Virus oncogénicos: el paradigma del virus del

Dermatología Rev Mex 2009;53(5):234-42
Artículo de revisión
Virus oncogénicos: el paradigma del virus del papiloma humano
Rosa Elba Benuto Aguilar,* Jaime Berumen Campos**
Resumen
Los virus oncogénicos son capaces de inducir o contribuir a la aparición de tumores específicos en animales y humanos. Los virus humanos asociados con cáncer incluyen virus de ácido ribonucleico (ARN) y desoxirribonucleico (ADN). El 20% de los tumores humanos se
asocia con cinco virus: el del papiloma humano, de la hepatitis B y C, linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV1) y de Epstein-Barr. Los tumores
humanos asociados frecuentemente con virus son el cáncer hepatocelular, cervicouterino, carcinoma nasofaríngeo, linfomas de Burkitt y
Hodgkin, y algunas leucemias. Los dos primeros representan 80% de los tumores malignos relacionados con virus. Los estudios de virus
oncogénicos han permitido el descubrimiento de oncogenes y genes supresores de tumores, y aportado grandes conocimientos para
entender la carcinogénesis; de hecho, son el fundamento del conocimiento actual en cáncer. Los diferentes tipos del virus del papiloma
humano también se asocian con verrugas y otras neoplasias en la piel, incluido el carcinoma escamoso, en pacientes con epidermodisplasia
verruciforme (una enfermedad hereditaria, que se caracteriza por defectos en la respuesta inmunitaria celular y elevada susceptibilidad
a ciertos tipos de VPH). El profesor Harold zur Hausen, quien descubrió los VPH oncogénicos a principios de la década de 1980, fue
galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 2008.
Palabras clave: virus oncogénicos, virus del papiloma humano, oncogenes, epidermodisplasia verruciforme, carcinoma escamoso.
Abstract
Oncogenic viruses are able to induce or contribute to the development of specific cancers in animals and humans. Human viruses associated with cancer include virus of ribonucleic acid (RNA) and deoxyribonucleic acid (DNA). Twenty percent of all cancers in humans are
associated with 5 viruses: the human papillomavirus (HPV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), human T linfotropic virus type
1 (HTLV1) and Epstein-Barr virus (EBV). The most important human cancers associated with virus are hepatocellular cancer (HCC), cancer
cervico-uterine (CC), nasopharyngeal carcinoma (NFC), lymphoma of Burkitt (BL) and Hodgkin's (HL) and some leukemias. The first two
represent 80% of malignant tumors associated with viruses. The study of oncogenic virus have allowed the discovery of oncogenes and
tumor suppressor genes and have provided a great amount of knowledge to understand the carcinogenicity and are the basis of current
knowledge in cancer. The HPVs are also associated with warts and other neoplasms of the skin, including the squamous cell carcinoma,
especially in patients with epidermodysplasia verruciformis. This hereditary disease have defects in the cellular immune response and a
higher susceptibility to certain types of HPVs. Professor Harold zur Hausen, who discovered the oncogenic HPVs at the beginning of 1980
decade, was awarded with the Nobel Prize of Medicine in 2008.
Key words: oncogenic viruses, human papillomavirus, oncogenes, epidermodysplasia verruciformis, squamous carcinoma.
L
os virus oncogénicos son capaces de inducir o
contribuir a la aparición de tumores específicos
en animales y humanos. Los primeros virus
oncogénicos, inicialmente conocidos como
*
Ex-jefa del Servicio de Dermatología del Hospital Central
Militar.
** Doctor en Biología Molecular. Unidad de Medicina Genómica,
Hospital General de México, Facultad de Medicina de la Uni
versidad Nacional Autónoma de México.
Correspondencia: Dr. Jaime Berumen Campos, Dr. Balmis 148,
colonia Doctores, CP 06726, México DF.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: junio, 2009. Aceptado: agosto, 2009.
Este artículo debe citarse como: Benuto ARE, Berumen CJ. Virus
oncogénicos: el paradigma del virus del papiloma humano. Dermatol
Rev Mex 2009;53(5):234-42.
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“agentes filtrables libres de células”, se descubrieron hace
100 años (1908), en la leucemia aviar, por Vilhelm Ellerman y Olaf Bang. Posteriormente, Peyton Rous (1911)
reprodujo sarcomas en aves sanas, al inocularlas con
filtrados de sarcomas libres de células.1 Tiempo después
se descubrió que los “agentes libres de células” eran virus
de ARN y mucho después (1970) Howard Temin y David
Baltimore demostraron que en realidad eran retrovirus.2,3
Con el estudio de dichos agentes se estableció el concepto
de virus oncogénicos. El primer virus oncogénico de ADN
fue el del papiloma de conejos de cola blanca, descubierto
por Richard Shope en 1933. Debido a que los tumores humanos no son contagiosos, su origen viral no se consideró
y permaneció latente por muchos años. Sin embargo, en
los últimos 50 años, intensas investigaciones han generado
diversos datos experimentales y epidemiológicos que han
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Virus oncogénicos
permitido identificar una decena de virus como agentes
causales de tumores humanos específicos. El primero de
éstos fue el virus de Epstein-Barr, descubierto en células
del linfoma de Burkitt en 1964,4 seguido del virus de la
hepatitis B en 1967, y los virus del papiloma humano
oncogénicos, descubiertos en 1983.
Zur Hausen propuso diferentes criterios para considerar
a un virus agente oncogénico:
1) Evidencia epidemiológica de que la infección viral
es un factor de riesgo de padecer cáncer.
2) Coexistencia persistente del genoma del virus en
las células tumorales.
3) Estimulación de la proliferación celular en cultivos
después de la transfección del genoma viral o parte
del mismo.
4) La demostración de que el genoma viral induce la
proliferación y el fenotipo neoplásico del tumor.5
Los virus oncogénicos influyen en diferentes pasos del
proceso carcinogénico y su asociación con determinado
tipo de tumores varía de 15 a 100%. Los virus humanos
asociados con cáncer incluyen virus de ácido ribonucleico
(ARN) y desoxirribonucleico (ADN) [cuadro 1].
El virus de la hepatitis B y el del papiloma humano son
circulares pequeños, de 3.2 y 8 kb, respectivamente. El
primero es de doble cadena (parcial), pertenece a la familia
Hepadnaviridae, contiene cuatro genes y se asocia con
50% de los casos de carcinoma hepatocelular; mientras
que el segundo también contiene doble cadena de ADN,
pertenece a la familia Papilomaviridae, contiene ocho
genes (figura 1) y se asocia con casi 100% de los casos
de cáncer cervicouterino y otros tumores de la región anogenital. El virus de Epstein-Barr y el del herpes asociado
con sarcoma de Kaposi se distinguen por ADN de gran
tamaño (172 y 165 kb, respectivamente), pertenecen a la
familia Herpesviridae y contienen alrededor de 90 genes
cada uno. El primero se asocia con cáncer nasofaríngeo y
VIRUS DE ADN
Los virus oncogénicos de ADN asociados con neoplasias
en humanos comprenden un diverso grupo, con diferente
estructura y organización del genoma, y estrategias de
replicación; entre otros incluyen: virus del papiloma
humano, de Epstein-Barr, de la hepatitis B y del herpes
asociado con sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV-8).6
Figura 1. Genoma del virus del papiloma humano. Genoma circular
de doble hebra (8 kb) y cápside viral (a); genoma lineal del virus
con la posición de los genes que codifican en los tres marcos de
lectura abiertos (b).
Cuadro 1. Virus oncogénicos asociados con cáncer en humanos
Virus
Familia/género
Tipos
Genoma
Tropismo celular
Virus de ADN
Virus de Epstein-Barr
Herpes viridae/Lymphocryptovirus
1, 2
dsADN, 172 kb
Virus de la hepatitis B
Hepadnaviridae/Orthohepadnaviridae
A, B, C, D, E, F dsADN, 3.2 kb
yG
Linfocitos B, células epiteliales de la orofaringe
Hepatocitos
Virus del papiloma humano
Papilomaviridae/Kappapapilomavirus
16, 18, 31, 45, dsADN, 8 kb
otros
dsADN, 165
Células del epitelio plano
estratificado
Células endoteliales, linfocitos
Subtipos A, B, C, ssARN, 9 kb
D, E, F y G
1, 2, 3, 4, 5 y 6
ssARN, 9.4 kb
Linfocitos T
Herpes virus asociado con Herpesviridae/Radhinovirus
sarcoma de Kaposi
Virus de ARN
Virus de la leucema de célu- Retroviridae/Deltaretroviridae
las T humana
Virus de la hepatitis C
Flaviviridae/Hepacivirus
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Hepatocitos
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Benuto Aguilar RE y Berumen Campos J
algunos linfomas, y el segundo se relaciona con el sarcoma
de Kaposi, como su nombre lo indica.
Estudios con pequeños virus oncogénicos de ADN,
que además del virus del papiloma humano incluyen a los
adenovirus y poliomavirus, han servido para explicar los
mecanismos moleculares de la transformación celular inducida por virus. Los oncogenes de los virus de ADN suelen
dañar las proteínas celulares codificadas por protooncogenes
o genes supresores tumorales, que en algunos casos son los
mismos protooncogenes transducidos o afectados por los
retrovirus. Esto indica que los retrovirus y los virus de ADN
pueden transformar células por mecanismos similares. Aunque estos virus son evolutivamente diferentes, tienen gran
similitud en las funciones celulares que afectan para inducir
la transformación, como: proliferación, diferenciación y
señalización celulares, senescencia y apoptosis.7
DESCUBRIMIENTO DE LOS VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO ONCOGÉNICOS POR
HAROLD ZUR HAUSEN: PREMIO NOBEL DE
MEDICINA EN 2008
El desarrollo de las vacunas profilácticas para prevenir la infección de algunos virus del papiloma humano vinculados con
el origen del cáncer cervicouterino, además de su lanzamiento
comercial en 2006, motivó al Comité Nobel para otorgar el
premio de la edición 2008 a uno o varios científicos relacionados con esos avances. Y no es para menos, es la primera
vacuna que puede prevenir cierto tipo de cáncer, en este caso
a través de evitar la infección por virus del papiloma humano
(VPH) oncogénicos, identificados como agentes etiológicos
del cáncer cervicouterino, el segundo más frecuente en todo
el mundo. Y aunque el Profesor Harold zur Hausen no participó directamente en el desarrollo de las vacunas preventivas
contra el VPH, el Comité Nobel lo seleccionó porque es el
padre putativo de los virus del papiloma humano ligados al
cáncer, ya que en su laboratorio del Krebsforchungzentrum
(Heidelberg, Alemania) se descubrieron y aislaron los virus
oncogénicos hace casi 30 años. Harold zur Hausen postuló,
a principios de la década de 1970, que quizás el virus del
papiloma humano era el agente causal del cáncer cervicouterino, una época en la que la hipótesis del virus herpes simple
tipo 2 (HSV-2) era la más aceptada, y muy pocos científicos,
como su estudiante de doctorado Lutz Gissman, apoyaron la
teoría de zur Hausen. La hipótesis del virus herpes simple 2
se desechó, cuando a finales de 1970 no logró identificarse
236
el genoma del mismo en la mayor parte de los tumores cervicouterinos, cuyos estudios se efectuaron con la novedosa
técnica de hibridación de ADN (Southern blot), diseñada por
Erwin Southern en 1975.
En los condilomas acuminados y las verrugas planas
y vulgares, ya se habían detectado con microscopia electrónica los virus del papiloma humano, en 1968. Con
base en los reportes de la esporádica conversión maligna
de condilomas acuminados en cáncer cervicouterino, zur
Hausen postuló en 1972 la hipótesis de que la infección
por el VPH en los condilomas podía ser el agente causal
de dicha neoplasia. Para demostrarla inició una gran “búsqueda” de los virus del papiloma humano en cualquier
tipo de lesiones cervicales. A finales de la década de 1970,
con la poderosa tecnología de ADN, aislaron el genoma
viral de los virus del papiloma humano, identificados en
las verrugas, y por ensayos de hibridación y restricción
se demostró que los virus aislados de diferentes muestras
clínicas no eran exactamente iguales, por lo que se clasificaron en tipos 1, 2, 3, 4 y así sucesivamente, conforme
se descubrían nuevos subtipos del virus. Con el ADN del
VPH-1, como sonda, Lutz Gissman (profesor asociado en
el laboratorio de zur Hausen) identificó y aisló el genoma
del VPH-6 de un condiloma acuminado, en 1980, y con
la sonda del mismo virus descubrieron el VPH-11, en un
papiloma laríngeo en 1982. El punto decisivo ocurrió en
1983, cuando Dürst, Gissman y otros colaboradores de zur
Hausen aislaron el VPH-16, y un año después el VPH-18,
a partir de muestras de cáncer cervicouterino. Posteriormente se demostró que estos tipos virales se encuentran
en 60 a 70% de las mujeres con cáncer cervicouterino.
Esta fue la primera evidencia experimental concreta de la
asociación del virus del papiloma humano con el cáncer
cervicouterino. Con esos descubrimientos, rápidamente
se fortaleció la hipótesis del VPH como agente causal
del cáncer cervicouterino y creció exponencialmente en
todo el mundo el interés por la investigación entre ambos
y otras neoplasias genitales. Después, el grupo de zur
Hausen, que se expandió rápidamente en el Krebsforchungzentrum, descubrió otros tipos virales y diferentes
mecanismos moleculares en los que los virus del papiloma
humano participan en la carcinogénesis. Por ejemplo, en
1985 descubrieron que en la mayoría de las mujeres con
cáncer cervicouterino, el genoma viral se integra al genoma celular, preservando siempre los oncogenes E6 y E7,
y perdiendo o interrumpiendo el gen E2. Por el contrario,
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Virus oncogénicos
en las lesiones preinvasoras del cuello uterino, el genoma
viral se encuentra en forma episomal (circular), fuera de
genoma celular, y con el gen E2 completo. Este último
reprime la actividad de los oncogenes virales, por lo que
zur Hausen sugirió que el rompimiento de E2 durante la
integración era un evento indispensable para la activación
de los oncogenes virales y con ello la evolución tumoral
de las lesiones preinvasoras a cáncer invasor. Posteriormente se demostró que los virus del papiloma humano,
aunque son indispensables son incapaces, por sí solos,
de producir la invasión tumoral. Los virus del papiloma
humano estimulan continuamente el crecimiento tumoral,
lo que favorece que en un periodo generalmente largo se
originen mutaciones al azar en el genoma celular, algunas de ellas le confieren mayor capacidad oncogénica a
la célula neoplásica. Con base en datos experimentales,
generados en su laboratorio, zur Hausen postuló que para
la evolución al fenotipo invasor, es necesaria la pérdida
sucesiva de diversos genes supresores tumorales.
Gissman, como integrante del grupo de zur Hausen,
ha participado en la búsqueda de conocimientos de la respuesta inmunitaria del huésped contra el virus de papiloma
humano y las células tumorales. Sin embargo, no participó
directamente en el desarrollo de las vacunas que se aplican
en la actualidad; las cuales se basan en la eficacia de los
virus like particles (VLP): viriones vacíos, sin genoma
viral, producidos en forma recombinante en el laboratorio.
Para el desarrollo de los VLP y los estudios de vacunación
preventiva en fase preclínica participaron diferentes grupos
de investigación, entre ellos el de John Schiller, del Instituto
Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Las fases clínicas
para probar la eficacia de la vacuna en humanos prácticamente se ha patrocinado por la industria farmacéutica,
siguiendo metodologías bien establecidas, para las cuales
no se ha requerido mucha creatividad, sino más bien seguir
los protocolos epidemiólogos establecidos, bien controlados
y el apoyo económico para realizarlos.
Es evidente que el espíritu visionario, la creatividad y
tenacidad de zur Hausen revolucionaron el conocimiento
y crearon nuevos paradigmas para entender el origen
viral del cáncer. Asimismo, gracias a la generosidad de
zur Hausen y Gissmann, que rápidamente cedieron las
sondas de los VPH-6, 11, 16 y 18, se generaron grupos de
investigación en todo el mundo, los cuales descubrieron
otros subtipos del virus, que avanzó rápidamente para
entender cómo causan el cáncer los virus y para el desa-
rrollo de las vacunas. Actualmente se considera que 5%
de los tumores en humanos se asocian con el virus del
papiloma humano.8
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: TIPOS Y
VARIANTES
Los virus del papiloma humano representan un grupo heterogéneo de agentes que infectan los tejidos epiteliales y se han
asociado con diversas enfermedades neoplásicas. Los tipos 16
y 18 se asocian con el cáncer cervicouterino,9 y los 6 y 11 con
lesiones benignas, como el condiloma acuminado.10,11 Hasta
el momento se han descubierto cerca de 200 tipos virales,
100 de éstos bien caracterizados. Los tipos se consideran
distintos cuando la secuencia de nucleótidos de su genoma es
diferente en más de 10%.12 Sin embargo, todos los virus del
papiloma humano tienen estructura y organización genética
similar: se componen de una molécula de ADN circular de
doble hebra, de 8,000 pares de bases y una cápside icosaédrica
compuesta de 72 capsómeros producidos de dos proteínas
estructurales, y no tienen envoltura nuclear. El ADN viral
tiene ocho genes, de los cuales seis codifican para proteínas
tempranas (E) y dos para proteínas tardías (L). Las proteínas
E5, E6 y E7 están implicadas en la transformación neoplásica,
y E1 y E2 en la replicación del genoma viral; también, E2
regula la expresión de los genes tempranos y, particularmente,
reprime la expresión de los oncogenes E6 y E7. Los genes
L1 y L2 codifican para las proteínas de la cápside. Además
de estos genes, el genoma viral tiene una región de 800 pares
de bases, conocida como región larga de control o región
reguladora, que contiene diversos elementos de regulación
de la transcripción y el origen de replicación del virus. Casi
la mitad de los virus infecta el conducto genital y el resto
produce verrugas benignas, entre otras lesiones en la piel y
las mucosas no genitales.12 Los virus del papiloma humano
asociados con lesiones genitales se dividen en virus de alto
y bajo riesgo. Se han identificado 15 tipos virales de alto
riesgo (oncogénicos) asociados con el cáncer cervicouterino
y con la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado; los
más comunes son los VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52,
56, 58 y 59.13,14 Los virus de bajo riesgo, como los VPH-6,
11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, etcétera, se asocian con
el condiloma acuminado, la neoplasia intraepitelial de bajo
grado y las infecciones asintomáticas.
Las variantes genéticas del virus del papiloma humano
difieren entre sí hasta en 2% de su genoma, y algunos de
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Benuto Aguilar RE y Berumen Campos J
estos se han relacionado con lesiones más avanzadas o tipos
histológicos de comportamiento más agresivos.15,16 La incidencia de cáncer cervicouterino entre los diferentes países
aún no se asocia con la distribución de los tipos virales,
pero puede relacionarse con la distribución específica de
variantes virales, porque su distribución es diferente por
regiones geográficas. Por ejemplo, las variantes del VPH-16
tienen distribución distinta entre los cinco continentes. Las
variantes asiático-americanas se encuentran principalmente
en México, Centro, Sudamérica y España; las variantes
africanas en África; las asiáticas en el sudeste de Asia y
las variantes europeas en todas las regiones, excepto en
África. Se conocen variantes virales para los VPH-18, 33,
45, 52, 53, 58 y 66, entre otros.17 En México se han detectado variantes del VPH-18, 31, 35 y 45, algunas de ellas
asociadas con tipos histológicos de cáncer cervicouterino,
cuyo comportamiento es más agresivo.16,18 Recientemente
se descubrió en México la variedad asiático-americana
(compuesta de las subclases asiático-americanas en América
del Norte y asiático-americanas de Centroamérica)17 del
VPH-16, detectada en casi la cuarta parte de las mujeres
mexicanas con cáncer cervicouterino y su prevalencia no
existe, o es muy baja, en el resto del mundo. Las variantes
de otros tipos del virus se han estudiado poco, o aún no se
investigan la mayor parte de ellos.
VIRUS DEL PAPILOMA Y CÁNCER DE PIEL
La epidermodisplasia verruciforme es una enfermedad
cutánea, hereditaria (autosómica recesiva), relacionada con
el virus del papiloma humano y con potencial oncogénico,
descrita en 1922 por Lewandowsky y Lutz.19 Se distingue
por grandes zonas de la piel cubiertas por lesiones papulares,
aisladas y confluentes, sobre todo en sitios expuestos a la
luz, que dan aspecto de verrugas planas (algunas pueden
evolucionar a carcinoma de células escamosas después de
una o dos décadas de persistencia). A finales de la década
de 1960 se identificaron, mediante microscopia electrónica, las partículas virales típicas del papiloma dentro de las
lesiones papulares, pero no en el tejido maligno.20,21 Incluso
antes del descubrimiento del virus del papiloma humano, en
lesiones de la epidermodisplasia verruciforme, se dedujo la
naturaleza infecciosa de estas lesiones, con base en auto y
heteroinoculación, en donde los extractos libres de células
produjeron verrugas planas.22-24 En 1978 Orth25 identificó
el VPH-5 y en 1986, los VPH-8,12, 14, 17 y 20 asociados
238
con lesiones malignas de pacientes con epidermodisplasia
verruciforme.26 Posteriormente, datos experimentales confirmaron la función de estos virus en la conversión maligna
de células de la piel en ese tipo de lesiones. En particular, se
demostró en un modelo tumoral de piel, en ratones transgénicos con oncogenes del VPH-827 y VPH-20.28
Los pacientes con epidermodisplasia verruciforme
muestran defectos en la inmunidad celular y susceptibilidad a infecciones por algunos tipos específicos de VPH,
los cuales son inocuos en la población sana. Además de
los VPH-5 y 8, que se distinguen por su gran potencial
oncogénico, también se han asociado los VPH-1, 2, 3, 9,
10, 14, 17 y 20, con oncogenicidad variable.29 En las lesiones verrugosas planas y en las placas eritematosas suelen
aislarse los tipos 24, 25, 36, 38, 46, 47, 49.30 También se
han identificado mutaciones en los genes EVER1/TMC6
y EVER2/TMC8, localizados en el cromosoma 17q25, los
cuales codifican para proteínas citoplásmicas asociadas
con la calnexina (una proteína integral de membrana del
retículo endoplásmico rugoso).31 Aún se desconoce si este
defecto altera el mecanismo de presentación antigénica de
los queratinocitos, para evitar la presentación de antígenos
del VPH por moléculas de clase MHCI en la superficie,
y por consiguiente la evasión de la respuesta inmunitaria
celular. En los pacientes con epidermodisplasia verruciforme también se han encontrado polimorfismos del
gen de IL-10, que producen bajas concentraciones de la
misma, los cuales pueden tener función importante en la
susceptibilidad para cáncer de piel.32
La evolución a malignidad se asocia con exposición a
radiaciones ionizantes y luz ultravioleta. El papel de la luz
ultravioleta en la estimulación de la carcinogénesis ligada
a la epidermodisplasia verruciforme parece relacionarse
con la inducción de mutaciones (dímeros de timina). La
proteína E6 de los virus del papiloma humano asociados con epidermodisplasia verruciforme tiene actividad
antiapoptósica e inhibe los mecanismos de reparación
en respuesta a la luz ultravioleta, lo que resulta en daño
persistente para los queratinocitos.33
Aunque se ha sugerido la participación de algunos tipos
de virus del papiloma humano en el origen del carcinoma de
células escamosas durante más de dos décadas, actualmente
sigue siendo poco clara su relación. Las evidencias más sólidas se han observado en los casos de carcinoma de células
escamosas de la piel, que aparecen como una complicación
frecuente en los individuos receptores de trasplante de órga-
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Virus oncogénicos
nos.34,35 Un informe inicial describió el VPH-5 en cáncer de
piel, en un paciente inmunodeprimido, receptor de trasplante
renal.36 Posteriormente, dos reportes informaron elevada tasa
de positividad del virus del papiloma humano (40 a 56%) en
pacientes inmunodeprimidos con carcinoma de células escamosas.37,38 Sin embargo, en los años siguientes se reportaron
estudios con gran variedad de virus del papiloma humano,
con frecuencias similares en las biopsias de pacientes con
carcinoma de células escamosas y piel sana, y generalmente
con cargas virales menores de una copia por célula.
En los casos con carcinoma de células escamosas no
ligados a inmunodepresión, la frecuencia de VPH es muy
baja y no parece relacionarse con la susceptibilidad de la
mayor parte de esos tumores. Sin embargo, se han reportado
casos de papulosis bowenoide en el pene, el área perianal y
las ingles, en los que el antecedente de las lesiones revela
carcinomas espinocelulares y, mediante reacción en cadena
de la polimerasa, se han identificado los VPH-31 y 67 de
alto riesgo.39 Ocasionalmente, los virus del papiloma humano que infectan las mucosas pueden producir lesiones
en la piel; algunos virus genitales, incluido el VPH-6, se
han encontrado en lesiones de epidermodisplasia verruciforme, localizadas en la piel del área genital,40 sobre todo
en pacientes con carcinoma de células escamosas41 o con
enfermedad de Bowen extragenital.42 Algunos datos experimentales sugieren la participación de ciertos tipos de VPH
en la carcinogénesis en piel, especialmente la capacidad para
inhibir la apoptosis por E6 de algunos subtipos del virus del
papiloma humano cutáneos.43 Recientemente se descubrió
que p53 induce la degradación de la proteína E6 del VPH20 en los queratinocitos,44 por lo que las mutaciones de p53
inducidas por la luz ultravioleta45 pueden permitir la expresión intacta de las oncoproteínas virales. Por tanto, el papel
del virus del papiloma humano en carcinomas cutáneos de
células escamosas todavía no se resuelve.
la excepción de neoplasias del lecho ungueal, ninguno de estos reportes demostró asociación consistente de los virus del
papiloma con el cáncer de los sitios respectivos. Aún existe
gran variedad de tumores de piel, vulva y pene negativos para
los tipos identificados de VPH. Aún se desconoce si existen
otros tipos del virus del papiloma humano, los cuales puedan
estar implicados en esos tumores “negativos”.
ESTRATEGIA DE LOS VIRUS ONCOGÉNICOS
EN LA CARCINOGÉNESIS
La naturaleza infecciosa de los virus oncogénicos representa
un grupo diferente del resto de los agentes carcinógenos.
El estudio minucioso de patogénesis de la infección viral y
de la respuesta del huésped es fundamental para entender
su participación en la carcinogénesis. Aunque los virus
oncogénicos humanos pertenecen a diferentes familias virales y utilizan diversas estrategias para originar el cáncer,
comparten muchas características en común. Una de ellas es
la capacidad de infectar y no destruir su célula huésped. En
contraste con otros virus que causan enfermedades, los virus
oncogénicos pueden provocar infecciones persistentes por
largo tiempo. En consecuencia, han desarrollado estrategias
para evadir la respuesta inmunitaria del huésped, que de otra
forma eliminaría el virus durante las infecciones persistentes. Aunque los virus oncogénicos son indispensables, no
tienen la capacidad suficiente para originar los tumores con
los que están implicados. De hecho, la mayoría de los individuos infectados por virus oncogénicos no padecen cáncer,
pero en quienes llegan a padecerlo, transcurren muchos
años entre la infección inicial y la aparición del tumor.48 La
mayor parte de los virus oncogénicos alteran la diferenciación celular,49 reactivan la síntesis de ADN,50 estimulan la
progresión del ciclo celular51 e inhiben la apoptosis.
REFERENCIAS
OTROS TIPOS DE CÁNCER ASOCIADOS CON
EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Además del cáncer del cuello uterino y algunas neoplasias de
piel, otros tipos de cáncer se asocian con el virus del papiloma humano. El 90% de las neoplasias de ano, 40% de pene,
vulva y vagina, 12% de tumores de orofaringe y 3% de los
de boca se asocian con VPH.46 Se ha reportado el virus del
papiloma humano en baja frecuencia o en casos aislados en
tumores de esófago, próstata, vejiga, mama y pulmón.47 Con
1.
2.
3.
4.
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EVALUACIÓN
1. Los tumores humanos más importantes asociados
con el virus son el cáncer hepatocelular y el cervicouterino, y representan:
a) 40% de los tumores malignos
b) 50% de los tumores malignos
c) 80% de los tumores malignos
b) 90% de los tumores malignos
d) 60% de los tumores malignos
2. Para entender la carcinogénesis, los estudios de virus
oncogénicos han aportado grandes conocimientos en
relación con:
a) Proteínas de alto peso molecular
b) Genes supresores de tumor
c) Antígenos de histocompatibilidad
d) Anticuerpos retrovirales
e) Antígenos antitumorales
3. El primer virus oncogénico, descubierto en 1964 y
asociado con linfoma, fue:
a) Virus de la hepatitis C
b) Virus de la hepatitis B
c) Virus linfotrópico T humano tipo 1
d) Virus de Epstein-Barr
e) Virus del papiloma humano
4. Uno de los criterios propuestos por el profesor Harald zur Hausen para considerar un virus agente oncogénico es:
a) Evidencia epidemiológica de que la infección viral es
un factor definitivo e indispensable para expresar el
cáncer.
b) Persistencia del genoma del virus en las células tumorales
c) Estimulación de las células malignas en cultivo (100%)
d) Influencia de los virus oncogénicos en todos los pasos del proceso carcinogénico
e) Demostrar que el genoma viral se asocia en 100%
con ese tumor.
5. Los virus del papiloma humano oncogénicos se descubrieron en:
a) 1983
b) 1974
c) 1980
d) 1960
e) 1986
6. En las lesiones preinvasoras del cáncer, el genoma
viral se encuentra:
a) Con el gen E2 reprimiendo la actividad tumoral
b) Con el gen E2 incompleto
c) En forma episomal (circular) fuera del genoma celular
d) Con el gen E2 integrado a las lesiones preinvasoras
e) En forma episomal (lineal) dentro del genoma celular
7. Los virus del papiloma humano representan un grupo
heterogéneo de agentes que infectan:
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a) Tejidos glandulares
b) Tejidos adenoideos
c) Tejidos mucosos
d) Tejidos epiteliales
e) Tejidos linfoides
8. ¿Cuáles virus del papiloma humano se han asociado
con diversas enfermedades neoplásicas?
a) Los tipos 15 y 21
b) Los tipos 6 y 11
c) Los tipos 10, 11
d) Los tipos 2, 3, 4 y 9
e) Los tipos 16 y 18
9. En la actualidad ¿qué porcentaje de tumores en humanos se asocia con el virus del papiloma humano?
a) 25%
b) 15%
c) 5%
d) 35%
e) 10%
10.¿Cuáles son los tipos virales de VPH de bajo grado
asociados con verrugas cutáneas?
a) Los tipos 8 y 16
b) Los tipos 8 y 16
c) Los tipos 5 y 18
d) Los tipos 18 y 33
e) Los tipos 6 y 11
11. La primera vacuna que puede prevenir un tipo de
cáncer, en este caso a través de evitar la infección de
los VPH oncogénicos:
a) Se encuentra en protocolos de investigación
b) Se encuentra en proceso de pruebas de laboratorio
c) Aún se encuentra en investigación epidemiológica
d) No está disponible en el mercado
e) Se encuentra disponible desde 2006
12.Los virus del papiloma humano identificados como
agentes etiológicos del cáncer cervical y de neoplasias en la piel se estudiaron en el laboratorio de un
científico que mereció el Premio Nobel de Medicina
de 2008, el profesor:
a) Matías Dürst
b) Harold zur Hausen
c) Erwin Southern
d) Lutz Gissman
e) Vilhelm Ellerman
13.Los primeros virus del papiloma humano identificados
como agentes etiológicos en lesiones de piel fueron:
a) VPH asociados con carcinoma escamoso
b) VPH asociados con epidermodisplasia verruciforme
c) VPH asociados con cáncer vulvar
d) VPH asociados con cáncer de pene
e) Los VPH no se asocian con lesiones cutáneas
14. La epidermodisplasia verruciforme es una enfermedad cutánea, hereditaria (autosómica recesiva), asociada con el virus del papiloma humano y con potencial oncogénico, descrita por:
a) Degos y Lutz
b) Lewandowsky y Lutz
c) Lutz Gissman y Degos
d) Harold zur Hauzen
e) Lutz y zur Hauzen
15.Los pacientes con epidermodisplasia verruciforme
muestran defectos en la inmunidad celular y susceptibilidad a infecciones por algunos tipos específicos
de virus del papiloma humano:
a) Raras veces
b) Casi nunca
c) Ocasionalmente
d) Siempre
e) Asociados con otros virus
El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación
a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de
Dermatología Revista Mexicana.
En los números siguientes se publicará la dirección a la que el lector deberá enviar las seis evaluaciones,
una por una o todas juntas.
Fecha límite de recepción de evaluaciones: 20 de enero de 2010.
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