Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con

sumario
REVISIÓN
Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados
con fotoféresis extracorpórea
GLENN G. RUSSO, CYNTHIA MULLEN
Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans.
■ Procedimiento
de fotoféresis
La fotoféresis extracorpórea (FEC) es un procedimiento que combina la leucoféresis con la administración de 8-metoxipsoraleno (8-MOP) antes de la leucoféresis o la inyección de metoxipsoraleno líquido en un
extracto celular rico en leucocitos. Después de insertar
una vía periférica, se extrae la sangre del paciente y se
somete a centrifugación para separar una fracción en la
que se eliminan los leucocitos, y que inmediatamente
se devuelve al paciente, y una fracción rica en leucocitos. La fracción rica en leucocitos se expone a luz UVA
dentro de la unidad de FEC y se perfunde de nuevo al
paciente (1). El procedimiento completo dura aproximadamente 3 horas. El sistema de fotoféresis se ha desarrollado por Laboratorios Therakos.
■ Mecanismo
de acción de la fotoféresis
El mecanismo exacto de acción de 8-MOP más
UVA, que es la reacción química básica de la fotoféresis, todavía no se ha dilucidado completamente, pero
algunos estudios han dado pruebas que permiten proponer un mecanismo de acción. Los metoxipsoralenos
pueden intercalarse entre los pares de bases del ADN
y, cuando se exponen a los rayos UVA, se produce un
ligamiento cruzado del ADN, junto con la formación
de monoaductos y reacciones de fotooxidación (2). Esto origina daños en el ADN, que pueden producir algunos de los efectos clínicos del psoraleno más UVA
(PUVA). También se demostrado que el metoxipsoraleno puede modificar otras moléculas, como los lípidos
y proteínas (3). Las alteraciones de estos tipos de moléculas podrían explicar algunos de los aspectos inmunológicos modificadores de PUVA, puesto que gran
parte de la comunicación que se produce dentro del
sistema inmune afecta a interacciones proteína-proteína (4). Se ha demostrado que el ADN situado en la superficie de los linfocitos T desempeña un papel en la
supresión inmune producida por PUVA. Cuando los
leucocitos son pretratados con ADN-asa, el ADN de la
superficie se elimina. Cuando estos leucocitos se exponen entonces a 8-MOP y PUVA son incapaces de producir supresión inmune cuando se reinyectan en modelos animales de injertos de piel (5).
El tratamiento de 8-MOP más UVA produce apoptosis celular o muerte celular programada (6). Se ha
propuesto que esta apoptosis celular puede liberar proteínas parcialmente degradadas que entonces son fagocitadas por las células presentadoras de antígenos y
presentadas en su superficie junto con moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Esto
produciría entonces una respuesta específica del antígeno frente a células que tienen estos fragmentos de
proteínas en su superficie celular (2).
En algunos estudios se ha indicado que FEC produce una modificación de la superficie de los linfocitos T,
que producen una respuesta específica de los linfocitos
T supresores frente a estos linfocitos T modificados (7).
La FEC también parece inducir secreción del factor de
necrosis tumoral α y de interleucina 6 y también activa
a algunos linfocitos CD36+ (macrófagos) (8).
Se ha demostrado que FEC no ejerce ningún efecto
inmunosupresor sobre las respuestas de los linfocitos T
o B al recuerdo o a nuevos antígenos en seres humanos (9). Parece que la FEC no predispone a los pacientes a sufrir infecciones oportunistas.
■ Efectos
secundarios
Durante las primeras 24 horas, los efectos secundarios de la FEC son leves. En un estudio de gran tamaño
de pacientes sometidos a FEC se observaron sólo 9
efectos secundarios en 720 procedimientos de FEC
(10). Los efectos secundarios fueron escalofríos (4 episodios), dolores de cabeza (3 episodios), y fiebre postransfusión (>38ºC) (2 episodios). En otro estudio más
pequeño no se observaron reacciones adversas en 79
procedimientos de FEC (11). En un estudio realizado
en nuestro hospital con un pequeño grupo de pacien-
Russo GG, Mullen C. Cutaneous and noncutaneous disorders treated with extracorporeal photopheresis. International Journal of Dermatology 2001; 40: 89-100. ©Blackwell Science Lt.
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Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con fotoféresis
tes que fueron tratados de varios trastornos con FEC se
demostró que esta intervención se toleraba bien (12).
Todos los datos hasta ahora parecen indicar que la
FEC es un procedimiento bien tolerado con baja incidencia de efectos secundarios.
■ Complejo
relacionado con el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
Se ha demostrado que el tratamiento de PUVA
puede inactivar al virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) in vitro (13). Se ha propuesto que la FEC puede
dirigir una respuesta inmune frente a los linfocitos
CD4 infectados por VIH. Veinte pacientes con complejo relacionado con el SIDA se trataron con FEC después de un estudio piloto inicial de pequeño tamaño
que demostró resultados prometedores (14,15).
Dieciséis de los 20 pacientes mostraron estabilidad
clínica y niveles de anticuerpos estables frente a los
principales antígenos de VIH durante el período de
tratamiento que osciló de 6 a 29 meses. No se demostró una mejoría clínica importante. La FEC no parece
ejercer ningún efecto demostrable sobre los linfocitos
CD8. Parece que el impacto de la FEC sobre el complejo relacionado con el SIDA no es muy drástico.
■ Dermatitis
atópica
Se han propuesto que las lesiones de la dermatitis
atópica de la piel se producen por citoquinas proinflamatorias y linfocitos T que responden a inhalantes específicos (16-18). Además, se han detectado linfocitos
T específicos frente a los alergenos de la sangre de pacientes con dermatitis atópica (19). Por tanto, los tratamientos con FEC, que aparentemente originan una respuesta de linfocitos supresores clonales, pueden ser
beneficiosos para dirigirse a las células estimuladas
por los antígenos en pacientes con dermatitis atópica y
producir mejoría clínica. En un estudio de tres pacientes con dermatitis atópica muy grave, que previamente
no habían respondido a glucocorticosteroides, UVB,
PUVA y ciclosporina, se realizó FEC como monoterapia en intervalos de dos semanas. El número total de
tratamientos fue de 10 en cada paciente. Se observó
mejoría clínica en 3 pacientes, demostrada por un descenso de las puntuaciones de gravedad de la piel después de terminar el período de estudio de FEC, como
sigue: de 40 a 6, de 42 a 8 y de 38 a 10 (20). También
se observó que los valores séricos elevados de inmunoglobulina E (IgE) y de proteínas catiónicas eosinofílicas estaban muy reducidos al final del período de tratamiento.
En otros pequeños estudios en los que participaron
tres pacientes (21) y un paciente (22) también se ha
demostrado la mejoría de los pacientes con dermatitis
atópica. Se deberían tener en cuenta que otros tratamientos, como UVB de banda estrecha (23), UVB y
UVA juntos (24), UVAI (25) y tacrolimus tópico (26),
también han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de la dermatitis atópica. Por esto, parece prudente intentar estas otras modalidades antes de considerar el tratamiento con FEC, puesto que éste
tratamiento está limitado sólo a algunos centros médicos en el momento actual. Creemos que FEC debería
reservarse sólo para pacientes muy graves.
■ Leucemia
linfocítica crónica de
linfocitos B (LLC-B)
Tres pacientes con LLC-B en estadios III y IV de Rai
se trataron con FEC durante tres días consecutivos cada 3 semanas durante un período de 9 semanas (27).
No se observaron mejorías clínicas en los pacientes ni
en los estudios de linfocitos o de mitógenos. Los autores emprendieron el estudio con la premisa de que la
LLC-B parece ser paralela a la forma leucémica del
linfoma cutáneo de linfocitos T. Los autores no pudieron explicar por qué FEC no ejerció ningún efecto en
sus pacientes.
■ Penfigoide
ampollar (PA)
Tres pacientes con PA (de edades que oscilaron
desde 70 a 83 años) fueron tratados con FEC (28). La
duración de su enfermedad osciló entre 3 meses y 2
años. Se realizó la FEC una vez cada cuatro semanas.
El número de ciclos de FEC fluctuó de uno a cuatro.
Los tres pacientes experimentaron una remisión completa de la enfermedad. Un inconveniente de este estudio fue que los tres pacientes estaban recibiendo
100 mg de prednisona al día y uno estaba tomando simultáneamente 150 mg/día de azatioprina mientras se
trataron con FEC. Por esto, dada la buena respuesta
general del PA a prednisona y azatioprina, no se puede concluir que fue el tratamiento de FEC lo que provocó la respuesta beneficiosa. En el paciente que sufrió PA durante dos años, se puede considerar que FEC
actuó como terapia adyudante. De lo resultados de este pequeño estudio no se puede concluir que FEC sea
una monoterapia eficaz para el PA.
■ Trastornos
de los tejidos conectivos
Dermatomiositis
La dermatomiositis una enfermedad inflamatoria
crónica que se ha asociado con alteraciones de la in-
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Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001
munidad celular, como activación de linfocitos citotóxicos CD8 en los músculos afectados, descenso de los
linfocitos CD8 en sangre periférica, y también citotoxicidad de los linfocitos CD8 en fibroblastos cultivados
(29,30). Se intentó tratar con FEC a una mujer de dieciocho años con dermatomiositis que no estaba respondiendo a 25 mg/semana de metotrexato. La paciente había dejado de tomar dosis altas de prednisona
oral debido a efectos secundarios sistémicos graves. Se
sometió a FEC cada dos semanas mientras estaba tomando metotrexato y en pocas semanas sus enzimas
musculares mejoraron (31). Debido a una infección
grave y prolongada, se interrumpió el tratamiento con
metotrexato y se trató con FEC una vez al mes. Esto
produjo un aumento de las enzimas musculares de la
paciente. Una vez eliminada la infección, se reanudó
el tratamiento con 25,1 mg de metotrexato una vez a
la semana y FEC dos veces a la semana y esto produjo
un descenso de las enzimas musculares y mejoró la
fuerza muscular. Entonces se redujo la FEC a una vez
al mes y, después de veinte meses con FEC una vez al
mes y metotrexato una vez a la semana, la paciente
presentaba enzimas musculares normales y la fuerza
muscular estuvo cerca de lo normal.
Esto indica que FEC solo no fue una terapia eficaz.
Son necesarios más estudios para demostrar si FEC tiene un papel como tratamiento adyuvante de la dermatomiositis.
Lupus eritematoso sistémico (LES)
Ocho pacientes con a LES fueron tratados con FEC
durante un período de un año (32). En los primeros seis
meses, los pacientes recibieron FEC cada mes y en la
segunda mitad del estudio se realizó FEC cada dos meses. Se excluyeron los pacientes con afectación cardíaca, del sistema nervioso central o renal y los pacientes
seleccionados sólo tenían una actividad leve a moderada de la enfermedad al comienzo del tratamiento con
FEC. Por esto, este estudio fue sesgado en la selección
de pacientes, ya que se seleccionaron pacientes afectados menos gravemente. Los resultados mostraron una
mejoría en la piel y en la actividad de la enfermedad
de las articulaciones en 7 de 8 pacientes (32). Debe
destacarse que todos los pacientes todavía estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor, como prednisona,
azatioprina, antimaláricos y medicaciones no esteroideas durante el tratamiento con FEC. Por esto, debido al
sesgo de la selección de los pacientes y al uso de otra
terapia simultánea, los resultados de este estudio no
pueden usarse para extraer ninguna conclusión sobre la
eficacia de FEC en el tratamiento del lupus eritematoso
sistémico. Es necesario un estudio comparativo para
demostrar esto y hasta la fecha no conocemos ninguno
que se haya publicado.
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En un estudio con roedores se ha demostrado que FEC
puede producir una respuesta inmune específica para evitar el desarrollo del LES (33). Este estudio demuestra que
hay realmente una necesidad clara de realizar nuevas investigaciones respecto al efecto de FEC sobre el LES.
Esclerodermia sistémica y morfea
Probablemente uno de los estudios mejor diseñados hasta la fecha sobre la eficacia de la FEC en el tratamiento de la esclerodermia sistémica fue uno publicado en 1992 (34). Este fue un estudio aleatorio y
ciego, en el que se comparó FEC con D-penicilamina.
Durante un período de tratamiento de 10 meses, 29
pacientes fueron tratados con FEC y 18 pacientes con
D-penicilamina. Los resultados a los 6 meses demostraron que había un número significativamente mayor
de pacientes en el grupo de FEC que habían experimentado una mejoría del 15% desde sus puntuaciones
iniciales de piel. Al final de los diez meses de tratamiento, 20 de 29 pacientes (9%) del grupo tratado con
FEC tenían una mejoría del 15% o más, mientras 9 de
18 pacientes (50%) del grupo tratado con D-penicilamina tenían un 15% o más de mejoría en las puntuaciones de piel respecto al origen (34). Los resultados
de un segundo estudio doble ciego y controlado por
placebo realizado por el mismo grupo no se han publicado todavía.
En otro estudio no se encontró ninguna mejoría en
7 pacientes con esclerodermia sistémica que fueron
tratados con FEC durante un período de 6 meses (35).
No se administró ninguna otra terapia durante el período de tratamiento. Los resultados demostraron que
cuatro de los pacientes realmente experimentaron un
empeoramiento de la piel durante el período de tratamiento. Debemos destacar que 6 de los 7 pacientes
habían experimentado la esclerodermia sistémica durante menos de cuatro años. El protocolo indicaba realizar FEC una vez cada cuatro semanas durante tres
meses y, si no se producía mejoría, se aumentaba a
una FEC cada dos semanas durante los tres meses siguientes.
En este mismo estudio, un paciente con morfea grave limitada a las extremidades superiores, de menos de
dos años de duración, también fue tratado con FEC (35).
Este paciente experimentó una reducción en el número de placas de morfea y unas pocas, incluso, desaparecieron. Debe destacarse que, igual que los pacientes con esclerodermia sistémica descritos en este
artículo, esta persona no recibió ningún otro tratamiento mientras se trató con FEC.
En un estudio abierto, 16 pacientes con esclerodermia sistémica fueron seguidos durante un período de
6-45 meses durante un tratamiento de FEC realizado
una vez cada cuatro semanas (36). Seis de los 16 pa-
Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con fotoféresis
cientes mostraron mejoría. Se observó que, en cuatro
de los seis pacientes que mostraron mejoría, la duración de la enfermedad anterior al tratamiento de FEC
era de menos de dos años, mientras que en todos los
pacientes que mostraron empeoramiento progresivo, la
duración de la enfermedad fue superior a los dos años.
Éste es probablemente el resultado más importante del
estudio. Al principio del estudio, 6 pacientes continuaron recibiendo inmunosupresores orales (azatioprina,
ciclofosfamida, prednisona) y tres pacientes continuaron recibiendo inyecciones subcutáneas de interferón-γ
tres veces a la semana. Debido a que se dieron estas
terapias adicionales, no se pudieron extraer conclusiones, en función de este estudio, respecto a la verdadera eficacia del tratamiento con FEC como monoterapia.
Se ha publicado un estudio muy bien diseñado que
comparó el tratamiento con FEC con ausencia de tratamiento para la esclerodermia sistémica durante un período de 1 año (37). El estudio investigó a 19 pacientes con esclerodermia sistémica en los que la duración
de la primera era de 5 años o menos. Es significativo
que este estudio controlado no pudo demostrar ninguna mejoría clínica estadísticamente significativa debido
a FEC ni ningún efecto sobre los parámetros inmunológicos, como activación del complemento, respuestas
celular y humoral, modelos de secreción de citoquinas
y proliferación de linfocitos. Por esto, considerando los
estudios anteriores, no parece que haya una cantidad
de datos claramente demostrativos de las ventajas importantes de la FEC como monoterapia en la esclerodermia sistémica.
■ Linfoma
cutáneo de linfocitos T (LCLT)
Desde que Edelson et al. (38) publicaron por primera vez que la FEC producía una tasa de respuesta
del 73% en 37 pacientes con LCLT que estaban principalmente en el estadio eritrodérmico, se han publicado muchos artículos sobre el uso de FEC en varios estadios de LCLT. Primero, debemos considerar qué
efectos tiene la FEC sobre el proceso de la LCLT. Un
estudio comparó biopsias de piel de pacientes con
LCLT en estadio Ib antes y después de un tratamiento
de doce meses con FEC (30). Los autores pudieron demostrar un descenso significativo en la densidad de las
células Ki67+ y un descenso en la proliferación celular. Se demostró también un aumento importante en la
apoptosis de las células de la LCLT, midiendo el índice
apoptosis de estas muestras. El índice de apoptosis se
definió como el porcentaje del número total de núcleos o de fragmentos nucleares positivos según la técnica de marcaje final in situ sobre el número total de
células linfoides dérmicas contadas en 15 campos
(39). Por tanto, un efecto de la FEC sobre la LCLT es el
aumento de la apoptosis de los infiltrados neoplásicos.
También se ha descrito un descenso definitivo del
número de linfocitos CD4 en los pacientes con LCLT
que responden clínicamente al tratamiento con FEC
(40). En pacientes que respondieron (n=13), el recuento medio de CD4 antes de la FEC fue de 928 y después de doce ciclos de FEC descendió en 258.
En los siete pacientes que no respondieron, sin embargo, el recuento de CD4 aumentó en 456 al final
del período de tratamiento, desde 1.046 en el origen,
esto demuestra el aumento de la apoptosis de los linfocitos CD4 después del tratamiento con FEC, cuando
ésta es eficaz clínicamente.
Algunos estudios también han demostrado que en
los linfocitos CD4+ tratados con 8-MOP aumentan los
péptidos inmunogénicos de su superficie que aparentemente producen una respuesta celular de CD8+ a los
linfocitos CD4+ tratados (41,42).
Este fenómeno podría desempeñar algún un papel
en el efecto del tratamiento de FEC sobre las células
CD4 malignas en los pacientes con LCLT.
Se ha publicado que los pacientes con LCLT tienen
un desequilibrio de la respuesta de los linfocitos T-colaboradores 1/linfocitos T-colaboradores 2 (Th1/Th2).
Se ha demostrado que las células del LCLT liberan IL-4
e IL-5. Además, también hay un descenso global de la
actividad de las células natural killer (NK), así como
un descenso en la citotoxicidad de CD8. En un período precoz de la LCLT, también hay un descenso de los
niveles de interferón-γ e IL-12. Por esto, los pacientes
con LCLT experimentan un cambio anormal hacia un
aumento de la respuesta inmune de Th2 (43).
Se estudió la respuesta Th1/Th2 en ocho pacientes
con LCLT en estadio Ib antes y después de un año de
tratamiento con FEC (43). Se demostró que FEC producía un aumento del interferón-α, IL-6, factor de necrosis tumoral-α, y en el número de células CD36. Así,
FEC parecía producir más que respuesta de Th1 (aunque IL-6 es una citoquina de Th2) y, por tanto, un mejor equilibrio entre las respuestas inmunes de Th1 y
Th2. Debemos destacar que estos hallazgos de laboratorio tendían a correlacionarse con la mejoría clínica
de estos pacientes.
En un estudio se demostró que el tratamiento con
FEC de pacientes con LCLT en estadio Ib produce un
aumento del número de linfocitos T CD36+ circulantes (8). También se observó un descenso significativo
en el número de linfocitos T CD25+. Todos estos resultados se produjeron después de ciclos de seis meses
de FEC. Puesto que algunos autores proponen que las
células CD25+ aumentan de forma paralela a la progresión de la enfermedad, el descenso de las células
CD25+ indica que FEC produce un descenso en la
proliferación de las LCLT (8).
Se han analizado recientemente las tasas de respuesta de nueve estudios de FEC (38,44-52). Estos estudios han publicado unas tasas de respuesta amplias
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Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001
y se ha propuesto que esta variación puede deberse
parcialmente al número real de pacientes eritrodérmicos con un clon de LCLT en sangre periférica durante
el período de tratamiento. Se ha observado que la presencia de células de Sezary en sangre periférica es un
buen factor predictivo de la respuesta clínica al tratamiento con FEC (51,52).
Debe destacarse que en 8 de estos 9 estudios, la
mayoría de los pacientes tratados tenían el tipo eritrodérmico de LCLT. En sólo un estudio, la mayoría de los
pacientes no eran del tipo eritrodérmico (sólo 3 de los
20 pacientes eran eritrodérmicos) (50). Debe destacarse que este estudio publicó una tasa de respuesta completa del 25% y una tasa de respuesta parcial del
25%. La mayor tasa de respuesta se encontró en el estudio de Edelson et al. (38), en el cual hubo una tasa
de respuesta completa/parcial del 56%. En este estudio, 29 de los 37 pacientes tenían la forma eritrodérmica de LCLT.
También se ha destacado que algunas de las mejores respuestas descritas frente a FEC se han producido
en pacientes con el "síndrome del hombre rojo", que algunos autores creen que es realmente una forma reactiva y no una forma neoplásica de la eritrodermia (53).
En un informe reciente que abarcó un período de
seguimiento de 9,7 años de pacientes con LCLT tratados con FEC se demostró que el 20% de los pacientes
conseguían una respuesta completa y el 60% de los
pacientes una respuesta parcial. Los 25 pacientes del
estudio tenían LCLT eritrodérmica. El cociente medio
CD4/CD8 de pacientes que respondieron descendió
desde 3,8 a 1,2 después del período de tratamiento
con FEC, mientras que el cociente CD4/CD8 de los
pacientes que no respondieron realmente aumentó
desde 7,2 a 11,0. Los pacientes que no respondieron
ya tenían un cociente CD4/CD8 mucho más alto (7,2
frente a 3,2) antes del comienzo del tratamiento con
FEC (54). Por esto, el cociente CD4/CD8 podría representar un factor predictivo importante sobre el éxito
que podría tener la FEC en los pacientes con LCLT.
Un trabajo ha demostrado que la mejor respuesta a
FEC se produce en pacientes con linfocitos CD4+ clonales malignos en sangre periférica (47). Esto podría
explicar por qué los pacientes con LCLT eritrodérmico
tendían a mostrar una mayor respuesta al tratamiento
con FEC que los pacientes con un estadio más precoz
de la enfermedad, puesto que los pacientes en un estadio más precoz tienen menos probabilidades de tener
células clonales malignas en sangre periférica. Al contrario que la mayoría de los artículos, un estudio no
demostró estadísticamente ningún beneficio real en la
supervivencia a largo plazo del tratamiento con FEC
(55). Estos resultados han sido discutidos por todos los
autores de los estudios mencionados anteriormente,
que han demostrado la respuesta clínica de LCLT a
FEC (56).
290
Se ha sugerido en respuestas editoriales que hay
una gran necesidad de realizar estudios aleatorios coordinados con múltiples centros para valorar la verdadera eficacia del tratamiento de FEC para prolongar la
supervivencia de los pacientes con LCLT (57). Esto podría ser una gran ventaja para ayudar a los dermatólogos que tratan a pacientes con LCLT a definir el grado
de eficacia de FEC para tratar varios estadios de LCLT.
Se ha publicado recientemente un estudio de pacientes con LCLT (estadios T2, T3, T4) tratados sólo
con FEC y con tratamiento adyuvante (58). Cuatro de
los 13 pacientes tratados sólo con FEC durante seis
meses o más (31%) tuvieron una respuesta parcial
(97% de mejoría de la piel durante un mes o más).
Cuando se añadió el tratamiento adyuvante a la FEC,
nueve de los trece pacientes (69%) tuvieron una respuesta completa (sin lesiones de piel durante un mes o
más) o una respuesta parcial (58).
En un estudio que analizó la carga de linfocitos
CD4+ y CD7+ circulantes en sangre periférica, el cociente CD4/CD8 y la rapidez de su respuesta al tratamiento con FEC, así como su relación con el resultado
clínico real de los pacientes, parece ser una de las mejores pruebas para confirmar la mejoría de la supervivencia como resultado del tratamiento con FEC (48).
En este momento, la mayoría de las evidencias parecen demostrar que el tratamiento con FEC supone
una ventaja definitiva para los pacientes con LCLT eritrodérmico que tienen clones circulantes de CD4 malignos.
■ Epidermólisis
ampollar acquisita (EAA)
Tres pacientes con EAA, en los que la enfermedad
era resistente a prednisona, metotrexato, colchicina,
azatioprina y ciclosporina fueron tratados con FEC
(59).
Estos pacientes tuvieron principalmente enfermedad mecanoampollar con muy pocas lesiones inflamatorias. La duración de la enfermedad fue 5, 6 y 14
años. Se realizó FEC cada tres semanas durante seis o
siete ciclos. Los autores encontraron una ventaja subjetiva en dos de los tres pacientes; sin embargo, estos
pacientes experimentaron una nueva formación de
ampollas si se producía un trauma importante.
Así, dos de los tres aparentemente tuvieron un descenso de la fragilidad de la piel, y pudieron volver a
sus actividades que estaban limitadas por la formación
frecuente de ampollas debidas a traumas leves. Debemos destacar que uno de los dos pacientes que mostró
mejoría también recibió ciclosporina A mientras recibía FEC. Por esto, la verdadera eficacia de FEC en este
paciente fue ambigua. Objetivamente, los tres pacientes tuvieron un descenso de los autoanticuerpos circulantes por inmunofluorescencia indirecta. Puesto que
Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con fotoféresis
no se sabe si los anticuerpos circulantes de EEA se correlacionan con la actividad de la enfermedad, este resultado puede no ser clínicamente importante.
Un paciente con ampollas de EAA del tipo inflamatorio en la boca y en un 50% del cuerpo también
fue tratado con FEC (60). Este paciente experimentó un
descenso drástico en el número de nuevas lesiones
después de que recibiera FEC tres veces durante un
período de cinco semanas. Por esto, habiéndose tratado sólo estos cuatro casos de EAA, según nuestros datos, no se pueden hacer valoraciones respecto a la eficacia de FEC hasta que se realicen estudios ciegos y
controlados.
■ Reacción del injerto contra el huésped
(RICH)
El primer artículo sobre el tratamiento satisfactorio
de la reacción crónica grave del injerto contra el huésped (RICH) se publicó en 1994 (61). En este artículo,
el paciente se trató previamente con dosis bajas de
corticosteroides, ciclosporina A y PUVA, y todos estos
tratamientos fueron poco satisfactorios. Después de
tres meses de tratamiento mensual con FEC, las lesiones de piel mejoraron y, en seis meses, las úlceras de
piel cicatrizaron. Además, la movilidad de las articulaciones mejoró en un 40%. Los autores publicaron que
el cociente CD4/CD8 que estaba elevado se acercó
más a la normalidad después de un año de tratamiento
con FEC. También mostraron un aumento simultáneo
de linfocitos NK desde un 8% a un 20% y una variación desde un número elevado de células de Langerhans (LH) a un número normal después del tratamiento con FEC. También se ha demostrado un aumento en
los linfocitos apoptósicos en la fracción leucocitaria de
pacientes con RICH y con LCLT sometidos a tratamiento con FEC (62). Por esto, el mecanismo del efecto de
FEC en RICH puede constituir no sólo un efecto sobre
los linfocitos NK y las células LH, sino también sobre
la apoptosis de linfocitos. Por tanto, el efecto sobre los
linfocitos, células NK y células LH puede contribuir al
efecto observado clínicamente en la piel de los pacientes con RICH.
Otro estudio importante investigó a seis pacientes
con RICH de grado II-III tratados durante dos días consecutivos cada tres semanas durante tres meses y después una vez cada cuatro semanas (63). Después de
un promedio de 14 ciclos de FEC, el 67% de los pacientes con RICH aguda mostró una resolución completa. El 8% de 15 pacientes con RICH crónica experimentaron una resolución completa de su enfermedad.
Debe destacarse que hubo sólo una resolución parcial
de las contracturas debidas a alteraciones esclerodermatosas.
El máximo resultado observado fue que en todos
los pacientes con RICH y úlceraciones mucosas hubo
una resolución del 100% de las ulceraciones. Hubo
incluso una respuesta completa en 7 de 10 pacientes
que tenían RICH del hígado. Todos los pacientes estaban recibiendo prednisona y tratamientos inmunosupresores al comienzo del estudio y se redujeron las
dosis cuando se produjo la respuesta a FEC.
En otro estudio, 11 pacientes con RICH crónica se
trataron con FEC cada dos semanas durante cuatro
meses y una vez al mes durante otros tres meses (64).
Nueve de los once pacientes experimentaron mejorías
en la piel, con una reducción media de la puntuación
de la gravedad de la piel del 48%. En cuatro pacientes
con afectación de la mucosa, una de cuatro mostró
mejoría, mientras que en cinco pacientes con afectación del hígado, sólo uno de cinco experimentó mejoría en el estado hepático. Todos los pacientes estaban
recibiendo simultáneamente prednisona y otro tratamiento inmunosupresor durante el tratamiento de FEC.
Obviamente, parece haber múltiples evidencias
que demuestran el efecto beneficioso de FEC sobre la
RICH aguda y crónica. Por tanto, deberíamos considerar que la FEC es un tratamiento viable de esta enfermedad.
■ Infección
(crónica) por el virus de la
hepatitis C (VHC)
Se ha supuesto teóricamente que si las células mononucleares periféricas infectadas por VHC expresan
antígenos virales, y que si FEC produce una respuesta
inmune frente a los antígenos tumorales de los linfocitos T malignos, la FEC puede producir una respuesta
antivírica frente a los monocitos periféricos infectados
por el VHC (65). Sin embargo, en un estudio de 15
pacientes cirróticos infectados por el VHC, no se demostró ninguna respuesta antivírica importante con el
tratamiento con FEC sólo.
La combinación de FEC e interferón-α subcutáneo
produjo una respuesta del 30% de los pacientes que
previamente no habían respondido al tratamiento con
interferón-α solo. Por tanto, los autores concluyeron
que con estudios mayores con un tratamiento más largo y mayor dosis de 8-MOP podrían conseguir una
respuesta mejor (65). Parece que son necesarios más
estudios para demostrar claramente si FEC puede desempeñar un papel adyuvante en la terapia de la infección crónica por el VHC.
■ Liquen
plano (tipo erosivo crónico)
Se observó que los pacientes con LCLT sometidos a
FEC mostraban mejorías en las lesiones crónicas simultáneas de liquen plano erosivo crónico (LPEC). Por tan-
291
Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001
to, se realizó un estudio abierto del tratamiento con
FEC de siete pacientes con LPEC (edades 41-75 años)
que no respondieron a tratamientos múltiples del liquen plano (66). La duración media de la enfermedad
fue seis años (intervalo 2-15 años). La distribución de
las lesiones fue la siguiente: mejillas, labios, encías, paladar y vulva. Todos los tratamientos de LPEC se interrumpieron antes de comenzar el tratamiento de FEC.
El tratamiento de FEC se realizó dos veces en semana durante tres semanas y después se redujo al producirse la mejoría. Se observó remisión después de
una media de trece sesiones de FEC. Los siete pacientes consiguieron una remisión completa. No se define
en el estudio cuánto duró la remisión. También se observó que el número de linfocitos T se redujo durante
el tratamiento; sin embargo, las cifras de linfocitos B y
NK no variaron.
Los autores concluyeron que era necesario un estudio controlado para confirmar si esta ventaja aparente
del efecto de FEC sobre LPEC era cierta y tenía un
efecto reproducible.
■ Esclerosis
múltiple (EM)
Recientemente, se ha sugerido que la encefalitis
alérgica experimental (EAE) constituye un modelo animal de la esclerosis múltiple (67). En un estudio se demostró que los clones autorreactivos de linfocitos T
tratados con FEC no eran capaces de producir EAE al
ser inyectados en ratas sanas, mientras que los clones
de linfocitos no tratados con FEC eran capaces de producir EAE (68). Por esto, se sugiere que los clones alterados de linfocitos T pueden desempeñar algún papel
en la patogenia de la EM.
En un artículo publicado en 1997 se señalaba que,
en dos pacientes, la realización de FEC una vez al mes
ejerció un efecto positivo sobre el curso de la enfermedad (69). Se observó un descenso del número de días
en el hospital a lo largo del período de tratamiento
con FEC. Debido a los ciclos de exacerbación y remisión de los pacientes con EM, estos resultados no representan una evidencia fuerte del efecto real de la
FEC sobre la EM.
En un estudio doble ciego de FEC realizado en
1990 con 16 pacientes no se encontró una diferencia
significativa real en el curso crónico de los pacientes
con EM (70). Por este motivo, no parece haber pruebas
convincentes hasta ahora que recomienden la FEC como una opción terapéutica viable para el tratamiento
de la EM.
■ Pénfigo
foliáceo
Un hombre de 48 años con pénfigo foliáceo de
292
tres años de duración fue tratado con FEC una vez al
mes durante ocho meses (28). La enfermedad no respondía a prednisona ni azatioprina; sin embargo, debido a su gravedad, se continuó con estas medicaciones
mientras se trataba al paciente con FEC. El paciente
mostró sólo una respuesta parcial mientras estaba en
tratamiento con FEC y con medicación inmunosupresora oral.
Es importante destacar que el tratamiento con FEC
no permitió la reducción de los inmunosupresores. Por
esto, puede concluirse que el resultado del tratamiento
del pénfigo foliáceo con FEC fue relativamente negativo. Por tanto, su uso en el tratamiento del pénfigo foliáceo no puede recomendarse actualmente.
■ Pénfigo
vulgar
En un artículo publicado en 1990 se demostró el
tratamiento satisfactorio de cuatro pacientes con pénfigo vulgar que no respondían a prednisona ni a azatioprina (71). El intervalo de duración de la enfermedad
fue 1-6 años. Los cuatro pacientes consiguieron una
remisión completa mientras estaban en tratamiento
con FEC e inmunosupresores orales. Se administró FEC
cada tres semanas y, al aumentar los intervalos de tratamiento, empezaron a aparecer nuevas lesiones. Un
resultado interesante de este estudio fue que, al aumentar el recuento de CD8 periféricos en un paciente,
se produjo un descenso simultáneo del título de anticuerpos de pénfigo en suero.
El tratamiento con FEC también se ha considerado
satisfactorio en una mujer de 37 años con pénfigo vulgar de cinco años de duración (72). Debe destacarse
que durante el tratamiento con FEC, que fue realizado
una vez al mes, la paciente continuó recibiendo 25
mg al día de prednisona y 100 mg al día de azatioprina. La paciente comenzó a responder después de tres
ciclos de FEC y consiguió una mejoría clínica del 95%
en el sexto ciclo de FEC. También se observó que durante el tratamiento con FEC, la paciente experimentó
un descenso en el título de anticuerpos antinucleares
(ANA) séricos desde 1:100 a negativos y el nivel de
anticuerpos séricos del pénfigo se redujo desde 1:800
a 1:100 durante el período de tratamiento de seis meses.
También se ha publicado el tratamiento satisfactorio con FEC en tres pacientes con pénfigo vulgar con
una duración de la enfermedad de dos meses a un año
(28). Los pacientes se sometieron a FEC una vez al
mes durante 2-3 meses. Los pacientes continuaron recibiendo 100-200 g/día de prednisona durante todo el
período de tratamiento. En los tres pacientes se observó ausencia de lesiones orales y de piel al final del período de tratamiento con FEC.
Como se ha observado claramente, todos los resul-
Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con fotoféresis
tados clínicamente buenos se obtuvieron en los pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con inmunosupresores orales. Por tanto, permanece por demostrarse si FEC, como monoterapia, ejerce un efecto
beneficioso real en el tratamiento del pénfigo vulvar.
Son necesarios estudios ciegos y controlados.
■ Linfoma
de linfocitos B postrasplante
Se utilizó FEC para tratar a un paciente con trasplante de pulmón que había desarrollado un linfoma
de linfocitos B no Hodgkin 62 días después del trasplante (73). Se comenzó rápidamente el tratamiento
con FEC después de la detección del linfoma y se redujo la ciclosporina desde un nivel mínimo de 250
mg/l a 100 mg/l. Se realizó FEC cada dos semanas durante cuatro meses y después se redujo a una vez al
mes durante otros cuatro meses. Al final de este tratamiento, no hubo pruebas radiológicas del linfoma de
linfocitos B y no recurrió en un período de seguimiento de doce meses. El paciente también tuvo una infección simultánea por el virus de Epstein-Barr, que se ha
relacionado con el desarrollo del informa de linfocitos
B. Debe destacarse que los linfomas de linfocitos B
postrasplante a veces responden sólo suprimiendo la
ciclosporina o reduciendo su dosis (74).
Sería interesante obtener más datos sobre el efecto
de FEC en linfomas de linfocitos B después de un trasplante, puesto que éstos tienen una mortalidad elevada
(75).
■ Psoriasis
En un pequeño estudio de cuatro pacientes con
psoriasis vulgar sin artritis psoriásica, se administró
FEC en semanas alternas durante un período de 6-30
meses (76). Dos de los cuatro pacientes también recibieron metotrexato durante el tratamiento con FEC y
mostraron una respuesta favorable. Una vez eliminado
el metotrexato, la psoriasis brotó cuando estaban sólo
en tratamiento con FEC. Los otros dos pacientes que
estaban recibiendo sólo FEC a lo largo del estudio
mostraron una mejoría durante cuatro meses y después
la psoriasis rebrotó. Por tanto, los autores concluyeron
que FEC solo producía una respuesta incompleta en el
tratamiento de la psoriasis y que producía principalmente un efecto antiinflamatorio y ligeramente inhibidor sobre la psoriasis.
Un resultado importante de este estudio fue que al
comienzo del tratamiento con FEC había un cociente
elevado CD4/CD8 en las muestras histológicas de los
pacientes con lesiones de psoriasis en la piel. En dos
de los cuatro pacientes (uno tratado con metotrexato y
uno sin metotrexato), después de nueve meses de tra-
tamiento con FEC se produjo un aumento en el número de linfocitos CD8 en los infiltrados de las lesiones
psoriásicas. Podría pensarse que este resultado confirma la teoría de que los tratamientos de FEC producen
su efecto por medio de la producción de células CD8
clonales. La patogenia de la psoriasis parece afectar a
los linfocitos T de alguna manera. Se sabe que IL-2,
que es un activador potente de los linfocitos T, produce una exacerbación de la psoriasis.
Ciclosporina, que inhibe la producción de IL-2,
mejora la psoriasis. Por tanto, sería prudente llevar a
cabo más trabajos sobre el efecto de FEC sobre la psoriasis, que pueden indirectamente dar mayor conocimiento sobre el mecanismo real de la producción de
las lesiones psoriásicas.
■ Artritis
psoriásica
En un trabajo sobre ocho pacientes con artritis psoriásica, con factor reumatoide sérico negativo, en cuatro pacientes se observó una mejoría importante en los
síntomas de las articulaciones, que duraron más de un
año, después del tratamiento con FEC. Los pacientes
fueron tratados con FEC las semanas 2, 4, 8 y 12. En
las semanas 13-24 recibieron FEC una vez al mes, junto con PUVA una vez a la semana durante las semanas 13-19, y después PUVA una vez de semana durante las semanas 20-24 (77). Otro estudio analizó a tres
pacientes psoriásicos con factor reumatoide seronegativo que recibieron FEC una vez al mes durante 1 año
(78). Al final del estudio, dos de los tres pacientes
mostraron una mejoría moderada del dolor espontáneo, rigidez matutina e inflamación de las articulaciones. Empezaron a notarse las mejorías después de
ocho o nueve tratamientos. En este estudio, y en el
mencionado anteriormente, los pacientes también recibieron otra terapia durante el período de tratamiento
con FEC y esto oscurece el efecto real de la FEC sobre
la artritis psoriásica. Son necesarios estudios ciegos y
controlados antes de realizar una evaluación clara de
la eficacia de la FEC en este trastorno.
■ Rechazo
de trasplantes renales,
cardíacos y pulmonares
Trasplantes renales
En un estudio se han publicado los resultados de
cuatro trasplantes renales en adolescentes que experimentaron rechazos recurrentes en grados 2 ó 3 con inmunosupresión estándar (79). Después de seis meses
de tratamiento con FEC, el aclaramiento de creatinina
mejoró en tres de cuatro pacientes y ninguno de los
cuatro experimentó rechazo durante el período de tra-
293
Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001
tamiento. Se realizó FEC cada semana durante el primer mes, después, cada dos semanas durante los los
meses 2 y 3, y una vez al mes durante los meses 4-6
(80). Otro estudio de tres pacientes con trasplante renal tratados una vez al mes con FEC no demostró ninguna ventaja significativa. También se ha publicado un
aumento de la tasa de filtración glomerular en cuatro
pacientes con rechazo del injerto renal agudo tratados
con FEC (81).
Trasplantes cardíacos
Uno de los estudios de mayor tamaño sobre trasplantes y FEC fue realizado en 21 pacientes con rechazo del trasplante de corazón (82). Once de los pacientes fueron tratados con FEC una vez al mes durante 6
meses, y en 9 de los 11 este tratamiento fue satisfactorio después de una media de 29,5 días. Los otros 10
pacientes fueron tratados una vez al mes durante el
primer mes y cada dos semanas durante el segundo y
tercer mes y, después, una vez al mes durante los meses 4-6. En este segundo grupo, que tuvo un tratamiento con FEC más frecuente, todos los rechazos remitieron después de una media de 13,8 días. En general, en
los dos grupos, hubo 1,36 rechazos en el grupo tratado menos frecuentemente y 0,8 en el grupo tratado
más frecuentemente.
En un estudio de comparación de corticosteroides
frente a FEC en el tratamiento de rechazos de trasplante cardíaco, se demostró que FEC era un tratamiento
igualmente eficaz que los corticosteroides en el tratamiento del rechazo de grados 2, 3A y 3B (82). Con
FEC remitieron ocho de los nueve rechazos, y con los
corticosteroides siete de los ocho rechazos. Se tardó
una media de 25 días de tratamiento con FEC en conseguir la reversión, en comparación con 17 días con
corticosteroides (83).
Se ha publicado que FEC reduce los episodios de
rechazo cardíacos agudos a 0,07 rechazos al mes en
comparación con 0,4 rechazos en seis pacientes no
tratados con FEC (84). Los tratamientos de FEC se realizaron 1 vez a la semana durante el primer mes, cada
dos meses durante los meses 3-4 y después una vez al
mes durante los meses 5-6.
Trasplantes de pulmón
Cinco pacientes con bronquiolitis obliterante después del trasplante pulmonar fueron tratados con FEC
(85). Cuatro de los cinco pacientes tuvieron una estabilización temporal de la obstrucción de las vías aéreas después de un tratamiento con FEC cada 2 semanas y después cada 4-6 semanas.
En otro artículo se demostró que cinco de ocho pa-
294
cientes con trasplantes pulmonares mejoraron subjetivamente cuando recibieron FEC para el tratamiento de
la bronquiolitis obliterante (86). Por tanto, parece haber múltiples evidencias que destacan que FEC supone
una ventaja adjunta probable para el tratamiento del
rechazo de trasplantes de órganos sólidos. Debe determinarse en futuros estudios qué cantidad de ventajas a
largo plazo se derivan actualmente del tratamiento con
FEC para el rechazo del trasplante de órganos sólidos.
■ Artritis
reumatoide
En un pequeño estudio en siete pacientes con artritis reumatoide (87), tres de los siete mostraron mejoría importante, uno mejoría leve y tres ninguna mejoría de la artritis después del tratamiento con FEC.
Los pacientes fueron tratados una vez al mes con FEC
durante cinco meses y después se aumentó este tratamiento a una vez cada dos semanas. Entre las 12 y
16 semanas de FEC hubo un cambio claro con un
descenso en los recuentos de articulaciones en cuatro
de siete pacientes. Sólo dos de siete pacientes tuvieron un aumento importante de la fuerza de asimiento. Los títulos del factor reumatoide no descendieron
durante el período del tratamiento con FEC (87). Un
fallo importante del estudio es que los pacientes no
tuvieron que abandonar el tratamiento continuo con
dosis bajas de prednisona, metotrexato y antiinflamatorios no esteroideos durante el período del estudio.
Por esto, no podemos determinar cuál es el verdadero efecto de FEC sola en el tratamiento de la artritis
reumatoide basándonos en este estudio. Los estudios
ciegos y controlados ayudarán a realizar esta determinación.
■ Escleredema
Una mujer de 49 años con seis meses de antecedentes de escleredema, no asociada con ningún antecedente que infección anterior, fue tratada con FEC
(88). La paciente también tenía una paraproteinemia
IgG. No demostró mejoría con PUVA y por eso se le
adminsitró un tratamiento de FEC en intervalos de una
vez al mes. Después de seis meses de tratamiento comenzó a demostrar mejoría subjetiva y objetiva y a los
trece meses de tratamiento con FEC hubo un descenso
definitivo del grosor de los tejidos y un aumento de la
movilidad de la piel. Se continuó el tratamiento con
FEC durante 25 meses y demostró mejoría, pero finalmente se produjo un efecto meseta. La paraproteinemia no respondió aparentemente al tratamiento con
FEC. Son necesarios más estudios sobre FEC en el escleredema para determinar si puede reproducirse este
efecto beneficioso.
Trastornos cutáneos y no cutáneos tratados con fotoféresis
■ Escleromixedema
Se han publicado dos informes de un caso de escleromixedema tratados con FEC (89,90). En un artículo, una mujer de 41 años tenía antecedentes de seis
meses de lesiones de escleromixedema y una gammapatía monoclonal de tipo IgG-kappa (89). Después de
seis meses de tratamiento sin éxito con isotretinoína,
se administraron clorambucil y prednisona durante
dieciocho meses, de nuevo, con poca mejoría. Los autores consideraron que como había pocos informes de
suavizamiento de las lesiones de esclerodermia con
FEC, este tratamiento podría ser eficaz en las lesiones
de escleromixedema también. Se administró FEC en un
ciclo (dos días consecutivos de tratamiento) todos los
meses durante doce meses. Al final de los 12 tratamientos mejoró la movilidad de las articulaciones y las
lesiones de la piel mejoraron considerablemente. Después de cinco meses sin FEC, todavía continuaba la
mejoría.
En otro artículo, una mujer de 50 años con escleromixedema fue tratada durante 5 años con PUVA y
plasmaféresis (90). La respuesta global a estos dos tratamientos fue limitada y puesto que la paciente rehusó
recibir quimioterapia (por ejemplo, melfalan), se comenzó un tratamiento con FEC. Fue tratada una vez al
mes con FEC y, después de doce meses, las lesiones
parecían haberse reducido, aunque todavía existían.
También presentaba una paraproteinemia monoclonal
que sólo descendió desde 1,3 a 1,1 mg/dl después de
doce meses de tratamiento con FEC (90). Por esto, tenemos sólo un informe de tratamiento satisfactorio con
FEC y otro que no mostró resultados llamativos en el
tratamiento del escleromixedema. Según estos datos limitados, podría sugerirse que el tratamiento con FEC
debe reservarse a pacientes con escleromixedema en
los que ha fallado el tratamiento con PUVA, plasmaféresis y quimioterapia.
Son necesarios más resultados sobre el tratamiento
con FEC del escleromixedema para determinar su valor
real para tratar esta enfermedad.
■ Conclusiones
La fotoféresis extracorpórea (FEC) se ha utilizado
para tratar una variedad de enfermedades. La mayoría
de los estudios han sido informes de pocos casos y,
por esto, faltan pruebas científicas sobre la eficacia de
la mayoría de los trastornos tratados con FEC. Hay muchas evidencias que destacan las ventajas de FEC para
el tratamiento del linfoma cutáneo eritrodérmico de
linfocitos, reacción del injerto contra el huésped y
rechazo de trasplantes de órganos sólidos. Esperemos
que se realicen estudios ciegos y controlados sobre el
tratamiento con FEC de las otras enfermedades comentadas en esta revisión. Si se realizan estos estudios, podrán extraerse conclusiones claras respecto a la utilidad de la FEC en el tratamiento de estas
enfermedades.
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