Clinico-pathological and molecular aspects of diagnostic and

rEVISIÓN
Aspectos clinicopatológicos y moleculares de valor
diagnóstico y pronóstico en gliomas
Arantxa Ortega-Aznar, Patricia Jiménez-León, Elena Martínez, Francisco J. Romero-Vidal
Introducción. Los gliomas infiltrantes difusos, las neoplasias cerebrales primarias más frecuentes, suponen casi el 80% de
los tumores cerebrales malignos. De todos los gliomas, el 60-70% son astrocitarios, y más del 80% de estos tumores se
considera de alto grado de malignidad (grados III y IV), según la actual clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Los gliomas infiltrantes incluyen los astrocitomas difusos, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas.
Objetivo. Revisar las características clínicas e histológicas de los gliomas cerebrales y aquellas alteraciones moleculares
conocidas que añaden información y tienen un significado diagnóstico, pronóstico o terapéutico.
Desarrollo. Actualmente, la clasificación histológica es determinante para el diagnóstico de estos tumores, y ésta establece
una gradación o escala de malignidad como predictor de su comportamiento biológico. A lo largo de los últimos años ha
habido una explosión de conocimientos acerca de las alteraciones moleculares que subyacen en los gliomas, que ha dado
lugar a la aparición de biomarcadores que tienen un valor predictivo y que desempeñan un papel cada vez más importante en el desarrollo del diagnóstico y el pronóstico. Actualmente, el neuropatólogo, en la encrucijada entre la patología y la
genética molecular, desempeña un papel importante en la implementación de nuevos tratamientos o ensayos clínicos.
Conclusiones. El estudio de biomarcadores, tanto proteómicos como moleculares, debe ser complementario del estudio
histopatológico y permite, en ocasiones, determinar factores predictivos o la determinación de vías afectas que pueden
convertirse en dianas terapéuticas selectivas.
Palabras clave. Biomarcadores moleculares. Genética de tumores. Gliomas. Grado de malignidad. Patología de tumores.
Pronóstico de tumores.
Servicio de Anatomía Patológica,
Neuropatología (A. Ortega-Aznar,
P. Jiménez-León, E. Martínez);
Servicio de Neurorradiología
(F.J. Romero-Vidal); Hospital
Universitari Vall d’Hebron;
Barcelona, España.
Correspondencia:
Dra. Arantxa Ortega Aznar.
Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Pg. Vall d’Hebron, 119-129.
E-08035 Barcelona.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
08.01.13.
Cómo citar este artículo:
Ortega-Aznar A, Jiménez-León P,
Martínez E, Romero-Vidal FJ.
Aspectos clinicopatológicos y
moleculares de valor diagnóstico
y pronóstico en gliomas.
Rev Neurol 2013; 56: 161-70.
© 2013 Revista de Neurología
Introducción
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) constituyen el décimo tumor más frecuente en adultos y,
de ellos, los primarios representan el 50% de los tumores intracraneales. En el grupo de población pediátrica, sin embargo, ocupan el primer lugar entre
los sólidos y la segunda causa de muerte por cáncer.
La mortalidad de los tumores malignos del SNC es
muy alta y se acompaña de un gran impacto emocional, debido a su particular historia natural, caracterizada en los gliomas de alto grado por una tendencia casi universal a la recidiva local, tras la cirugía seguida de radioterapia (con o sin quimioterapia), y una evolución clínica posterior hacia la progresiva incapacitación del paciente hasta su muerte.
Constituyen, por ello, un reto terapéutico. El diagnóstico exige tener presente que ciertos tumores se
vinculan a una localización específica y a una edad
particular y, por ello, estos datos clínicos estrechan
considerablemente el rango de posibilidades diagnósticas [1]. En la actualidad, deben incluirse en
protocolos cooperativos que impliquen nuevas y
cada vez más específicas estrategias de tratamiento.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Para ello usamos una nomenclatura uniforme, como
la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, ya adoptada en todo el mundo, y que es el resultado de un consenso satisfactorio que reúne criterios de clasificaciones histológicas y pronósticas [2].
Este sistema de clasificación establece grados de
malignidad para cada entidad, en lugar de un sistema de estadiaje. Por otra parte, los gliomas infiltrantes difusos son las neoplasias cerebrales primarias
más frecuentes, y es precisamente en este grupo donde se han descubierto múltiples e importantes alteraciones moleculares; alteraciones que constituyen
biomarcadores específicos que, integrados en la información clínica y contexto anatomopatológico,
añaden información relevante y de gran valor para
el diagnóstico, pronóstico y manejo del paciente.
Tumores astrocitarios
Astrocitoma pilocítico
Es el tumor cerebral benigno más frecuente en la
población pediátrica. Este glioma de grado I supone
161
A. Ortega-Aznar, et al
Figura 1. Tomografía computarizada con contraste, corte sagital: astrocitoma pilocítico; lesión quística con un nódulo mural en el hemisferio
cerebeloso.
aproximadamente el 2% de los tumores primarios
intracraneales, pero el 70% de ellos se da en pacientes menores de 20 años. Su distribución topográfica,
las características radiológicas (Fig. 1), los rasgos
histológicos, el patrón de crecimiento y los factores
pronósticos conforman una entidad clinicopatológica bien definida. La localización cerebelosa es la más
frecuente, y en población infantil podemos afirmar
que los astrocitomas cerebelosos son casi exclusivamente pilocíticos (97%). Son lesiones circunscritas,
con un componente quístico frecuente, de crecimiento lento y pronóstico excelente. El uso de terminología vaga en el diagnóstico de estas lesiones,
cuando el tejido recibido es escaso y pobremente representativo, puede llegar a interpretarse como de
astrocitoma difuso, y esto suponer serias implicaciones clínicas o judiciales [2-5]. Recientemente, se
ha identificado que la activación de la vía de señalización de la MAPK es una característica molecular
común a los astrocitomas pilocíticos. El mecanismo
más frecuentemente identificado, hasta la fecha, es
una duplicación en tándem del gen BRAF en el
cromosoma 7q34, que da lugar a la fusión del gen
KIAA1549 en la región carboxilo terminal de BRAF
(B-K). Estos cambios se observan hasta en el 65% de
los casos, alcanzando el 80% en los tumores localizados en el cerebelo. El estudio de algunas series sugiere que la fusión B-K en el astrocitoma pilocítico
le confiere un fenotipo clínico de menor agresividad,
que explica su tendencia a la detención del crecimiento tumoral. Así, la identificación de esta fusión
162
puede tener valor diagnóstico y pronóstico [6-8]. En
pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 (NF1),
la incidencia de este tumor aumenta, y el 15-20%
desarrolla gliomas del nervio óptico, hipotálamo o
tronco cerebral. El análisis molecular de estos tumores en el síndrome hereditario revela inactivación bialélica del gen supresor tumoral NF1, con
pérdida de la expresión de la proteína NF1. En 1999
se identificó una variante de este tumor a la que se
llamó astrocitoma pilomixoide y que corresponde a
un grado II de malignidad. Aunque sus diferencias
histológicas son sutiles, muestra menor supervivencia global y mayor tasa de recurrencia y de diseminación del SNC que el astrocitoma pilocítico. Se
trata de un tumor de niños, a veces muy pequeños,
que frecuentemente se localiza en la región opti­
cohipotalámica y comienza con gran tamaño. Las
células tumorales son monótonamente bipolares y
asientan sobre un material mixoide abundante, con
una característica disposición perpendicular alrededor de grandes vasos [9-12].
Astrocitoma subependimario de células gigantes
Es un tumor o hamartoma astrocitario intraventricular, delimitado y frecuentemente calcificado, que
se asocia constantemente a esclerosis tuberosa. Situado casi siempre en los ventrículos laterales junto
al foramen de Monro y el III ventrículo, puede dar
lugar a hidrocefalia obstructiva. Son tumores de grado I de malignidad, su pronóstico es muy bueno y la
mayoría, resecables quirúrgicamente [2,4,5].
Xantoastrocitoma pleomórfico
Se trata de una lesión tumoral de grado II de malignidad. Supone una variante especializada de astrocitoma que, aunque muestra un llamativo pleomorfismo celular, suele tener buen pronóstico. Afecta a
niños y adultos jóvenes, característicamente está
muy bien circunscrito, se localiza en el córtex superficial e infiltra la duramadre suprayacente. Tiene
frecuentemente un componente quístico con un nódulo mural, y puede imitar radiológicamente un
meningioma. Entre sus características histológicas
más relevantes destaca un cierto aspecto mesenquimal rico en fibras de reticulina, frecuentes astrocitos
llamativamente pleomórficos y células xantomatosas de carácter astrocitario en proporción variable.
Aunque los rasgos citológicos parecen propios de
malignidad, hay que destacar la ausencia de mitosis
o necrosis y el bajo índice de proliferación celular
[3,5,13-15]. La forma anaplásica de estos tumores
(grado III) es muy infrecuente y se manifiesta con
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Aspectos clinicopatológicos y moleculares de valor diagnóstico y pronóstico en gliomas
signos de progresión a malignidad, visibles mitosis,
necrosis y rotura de la trama de reticulina [16-18].
Estos tumores astrocitarios circunscritos son especialmente susceptibles de interpretarse de forma
errónea como de un mayor grado de malignidad al
que les corresponde, particularmente en situaciones
de resección incompleta.
Astrocitoma difuso de grado II
Se trata de una lesión tumoral difusamente infiltrante y bien diferenciada que representa el 10-15% de
todos los tumores cerebrales astrocitarios. Afecta a
jóvenes y adultos de edad media, con una distribución aproximada de un 10% en menores de 20 años,
un 60% entre 20-45 años, y un 30% en mayores de 45
años. Puede localizarse en cualquier región del SNC,
pero lo hace, sobre todo, en los hemisferios cerebrales y, menos frecuentemente, en el tronco cerebral o
la médula espinal. Como cualquier tumor expansivo, produce síntomas derivados del efecto masa y
déficits neurológicos que dependen de la localización, velocidad de crecimiento y tamaño de la lesión,
aunque la sintomatología más frecuente son las convulsiones. Macroscópicamente da lugar a un ensanchamiento y distorsión de las estructuras anatómicas afectas con borramiento frecuente de sus bordes,
sin producir su destrucción. A veces se extiende contralateralmente, especialmente a los lóbulos frontales y el tálamo. Histológicamente se caracteriza por
una proliferación astrocitaria monótona, con núcleos redondos u ovales cuya cromatina es delicada,
muestra escasa atipia y mitosis muy raramente o ausentes. Frecuentemente estas células asientan sobre
un fondo laxo y enrarecido o incluso microquístico.
Puede ser difícil diferenciar estos astrocitos neoplásicos de astrocitos reactivos. Estos tumores muestran gran variabilidad intratumoral e intertumoral
[2-5,19], y se reconocen tres variantes morfológicas
de los astrocitomas difusos, que son el astrocitoma
gemistocítico, el protoplásmico y el de tipo fibrilar,
de los cuales este último es el más frecuente.
Astrocitoma anaplásico de grado III
Son astrocitomas difusos e infiltrantes con anaplasia focal o extensa y mayor potencial proliferativo.
La edad media de inicio es de 40 a 45 años, y su localización y sintomatología clínica coinciden con
las de los astrocitomas difusos de grado II. A veces
es difícil distinguir macroscópicamente entre un
astrocitoma anaplásico y un astrocitoma de grado
II, pero en otras ocasiones la mayor densidad celular del primero da lugar a una masa tumoral visible
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
que permite delimitarlo de las estructuras que lo
rodean. Se caracteriza por mayor densidad celular,
variabilidad en tamaño y forma nuclear, claros signos de atipia nuclear y visible actividad mitótica.
Puede presentar células multinucleadas gigantes o
mitosis anómalas. Este tumor tiene una gran tendencia a progresar a glioblastoma multiforme en un
intervalo medio de dos años, y la edad más avanzada empeora su pronóstico [2-4,19].
Glioblastoma multiforme (GBM)
Es el tumor cerebral primario más frecuente y maligno en la población adulta, con predominio de diferenciación astrocitaria. Supone el 12-15% de las
neoplasias intracraneales y el 60-75% de los tumores
astrocitarios. El GBM y sus variantes corresponden
a un grado IV de malignidad. Puede darse en cualquier edad, pero, fundamentalmente, afecta a adultos entre 45-75 años. Aquellos GBM que progresan
desde un tumor astrocitario de menor grado (II o
III) se conocen como secundarios o de tipo 1. En general, muestran focos bien diferenciados que alternan con otros pobremente diferenciados, se desarrollan en pacientes más jóvenes, tienen un tiempo
de progresión variable que oscila de meses a décadas (el intervalo medio es de 4-5 años) y suponen
menos del 10% de los GBM. Sin embargo, los GBM
primarios o de tipo 2 se originan de novo en pacientes de mayor edad y tienen una historia clínica muy
corta, en general, de pocos meses. Desde un punto
de vista clínico y molecular, constituyen entidades
tumorales diferentes que evolucionan a través de
vías moleculares diferentes [20-23]. Se localizan, sobre todo, en la sustancia blanca subcortical de los
hemisferios cerebrales. A menudo se extienden infiltrando el córtex adyacente o el hemisferio contralateral a través del cuerpo calloso (Fig. 2a). La localización en los ganglios basales y el tálamo no es rara,
especialmente en jóvenes, mientras que en el tronco
cerebral es infrecuente, pero más común en niños o
jóvenes adultos. A pesar de la corta duración de los
síntomas, suelen comenzar como un tumor de gran
tamaño, generalmente unilateral, a menos que hayan tenido una extensión bilateral y simétrica a través del cuerpo calloso o fórnix. Macroscópicamente,
la necrosis es una constante que incluso puede ocupar gran parte de la lesión. Son frecuentes también
las hemorragias o un componente quístico. Su histopatología es extremadamente variable y, mientras
que unas lesiones son de gran densidad, polimorfismo celular o nuclear, incluyendo células multinucleadas gigantes y elevada actividad mitótica, otras
muestran mayor monotonía citológica y moderado
163
A. Ortega-Aznar, et al
Figura 2. Corte coronal cerebral con glioblastoma multiforme izquierdo. Aspecto abigarrado, necrosis y hemorragia. Sus límites son imprecisos, con ensanchamiento del centro semioval y extensión contralateral a través del cuerpo calloso (a). Histológicamente, el componente
predominante es de células pequeñas muy indiferenciadas (b).
a
b
índice de proliferación celular. Esta heterogeneidad
morfológica intertumoral lo es también intratumoral o regional, lo que puede plantear grandes desafíos diagnósticos en biopsias estereoatáxicas o en
casos en que el material obtenido es escaso. Característicamente, la proliferación microvascular es
muy prominente en toda la lesión, sobre todo alrededor de las zonas de necrosis, en la periferia tumoral o en zonas de infiltración, proliferación que se
acompaña de gran hiperplasia endotelial, con crecimientos endoteliales que dan lugar a las típicas estructuras glomeruloides. Los cambios vasculares, la
necrosis y la formación de pseudoempalizadas alrededor de un pequeño foco de necrosis tumoral hipóxica son rasgos esenciales de esta neoplasia. La
naturaleza astrocitaria del GBM es fácilmente identificable, al menos focalmente, en unos tumores y
difícilmente reconocible en otros, por el alto grado
164
de anaplasia. Sin embargo, el diagnóstico de GBM
se basa más en el patrón tisular que en la identificación citológica de células gliales, en presencia de
anaplasia, actividad mitótica, proliferación vascular
con hiperplasia endotelial y necrosis. Llamamos estructuras secundarias a los patrones resultantes de
la interacción de las células gliales neoplásicas con
las distintas estructuras del SNC. Estas estructuras
hacen visible la capacidad migratoria y las vías de
migración de las células tumorales, explicando la
mayoría de los GBM multifocales. Por último, los
GBM pueden presentar una gran variedad de patrones, como estructuras epiteliales, componente celular muy pleomorfo, componente predominante o exclusivo de células pequeñas indiferenciadas (Fig. 2b),
células gigantes multinucleadas, áreas oligodendrogliales, de gemistocitos, fasciculares de aspecto pseudosarcomatoso, de células granulares, componente
de células lipidizadas e incluso áreas de metaplasia
[2-4,19]. Estos patrones pueden ser focales o extensos en el seno de una neoplasia.
Las variantes de GBM corresponden al mismo
grado de malignidad (IV), aunque presentan algunas diferencias clinicopatológicas:
– Glioblastoma de células gigantes. Es un subtipo
de GBM muy infrecuente y circunscrito, que se
caracteriza por el predominio de células multinucleadas gigantes enormes sobre una densa trama
de reticulina.
– Gliosarcoma. Es otra variante, también infrecuente, que se presenta como una lesión a menudo
superficial y engañosamente delimitada, formada por un componente astrocitario y otro sarcomatoso.
– Gliomatosis cerebri. Glioma difuso, casi siempre
astrocitario, consistente en la infiltración excepcionalmente extensa del SNC, con afectación de
tres lóbulos cerebrales, al menos, así como extensión bilateral frecuente y a la sustancia gris profunda, dando lugar a un escaso efecto de masa.
Puede extenderse al tronco cerebral, cerebelo o
médula espinal. En la mayoría de casos muestra
un comportamiento biológico agresivo y corresponde a un grado III de malignidad (Fig. 3) [2-4].
Tumores oligodendrogliales
Oligodendroglioma
Es un tumor difusamente infiltrante que muestra, sobre todo, características histológicas oligodendrogliales. Supone el 10-25% de los tumores gliales difusos. Suele localizarse en los hemisferios cerebra-
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Aspectos clinicopatológicos y moleculares de valor diagnóstico y pronóstico en gliomas
les, y más de la mitad se sitúan en los lóbulos frontales, con un llamativo corticotropismo, siendo muy
raro en el cerebelo, tronco cerebral o médula espinal. Aunque puede darse a cualquier edad, es muy
infrecuente en niños. El estatus neurológico preoperatorio, la extensión de la resección quirúrgica y
la edad de inicio constituyen factores pronósticos
muy importantes, y la supervivencia es inversamente proporcional a esta última. La expectativa de vida
es de 10-15 años. Es un tumor mal definido en sus
bordes, el epicentro suele situarse en el córtex o en
la unión corticosubcortical, e histológicamente muestra microquistes ricos en mucina, microcalcificaciones, a veces muy extensas, y formación de nódulos
tumorales hipercelulares. Citológicamente, las células tumorales suelen ser uniformes, con núcleos redondos u ovales, cromatina suave y un halo claro
perinuclear característico. La vascularización es muy
típica y se caracteriza por una rica red capilar delicada y muy ramificada (Fig. 4). Son muy constantes
las estructuras secundarias [2-4].
Figura 3. a) Resonancia magnética (TW1), visión axial, del centro oval: ensanchamiento de circunvoluciones y pérdida de delimitación entre la sustancia gris y blanca; b) Resonancia magnética (T2W1): hiperintensidad muy extensa de los lóbulos frontal y parietal izquierdos, corona radiada, rodilla y esplenio del
cuerpo calloso.
a
b
Oligodendroglioma anaplásico
Corresponde a un grado III de malignidad. Se caracteriza por pérdida de la diferenciación, con mayor pleomorfismo y anaplasia citológica que el anterior, y adquiere frecuentemente cierto aspecto
epitelioide. Junto con esto, los capilares presentan
hiperplasia endotelial, las mitosis son frecuentes, el
índice de proliferación celular mayor y no es rara la
presencia de focos de necrosis o hemorragia. La expectativa de vida es de 3-5 años [2-4]. En ocasiones,
el diagnóstico diferencial entre oligodendroglioma
de alto grado de malignidad y GBM de células pequeñas puede ser difícil.
Figura 4. Cuadro histológico clásico de un oligodendroglioma de grado II,
con su característico patrón de vascularización capilar.
Tumores oligoastrocitarios
Oligoastrocitoma
Es un tumor glial difuso con características oligodendrogliales y astrocitarias, en áreas geográficas
diferentes, que da lugar a un patrón bifásico o entremezclado en la variante difusa. Esta última es más
frecuente que la de patrón bifásico, y en ella algunas
células muestran características intermedias entre
astrocitos y oligodendrocitos. Ambas presentan frecuentemente calcificaciones. La forma de grado III
o anaplásica, llamada oligoastrocitoma anaplásico,
muestra mayor densidad celular, pleomorfismo, atipia citológica, mitosis frecuentes e hiperplasia endotelial, y algunas veces necrosis. Constituye el 5-15%
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
de los tumores gliales difusos y la mayoría se localiza en los hemisferios cerebrales, mientras que es extremadamente raro en el cerebelo y el tronco cerebral. Es también muy infrecuente en la infancia. En
ocasiones, precisar el grado puede ser difícil, y
mientras una evolución clínica prolongada sugiere
un grado II de malignidad (cuya media de supervivencia es de 5-10 años), la progresión rápida sugiere
anaplasia o un tumor de grado III, con una expectativa de vida de 2-4 años. Globalmente, su pronóstico
165
A. Ortega-Aznar, et al
es intermedio entre un astrocitoma y un oligodendroglioma puro. El estado neurológico preoperatorio y la extensión de la resección quirúrgica son factores claves asociados al pronóstico de la enfermedad [2-4,19].
Genética y biomarcadores en gliomas difusos
TP53 o gen p53
Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17
(17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43,7 kDa. TP53 es un gen supresor tumoral
que desempeña un papel importante en la apoptosis y el control del ciclo celular. Resulta esencial
para inducir la respuesta de la célula ante el daño
del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación, que se da en el 10% de los GBM primarios y
en el 71% de los GBM secundarios [20,21].
EGFR
La activación de EGFR, miembro de la familia de receptores tirosincinasas codificado en el cromosoma
7p, es el primer paso en la cascada de señalización,
promueve la división y migración celular, y bloquea
la apoptosis. Su amplificación/sobreexpresión o mutación es un marcador de muchos GBM, específicamente del tipo primario, que es el más frecuente. En
el caso de los GBM de células pequeñas, la amplificación de EGFR se da en casi el 70% de los casos, típicamente en asociación con deleciones de PTEN o
cromosoma 10q. Es únicamente un marcador diagnóstico y no parece aportar información al pronóstico. Debe disponerse de la posibilidad de practicar
la hibridación in situ fluorescente (FISH) de EGFR
en los laboratorios de neuropatología clínica, porque es de gran ayuda como marcador diagnóstico,
sobre todo en situaciones en las que el tejido recibido es escaso o poco representa­tivo y los criterios
histológicos insuficientes para establecer el diagnóstico de un tumor de grado IV [20-22]. Asimismo,
puede ser fundamental en el ocasionalmente difícil
diagnóstico diferencial entre oligodendroglioma de
alto grado de malignidad y GBM de células pequeñas.
IDH1
En gliomas difusos de grados II y III, se han detectado recientemente mutaciones en el gen de la isocitrato dehidrogenasa dependiente de NADP citosólico, en el cromosoma 2q. La incidencia descrita
de este hecho es del 50-80% en los astrocitomas,
166
oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y GBM secundarios, mientras que es muy rara en los GBM
primarios, astrocitomas pilocíticos, tumores ependimarios u otros. Las mutaciones de IDH1 son heterocigotas, de origen somático y afectan al codón
132 en la gran mayoría de los casos. El desarrollo de
un anticuerpo muy específico de la mutación IDH1
R132H (clon H09), útil para el tejido incluido en parafina, permite fácil y rutinariamente el estudio de
la mutación en cualquier laboratorio de neuropatología. El conocimiento del estatus del IDH1 es de
gran valor diagnóstico y tiene, además, relevancia
clínica. En cuanto a lo primero, su utilidad es máxima en el diagnóstico diferencial de oligodendrogliomas con otros tumores de rasgos histológicos
parecidos de tipo neuronal o ependimario, en la
distinción de gliosis reactivas o en discernir infiltración neoplásica sutil en muestras con tejido escaso.
Desde el punto de vista clínico, varias series grandes estudiaron el estado de la mutación IDH1 en
astrocitomas de grado III y GBM, y comprobaron
que la presencia o no de la mutación tiene valor
pronóstico. En estas series, estos tumores se clasifican de mejor a peor pronóstico de la siguiente forma: astrocitoma de grado III con mutación, GBM
con mutación, astrocitoma de grado III sin mutación y GBM sin mutación, hecho relevante que podría replantear la revisión de la clasificación actual
de la Organización Mundial de la Salud [22-24].
PTEN
Localizado en 10q23, actúa como un gen supresor
tumoral, formando parte de una vía de señalización
de muerte celular programada. Su defosforilación
lleva a la inhibición de la vía AKT, poderosa vía
prooncogénica en muchos cánceres, incluidos gliomas. La inactivación de PTEN por mutación o deleción es un rasgo común en gliomas de alto grado;
por ejemplo, entre el 15-40% de los GBM primarios
y más del 80% del global de los GBM tienen pérdida
de heterocigosidad en 10q, incluyendo 10q23. En el
caso de la variante GBM de células pequeñas, la
pérdida de 10q es casi universal, lo que lo convierte
en un marcador diagnóstico muy útil, sobre todo
combinado con EGFR y el estudio del estado 1p/ 19q.
Tanto en GBM primarios como secundarios, la pérdida de 10q aparece como una característica clave.
En los GBM pediátricos, la deleción de PTEN es el
único marcador conocido y, como variante independiente, se asocia a menor supervivencia, por lo
que adquiere potencial de marcador pronóstico en
este grupo de enfermos, mientras que en adultos no
añade información acerca del pronóstico [25].
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Aspectos clinicopatológicos y moleculares de valor diagnóstico y pronóstico en gliomas
CDKN2A/P16
Se localiza en 9p21 y codifica p16, proteína clave
como inhibidor del ciclo celular a través de la vía de
señalización Rb. Aproximadamente el 95% de los
gliomas que tienen deleción de CDKN2A homocigota en el 20% de las células tumorales corresponde
histológicamente a astrocitomas de grado III o IV.
Aproximadamente dos tercios de los gliomas de alto
grado tienen deleciones hetero u homocigotas detectables por FISH. En oligodendrogliomas, este hallazgo se asocia con una disminución de los períodos
libres, interrecurrencias y progresión a la anaplasia.
En gliomas difusos, como grupo, se asocia con supervivencia más corta, aunque no parece tener valor
como factor pronóstico independiente [21,22,25,26].
Metilación de MGMT
El gen que codifica la metilguanidina-ADN metiltransferasa (MGMT), localizado en 10q26, es uno
de los marcadores moleculares más estudiados en
neurooncología en la última década, por la asociación entre la hipermetilación del promotor MGMT
y la respuesta a los agentes alquilantes. La frecuencia publicada de esta hipermetilación en gliomas
varía ampliamente desde el 35-73% en los GBM, el
50-84% en los astrocitomas difusos de grado III y el
43-93% en los astrocitomas difusos de grado II. El
amplio rango de estos resultados se debe, en parte,
a los grandes desafíos técnicos que exige esta determinación. Los métodos para el análisis de MGMT
son muchos, y algunos requieren gran tecnología y
experiencia, lo que ha dado lugar repetidamente a
resultados divergentes en diferentes laboratorios
para el mismo tumor, así como a una gran dificultad en evaluar las tasas de concordancia entre laboratorios. Para evitar dudas acerca de la calidad de
los tests de MGMT se requiere una estandarización
metodológica a nivel general. Las más importantes
series clínicas estudiadas en la pasada década han
mostrado que los pacientes con GBM e hipermetilación del promotor MGMT muestran índices de
supervivencia del 49 y el 14% a los dos y cinco años,
respectivamente, cuando se han utilizado tratamientos concomitantes y adyuvantes con temozolomida y radioterapia. El 24 y el 5% de pacientes tenían supervivencias de dos y cinco años si se trataban sólo con radioterapia. Por otra parte, los pacientes con GBM sin hipermetilación de MGMT tuvieron porcentajes del 15 y el 8% de supervivencia a
los dos y cinco años, respectivamente, tras recibir
radio y quimioterapia combinadas, y sólo del 2 y el
0% si se trataban exclusivamente con radioterapia.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Muchos estudios han confirmado la observación de
que la hipermetilación de MGMT es uno de los factores pronósticos más importantes para pacientes
con GBM, incluso en ancianos, como potente predictor de la respuesta al tratamiento con agentes
alquilantes. Sin embargo, su papel en el manejo del
paciente es más dudoso, dado que la temozolomida
es un fármaco oral bien tolerado del que se benefician incluso los pacientes afectos de GBM sin metilación, hecho que condiciona que la mayoría de los
neurooncólogos, en ausencia de otras alternativas,
opten por tratar a sus pacientes con este fármaco, al
margen del estatus del MGMT [21,22,24-26].
1p/19q
La codeleción de 1p y 19q con pérdida del brazo
completo representa un marcador genético de la
mayoría de los tumores oligodendrogliales. Dada la
alta especificidad de este patrón de codeleción, resulta útil como marcador diagnóstico y puede ayudar a diferenciar éstas de otras neoplasias morfológicamente parecidas, o incluso a distinguir oligodendrogliomas de alto grado de GBM de la variante
de células pequeñas. Actualmente no se considera
un factor predictivo de respuesta a un tipo específico de terapia, sino que mejora la respuesta terapéutica en general, al margen de su tipo. Los mecanismos de esta mayor sensibilidad terapéutica de los
tumores con codeleción 1p/19q no están claros,
pero hoy es un estándar en la mayoría de centros de
neurooncología. Es interesante observar que, aunque la mayoría de neurooncólogos utiliza el estatus
de 1p/19q para sus decisiones terapéuticas, su enfoque para el manejo del paciente varía ampliamente.
Se usan diversas técnicas para esta determinación,
pero la más extendida es la de FISH, por ser muy
fiable si se toman algunas precauciones que tengan
en cuenta la posibilidad de falsos positivos técnicos.
Esto puede ocurrir con algunas sondas comerciales
que tienen sensibilidad máxima, pero menor especificidad, debido a que solamente la deleción del
brazo completo se relaciona con un pronóstico mejor. La codeleción 1p/19q, cuando está presente, es
un acontecimiento precoz en la génesis del glioma y
se ve en la mayoría de las células tumorales, incluso
en aquéllas de aspecto astrocitario de los oligoastrocitomas; sin embargo, es mucho más frecuente en
los tumores con morfología clásica oligodendroglial
(86%). Así pues, existe una asociación fuerte, pero
imperfecta, entre morfología y genética. En el grupo
de los gliomas pediátricos, la deleción 1p/19q es
muy infrecuente y carece de las mismas implicaciones pronósticas que en los adultos [25-29].
167
A. Ortega-Aznar, et al
Figura 5. Tomografía computarizada con contraste, corte axial: ependimoma; lesión circunscrita al atrio ventricular izquierdo.
La identificación de estos subtipos tiene importancia pronóstica y los pacientes con GBM proneural
presentan mayor supervivencia si se compara, sobre
todo, con el subtipo mesenquimal. Muestran también diferencias en la respuesta terapéutica, y se ha
observado el mayor beneficio en el tratamiento en
los GBM de tipo clásico, mientras que la respuesta
es mala en el caso de los de tipo proneural [30-32].
Tumores ependimarios
Ependimoma
El perfil genómico integrado del GBM ha revelado
varios subtipos moleculares, de acuerdo con los estudios de la red de investigación de The Cancer Genome Atlas. Estos tipos se definen por sus alteraciones más importantes en la expresión génica y se
asocian con mutaciones específicas y alteraciones
del número de copias. Se reconocen los siguientes
subtipos de GBM:
– Tipo clásico. Se caracteriza por amplificación/sobreexpresión o mutación de EGFR, mutación o
pérdida de PTEN, pérdida de CDNK2A y acti­
vación de las vías de señalización Notch y Sonic
hedgehog.
– Tipo mesenquimal. Se define por pérdida de NF1,
mutación de p53, mutación o pérdida de PTEN y
activación de la vía del factor de necrosis tumoral.
– Tipo proneural. Se asocia con amplificación de
PDGF-A, mutación de IDH1 y expresión elevada
de genes proneurales y oligodendrogliales.
– Tipo neural. Se asocia con amplificación/sobreexpresión de EGFR y expresión de marcadores
neuronales.
168
Se trata de tumores, generalmente intraventriculares, circunscritos, que suelen dan lugar a hidrocefalia (Fig. 5). Constituyen el 2-9% de los tumores neuroepiteliales; sin embargo, en la población infantil
suponen el 6-12% de los tumores intracraneales, alcanzando el 30% en niños menores de 3 años. En la
médula espinal, los ependimomas son los tumores
neuroepiteliales más comunes y suponen el 50-60%
de los gliomas espinales en adultos. Pueden darse en
cualquier localización del sistema ventricular y la
médula espinal, pero son mucho más comunes en el
IV ventrículo. Los ependimomas supratentoriales
parenquimatosos fuera del sistema ventricular son
muy raros y su incidencia es mayor en la infancia.
No es raro que tengan un componente quístico, hemorragia o calcificaciones. Histológicamente, suelen mostrar patrones muy característicos, densidad
celular moderada y células monomorfas de núcleos
redondos, cromatina delicada característica y mitosis ausentes o escasas. Corresponden a un grado II
de malignidad. Existen diferentes variantes histológicas, determinadas por sus diferentes patrones y
morfologías citológicas, que, aunque no comportan
diferencias pronósticas, es importante reconocer,
porque pueden plantear serios problemas de diagnóstico diferencial con otros tumores:
– Ependimoma anaplásico. Las características histológicas de valor pronóstico que caracterizan a
este tumor maligno de diferenciación ependimaria son: pleomorfismo citológico, proliferación
vascular e hiperplasia endotelial, necrosis tumoral, índice mitótico significativo, índice de proliferación celular superior al 4% e infiltración del
cerebro adyacente. Corresponde a un grado III
de malignidad. Los cambios anaplásicos son mucho más frecuentes en niños, particularmente en
aquellos tumores situados en la fosa posterior.
La gradación de estos tumores es un reto no resuelto, ocasionalmente, por las razones siguientes:
existen frecuentes variaciones intralesionales de
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
Aspectos clinicopatológicos y moleculares de valor diagnóstico y pronóstico en gliomas
grado histológico en forma de nódulos, es inconstante la relación entre el grado histológico y
la evolución clínica, tienden a recurrir y a diseminarse por el líquido cefalorraquídeo. Los factores pronósticos clinicopatológicos más significativos son: elevada actividad mitótica o del índice
de proliferación celular (Ki-67/MIB-1), edad del
paciente menor a 3 años (presentan anaplasia hasta en el 69% de los casos), topografía en la fosa
posterior (IV ventrículo) o intraparenquimatosa
paraventricular, y resección incompleta o extensión subaracnoidea en el momento del diagnóstico [5,33-36].
– Ependimoma mixopapilar. Variante de tumor
ependimario de grado I que esencialmente se localiza en la cauda equina medular y que supone
el tumor intramedular más frecuente en adultos.
Generalmente alargado y encapsulado, suele resecarse en bloque. Sus características histológicas de estructuras papilares sobre un componente
mixoide son muy típicas.
Los ependimomas muestran alteraciones genéticas
diferentes a las de los demás gliomas. En el 30% de
casos existen aberraciones en c22q del tipo de monosomía, deleciones o traslocaciones, y las mutaciones en NF2 se dan solamente en los ependimomas espinales. Por otra parte, se han descrito frecuentemente alteraciones en miembros de la familia de las proteínas 4.1, y estas alteraciones parecen
tener una incidencia diferente en los diferentes grupos. Así, las deleciones en el gen 4.1B y la pérdida
de expresión de 4.1R son más frecuentes en ependimomas pediátricos y en los anaplásicos o de grado
III, mientras que las deleciones de 4.1G son más
frecuentes en pacientes con recurrencias o peor
evolución clínica. Los ependimomas intracraneales
e intraespinales progresan a través de vías sustancialmente diferentes, y los de niños muy pequeños
son también biológicamente diferentes a los de los
niños mayores y adultos [37,38].
Conclusiones
Los tumores primarios del SNC contribuyen de
manera significativa a la morbimortalidad de todos
los grupos de edad. Conceptualmente y en la práctica se diferencian mucho de los aspectos oncológicos propios de los tumores de otras localizaciones.
Los términos ‘benigno’ y ‘maligno’, que son absolutos para los tumores de otros sistemas, son solamente relativos cuando se aplican al SNC, sobre todo
si se sitúan en una región elocuente de éste. La reci-
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170
diva local de un tumor histológicamente benigno,
pero de imposible resección, según su topografía,
acaba por ser tan mortal como un tumor histológicamente maligno de la misma localización. La irrupción progresiva de nuevos conocimientos acerca de
las alteraciones moleculares en estos tumores ha
dado lugar a nuevos biomarcadores que añaden información muy importante y de gran utilidad en el
diagnóstico, conocimiento del pronóstico y manejo
de los pacientes, especialmente en el grupo de los
gliomas difusos. Considerando que, sobre todo,
los gliomas malignos tienen un pobre pronóstico, el
tratamiento de los tumores cerebrales merece consideraciones terapéuticas especiales y requiere un
abordaje multidisciplinario, con estrecha colaboración entre diversos especialistas: neurólogos, neurocirujanos, neuropatólogos, radioterapeutas, oncólogos y neurorradiólogos.
Bibliografía
1. Vogel H, ed. Nervous system. Cambridge illustrated surgical
pathology. Cambridge: Cambridge University Press; 2009.
2. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, eds.
WHO classification of tumours of the central nervous system.
Lyon: IARC Press; 2007.
3. Burger PC, Scheithauer BW, eds. Tumors of the central nervous
system. AFIP atlas of tumor pathology. Washington DC:
American Registry of Pathology; 2007.
4. Ironside JW, Moss TH, Louis DN, Lowe JS, Weller RO, eds.
Diagnostic pathology of nervous system tumours. London:
Churchill Livingstone; 2002.
5. Ortega-Aznar A, Romero-Vidal FJ. Tumores del sistema
nervioso central en la infancia: aspectos clinicopatológicos.
Rev Neurol 2004; 38: 554-64.
6. Cin H, Meyer C, Herr R, Janzarik WG, Lambert S, Jones DT,
et al. Oncogenic FAM131B-BRAF fusion resulting from 7q34
deletion comprises an alternative mechanism of MAPK
pathway activation in pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol
2011; 121: 763-74.
7. Hawkins C, Walker E, Mohamed N, Zhang C, Jacob K,
Shirinian M, et al. BRAF-KIAA1549 fusion predicts better
clinical outcome in pediatric low-grade astrocytoma. Clin
Cancer Res 2011; 17: 4790-8.
8. Jeuken JW, Wesseling P. MAPK pathway activation through
BRAF gene fusion in pilocytic astrocytomas; a novel oncogenic
fusion gene with diagnostic, prognostic, and therapeutic
potential. J Pathol 2010; 222: 324-8.
9. Amatya VJ, Akazawa R, Sumimoto Y, Takeshima Y, Inai K.
Clinicopathological and immunohistochemical features of
three pilomyxoid astrocytomas: comparative study with 11
pilocytic astrocytomas. Pathol Int 2009; 59: 80-5.
10. Johnson MW, Eberhart CG, Perry A, Tihan T, Cohen KJ,
Rosenblum MK, et al. Spectrum of pilomyxoid astrocytomas:
intermediate pilomyxoid tumors. Am J Surg Pathol 2010; 34:
1783-91.
11. Nagaishi M, Yokoo H, Hirato J, Yoshimoto Y, Nakazato Y.
Clinico-pathological feature of pilomyxoid astrocytomas:
three case reports. Neuropathology 2011; 31: 152-7.
12. Jeon YK, Cheon JE, Kim SK, Wang KC, Cho BK, Park SH.
Clinicopathological features and global genomic copy number
alterations of pilomyxoid astrocytoma in the hypothalamus/
optic pathway: comparative analysis with pilocytic astrocytoma
using array-based comparative genomic hybridization.
Mod Pathol 2008; 21: 1345-56.
169
A. Ortega-Aznar, et al
13. Giannini C, Scheithauer BW, Burger PC, Brat DJ, Wollan PC,
Lach B, et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma. What do we
really know about it? Cancer 1999; 85: 2033-44.
14. Sugita Y, Shigemori M, Okamoto K, Morimatsu M, Arakawa M,
Nakayama K. Clinicopathological study of pleomorphic
xanthoastrocytoma: correlation between histological features
and prognosis. Pathol Int 2000; 50: 703-8.
15. Passone E, Pizzolitto S, D’Agostini S, Skrap M, Gardiman MP,
Nocerino A, et al. Non-anaplastic pleomorphic xantho­
astrocytoma with neuroradiological evidences of leptomeningeal
dissemination. Childs Nerv Syst 2006; 22: 614-8.
16. Tekkök IH, Sav A. Anaplastic pleomorphic xanthoastrocytomas.
Review of the literature with reference to malignancy potential.
Pediatr Neurosurg 2004; 40: 171-81.
17. Marton E, Feletti A, Orvieto E, Longatti P. Malignant progression
in pleomorphic xanthoastrocytoma: personal experience
and review of the literature. J Neurol Sci 2007; 252: 144-53.
18. Hirose T, Ishizawa K, Sugiyama K, Kageji T, Ueki K,
Kannuki S. Pleomorphic xanthoastrocytoma: a comparative
pathological study between conventional and anaplastic types.
Histopathology 2008; 52: 183-93.
19. Prayson RA, ed. Neuropathology. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone; 2005.
20. Louis DN. Molecular pathology of malignant gliomas.
Annu Rev Pathol Mech Dis 2006; 1: 97-117.
21. Yip S, Iafrate AJ, Louis DN. Molecular diagnostic testing in
malignant gliomas: a practical update on predictive markers.
J Neuropathol Exp Neurol 2008; 67: 1-15.
22. Jansen M, Yip S, Louis DN. Molecular pathology in adult
gliomas: diagnostic, prognostic, and predictive markers.
Lancet Neurol 2010; 9: 717-26.
23. Caper D, Weibert S, Balss J, Habel A, Meyer J, Jäger D, et al.
Characterization of R132H mutation-specific IDH1 antibody
binding in brain tumors. Brain Pathol 2010; 20: 245-54.
24. Von Deimling A, Korshunov A, Hartmann C. The next
generation of glioma biomarkers: MGMT methylation, BRAF
fusions and IDH1 mutations. Brain Pathol 2011; 21: 74-87.
25. Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK,
Wen PY, Olson JJ. Exciting New advances in neuro-oncology.
The avenue to a cure for malignant glioma. CA Cancer J Clin
2010; 60: 166-93.
26. Horbinski C, Miller CR, Perry A. Gone FISHing: clinical
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
lessons learned in brain tumor molecular diagnostics over
the last decade. Brain Pathol 2011; 21: 57-7.
Broholm H, Born PW, Guterbaum D, Dyrbye H, Laursen H.
Detecting chromosomal alterations at 1p and 19q by FISH
and DNA fragment analysis –a comparative study in human
gliomas. Clin Neuropathol 2008; 27: 378-87.
Cairncross G, Jenkins R. Gliomas with 1p/19q codeletion:
a.k.a. oligodendroglioma. Cancer J 2008; 14: 352-7.
Scheie D, Cvancarova M, Mørk S, Skullerud K, Andresen PA,
Benestad I, et al. Can morphology predict 1p/19q loss in
oligodendroglial tumours? Histopathology 2008; 53: 578-87.
DeAngelis LM, Mellinghoff IK. Virchow 2011 or how to
ID(H) human glioblastoma. J Clin Oncol 2011; 29: 4473-74.
Verhaak RGW, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y,
Wilkerson MD, et al. Integrated genomic analysis identifies
clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by
abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF. Cancer Cell
2010; 17: 98-110.
Nakada M, Kita D, Watanabe T, Hayashi Y, Teng L, Pyko IV,
et al. Aberrant signaling pathways in glioma. Cancers 2011;
3: 3242-78.
Metellus P, Guyotat J, Chinot O, Durand A, Barrie M, Giorgi R,
et al. Adult intracranial WHO grade II ependymomas:
long-term outcome and prognostic factor analysis in a series
of 114 patients. Neuro Oncol 2010; 12: 976-84.
McGuire CS, Sainani KL, Fisher PG. Both location and age
predict survival in ependymoma: a SEER study. Pediatr Blood
Cancer 2009; 52: 65-9.
Ellison DW, Kocak M, Figarella-Branger D, Felice G, Catherine
G, Pietsch T, et al. Histopathological grading of pediatric
ependymoma: reproducibility and clinical relevance in
European trial cohorts. J Negat Results Biomed 2011; 10: 1-13.
De Bont JM, Packer RJ, Michiels EM, den Boer ML, Pieters R.
Biological background of pediatric medulloblastoma and
ependymoma: a review from a translational research
perspective. Neuro Oncol 2008; 10: 1040-60.
Rickert CH, Paulus W. Comparative genomic hybridization
in central and peripheral nervous system tumors of childhood
and adolescence. J Neuropathol Exp Neurol 2004; 63: 399-417.
Rajaram V, Gutmann DH, Prasad SK, Mansur DB, Perry A.
Alterations of protein 4.1 family members in ependymomas:
a study of 84 cases. Mod Pathol 2005; 18: 991-7.
Clinico-pathological and molecular aspects of diagnostic and prognostic value in gliomas
Introduction. Diffuse infiltrative gliomas, the most common primary brain tumours, account for almost 80% of malignant
brain tumours. 60-70% of gliomas are astrocytic and over 80% of these tumours is considered high grade malignancy
(grade III and IV) according to current World Health Organization classification. Infiltrating gliomas include diffuse
astrocytomas, oligodendrogliomas and oligoastrocytomas.
Aim. To review the clinical and histological features of cerebral gliomas, and molecular alterations that add relevant
information for novel approaches in diagnosis, prognosis and treatment.
Development. The current gold standard diagnosis of these tumours relies on histopathological classification, which
provides a grading of malignancy as a predictor of biological behaviour. However emerging molecular abnormalities have
been discovered in the last years and these molecular changes are playing an increasingly prominent role as predictive
biomarkers or in the development of diagnostic and prognostic. Now the neuropathologist is in crossroads between
pathology and molecular biology and he plays a significant role in implementation of treatments and/or clinical trials.
Conclusions. The study of proteomics and molecular biomarkers should complement the histopathological analysis and
sometimes allows to determine direct or indirect predictive factors as well as the study of affected pathways which may
become selective therapeutic targets.
Key words. Grade malignancy. Infiltrating gliomas. Molecular biomarkers. Pathology of gliomas.
170
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (3): 161-170