Influencia de la actinomicina D sobre el flujo

Influencia de la actinomicina D sobre el flujo sanguíneo cerebral
en un modelo de isquemia experimental
G. Posadas Narro; J. de Raro del Moral; J. Vaquero Crespo; C. San Juan Robles; G. Bravo Zabalgoitia y J. Ortiz Berrocal.
Servicios de Neurocirugía y Medina Nuclear. Clínica Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid-España.
Resumen
after ischemia in groups A and B. Animals in group C
did not receive any treatment.
Existen estudios experimentales sobre el mejoraCerebral blood flow (CBF) was measured using
miento del vasoespasmo que sigue a la hemorragia suHMPAO labeled with Tc 99m.
baracnoidea Documento
por la Actinomicina
D, pero no existe ninThere was no modification of CBF. The conclusion
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gún estudio acerca de su efecto en la isquemia cereis that Actinomycin D does not improve cerebral ischemia in this experimental model.
bral.
Hemos realizado el presente estudio experimental
en 18 ratas; produciéndoles isquemia cerebral parcial
KEY WüRDS: Ischemia, Actinomycin D, Cerebral blood
(mediante ligadura permanente de la arteria carótida
flow.
común derecha, y clipaje transitorio de la carótida común izquierda), que fueron tratadas con Actinomicina
Introducción
D (vía intraperitoneal) por 5 días. Se administró dicha
sustancia a las 6 y 12 horas postisquemia, en los gruLos mecanismos que incrementan el daño cerebral no
pos A (6 ratas) y B (6 ratas) respectivamente. El grupo
han sido definitivamente determinados, pero existe la eviC (control) constituído también por 6 ratas, no recibió
dencia de que tres diferentes tipos de agresiones están pretratamiento alguno. El análisis estadístico antes y dessentes: el incremento de la concentración del calcio citosólico intercelular (Ca++), la acidosis y la producción de
pués del tratamiento se realizó observando las modificaciones del flujo sanguíneo cerebral utilizando HMradicales libres 2. Se considera también la presencia de
PAO marcado con Tc-99m (marcador radioactivo).
factores polipeptídicos con actividad vasoconstrictora y/o
mitogénica tales como la endotelina 41.46 y el factor activaSe encontró ausencia de modificación del flujo sanguíneo cerebral, y por lo tanto ausencia de mejoría de
dor de las plaquetas 8, que alteran la microcirculación y
la isquemia cerebral.
por tanto la perfusión cerebral.
Se concluye que la Actinomicina D no modifica el
Existe evidencia experimental de que el infarto resulflujo sanguíneo ni mejora la isquemia cerebral experitante de la oclusión de la arteria cerebral media puede ser
reducido por antagonistas del glutamato 12, y por varios
mental en ratas.
antagonistas del Ca++ 4, 33,45. Resultados cualitativos similaPALABRAS CLAVE: Isquemia, Actinomicina D, Flujo
res se han obtenido por drogas que detienen la producción
sanguíneo cerebral.
de radicales libres 1; sin embargo sus efectos parciales positivos se han logrado cuando se han administrado durante
Summary
la primera a segunda hora después de la oclusión arterial.
En la práctica clínica se necesitan drogas que actuen desThough there are sorne studies reporting a favourapués de ese tiempo, porque la mayoría de los pacientes inble effect of Actinomycin D posthemorrhagic cerebral
gresan en el hospital generalmente entre las 4 a 12 horas
vasospasm, the effect of this drug on brain ischemia
postictus.
has not been analyzed.
Shigeno y col 37 han encontrado un efecto preventivo
We have performed an experimental study in 18
positivo de la Actinomicina D (inhibidor de la síntesis de
rats. Ischemia was produced by permanent and transiRNAm que regula la formación de endotelina) al inhibir el
tory ligature of the right and left common carotid ardesarrollo del vasoespasmo producido en animales sometery respectively.
tidos a hemorragia subaracnoidea experimental. Respecto
The animals were divided into three groups. Actia su efecto terapéutico en isquemia cerebral experimental
nomycin was injected intraperitoneally 6 and 12 hours
no se tiene ninguna información. Por ello decidimos llevar
10
Influencia de la actinomicina D sobre el flujo sanguíneo cerebral en un modelo de isquemia experimental
a cabo este estudio para verificar si existe dicho efecto
mediante la evaluación del flujo sanguíneo cerebral.
Neurocirugía
TABLA 2: Actinomicina D: FSC (grupo B)
Gamagrafía Isotópica Cerebral (cuantificación)
Material y métodos
POSTISQ (t)
PRE
POSTISQ (ta)
N.O
D
1
D
1
D
1
El estudio se realizó mediante el método del doble ciego con un grupo control, utilizando 18 ratas tipo Wistar de
63.210 311.850 319.780 65.786
R I
63.850
69.780
300 a 350 gr, que fueron sometidas a isquemia cerebral
62.980
62.720 313.945 319.450 64.978
R2
69.534
experimental.
63.540
62.892 312.640 318.750 63.876
R 3
67.986
Se dividieron en tres grupos:
62.550
61.987 311.897 317.450 64.576
69.312
R4
- Grupo A: 6 ratas. Recibieron Actinomicina D 6 hoR5
63.750
64.963 312.755 318.577 64.963
68.762
ras postisquemia.
R 6
64.530
64.496 313.752 319.956 65.985
70.112
- Grupo B: 6 ratas. Recibieron Actinomicina D 12 horas postisquemia.
P>0,05
P <0,05
P<O,05
- Grupo C (grupo control): 6 ratas. No recibieron traFSC = Flujo Sanguíneo Cerebral
t = Temprana
tamiento alguno.
(cuentas
/ área)
ta=
Tardía de este documento por cualquier medio o fo
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para uso personal, se prohíbe la
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R=Rata
PRE = Preisquemia
POSTISQ = Postisquemia
TABLA 1: Actinomicina D: FSC (grupo A)
Gamagrafía Isotópica Cerebral (cuantificación)
POSTISQ (t)
PRE
N.O
1
D
D
1
POSTISQ (ta)
D
1
R 1
63.856
63.342
168.574
185.321
512.477
523.231
R2
65.421
65.120
159.827
179.243
511.986
521.754
R 3
62.829
22.274
182.712
199.123
513.358
521.983
R4
61.631
61.782
179.045
198.227
513.060
522.991
R 5
61.784
61,578
178.511
196.476
514.201
525.132
R 6
60.892
60.761
177.584
194.896
512.965
524.875
P>0,05
FSC = Flujo Sanguíneo Cerebral
(cuentas / área)
.R= Rata
PRE = Preisquemia
POSTISQ = Postisquemia
P< 0,05
D= Derecha
1 = Izquierda
El tratamiento fue con Actimomicina D, 10 microgramos/Kg/día por vía intraperitoneal, iniciando a las 6 y 12
horas postisquemia en los grupos A y B respectivamente.
Esta terapia se mantuvo durante 5 días en ambos grupos.
Después de este tiempo se realizó un último control gammagráfico. La evaluación se realizó tanto en forma cualitativa, por los cambios de imágenes garnmagráficas, como
cuantitativamente, por los valores de captación del radioisótopo, usando el método estadístico paramétrico de T de
Student-diferencia de promedios.
P <0,05
t=Temprana
ta = Tardía
D = Derecha
1 = Izquierda
Cada rata fue anestesiada con 0,01 a 0,03 cc por gro de
peso de una mezcla de Diazepan 0,4 cc, Atropina 0,1 cc y
Ketamicina 0,5 cc, vía intraperitoneal. Posteriormente se
realizó una incisión a nivel cervical identificando en plano
profundo ambas carótidas comunes, procediéndose a la ligadura permanente de la carótida derecha y a la oclusión
transitoria de la carótida izquierda durante 60 minutos. Inmediatamente después se les administró la sustancia radiactiva Hexametilenpropilo amino oxima (HMPAO)-Tc99m, por vía endovenosa (tronco braquiocefálico venoso).
Quince minutos después se procedió a la lectura garnmagráfica del flujo sanguíneo cerebral cuantificando la captación del radiofármaco de forma independiente en cada
hemisferio cerebral, almacenando dicha información en
un disquete para su posterior evaluación global. Previamente se realizó una garnmagrafía basal de control a cada
una de las ratas antes de haberles producido la isquemia
cerebral.
Resultados
Desde el punto de vista clínico, en el 95% de las ratas
se encontró déficit motor de miembros izquierdos con paTABLA 3: Actinomicina D: FSC (grupo C)
Gamagrafía Isotópica Cerebral (cuantificación)
POSTISQ (t)
PRE
N.O
D
POSTISQ (ta)
1
D
1
D
1
R 7
613.451
611.676
67.975
71.984
75.412
82.947
R 8
610.398
612.789
68.239
72.937
74.321
81.235
R 9
619.387
585.526
68.324
72.587
76.513
82.113
RlO
608.497
607.598
68.445
73.576.
74.897
81.967
RII
611.385
610.987
67.982
72.582
75.396
83.412
RI2
617.765
618.488
68.149
71.923
78.412
85.911
P>O,05
FSC = Flujo Sanguíneo Cerebral
(cuentas / área)
R=Rata
PRE = Preisquemia
POSTISQ = Postisquemia
P< 0,05
P<0,05
t = Temprana
ta= Tardía
D=Derecha
1 = Izquierda
11
Influencia de la actinomicina D sobre d flujo sanguíneo cerebral en un modelo de isquemia experimental
Neurocirugía
resia marcada del III par craneal derecho una vez producida la isquemia cerebral. Dicha sintomatología persistió a
pesar de la instauración del tratamiento; si bien se observó
una mejoría parcial de la función motora en el 50, 45 Y
45% de los animales de los grupos A, B Y e respectivamente.
Determinación cualitativa del flujo sanguíneo cerebral
(gammagrafía):
En la fase postisquémica se observa que el cérebro adquiere una forma triangular, que es distinta a la forma de
tipo «ancla» objetivada en los yerebros de la fase preisquemia. Se objetiva a la vez una menor captación de la sustancia radiactiva en la parte anterolateral del hemisferio cerebral derecho. Este hecho se objetiva tanto en el pre como
en el postratamiento de las ratas de los grupos A y B, Y
también
grupo
control
sinlatratamiento
(Figura
1). por cualquier medio o fo
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Determinación cuantitativa del flujo sanguíneo cerebral:
En la fase preisquemia observamos que en el 100% de
las ratas no existía una diferencia estadísticamente significativa en las captaciones del radioisótopo por ambos hemisferios (p>0,05). Sin embargo, en las fases postisquémicas pre y postratamiento, la diferencia de captación entre ambos hemisferios es estadísticamente significativa
(mayor en el izquierdo). En el grupo control (grupo C), la
situación es similar y no mejora la captación del hemisferio derecho con respecto a la del izquierdo (p<0,05) (Tablas 1,2,3).
Discusión
A pesar de que los accidentes cerebrovasculares han
sido reconocidos como una de las causas más frecuentes
de morbimortalidad, esta patología no ha gozado de suficiente atención ni por parte de la medicina científica, ni
por parte de la administración sanitaria a nivel mundial.
Por un lado existe el «nihilismo terapéutico», que condiciona al clínico a creer que «poco puede hacer» por su paciente una vez instaurado el accidente cerebrovascular.
Por otro lado, el alto costo económico que genera este tipo
de pacientes durante su estancia hospitalaria, hace que las
administraciones de salud se hayan mostrado reacias a deFig.I.Foto A: Imagen gamagráfica del flujo sanguíneo cerebral
(zona central rosada con borde rojizo) de una rata del grupo A
en lafase preisquemia control, usando HMPAO-Tc-99m.
Foto B: Disminución marcada del flujo sanguíneo cerebral
en la misma rata del grupo A, inmediatamente después de pro·
ducir la isquemia cerebral experimental.
Foto C: Persistencia notable de la disminución del flujo sanguíneo cerebral (mayormente lado derecho) a los 2 días siguientes de haber terminado el tratamiento con Actinomicina D.
12
Influencia de la actinomicina D sobre el flujo sanguíneo cerebral en un modelo de isquemia experimental
Neurocirugía
sarrollar programas de atención o unidades específicas paguientes a la administración. Cuando se marca el RMPAO
ra mejorar el cuidado de los pacientes con ictus establecicon 99m-Tecnecio pertecnectato en presencia de estaño,
do. A todo esto se agrega la ausencia de datos epidemiolóse forma una complejo lipofílico. Este complejo con el
gicos reales, la existencia de ihformes asistenciales parciatiempo se va transformando en un complejo secundario
les y la dispersión de la función de especialistas que pueque es menos lipofílico y es incapaz de atravesar la BRE,
por ello el RMPAO debe utilizarse antes de los 30 minuden intervenir en una patolo~ía eminentemente multidisciplinaria.
tos de haber sido preparado 15,29. Estudios experimentales
Actualmente los exámenes neurorradiográficos espellevados a cabo en las dos últimas décadas han contribuíciales (Tomografía Axial Computarizada, Resonancia
do al mejor entendimiento de la patofisiología de ictus isMagnética, Tomografía Axial Computarizada por Ernisión
quémicos. El tejido penumbral perifocal es viable durante
de Positrones y Angiografía digital) son de gran utilidad
una hora o más, y si no se actúa sobre él de forma precoz
en la definición del diagnóstico topográfico de la lesión
pasaría a ser zona de infarto. Este ocurriría por despolaricerebral isquémica. La gammagrafía cerebral convenciozación que permite la entrada de Ca+ que lleva a la necronal utiliza radiofármacos polares (como el Tc-99 m persis neuronal perifocal, aumento de producción de radicatecnectato) que no atraviesan la barrera hematoencefálica
les libres con la subsiguiente destrucción pannecrótica de
y no son útiles
para mostrar
lademorfología
cerebral con el el 19/11/2016.
las células,
yuso
alteración
la estructura
dede los
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detalle con que lo hace el TAC, aunque para la adquisipor la endotelina 42 y el factor activador de las plaquetas 6.
ción de las imágenes se utiliza SPECT. Desde que han
Todos estos eventos producirían una disminución del flujo
aparecido nuevos trazadores que son capaces de atravesar
sanguíneo cerebral y por tanto de la perfusión. La acidosis
la barrera hematoencefálica (BRE) y distribuirse en funjuega un papel ambiguo, pero probablemente importante
ción del flujo sanguíneo cerebral, es posible obtener imque se sumaría a la cic10xigenasa y a la lipoxigenasa 9, 10.
portante información del flujo sanguíneo cerebral regional
Diversos estudios terapéuticos médicos y quirúrgicos,
usando fármacos como los bloqueadores de Ca++ 4,33,45, anutilizando la garnmacámara convencional y el SPECT. Patiplaquetarios 43, anticoagulantes 11,20, antiinflamatorios 17,
ra poder atravesar la BRE la sustancia debe cumplir unos
43, bloqueadores alfa y beta receptores 39, hormonas 23,31,
requisitos: no tener carga, ser lipofílica y tener bajo peso
molecular. Además, para que ésta pueda servir de radioprostaglandinas 25, naloxona 30, baclofen 34, fenotiazidas 4\
trazador debe, también permanecer fijada en el cerebro
insulina 19, lidocaína 41, inmunosupresores 45, diuréticos osmóticos 18, superóxido dismutasa 16, barbitúricos 22, estrepdurante un tiempo suficientemente largo como para poder
toquinasa 17, hipotermia 27 y otros 13, 26, 35, 43 o recurriendo a
adquirir las imágenes.
Inicialmente, para obtener la imagen del flujo sanguíexpansores del plasma, hemodilución o derivación vascuneo cerebral se utilizó el 133-Xe, pero era necesario tener
lar extra o intracraneal 44, no han dado resultados satisfactorios hasta la fecha.
una instrumentación especial para obtener sus imágenes.
Posteriormente se han utilizado las AMINAS marcadas con
Además, los trabajos de investigación al respecto, rela1-123 que son radiotrazadores que atraviesan la BRE y
cionados principalmente con el uso de las diferentes droson retenidos en el cerebro, pero el 1-123 que les marca no
gas mencionadas, describen esquemas o protocolos de
es el isótopo ideal para obtener las imágenes 15,29.
prevención que en la práctica clínica es imposible utilizar
La aparición del RMPAO ha mejorado la imagen del
porque no se sabe cuando se va a presentar un ictus. Tamflujo sanguíneo cerebral ya que reúne las características
bién se vienen administrando determinadas drogas en las
del radiofármaco ideal all) atravesar l~ BRE, 2) presentar
primeras horas postictus en determinados estudios experiuna prolongada retención en el cerebro y 3) estar marcado
mentales, que tampoco se pueden extrapolar al ser humacon Tc-99m. En el individuo normal, cuando se adminisno. Todo esto hace que exista un desfase entre la realidad
tra el Tc-99m-RMPAO es rápidamente aclarado de la sande la presentación del accidente cerebrovascular y la realigre, y la captación cerebral alcanza su máximo (aproximazación de estudios experimentales y clínicos. Asimismo,
damente entre 3,5 a 7% de la dosis inyectada) al minuto
este tipo de estudios necesita métodos de control fundapostinyección, y hasta un 15% de la actividad cerebral se
mentalmente en relación con la valoración de las modificaciones del flujo sanguíneo cerebral 24,28.
lava en unos 2 minutos postinyección. La actividad que es
captada por el cerebro permanece sin cambios durante 24
Nosotros hemos tratado de ser realistas administrando
horas excepto para el decay físico del Tc-99m 15,29.
la Actinomicina D a partir de las 6 horas postisquemia, ya
La actividad no captada por el cerebro se distribuye en
que la mayoría de los pacientes que llegan a los hospitales
el resto del organismo predominando en el músculo y tejino son diagnosticados hasta que ha transcurrido aproximadamente ese tiempo.
dos blandos; el 30% se encuentran en el hígado y tracto
gastrointestinal. La dosis es excretada a razón del 50% por
Esta droga tiene un efecto positivo en la mejora del vavía intestinal y el 40% por vía urinaria, en las 48 horas sisoespasmo por hemorragia subaracnoidea experimental, y
13
Influencia: de la actinomicina D sobre el flujo sanguíneo cerebral en un modelo de isquemia experimental
Neurocirugía
12. CHEN, M.: lschemic neuronal damage after acute subdual ser utilizada inmediatamente después de la lesión prora1 hematoma in the rat: effects of pretreatment with a glutamate
duciría una reducción en los niveles intracelulares de una
antagonist. 1 Neurosurg 1991; 74: 944~948.
o más de las formas lábiles del RNA mensajero (RNA-m)
13. DELBARRE, B.: Effect of indapamide on an experimental
32,36,37. Los efectos de mejoría parcial del vasoespasmo han
model of cerebral ischemia in hypertensive rats. Am 1 Med
sido observados previamente con calcioantagonistas 37 y
1988; 29: 84: 20-25.
otros agentes espasmolíticos 46.
14. ELL, P.l., CULLUM, l., COSTA, D.C., lARRIT, P.H., STEIHemos obtenido resultados negativos administrando la
NER, T.l., NOWOTNIK, D.P.: Regular cerebral b100d flow mapActinomicina D después de 6 y 12 horas de haber produping with 99mTc-1abeled compound. The Lancet 1985; 2: 50cido la isquemia. Sin embargo, desconocemos el efecto
51.
15. ELL, P.J., HACKNELL, 1.M. lARRIP, P.H.: A 99 Tc-M 1abeque tendría este fármaco utilizado en tiempo más tempraled radiotracer for investigation of cerebral vascular disease.
no. Los resultados favorables observados con los calcioNucl Med Communic 1985; 6: 437-442.
antagonistas 4, antagonistas de los radicales libres (dime16. FORSMAN, M.: Superoxide dismutase and catalase failed
tiltiourea y alopurinol) " y antagonistas del N-metil-D asto improve neurologic outcome after complete cerebral ischemia
partato 5, se han presentado cuando han sido administrain the dogo Acta Anaesthesiol Scand 1988; 32: 152-155.
dos entre 1 a 2 horas postisquemia cerebral focal (oclusión
17. FRINK, R.l.: Streptokinase in the treatment of an acute
de la arteria cerebral media 3.
cerebral embolus. A case reporto Angio10gy 1990; 41: 66-71.
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Se concluye que la Actinomicina D administrada bajo
18. FUJISHIMA, M.: Controlled trial of combined urokinase
estas condiciones, no mejora el flujo sanguíneo cerebral ni
and dextran sulfate therapy in patients with acute cerebral infarction. Angiology 1986; 37: 487-491.
por lo tanto la lesión isquémica en ratas.
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