presencia de virus en el sistema nervioso central en fetos de

PRESENCIA DE VIRUS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN FETOS DE MADRES
ESQUIZOFRÉNICAS. ESTUDIOS CON MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA EN EL SEGUNDO
TRIMESTRE DE EMBARAZO.
Segundo Mesa Castillo*; Hilario Gómez Barry**; Lucía González Núñez**.
*Hospital Psiquiátrico de la Habana
**Instituto de Nefrología
[email protected]
RESUMEN. La hipótesis del neurodesarrollo en la etiología y fisiopatología de la
esquizofrenia se considera una de las más consistentes en estos momentos. Se basa
en una serie de evidencias que orientan hacia una afectación del feto por factores
medio-ambientales
que actúan en el período crítico del desarrollo humano. Entre
los posibles candidatos medio-ambientales están las infecciones virales de la madre
o del propio feto. Las anomalías físicas y funcionales menores que se manifiestan
como signos neurológicos menores, defectos anatómicos leves de la cabeza, pelos,
ojos, boca, manos y pies, así como asimetrías dermatoglíficas se deben a alguna
agresión que ocurre a finales del primer trimestre y con más probabilidad durante
el segundo trimestre de embarazo, siendo más comunes en los pacientes con
esquizofrenia en relación a la población normal. Un virus actuando en este
importante y crítico estadio del desarrollo interactuando o no con factores
genéticos puede ser responsable de la cascada de eventos biológicos que aparecen
posteriormente. Esto pudiera explicar el período de relativa quietud que existe
entre el nacimiento y la aparición de los síntomas en la pubertad los que se
pudieran relacionar con la reactivación de una infección viral latente. En el presente
trabajo se presentan resultados adicionales en un estudio ultraestructural llevado a
cabo a partir de muestras del lóbulo temporal izquierdo de dos fetos de madres
esquizofrénicas abortados por razones médicas. Uno de las muestras, de un feto de
una madre esquizofrénica hebefrénica y las otras de dos fetos monocigóticos y
monocoriónicos de una madre esquizofrénica paranoide con fuertes antecedentes
familiares de esquizofrenia. Los resultados obtenidos son compatibles con una
infección activa por el virus herpes simples hominis tipo I [HSV1] durante el
segundo trimestre de vida fetal. Hasta este reporte las evidencias en las que se
sustenta el concepto de posible interacción virus-célula en la hipótesis del
neurodesarrollo en la esquizofrenia habían sido indirectas. Nunca habían sido
demostradas partículas virales o antígeno viral en el sistema nervioso central
precisamente en la etapa en que se considera que comienza la posible agresión por
un virus. El presente trabajo es la primera evidencia directa que demuestra la
presencia de partículas virales en el sistema nervioso central de fetos de madres
esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre del desarrollo fetal. La
importancia de este hallazgo puede tener aplicaciones prácticas en la prevención de
la enfermedad teniendo en cuenta su relación directa con la etiología y la
fisiopatología de la esquizofrenia.
Palabras claves: esquizofrenia, fetos, microscopía electrónica, lóbulo
temporal,
virus
herpes
simplex
hominis
tipo
I,
hipótesis
del
neurodesarrollo.
ABSTRACT.
The
neurodevelopmental
hypothesis
in
the
etiology
and
physiopathology of schizophrenia is considered one of the most consistent at
present. It is based on a series of evidences that guide toward an affectation of the
fetus by environmental factors in the critical period of human being development.
Among the possible environmental candidates are viral infections of the mother or
of the own fetus. The minor physical and functional anomalies, manifesting as soft
neurological sings, slight anatomical defects of the head, hair, eyes, mouth, hands
and feet, as dermatoglyphic asymmetries, are due to some injury occurring at the
end of the first and more probable during the second trimester of fetal life, and are
more common among patients with schizophrenia than the general population. A
virus acting in this important and critical stage of the development interacting or
not with genetic factors can be responsible for the cascade of biological events that
appear later on. It could explain the period of relative stillness that exists between
the birth and the appearance of the symptoms in the puberty that could be related
to the reactivation of a latent viral infection. In the present work additional results
are presented in an ultrastructural study carried out in samples of the left temporal
lobe of two fetuses of schizophrenic mothers aborted for medical reasons. One of
the samples of a fetus from a hebephrenic schizophrenic mother and the others
from two monozygotic and monochorionic fetuses from a paranoid schizophrenic
mother with strong familial antecedents of schizophrenia. The findings obtained are
compatible with an active infection of the central nervous system by herpes
simplex hominis type I [HSV1] virus during the second trimester of fetal live. Until
our recent report evidences supporting the concept of possible virus-cell interaction
in the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia had been indirect. Viral
particles or viral antigen had never been demonstrated in the central nervous
system in the stage that it is considered begins the possible aggression by a virus.
The present paper is the first direct evidence that demonstrate the presence of
virus particles in the central nervous system of foetuses from schizophrenic
mothers in the critical period of the second trimester of foetal development. The
importance of this finding can have practical applications in the prevention of the
illness keeping in mind its direct relation to the aetiology and physiopathology of
schizophrenia.
Key words: schizophrenia, fetus, electron microscopy, temporal lobe,
herpes simplex hominis Type I virus, neurodevelopmental hypothesis.
INTRODUCCIÓN.
Los investigadores han estudiado los gemelos en un intento por separar la influencia
de factores genéticos de los ambientales tanto en el período fetal como durante el
desarrollo post-parto.
Los estudios de gemelos monocigóticos discordantes de
esquizofrenia de la década del 60 partieron de la hipótesis que el fenotipo de la
esquizofrenia era una expresión de la vulnerabilidad genotípica interactuando con
experiencias ambientales prenatales o perinatales. A pesar de que ambos gemelos
comparten las mismas características genéticas la proporción de concordancia para
la enfermedad en gemelos monocigóticos es solo aproximadamente del 45%. Sólo
un agresor ambiental intrauterino puede selectivamente afectar a uno de los
gemelos independientemente de los factores genéticos. El segundo trimestre de
embarazo se ha considerado un período crítico para la posible afectación del feto
por la acción de diferentes agresores, entre ellos se destacan las infecciones virales.
Una afectación durante este período por un virus puede ser responsable de la
aparición de diferentes anomalías que se expresan en alteraciones dermatoglíficas
así como en defectos de la cabeza, pelos, ojos, boca, manos y pies. También el
segundo trimestre es un período crítico de masiva migración neuronal desde la
matriz germinal periventricular a la corteza. Un virus, por lo tanto, puede también
afectar esta migración normal. Ambas estructuras, la piel y el sistema nervioso,
tienen un origen común: el ectodermo. Las discrepancias en la morfología entre dos
gemelos idénticos monocigóticos [MC] pueden ser marcadores temporales, o sea,
evidencias fosilizadas de varios insultos no genéticos que puede haber afectado un
feto más que otro durante el comienzo del segundo trimestre de vida fetal. Los
estudios de resonancia magnética nuclear [RMN] de gemelos monocigóticos
discordantes reportan en el caso del gemelo esquizofrénico un aumento del
diámetro ventricular y reducción del hipocampo en el 87 al 93% del esquizofrénico
comparado con el no esquizofrénico. Un estudio longitudinal de adolescentes con
riesgos distintos para la esquizofrenia mostró que el aumento de los ventrículos del
cerebro en la edad adulta se correlacionaba en forma significativa y positiva con el
riesgo genético para la esquizofrenia sumado a complicaciones perinatales y en
forma negativa con el peso al nacer. “En forma significativa el mayor grado de
trastorno dismorfológico en los signos de la piel de las manos entre el gemelo
monocigótico esquizofrénico cuando se comparan con el gemelo no esquizofrénico
sugiere una anormalidad en el desarrollo fetal que ocurre en el segundo trimestre
para el sujeto esquizofrénico” [1,2]. En otros estudios de gemelos discordantes de
esquizofrenia se ha observado que los
gemelos discordantes con esquizofrenia
tenían en forma también significativa un grado mayor de diferencias en el conteo
total de crestas dactilares con un porcentaje absoluto significativamente mayor
entre ellos y en relación a la población normal de gemelos, por ejemplo, sus huellas
dactilares eran menos “gemelares”. Este estudio sugirió que varios trastornos
prenatales del segundo trimestre que se relacionan con el desarrollo de uno de los
gemelos discordante con esquizofrenia puede estar relacionado con el hecho que
sólo uno de los gemelos expresa su predisposición genética hacia la esquizofrenia.
Esto es consistente con “dos agresiones” etiológicas de la esquizofrenia: una
diátesis génica más un agresor ambiental en el segundo trimestre [3]. En otros
trabajos se obtuvieron los marcadores dermatoglíficos del desarrollo prenatal de 26
pares de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia, 13 pares de
gemelos
monocigóticos
concordantes
monocigóticos normales. El
de
esquizofrenia
y
varios
gemelos
conteo de líneas en la distancia A-B mostró menor
cantidad de líneas en el paciente que en el gemelo no esquizofrénico en gemelos
discordantes y fue mayor que la diferencia encontrada para gemelos monocigóticos
concordantes y normales.
En forma contrastante no se encontró diferencia
significativa entre el gemelo afectado y su pareja en marcadores asociados con el
desarrollo fetal antes de las 13 o después de las 15 semanas de tiempo de gestación
estimada. Los autores llegaron a la siguiente conclusión: “Debido al conocimiento de
que las líneas del espacio A-B completan su desarrollo entre las 13 y 15 semanas de
gestación, los resultados obtenidos proporcionan evidencia física que sugiere que
solo el gemelo monocigótico afectado con la enfermedad experimentó una
disgenesia en un período de tiempo limitado y específico [4]. Los estudios del
dermatoglifo han sido analizados en la esquizofrenia como marcadores de insultos
prenatales del cerebro debido a su ontogénesis fetal temprana y susceptibilidad a
los mismos factores ambientales que pueden también afectar el desarrollo del
cerebro.
En
nuestra
investigación
con
microscopía
electrónica
en
el
cerebro
de
esquizofrénicos adultos fallecidos encontramos en estructuras del sistema límbico
partículas virales dentro del núcleo de neuronas, especialmente en el núcleo
amigdalino. Como hipotéticamente se plantea en la posible causa viral de la
enfermedad una transmisión vertical de la misma a la descendencia, decidimos
estudiar con las mismas técnicas utilizadas en el adulto partes representativas del
sistema límbico en fetos de madres esquizofrénicas [punta del lóbulo temporal] en
el segundo trimestre de embarazo a las que se les había practicado el aborto por
razones médicas. Las alteraciones encontradas fueron compatibles con nuestros
hallazgos anteriores en adultos esquizofrénicos y con estudios posteriores en
animales de experimentación a los que se les había inoculado líquido céfaloraquídeo de pacientes esquizofrénicos.
En la investigación de la esquizofrenia la mayoría de los trabajos realizados sobre la
teoría del neurodesarrollo confirman la agresión durante el período fetal
correspondiente al segundo trimestre de embarazo por métodos indirectos y
estudios post-natales. En nuestro trabajo hemos visto directamente al posible
agresor [método directo] en un estudio pre-natal.
Los resultados obtenidos en esta investigación son presentados en el siguiente
trabajo.
MATERIAL Y MÉTODO. Previo consentimiento informado y con la aprobación del
Comité de Ética de la Institución se obtuvieron muestras del cerebro [punta del
lóbulo temporal] de 3 fetos procedentes de 2 madres esquizofrénicas y 3 fetos de
madres normales sin antecedentes de patología psiquiátrica las que por razones
médicas fue necesario interrumpir sus embarazos. Una de las pacientes con
esquizofrenia hebefrénica y otra con esquizofrenia paranoide. Ninguna de las dos
pacientes y los controles presentaba fiebre u otro signo de infección o patología
asociada en el momento de la interrupción. La edad de los fetos era de 16 semanas.
Dos de los fetos, de madre esquizofrénica paranoide eran gemelos masculinos
monocigóticos, monocoriónicos y biamnióticos. La madre y abuela de estos gemelos
padecían ambas de esquizofrenia. Uno presentaba criptorquidismo. No había signos
externos de infección en ninguno de los fetos. Una vez obtenidas las muestras se
fijaron inmediatamente en glutaraldehído paraformaldehído al 1% durante 1 hora
siendo transportadas a los laboratorios de microscopía electrónica para realizarles
técnicas generales e inmuno-electromicroscopía. Después de la fijación se realizó
un lavado en buffer fosfato en 3 ocasiones de 5 minutos en cada lavado
procediéndose posteriormente al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol
más peróxido de hidrógeno durante treinta minutos a temperatura ambiente
lavándose posteriormente con PBS durante 15 minutos y con TRIS tres volúmenes
por cinco minutos en cada ocasión. Se utilizó suero normal de carnero diluido en
1:5. Posteriormente las muestras se trataron con antisuero anti HSV1 durante 24
horas unido a peroxidasa, siendo lavadas después con TRIS, tres volúmenes de 5
minutos cada uno, DAB, ocho minutos a temperatura ambiente y lavadas con TRIS.
Se realizó la post-fijación con tetróxido de osmio al 1% durante 30 minutos,
lavándose posteriormente con buffer fosfato [3x15 minutos], etanol al 30% por
cinco minutos, al 50% por cinco minutos, al 70% durante 10 minutos y absoluto
[3x20 minutos]. Se utilizó óxido de propileno [3x15 minutos] realizándose la
inclusión en Epon 1 durante 1 hora, Epon 2 durante toda la noche
e inclusión
definitiva en bloques. Las diluciones del antisuero fueron al 1/10, 1/20, con
bloques controles de cada dilución, bloques de los controles y control de los bloques
controles a cada dilución más técnica general para todos los bloques.
RESULTADOS. En uno de los dos fetos monocigóticos, el de madre esquizofrénica
paranoide [el portador de criptorquidismo] se observó la presencia de partículas
esféricas dentro del núcleo en la mayoría de las neuronas. Éstas aparecieron como
partículas vacías de 100 nanómetros de diámetro ocupando el centro de un área
electro lúcida también de forma redondeada. Las partículas aparecieron en número
de 2 a 8 por núcleo, con una gran incidencia en su aparición, prácticamente en
todas las neuronas observadas [Fig.1]. El tamaño y la forma de las partículas
estaban en el rango de medida y forma de las partículas observadas en adultos
esquizofrénicos [Fig.2A,2B]. Con las técnicas inmuno-electromicroscópicas se
observó la presencia de antígeno HSV1 en los adultos esquizofrénicos, en
embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo procedente de pacientes
esquizofrénicos y en el otro feto estudiado de madre esquizofrénica hebefrénica
[Fig.3,3A,3B]. Está pendiente el estudio inmuno-electromicroscópico en los fetos
monocigóticos. En todas las muestras estudiadas se usaron las mismas técnicas de
microscopía electrónica incluyendo los controles. No se observó alteración en el
estudio de los controles.
DISCUSIÓN.
La hipótesis del trastorno del neurodesarrollo que da lugar a la esquizofrenia ha
sido propuesta por muchos investigadores por más de dos décadas. Fue formulada
inicialmente por Clouston en 1891 que notó un paladar arqueado elevado en
muchos de los pacientes que padecían insanidad mental del adolescente [5]. Esta
hipótesis posteriormente se ha enriquecido con diversas evidencias relacionadas
con complicaciones del embarazo, especialmente durante el segundo trimestre,
particularmente aquellas con un impacto en el desarrollo del sistema nervioso fetal
que resulta en un riesgo mayor de padecer el trastorno esquizofrénico. Todos estos
elementos y nuestros primeros hallazgos en el microscopio electrónico en el
estudio de cerebros de esquizofrénicos adultos fallecidos que comenzamos en 1977
nos permitió considerar la posibilidad de que factores medioambientales que
ejercen su acción en el período prenatal estuvieran relacionados con las
alteraciones morfológicas y secundariamente funcionales tanto en pacientes como
en sus familiares más cercanos. Posibles candidatos etiológicos incluían las
infecciones virales dado nuestros hallazgos de partículas y antígeno del HSV1
observado en nuestros observaciones en nuestros primeros trabajos. Por esta
razón dada la hipótesis viral de la etiología de la esquizofrenia y la posible
transmisión vertical de la enfermedad planteada teóricamente consideramos el uso
de técnicas de microscopía electrónica en el estudio de los fetos de madres
esquizofrénicas. Esta técnica por su más alto poder de resolución para la
observación directa del sistema nervioso a nivel celular junto a la posibilidad de
estudiar el sistema nervioso de fetos de madres esquizofrénicas durante el
segundo trimestre de embarazo nos permitiría llegar en el período prenatal a áreas
seleccionadas [sistema límbico] relacionadas con las alteraciones neuropatológicas
puestas en evidencias con otras técnicas de menor poder de resolución como la
RMN en el período post-natal. No existen prácticamente estudios de fetos con
técnicas de microscopía electrónica en la esquizofrenia. Es de hecho el lapso de
tiempo que media entre el desarrollo embrionario y el período post-natal donde se
ha considerado teóricamente que es este período de tiempo, especialmente el
segundo trimestre del desarrollo fetal el momento crítico donde uno pudiera
encontrar elementos que pudieran explicar la etiología y la fisiopatología de la
enfermedad. Si buscamos
en –Index Medicus y PubMed- usando las palabras
claves: esquizofrenia, microscopía electrónica y fetos solamente aparece publicado
un trabajo, el nuestro [Rev. Neurol 2001; 33: 619-623], a pesar de las evidencias
que apuntan hacia una relación entre el ya mencionado segundo trimestre de
embarazo [período fetal] y un agente agresor en la teoría del neurodesarrollo en la
esquizofrenia. En el presente estudio nosotros observamos una evidencia directa
de virus dentro del núcleo de neuronas en uno de dos fetos MC y monocoriónicos
de una madre esquizofrenia paranoide y en un feto de una madre esquizofrénica
hebefrénica. No se observaron alteraciones en los 3 fetos procedentes de madres
sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica.
En el estudio de los fetos MC las muestras se obtuvieron a las 16 semanas de
tiempo de gestación. La posibilidad de que factores ambientales tuvieran la misma
incidencia en ambos gemelos para sufrir la misma enfermedad se sostiene entre
otros elementos en que ambos tienen el mismo código genético y comparten la
misma circulación placentaria. Este aspecto es importante si consideramos la
etiología infecciosa y la heredabilidad. En un estudio de gemelos usando las
impresiones dactilares para estimar retrospectivamente el estatus placentario en
gemelos MC concordantes y discordantes de esquizofrenia, se observó que las
parejas
de
MC
concordantes
tenían
mayor
probabilidad
de
haber sido
monocoriónicos y haber compartido la misma placenta mientras que los MC
discordantes tenían más probabilidad de ser dicoriónicos con placentas separadas.
Mientras que la concordancia en gemelos para la esquizofrenia se ha usado para
estimar
el
grado
de
heredabilidad
y
desarrollar
modelos
genéticos,
las
concordancias en subtipos de MC pueden también ser usada para investigar la
influencia
medioambiental
del
desarrollo
prenatal
en
la
etiología
de
las
enfermedades mentales. La concordancia de esquizofrenia en MC sin antecedentes
monocoriónicos tiene una media de 10.7%. En contraste, la concordancia para
gemelos MC con antecedentes monocoriónicos es de un 60&. Esto sugiere que en la
sencilla concordancia de MC puede ser sobreestimada la heredabilidad y que
factores prenatales pueden también ser importantes en la etiología de la
esquizofrenia. Ya que los MC concordantes generalmente comparten la circulación
fetal y pueden compartir infecciones, estos resultados son consistentes con la
hipótesis que las infecciones fetales pueden ser un factor etiológico importante en
la esquizofrenia. Sin embargo no está claro como no lleva un ambiente compartido
en el útero a una probabilidad de esquizofrenia en ambos gemelos MC de un 100%.
Una explicación posible son los resultados obtenidos en medidas por ultrasonido en
el segundo trimestre de embarazo en 41 parejas de fetos MC y 103 dicigóticos. Se
obtuvieron medidas del cerebro [diámetro biparietal, circunferencia de la cabeza,
ancho ventricular] y tamaño del cuerpo [longitud del fémur, circunferencia del
abdomen]. En las parejas de MC hubo una diferencia significativa en las medidas
del diámetro biparietal, la circunferencia de la cabeza y ancho de los ventrículos
cerebrales, así como en la longitud del fémur y la circunferencia abdominal, entre
los dos gemelos. Hubo una diferencia similar en las parejas de gemelos dicigóticos.
Estos resultados indican que en los gemelos MC el desarrollo cerebral no es
idéntico. Esto significa que aunque los gemelos MC tienen el mismo genoma,
factores del desarrollo que actúan al azar en el medio ambiente uterino puede dar
lugar a diferentes fenotipos. Esta diferencia en el desarrollo del cerebro puede
explicar la frecuencia de concordancia de esquizofrenia en gemelos MC de solo un
45% y pudiera al mismo tiempo explicar una mayor predisposición de ese sistema
nervioso central de ser afectado por un virus a pesar de que ambos fetos comparten
el mismo medio ambiente uterino. Otra posibilidad es que el virus afectó solamente
un cerebro fetal causando diferentes cambios morfológicos y funcionales. En lo que
concierne a las interrogantes de Galton de heredabilidad versus influencia medio
ambiental, uno debe estar conciente que genomas cigóticos idénticos no dirigen un
desarrollo
idéntico.
Diferencias
intrauterinas
en
la
circulación
placentaria,
aneuplodia [un conjunto de cromosomas incompleto], la inactivación X y cambios
nucleares que comprenden la impresión cromosómica dan lugar a que los gemelos
MC recién nacidos sean ya diferentes. Además como los cambios experimentados
alteran las vías neuronales, es difícil separar lo puramente “natural” de lo
puramente “nutricional” teniendo en cuenta que un virus puede afectar ambos [68].
Hay otro aspecto
a ser considerado: las anormalidades neurológicas
encontradas en sujetos esquizofrénicos y en sus familiares supuestamente sanos lo
que ha llevado a interrogantes en relación a la etiología. En que medida las
alteraciones morfológicas observadas en miembros no enfermos, familiares de
pacientes, es el resultado de un factor medio ambiental común que no está
presente en controles normales, no genéticamente relacionados. Los familiares no
afectados también tienden a tener volúmenes de ventrículos laterales dilatados.
Una diferencia morfológica significativa en los ventrículos laterales se ha observado
entre familiares no afectados de la enfermedad y un grupo control. Estas
observaciones demuestran que no solo los ventrículos de los esquizofrénicos
presentan alteraciones en comparación a los sujetos normales sino que también sus
familiares no afectados o gemelos no afectados. La contribución de las
complicaciones obstétricas en la aparición de trastornos neurológicos en gemelos
discordantes sugiere que el espectro de neuro-anormalidad que va desde signos
neurológicos a la esquizofrenia puede ser el resultado de diferencias sutiles de
interacciones entre los genes y el medio ambiente.
En nuestros estudios de muestras del sistema límbico procedentes de adultos
esquizofrénicos fallecidos, fetos de madres esquizofrénicas y embriones de pollo
inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos observamos la
presencia de partículas y antígeno del virus herpes simples hominis tipo I en estas
tres experiencias. Estos resultados pudieran explicar que un factor medio ambiental
común pudo estar presente no relacionado con la herencia genética [9-11], lo que
puede corresponderse además con nuestras observaciones en los embriones de
pollo inoculados en relación a la aparición de anomalías congénitas y disfunciones
neurológicas más la presencia de partículas virales y antígeno del HSV1 en el núcleo
de las neuronas.
En que medida los factores medio ambientales o los genéticos son responsables del
desarrollo de la esquizofrenia, es en este momento motivo de diferentes líneas de
investigación.
Entre
estas
investigaciones
se
destacan
los
estudios
neurofisiológicos e imaginológicos. Los resultados de algunos de estos estudios
sugieren que el detrimento en el volumen de la sustancia blanca cerebral refleja un
riesgo genético incrementado, mientras que el detrimento en el volumen de la
sustancia gris está relacionado con factores de riesgo medioambientales. Hay
diversas patologías del sistema nervioso donde las alteraciones de la sustancia
blanca son debidas a una afectación primaria o secundaria no asociada a factores
hereditarios. En algunos trabajos la alteración reportada de la sustancia blanca en
pacientes esquizofrénicos es atribuida a factores puramente hereditarios. Tanto en
una afectación de la sustancia blanca o de la gris una de las mayores cuestiones en
la teoría del neurodesarrollo es el comienzo tardío del trastorno esquizofrénico. La
posibilidad de que factores medioambientales actúen en etapas tardías del
desarrollo [pubertad, adultez] explicaría el carácter progresivo de la atrofia que
sufre el cerebro de los pacientes esquizofrénicos principalmente después de la
aparición de los síntomas psicóticos. La propiedad de latencia del virus herpes en
relación a otros virus [influenza, retrovirus] y su reactivación por factores de
diferente naturaleza pudiera explicar la aparición de los síntomas en estadios
tardíos después de una agresión inicial en la etapa intrauterina [12,13].
Los virus, entre otros factores medioambientales, tienen una acción selectiva por
la sustancia gris del cerebro y en menor grado por la sustancia blanca también. En
nuestros trabajos observamos la presencia de partículas virales dentro del núcleo
en las neuronas en uno de los fetos MC lo que coincide con las alteraciones
encontradas en la sustancia gris en los fetos discordantes de esquizofrenia con
técnicas macroscópicas. Un caso es descrito en gemelos MC discordantes de
esquizofrenia que ilustra los eventos causales posibles de trastornos del desarrollo
pre-natales. Se observaron cambios morfológicos en el cerebro, defecto funcional
pre-mórbido y desarrollo de esquizofrenia en el gemelo enfermo el que nació con
un peso de 1620 g, mientras que el gemelo no afectado pesó 2300 g al nacimiento.
Diferencias marcadas en la sociabilidad e inteligencia se observó entre los gemelos
en edades tempranas. La RMN del cerebro reveló signos de alta intensidad en la
sustancia blanca y ventrículos dilatados en el gemelo con la enfermedad, mientras
que ninguna de estas anormalidades se observó en el gemelo sin la enfermedad. En
nuestros estudios el gemelo con partículas virales en las neuronas tenía
criptorquidia lo que puede ser una expresión de cambios asociados más que una
malformación aislada pudiendo ser también el resultado de una infección viral
active [14,15]. Una disminución de la sustancia gris se ha observado en numerosos
estudios en las llamadas regiones de interés [RDIs] y ha sido correlacionado con
trastornos funcionales. En un estudio en gemelos discordantes con RMN funcional
se observó que el gemelo afectado mostró un detrimento en la concentración de Nacetylaspartato/creatina en el hipocampo anterior comparado con el gemelo sano.
Los autores concluyeron este hallazgo como una evidencia de alteración no
genética en el MC con esquizofrenia [16]. En otros estudios se utilizó la técnica de
alta resolución de RMN. Se estudio el cerebro de 15 parejas de gemelos MC, 14
parejas de gemelos discordantes del mismo sexo y 29 parejas de gemelos
saludables apareados por cigoticidad, sexo, edad y orden en el nacimiento. Los
volúmenes del lóbulo frontal corregido con el espacio intracraneal fue menor [4.6%
y 2.7% respectivamente] en los gemelos MC discordantes en relación a los gemelos
MC saludables. Independientemente de la cigoticidad, los gemelos discordantes
tenían menor volumen total del cerebro [2%] del para-hipocampo [9%] y del
hipocampo [8%] que los gemelos saludables. Además, los pacientes tenían menor
volumen total del cerebro [2.2%] que su pareja no esquizofrénica, que de hecho
tenían cerebros más pequeños [1%] que los gemelos saludables. Los ventrículos
laterales y el tercer ventrículo estaba incrementado en los dicigóticos discordantes
cuando fueron comparados con los gemelos dicigóticos sanos [60.6% y 56.6%
respectivamente]. Finalmente dentro de los gemelos discordantes, los ventrículos
laterales eran mayores [14.4%] en los pacientes comparados con su pareja
gemelar
no
esquizofrénica.
Los
autores
concluyen
que
“los
volúmenes
intracraneales menores en los pacientes MC y su pareja MC sugiere un riesgo
genético incrementado de desarrollar esquizofrenia lo que se relaciona con un
temprano reducido crecimiento del cerebro en la vida del individuo. La reducción
adicional del volumen total del cerebro encontrado en los pacientes sugiere que la
manifestación del trastorno se relaciona con procesos neurodegenerativos que
probablemente son más de origen no genético” [17]. Sin embargo en nuestra
opinión la posibilidad de que ambos gemelos hayan sido afectados en grado
diferente por un agente agresor común [virus] debería ser tenido en mente. Otros
estudios han encontrado variaciones en los volúmenes ventriculares y del
hipocampo entre parejas de gemelos MC y relacionan estos hallazgos con la
herencia [18]. En nuestra opinión debería considerarse la posibilidad de que
factores medioambientales [virus] ejercieran un mayor impacto en el cerebro de
aquellos gemelos que posteriormente sufren la enfermedad lo que coincidiría con
las observaciones de otros autores los que consideran que los resultados
cuantitativos de disminución del volumen y longitud hemisférica en los gemelos
discordantes con esquizofrenia se deben a un fenómeno bilateral, debido al menos
en parte por factores medioambientales [19-21].
La presunta evidencia de una etiología viral requiere de la demostración del virus,
del antígeno o del anticuerpo viral. En trabajos anteriores hemos obtenido
resultados que constituyen una evidencia directa en dos de tres de estos
requerimientos, virus y antígeno [22]. Hasta nuestro reciente reporte alguna
evidencia que fundamentara el concepto de interacción virus-célula en la hipótesis
del neurodesarrollo de la esquizofrenia había sido indirecta. Las partículas virales, a
pesar de considerarse los virus entre los principales candidatos de agresores
ambientales en el feto en esta teoría, éstas nunca habían sido demostradas. Este
trabajo es la primera evidencia directa que muestra la presencia de partículas
virales o de su antígeno en el sistema nervioso central en fetos de madres
esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre de embarazo. Aunque
eran fetos a gran riesgo de padecer la enfermedad no podemos demostrar que los
fetos estudiados iban a padecer esquizofrenia. En este sentido compartimos la
opinión de un distinguido colega que lleva también muchos años trabajando en este
campo de la investigación: “El principal problema, del cual eres consciente, es
conocer si las partículas virales están etiológicamente relacionadas con el
desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, es un excelente comienzo” [23].
A
nuestro entender debemos tener en cuenta además de estos resultados todos los
elementos aportados por la teoría del neurodesarrollo más todos los datos
aportados a favor de la hipótesis viral de la esquizofrenia. La importancia de estos
hallazgos mirados en conjunto puede tener aplicaciones prácticas entre otros
aspectos en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su posible relación
directa con la
etiología y la fisiopatología de la esquizofrenia. Puede contribuir
además en orientar las futuras investigaciones en la replicación de estos resultados
y concentrar los estudios en el período pre-natal en fetos a riesgo de padecer la
enfermedad, si es posible, con la utilización de técnicas de mayor resolución a nivel
celular.
200 NM
Fig. 1. Este hallazgo es una evidencia directa obtenida con una técnica de alto poder
de resolución a nivel celular en un estadio del desarrollo fetal no explorado
previamente y teóricamente señalado como vulnerable y explicativo de los eventos
biológicos posteriores en la esquizofrenia relacionada con una agresión de la célula
por factores medioambientales. Una infección viral activa del sistema nervioso
central en este estadio del desarrollo humano se demuestra por la presencia de
partículas virales inmaduras [flechas] similares en tamaño a las observadas en el
cerebro de adultos esquizofrénicos [flechas Fig.2A y 2 B]. Barra 200 nm. Usando
técnicas inmuno-electromicroscópicas se observó la presencia de antígeno del virus
HSV1 [Fig.3] en las partículas [flecha] en el núcleo de las neuronas del lóbulo
temporal izquierdo en esquizofrénicos adultos jóvenes fallecidos y en neuronas de
embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes
esquizofrénicos [Fig.3A]. Partículas virales maduras se observaron en ambas
experiencias marcadas con anticuerpo anti HSV1 conjugado a peroxidasa. La
reactivación y expresión de la forma latente del HSV1 en medios de cultivo es una
característica de este virus. En la figura 3B se observa un núcleo de neurona del feto
de madre hebefrénica con partículas marcadas con anticuerpo anti-herpes unido a
peroxidasa. Un análisis digital en los puntos de reacción antígeno-anticuerpo
muestra un núcleo central y varias capas externas características de los virus
esféricos.
Fig.2A
Fig.2b
Fig.3
Fig. 3A. Recuadro: tamaño de la partícula 150 nm.
Fig.3B
Análisis digital
que muestra los componentes de las partículas
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