratamiento antiagregante o anticoagulante previo la elección, y sea necesaria la administración de un coloide, deberíamos inclinarnos por un HEA de tercera generación, HEA 130/0,4 al 6%, por albúmina o las gelatinas. 13 7. CONCLUSIONES • Los componentes que intervienen en la hemostasia son: el endotelio, el subendotelio vascular, las plaquetas, las células sanguíneas, los factores de la coagulación y la fibrinolisis • Junto con el fluido administrado, la presencia de hipotermia y/o acidosis jugarán un papel importante sobre el mecanismo de la coagulación. • Las diferencias fisicoquímicas de los diferentes hidroxietilalmidones, son importantes en relación a los efectos que producirán sobre la coagulación y las plaquetas, siendo menores los efectos cuanto menor es el peso molecular y más rápida es su degradación. • Los almidones de tercera generación, HEA 130/0.4/6% (Voluven y Volulyte) han conseguido la misma capacidad expansora y duración que los HEAs de segunda generación, minimizando sus efectos sobre la coagulación y las plaquetas 8. BIBLIOGRAFÍA • Basora M, Moral V, Llau JV, Silva S. Utilización perioperatoria de coloides por los anestesiólogos españoles: encuesta de opinión. 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Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Voluven® y Volulyte® 6% solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Voluven® 6%: 1000 ml de solución para perfusión contienen: Poli (O-2-hidroxietil) almidón: 60,00 g (Sustitución molar: 0,38-0,45; Peso molecular medio: 130.000 Da). Cloruro de sodio: 9,00 g. Electrolitos: Na+: 154 mmol; Cl-: 154 mmol. Osmolaridad teórica: 308 mosmol/l. pH: 4,0-5,5. Acidez titulable: < 1,0 mmol NaOH/l. Volulyte® 6%: 1000 ml de solución para perfusión contienen: Poli (O-2-hidroxietil) almidón 60,00 g (Sustitución molar: 0,38-0,45; Peso molecular medio: 130.000 Da). Acetato sódico trihidrato: 4,63 g. Cloruro sódico: 6,02 g. Cloruro potásico: 0,30 g. Cloruro magnésico hexahidrato: 0,30 g. Electrolitos: Na+: 137,0 mmol/l; K+: 4,0 mmol/l; Mg++: 1,5 mmol/l; Cl-: 110,0 mmol/l; CH3COO -: 34,0 mmol/l. Osmolaridad teórica: 286,5 mosm/l. Acidez titulable: < 2,5 mmol NaOH/l. pH: 5,7-6,5. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución para perfusión. Solución transparente o ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipovolemia causada por hemorragia aguda cuando el tratamiento sólo con cristaloides no se considere suficiente (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4). 4.2. Posología y forma de administración. Para perfusión intravenosa. El uso de soluciones de hidroxietil-almidón (HEA) se debe restringir a la fase inicial de restauración del volumen y no se deben utilizar durante más de 24 h. Los primeros 10-20 ml se deben perfundir lentamente y bajo estrecha vigilancia del paciente para detectar lo antes posible cualquier reacción anafiláctica/ anafilactoide. La dosis diaria y la velocidad de perfusión dependen de la pérdida de sangre del paciente, del mantenimiento o restablecimiento de la hemodinámica y de la hemodilución (efecto dilución). La dosis máxima diaria es de 30 ml/kg de Voluven® o Volulyte® 6%. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja posible. El tratamiento debe ser guiado por una monitorización hemodinámica continua, para que la perfusión se detenga en cuanto se hayan alcanzado los objetivos hemodinámicos adecuados. No se debe exceder la dosis máxima diaria recomendada. Población pediátrica: Los datos en niños son limitados por tanto, no se recomienda el uso de medicamentos que contengan hidroxietil-almidón en esta población. Para las instrucciones de uso referirse al epígrafe 6.6. 4.3. Contraindicaciones. - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Sepsis. - Pacientes quemados. - Insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal. - Hemorragia intracraneal o cerebral. - Pacientes críticos (normalmente ingresados en la unidad de cuidados intensivos). - Hiperhidratación. - Edema pulmonar. - Deshidratación. - Hiperpotasemia grave (Volulyte® 6%). - Hipernatremia grave o hipercloremia grave. - Insuficiencia hepática grave. - Insuficiencia cardiaca congestiva. - Coagulopatía grave. - Pacientes trasplantados. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debido al riesgo de reacciones alérgicas (anafilácticas/anafilactoides), el paciente se debe monitorizar estrechamente y la perfusión se debe iniciar a velocidad baja (ver sección 4.8). Cirugía y trauma: No hay datos robustos de seguridad a largo plazo en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos y en pacientes con trauma. Debe valorarse cuidadosamente el beneficio esperado del tratamiento frente a la incertidumbre con respecto a la seguridad a largo plazo. Se deben considerar otras opciones de tratamiento disponibles. La indicación para la reposición de volumen con HEA se tiene que valorar cuidadosamente, y es necesaria una monitorización hemodinámica para el control del volumen y de la dosis (ver también sección 4.2.). Se debe evitar siempre una sobrecarga de volumen debido a una sobredosis o a una perfusión demasiado rápida. Se debe ajustar cuidadosamente la dosis, en particular en pacientes con problemas pulmonares y cardiocirculatorios. Se deben controlar estrechamente los electrolitos séricos, el equilibrio hídrico y la función renal. Los medicamentos que contienen hidroxietil-almidón están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal (ver sección 4.3). Se debe interrumpir el tratamiento con hidroxietil-almidón al primer signo de daño renal. Se ha notificado un incremento de la necesidad de terapias de reemplazo renal hasta 90 días después de la administración de hidroxietil-almidón. Se recomienda un seguimiento de la función renal en los pacientes durante al menos 90 días. Se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática o con trastornos de la coagulación sanguínea. En el tratamiento de pacientes hipovolémicos, también se debe evitar una hemodilución grave como consecuencia de la administración de altas dosis de soluciones de hidroxietil-almidón. En el caso de administración repetida, se deben controlar cuidadosamente los parámetros de coagulación sanguínea. Interrumpir el uso de hidroxietil-almidón al primer signo de coagulopatía. No se recomienda el uso de medicamentos que contengan hidroxietil-almidón en pacientes sometidos a cirugía a corazón abierto en asociación con bypass cardiopulmonar, debido al riesgo de hemorragia excesiva. En el caso de Volulyte®, se debe prestar especial atención a pacientes con anomalías electrolíticas como hipercalemia, hipernatremia, hipermagnesemia e hipercloremia. En alcalosis metabólica y en aquellas situaciones clínicas en que deba evitarse una alcalinización, deben ser elegidas soluciones salinas como un producto similar que contenga HES 130/0,4 en una solución de cloruro sódico 0,9% en lugar de soluciones alcalinizantes como Volulyte® 6%. Población pediátrica: Los datos en niños son limitados por tanto, no se recomienda el uso de medicamentos que contengan hidroxietil-almidón en esta población (ver sección 4.2). 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción. En el caso de Volulyte®, no se conocen interacciones con otros medicamentos o productos nutricionales hasta la fecha. Se debe prestar atención a la administración concomitante de medicamentos que pueden causar retención de sodio o de potasio. En el caso de Voluven® 6%, no se han realizado estudios de interacciones. En relación al posible aumento de la concentración de amilasa sérica durante la administración de hidroxietil-almidón y su interferencia con el diagnóstico de pancreatitis, ver la sección 4.8. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de Voluven® y Volulyte® 6% durante el embarazo. Existen datos limitados de estudios clínicos sobre el uso de una dosis única de HEA 130/0,4 (6%) en mujeres embarazadas sometidas a cesárea con anestesia raquídea. No se ha detectado ninguna influencia negativa de HEA 130/0,4 (6%) en NaCl 0,9% en la seguridad de las pacientes; tampoco se detectó ninguna influencia negativa sobre los neonatos (ver sección 5.1). Estudios en animales con un producto similar que contiene HES 130/0,4 en una solución de cloruro sódico 0,9% no indican efectos perjudiciales respecto al embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). No se ha observado evidencia de teratogenicidad. Volulyte® 6% o Voluven® 6% deben ser utilizados durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia. Se desconoce si el hidroxietil almidón se excreta a través de la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción del hidroxietil-almidón en la leche de animales. La decisión sobre continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar la terapia con Voluven® o Volulyte® 6% se debe tomar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con Voluven® o Volulyte® 6% para la mujer. No se dispone actualmente de datos clínicos sobre el uso de Voluven® 6% en mujeres en periodo de lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Voluven® o Volulyte® 6% no ejerce influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas. Las reacciones adversas se dividen en: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras (a dosis elevadas): Con la administración de hidroxietil almidón pueden aparecer alteraciones de la coagulación sanguínea dependiendo de la dosis. Trastornos del sistema inmunológico. Raras: Los medicamentos que contienen hidroxietil-almidón pueden dar lugar a reacciones anafilácticas/anafilactoides (hipersensibilidad, síntomas leves de gripe, bradicardia, taquicardia, broncoespasmo, edema pulmonar no cardíaco). En el caso de que aparezca una reacción de intolerancia la perfusión se debe interrumpir inmediatamente e iniciar el tratamiento médico de emergencia apropiado. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes (dosis dependiente): La administración prolongada de altas dosis de hidroxietil-almidón puede causar prurito (picor) que es un efecto indeseable conocido de los hidroxietil almidones. El picor puede no aparecer hasta semanas después de la última perfusión y puede persistir durante meses, en el caso de Volulyte®. Exploraciones complementarias. Frecuentes (dosis dependiente): La concentración del nivel de amilasa sérica puede aumentar durante la administración de hidroxietil almidón y puede interferir con el diagnóstico de la pancreatitis. La amilasa elevada es debido a la formación de un complejo enzima-sustrato de amilasa y hidroxietil-almidón sujeto a una baja eliminación y no debe considerarse diagnóstico de pancreatitis. Frecuentes (dosis dependiente): A altas dosis los efectos de dilución pueden dar lugar a la correspondiente dilución de los componentes de la sangre tales como los factores de coagulación y otras proteínas plasmáticas y a una disminución del hematocrito. Trastornos hepatobiliares. Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Daño hepático. Trastornos renales y urinarios. Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Daño renal. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, http://www. notificaram.es. 4.9. Sobredosis. Como con todos los sustitutos de volumen, la sobredosificación puede dar lugar a una sobrecarga del sistema circulatorio (ej. edema pulmonar). En este caso, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y si fuera necesario se debe administrar un diurético. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Ver Ficha Técnica completa. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS. 6.1. Lista de excipientes. Hidróxido sódico (para ajuste de pH). Ácido clorhídrico (para ajuste de pH). Agua para preparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros productos. En el caso de Voluven®, si en casos excepcionales se necesitara realizar una mezcla con otros medicamentos, se tiene que tener un especial cuidado en lo que se refiere a la compatibilidad (enturbiamiento o precipitación), inyección aséptica y una buena mezcla. 6.3. Periodo de validez. a) Caducidad del producto en su envase comercial: Para Voluven®- Botella de vidrio: 5 años, Bolsa Freeflex: 3 años, Bolsa de PVC: 2 años. Para Volulyte®- Frasco de vidrio: 4 años, Bolsa Freeflex: 3 años. b) Caducidad después de la primera apertura del envase: Se debe utilizar el producto inmediatamente después de abrir el envase. 6.4. Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. No congelar. 6.5. Naturaleza y contenido de los envases. Frascos de vidrio incoloro tipo II con tapón de caucho halobutilo y cápsula de aluminio. Para Volulyte®: 1 x 250 ml, 10 x 250 ml; 1 x 500 ml, 10 x 500 ml. Y para Voluven®: 10 x 250 ml, 10 x 500 ml. Bolsa de poliolefina (Freeflex) con sobrebolsa. Para Volulyte®: 1 x 250 ml, 20 x 250 ml, 30 x 250 ml. 35 x 250 ml, 40 x 250 ml. 1 x 500 ml, 15 x 500 ml, 20 x 500 ml. Y para Voluven®: 10 x 250 ml, 20 x 250 ml, 40 x 250 ml, 10 x 500 ml, 15 x 500 ml, 20 x 500 ml. Bolsa de PVC: 25 x 250 ml, 15 x 500 ml. Es posible que no todos los tamaños de envase sean comercializados. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Para un solo uso. Para uso inmediato tras apertura del frasco o bolsa. No utilizar pasada la fecha de caducidad. La solución no utilizada se debe eliminar. Utilizar únicamente soluciones transparentes y libres de partículas y envases intactos. Retirar la sobrebolsa de la bolsa de poliolefina (freeflex) y bolsa de PVC previamente a su uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GmbH. 61346 Bad Homburg v.d.H. Alemania. 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Voluven® 6%: 64.001. Volulyte® 6%: 70228. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Voluven® 6%: Fecha de la primera autorización: agosto 1999. Fecha de la última revalidación: Agosto 2004. Volulyte® 6%: Noviembre 2008. 10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO. 01/2014. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Voluven® 6% y Volulyte®. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. Excluido de la financiación del SNS. 15 El tándem perfecto HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6% Solución Polielectrolítica Balanceada HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6% Solución Salina al 0,9% HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6% Solución Polielectrolítica Balanceada 2018 HidroxiEtilAlmidón 130/0,4/6% Solución Salina al 0,9%
