SEMINARIO PRACTICO Nº 10 Farmacología de la Inflamación 1.
Anuncio
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica SEMINARIO PRACTICO Nº 10 Farmacología de la Inflamación 1.- El mecanismo de acción de la aspirina La corteza de sauce blanco (Salix alba) se conocía desde tiempos remotos como un remedio empírico contra la fiebre y el dolor. En 1763, Edward Stone presentó un informe en la Real Sociedad de Medicina Inglesa sobre sus propiedades terapéuticas, destacando su efecto antipirético tras haberla utilizado con éxito en 50 pacientes que sufrían estados febriles. En 1828, Johann A. Buchner logró aislar una substancia amarillenta en forma de cristales de sabor muy amargo que llamó salicina. Esta sustancia también se encontraba en otras plantas como la Spiraea ulmaria, que más tarde inspiró el nombre de Aspirina. En 1859, Herman Kolbe sintetizó el ácido salicílico, que presentaba algunos inconvenientes, como su excesivo sabor amargo y la irritación en el estómago que provocaba su ingestión. En 1853, el químico francés Charles Frédéric Gerhardt hizo un primer intento de acetilación de la salicina pero la solución contenía demasiados efectos secundarios e impurezas. Aunque sus experimentos fueron recogidos en la literatura científica del momento, fuero rápidamente olvidados por la comunidad médica. Cuarenta y cuatro años más tarde, Félix Hoffmann recuperó del pasado estas investigaciones y las perfeccionó, obteniendo el ácido acetilsalicílico, principio activo de Aspirina. En 1896, Arthur Eichengrün, director del grupo de investigación de nuevos fármacos de la Compañía Bayer encargó a Félix Hoffmann la resolución de una variante del ácido salicílico que redujera los efectos secundarios del original. El padre de Félix Hoffmann padecía de reumatismo crónico y era tratado con ácido salicílico, lo que garantizaba el interés del joven químico. El 10 de octubre de 1897, Félix Hoffmann informaba del procedimiento seguido para la obtención del llamado ácido acetilsalicílico, un éster acetilado del ácido salicílico. Su proceso de síntesis consistió en tratar el ácido salicílico con anhídrido acético, en presencia de un poco de ácido sulfúrico que actuaba como catalizador. Este método proporcionó, por primera vez, una forma pura y estable del ácido acetilsalicílico. El nombre comercial de Aspirina viene del vocablo "Spiraea", que en botánica designa una familia de plantas y de ahí la sílaba "spir". La letra "A" indica el proceso de acetilación al que se somete al ácido salicílico para convertirse en ácido acetilsalicílico. La sílaba "in" era una terminación empleada con frecuencia para los medicamentos en aquella época. La eficacia terapéutica de la aspirina como analgésico y antiinflamatorio fue descrita en 1899 por el farmacólogo alemán Heinrich Dreser. Por lo tanto, se han cumplido más de cien años de uno de los medicamentos más exitosos de la historia. Más de setenta años después, el grupo de John Robert Vane (Premio Nobel de Medicina en 1982) describe que el mecanismo de acción de la aspirina y otros fármacos similares es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas producida a partir del ácido araquidónico (Ferreira, Moncada, & Vane: Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen. Nat. New Biol. 231, 237–239, 1971; Vane: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat. New Biol., 231, 232–235, 1971). Ese mismo año se demuestra también que la aspirina bloquea de forma irreversible la producción de tromboxano en las plaquetas humanas (Smith & Willis: Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nat. New Biol. 231, 235–237, 1971). En la Figura siguiente, puede Ud ver cómo se concebía en aquellos años el metabolismo del ácido araquidónico (Moncada: Adventures in vascular biology: a tale of two mediators. Phil. Trans.R. Soc, 361: 735-759, 2006): Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Cuestiones: 1.1 ¿Cuál es la enzima inhibida por el ácido acetilsalicílico y otros agentes análogos? 1.2 ¿Qué consecuencias tiene sobre la síntesis de medidores inflamatorios? 1.3 ¿Qué efectos cardiovasculares tienen estos fármacos? 1.4 ¿Cuáles son sus principales efectos adversos? 1.5 ¿Están los efectos adversos relacionados con su mecanismo de acción? Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica 2.- Nuevos antiinflamatorios: los coxibs Durante los años noventa, se introducen un nuevos grupo de fármacos antiinflamatorios, denominados COXIBS, algunas de cuyas características más importantes se indican en las figuras siguientes (FitzGerald & Patrono: The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. New Engl. J. Med. 345: 433-442, 2001): Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Cuestiones: 2.1 ¿Qué hallazgo previo sugirió el desarrollo de estos fármacos? 2.2 ¿Qué mecanismo de acción presentaban? 2.3 ¿Qué ventajas ofrecían sobre los antiinflamatorios clásicos? 3.- Los problemas de seguridad de los coxibs Pocos años después de su introducción en el mercado, se estblació una gran polémica sobre la seguridad de este nuevo tipo de antiinflamatorios. Las figuras siguientes ilustran sobre las causas de esta polémica (Jüni, Nartey, Reichenbach, Sterchi, Dieppe & Egger: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis, Lancet 364: 2021–29, 2004): Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected] UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Terapéutica Cuestiones: 3.1 3.2 3.3 3.4 ¿Qué problema presentaban los nuevos antiinflamatorios? ¿Fueron retirados estos fármacos? ¿Por qué? ¿Eran los efectos adversos de los coxibs similares a los de los antiinflamatorios clásicos? ¿A qué mecanismo pueden atribuirse los problemas presentados por los coxibs? ¿Qué lecciones debemos aprender de este caso? Avda. del Arzobispo Morcillo, s/n. 28029 Madrid. Teléfono: 34-91 497 54 70; Fax: 34-91 497 53 53 E-mail: [email protected]
