DRV/r + ETV

Cambio de TAR en pacientes con
control virológico
Dra Rosa Polo
Cancún, mayo 2015
Planificar el éxito del tratamiento
Virus
Evaluar
potencial
de
resistencia
Fármacos
Eficacia
máxima
Tolerables
Seguros
Durabilidad
Paciente
Preferencias
del paciente
La elección de un régimen óptimo de tratamiento para
los pacientes va más allá de la dosis

La eficacia del tratamiento a largo plazo reside en una
combinación de factores
Fármacos
Paciente
Durabilidad
=
Adherencia
Conveniencia y
tolerabilidad
+
Niveles
plasmáticos
+
Tiempo de exposición
al fármaco
Interacción fármacofármaco
Efectos Adversos
Virus
Barrera
genética
-
Número y tipo
de mutaciones
requeridas para la
resistencia
Mutaciones
basales
Número y tipo de
mutaciones
presentes al
empezar la terapia
Adapted from Perno CF, Santoro MM. Hot Topics HIV Other Retrov 2011; 1: 13-17.
Objetivos del TAR actual
¿Qué tiene de diferente el VIH?
El VIH inicia el daño y se genera el
circulo vicioso
La inflamación y el VIH sostienen el
circulo vicioso
La activación inmunitaria sostiene persistencia del
VIH durante el tratamiento antirretroviral
El VIH es ahora una enfermedad de evolución crónica que requiere
tratamiento durante muchas décadas, lo que ha suscitado una
serie de nuevos problemas

La inflamación persistente / disfunción inmune

La toxicidad del tratamiento

El exceso de co-morbilidad (eventos no SIDA)

Envejecimiento clínico
Morbi-mortalidad
No hay asociación entre la exposición acumulada a FARV y la muerte por
eventos no sida (DAD) (#582).
Aumento de la supervivencia tras 17 años (#1051).
Morbi-mortalidad
Cociente CD4:CD8, edad, y complicaciones no infecciosas
(#741)
AIDS:15 May 2014 - Volume 28 - Issue 8 - p 1181-1191
doi: 10.1097/QAD.0000000000000222
¿A quien/quienes le debemos colgar
la medalla?
¿A qué se lo debemos?
FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES EN LA ACTUALIDAD
1981
2015
27 drogas frente al VIH están actualmente disponibles
ddC*
RAL
ABC
3TC
TDF
AZT
d4T
NVP
ddl
1987
1991
1992
NRTI
PI
NNRTI
Entry
Inhibitors
Integrase
1996
1998
1999
EFV
2000
2001
2002
LPV
NFV
FTC
2003
2004
ETR
2005
ATV
SQV
ENF
2012
2013
1. Data available at: http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm. Accessed May 2014.
2. HIVID PI update June 2006: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/ucm086099.pdf. Accessed May 2014.
3. Retrovir US PI November 2009: http://us.gsk.com/products/assets/us_retrovir.pdf. Accessed May 2013.
4. Videx US PI January 2010: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_videx_ec.pdf. Accessed May 2013.
2015
COBI
EVG
TPV
*Discontinued
Hatched lines indicate drugs without a naïve licence
2008
DRV
RTV
IDV
2007
MVC
FPV
APV
DTG
RPV
Fármacos, dosis, efectos secundarios…
Combinaciones fijas
Ultimas combinaciones en aparecer
EVOTAZ
Atazanavir 300 mg
+
Cobicistat 150 mg
Darunavir 800 mg
+
Cobicistat 150 mg
DUTREBIX
Raltegravir 400 mg
+
Lamivudina 150 mg
Cada 12 horas
A los profesionales…
¿Qué nos da miedo?

Pacientes con mayor supervivencia

Que precisan medicación ARV durante toda la vida
PERDIDA DE LA
ADHERENCIA
Nueva era
…un potente arsenal terapéutico
DTG†
RPV
PI
LPV/r
ACTG 5257
Large head to head study
Small head to head study
EFV
NVP
CASTLE,4,5
ATV/r
Study 10310
RAL
Más del 90% de los pacientes
naïves pueden ahora alcanzar CV
ACTG 520213 1-16
VH indetectable
2NN14
STARTMRK1
STAR21
ECHO15
THRIVE16
SPRING-219
FLAMINGO22
EVG/c
NNRTI
INSTI
ATADAR8
DRV/r
ATV/c**
*EFV/FTC/TDF is not licensed for use in antiretroviral naive
patients in Europe17,18
** ATV/c is not yet licensed for use in HIV-infected patients
in Europe
†DTG is not licensed for use in HIV-infected patients
in
Europe
Adapted from: 1. Lennox JL, et al. Lancet 2009;374:796−806. 2. Riddler SA, et al. N Engl J Med 2008;358:2095–106. 3. Sierra-Madero J, et al. JAIDS 2010;53:582–8. 4. Molina J-M, et al. Lancet 2008;372:646–55. 5.
Molina J-M, et al. JAIDS 2010;53:323–32. 6. Ortiz R, et al. AIDS 2008;22:1389–97. 7. Mills AM, et al. AIDS 2009;23:1679─88; 8. Martínez E, et al. CROI 2013. Oral presentation 772. URL:
http://www.retroconference.org/2013b/Abstracts/47369.htm. 9. Gallant JE, et al. JID 2013 [Epub ahead of print]. 10. DeJesus E, et al. Lancet 2012;379:2429–38. 11. Sax PE, et al. Lancet 2012;379:2439–48. 12.
Soriano V, et al. Antivir Ther 2011;16:339–48. 13. Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;154:445–56. 14. van Leth F, et al. Lancet 2004;363:1253–63. 15. Molina J-M, et al. Lancet 2011;378:238–46. 16. Cohen CJ, et
al. Lancet 2011;378:229–37. 17. European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu (Accessed Apr 2013). 18. ATRIPLA SmPC Available at: http://www.ema.europa.eu Last updated 12/02/2013 (Accessed Apr
2013). 19. Raffi et al. Lancet. 2013;381:735-43. 20. Walmsley S, et al. ICAAC 2012, San Francisco, USA. Oral abstract H-556b http://www.natap.org/2012/ICAAC/ICAAC_06.htm. 21. Cohen C et al. HIV11 2012.
Oral presentation O425. URL: http://natap.org/2012/interHIV/InterHIV_15.htm. 22. Feinberg J et al. ICAAC 2013. Abstract H-1464a. http://www.icaaconline.com/php/icaac2013abstracts/start.htm.
Situación actual de los pacientes en relación
con los CD4 y CV plasmática
Situación actual de los pacientes en relación
con los CD4 y CV plasmática
Importancia de las características del TAR
Cambio de TAR…
Pero…
Consideraciones a tener en cuenta

Carga viral suprimida



Consideramos que la CVP está suprimida cuando es menor de 50 copias/mL y está
confirmada.
La mayoría de los ensayos clínicos de cambio de TAR han incluido con supresión
virológica durante al menos 6 meses.
Como norma general cuanto más prolongado sea el período de supresión virológica,
es menos probable que el cambio de TAR se asocie a fracaso virológico.
Inconvenientes a considerar

La exposición a agentes nuevos provoque nuevas toxicidades

En pacientes con historia de resistencia, incluso estando indetectables, el
cambio puede ser un problema.

En esta situación el clínico debe diseñar una nueva pauta cuya barrera genética
no sea inferior a la previa.

Esta precaución es crítica cuando se cambia un TAR que incluye inhibidores de la
proteasa potenciados con ritonavir. En esta situación el clínico debe diseñar una
pauta que tenga en cuenta una eventual resistencia archivada bien sea confirmada
o bien sea sospechada.

Posibilidad de error paciente

Puede ser más caro
¿Por qué cambiar el TAR a un
paciente con carga viral suprimida?
Motivos de cambio de TAR en pacientes con
CV suprimida


Conveniencia

Reducir el número de pastillas/número de dosis

Ajuste por restricciones alimentarias
Tolerabilidad


Interacciones medicamentosas



Eliminar/reducir efectos adversos
Evitar interacciones con fármacos no VIH
Embarazo

Reducir el riesgo de teratogenicidad

Lograr niveles adecuados de fármacos
Coste

Para el paciente (copago)

Para el sistema de salud (genericos, competitividad de precio, descuentos)
DHHS. Adult antiretroviral guidelines, May 2014.
DHHS ART Treatment Guidelines 2014
DHHS. Adult antiretroviral guidelines, May 2014.
Documento de consenso Gesida/PNS sobre TAR. Enero 2015
Cambios del TAR en la Cohorte Suiza
2005-2008
Predictors of toxicity related treatment modification during the first year of
CART in HIV infected individuals from the Swiss HIV Cohort Study who
began treatment between January 1, 2005, and June 30, 2008. N= 1318
76% en las
primeras 4 se
Elzi L et al Arch Intern Med. 2010;170(1):57-65
Motivos de cambio de tratamiento
Jarrín I, HIV Med 2014
De la Torre-Lima J, HIV Clin Trials 2014
Regímenes de Tratamiento QD

El régimen de tratamiento simplificado es el nivel más alto de
simplificación que se pueda alcanzar

Hoy están disponibles este tipo de regímenes basados en:
 ITRNN
 Inhibidores de Integrasa
 Inhibidores de proteasa
 Combinados o no con ABC/3TC o TDF/FTC
Llibre J, Clotet B. Once-Daily Single-Tablet Regimens: A long and Winding Road to Excellence in
Antiretroviral Treatment. AIDS Rev 2012;14:168-78
SIN EMBARGO …..

281 pacientes STR (TDF/FTC/EFV – TDF/FTC/RPV)

642 pacientes no STR (dos ITIAN más RAL, ATV/r o
DRV/r)

Iniciaron entre 2007 y 2013

Durabilidad entre STR y no STR fue equivalente

Mejor tolerabilidad que simplicidad
Trottier B et al. Tolerability is more important than simplicity for treatment durability. Journal of the
International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3):19765
Cambio de ITIAN
ABC vs TDF
D:A:D: ABC Remains Associated With
Elevated Risk of MI

Update of analysis of ABC and risk of
acute MI in pts with low, medium,
and high CVD risk
After initial D:A:D report in March
2008, decline in ABC initiations in pts
with higher CVD risk
Patients (%)

35
30
25
20
15
10
5
0
Adjusted Relative Rate of MI
in Pts Currently Receiving ABC
5
4
3
2
Overall
1.98
(1.72-2.29)
Pre-3/08
1.97
(1.68-2.33)
1
0.7
Patients on ABC by CVD Risk
Sabin C, et al. CROI 2014. Abstract 747LB.
Low CVD risk
Moderate CVD risk
High CVD risk
CVD risk unknown
Total cohort
Post-3/08
1.97
(1.43-2.72)
D:A:D: Current Abacavir Use Associated
With 98% Increase in Acute MI Risk

Current ABC use remained associated
with increased risk of acute MI



Similar RR in post-3/08 group vs pre-3/08
group, despite decrease in ABC use in pts
with high CVD risk
Absolute risk in the post 2008 small: 6
cases /2000 PY vs 3 cases/2000 PY or
absolute risk  0.15%
Overall cohort: 941 MI events during
367,599 PYs

0.47/100 PYs (95% CI: 0.42-0.52) with
current ABC

0.21 (95% CI: 0.19-0.22) with no current
ABC
Adjusted Relative Rate of MI
in Pts Currently Receiving ABC
Overall
Pre-3/08
Post-3/08
1.98
(1.72-2.29)
1.97
(1.68-2.33)
1.97
(1.43-2.72)
600/295,642
425/169,417
175/126,225
0.20
(0.19-0.22)
0.25
(0.23-0.28)
0.14
(0.12-0.16)
Events/PYs
341/71917
247/40833
94/31084
Rate/100 PYs
0.47
(0.42-0.52)
0.61
(0.53-0.68)
0.30
(0.24-0.36)
5
4
3
2
1
0.7
No Current ABC
Events/PYs
Rate/100 PYs
Current ABC
Sabin C, et al. CROI 2014. Abstract 747LB.
Remodelling in osteoporosis
Normal bone
Osteoporosis
• En un esqueleto sano hay 1 millón de unidades celulares activas.
• Cada 10 años renovamos el esqueleto
Role of antiretroviral drugs
GS-9031
MSM PrEP5
1
SPINE BMD
0
-1
-2
-3
-4
-5 0
iPrEx4
A5224s3
Change in hip BMD, %
Change in spine BMD, %
1
ASSERT2
HIP BMD
0
-1
-2
-3
-4
24
48
72
Weeks
1. Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201.
2. Moyle G, et al., LIPO 2010; London. Oral #23.
3. McComsey G, et al. CROI 2010; 106LB.
4. Mulligan K, et al. CROI 2011. #94LB.
5. Liu A, et al. CROI 2011. #93
96
-5 0
24
48
72
Weeks
96
TROP Study: Improvements in Bone Density
With TDF to RAL Switch

Multicenter, open-label,
nonrandomized study






Mean % Change in BMD From Baseline (95% CI)
37 pts (97% male; mean age: 49
yrs) suppressed on TDF/FTC +
PI/RTV for 6+ mos with
osteopenia/ osteoporosis
Spine
TDF/FTC + PI/RTV switched to
RAL + PI/RTV
Right hip
 Total hip
Femoral
neck
Left hip
 Total hip
 Femoral
neck
Wk 24
P
Wk 48
P
1.5 (0.5-2.5)
.0038
3.0 (1.9-4.0)
< .0001
1.4 (0.8-2.0)
1.5 (0.3-2.7)
.0001
.0131
2.5 (1.6-3.3)
2.1 (0.9-3.2)
< .0001
.0011
0.6 (-0.3 to 1.5)
0.4 (-0.9 to 1.7)
.1902
.5402
2.7 (1.9-3.5)
2.3 (1.2-3.5)
< .0001
.0001
BMD significantly improved over 48 wks
Markers of bone turnover (N-teleopeptide, osteocalcin, and bone alkaline
phosphatase) all improved
Virologic suppression maintained
No grade 3 or higher AE, serious AE, or fracture
Bloch M, et al. CROI 2012. Abstract 878. Bloch M, et al. HIV Med. 2014;15:373-80.
Impact of ART on the Kidney
ART
Nephrotoxicity
EuroSIDA : Riesgo de enfermedad crónica
renal

Analysis of patients with ≥ 3 creatinine measurements and weight



6843 patients with 21,482 person-yrs of follow-up
Definition of CKD (eGFR by Cockcroft-Gault)

If baseline eGFR ≥ 60 mL/min, fall to < 60 mL/min

If baseline eGFR < 60 mL/min, fall by 25%
225 patients (3.3%) progressed to CKD
Cumulative Exposure to
ARVs and Risk of CKD
Multivariate Analysis
IRR/Yr
95% CI
P Value
Tenofovir
1.16
1.06-1.25
< .0001
Indinavir
1.12
1.06-1.18
< .0001
Atazanavir
1.21
1.09-1.34
.0003
Lopinavir/ritonavir
1.08
1.01-1.16
.030
Kirk O, et al. AIDS. 2010;24:1667-1678.
Discontinuation
IRR (95% CI)
Discontinuacion del TAR en relación con el
filtrado glomerular en el estudio D:A:D
4
Tenofovir
4
2
2
1
1
0.5
0.5
Discontinuation
IRR (95% CI)
Current eGFR, mL/min
4
Lopinavir/RTV
4
2
1
1
0.5
0.5
Ryom L ,et al. J Infect Dis. 2013;207:1359-1369.
Univariate
Multivariate
Current eGFR, mL/min
2
Current eGFR, mL/min
Atazanavir/RTV
Abacavir
Current eGFR, mL/min
El principal problema es que la toxicidad por TDF en muchos casos no es
reversible
Efecto de los lípidos plasmáticos sobre los
ITIAN. ACTG 5202
Efecto de los lípidos plasmáticos sobre los
ITIAN. Estudio Bicombo
Inicio del TAR con EFV e incremento de
la glucosa. ACTG 5202
Plasma TFV and Intracellular TFV-DP Levels
Studies 104 and 111: Week 48 Combined Analysis
TFV Concentration, ng/mL (SD)
Mean
M e a n T F V C o n c e n t r a t io n , n g / m L ( S D )
Plasma TFV
Intracellular TFV-DP
500
20
E/C/F/TDF
E /C /F /T D F (n =(n=29)
29)
E /C /F /T A F (n =(n=36)
36)
E/C/F/TAF
Geometric mean (95% CI)
15
4.1 X
100
10
5
10
5
0
6
12
18
24
Mean AUCtau, ng*h/mL
(%CV)
0
E/C/F/TDF
(n=14)
T im e (h )
Time (h)
Steady State TFV PK
X
E/C/F/TAF
(n=21)
E/C/F/TDF
n=29
E/C/F/TAF
n=36
%
Reductio
n
3,410 (25)
297(20)
91
60
Change in eGFR (Cockcroft-Gault)
Studies 104 and 111: Week 48 Combined Analysis
(SD) Change
MeanMean
(SD) change from baseline
eGFR Cockroft-Gault
(mL/min)
from Baseline
eGFR*
20
E/C/F/TAF
E/C/F/TDF
10
0
-6.6
p <0.001
-10
-11.2
-20
*Cockroft-Gault (mL/min).
0
12
24
Time (Weeks)
Time (Weeks)
36
48
Sax P et al. CROI 2015, Abstract 143LB
61
Opciones NRTIs no siempre
recomendadas en las Guidelines
Consideraciones del TAR
TDF/FTC
ABC/3TC
*CV elevada1,2
Aceptable
Precaución Aceptable**
Elevado RCV 1,2
Aceptable
Precaution
Insuficiencia renal 2
Precaución
Aceptable
Disminución de DMO2,3
Precaución
Aceptable
HLAB*5701 positivo1,2
Aceptable
Evitar
*>100,000 copies/mL; BMD: bone mineral density; CVD: cardiovascular disease
** No viral load restriction for DTG/ABC/3TC use, according to May 2015 DHHS guidelines2

1. EACS Guidelines 2014; Available at: http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf (accessed Nov 2014). 2. DHHS Guidelines 2015;
Available at: www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf (accessed May 2015); 3. Thompson MA, et al. JAMA 2012;308:387–402.
Recapitulando…




ABC asociado a aumento de IM.
ABC asociado con afectación renal
TDF asociado con afectación ósea y renal
TDF+FTC mejor perfil lipídico y glucídico que ABC+3TC
TAF, mejora de toxicidad renal u ósea
Cambio de NNRTI
Efavirenz, Rilpivirina
Incremento del riesgo de suicidio asociado a
EFV en primera línea de TAR

Randomization to EFV-based initial ART associated with 2-fold increase in hazard of
suicidality* vs EFV-free ART among patients in 4 ACTG studies (A5095, A5142, A5175,
A5202)
Events/PYs (IR per 1000 PYs)
EFV
EFV Free
HR (95% CI)
Overall
47/5817 (8.08)
15/4099
(3.66)
2.28 (1.27-4.10)
Study
A5095
A5142
A5175
A5202
6/739
8/1001
13/1763
20/2315
(8.12)
(7.99)
(7.38)
(8.64)
1/364
2/510
2/889
10/2336
(2.75)
(3.92)
(2.25)
(4.28)
3.00 (0.36-24.88)
2.04 (0.43-9.62)
3.28 (0.74-14.52)
2.02 (0.94-4.31)
Region
US
Multinational
39/4346 (8.97)
8/1471 (5.44)
13/3354
2/745
(3.88)
(2.68)
2.32 (1.23-4.38)
2.02 (0.43-9.53)
P Value
.006*
.94
.87
0.02 1.00 50.00
Increased Suicidality With EFV-Free
Increased Suicidality With EFV
*Composite of suicide, suicide attempt, and suicidal ideation.
Mollan K, et al. Ann Intern Med. 2014;161:1-10.
STAR. Efectos adversos sem. 96
STRATEGY-NNRTI: Change to EVG/COBI
Noninferior to Stable NNRTIs at Wk 48
Δ +5.3%
(95% CI: -0.5 to +12)
100
93
Regimenes: EFV, 78%; NVP, 17%; RPV,
4%; ETR, < 1%; 74% en EFV/TDF/FTC;
91% en primer regimen

Resultados virológicos similares desde
la basal en ambos subgrupos

3 pts con VF en el brazo EVG/COBI y 1
en el brazo de NNRTI
88
80
Patients (%)

EVG/COBI/TDF/FTC
(n = 291)
Stable NNRTIs
(n = 143)
60
40
–
20
n= 0
271
126
1
<1
6
3
1
16
Virologic
Virologic
Success* Nonresponse
11
No pts con resistencia en ninguno de los
brazos
16
No Data
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm
Discontinued for AE, death, or missing data.
Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB. Reproduced with permission.
STRATEGY-NNRTI: Outcomes in Patients
Switching from EFV-based Therapy
Subject Reporting Symptoms (%)
Síntomas

100
Sueños vividos
70
60
50
40
Insomnio
Baseline
EVG/COBI/TDF/FTC
NNRTI + TDF/FTC
64 64
61
53
*
†
48
47
40
35
Mareo
Ansiedady
46
†
40
34
Wk 48
EVG/COBI/TDF/FTC
NNRTI + TDF/FTC
39
40
37
37
*
30
23
20
10
0
136 75
224 212
65 56
101 87
119 84
224 209
48 41
100 87
103 71
222 208
40 34
100 87
90 49
225 211
37
99
32
87
BL W48
BL W48
BL W48
BL W48
BL W48
BL W48
BL W48
BL W48
Los pacientes que cambiaron a EVG/COBI/TDF/FTC de EFV + TDF/FTC tuvieron


Menos síntomas neuropsiquiátricos a la 48 s comparado con la basal
Alto índice de satisfacción del tratamiento a la 24s (mean: 21 vs 14; P < .001)‡
*P < .001, †P < .01 (comparison with baseline within treatment group). Decreases noted at Wk 4 & sustained through Wk 48.
P < .001, vivid dreams & P < .01, dizziness (comparison of changes from baseline at Wk 48 between treatment group).
‡HIV Treatment Satisfaction questionnaire, score range: -30 to 30.
Pozniak A, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:590-599.
STRATEGY-NNRTI: Lipid Effects of
Switching From NNRTI to EVG/C/TDF/FTC
Pequeña disminución en HDL-C desde la basal a la 48s en pacientes que cambiaron de
EFV a EVG/COBI/TDF/FTC

No statistically significant change in total-C:HDL ratio
Median Change From
Baseline (mmol/L)

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
Total-C
LDL-C
TG
HDL-C
EVG/COBI/TDF/FTC (n = 260)
NNRTI + TDF/FTC (n = 120)
-0.13 vs 0.0
-0.03 vs 0.05
-0.06 vs -0.05
P = .071
P = .082
P = .570
Pozniak A, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:590-599.
-0.08 vs 0
P = .001
Sax et al ≠143LB
Substitution of EFV With ETR in Patients
With CNS Toxicity
Patients
receiving EFV
+ 2 NRTIs for
≥ 12 wks with
CNS symptoms,
possibly
attributable to
EFV
Blinded Phase:
Baseline to Wk 12
Open-Label Phase:
Wk 12-24
Immediate Switch
2 NRTIs + ETR 400 mg QD +
EFV/placebo
(n = 20)
2 NRTIs +
ETR 400 mg QD
Delayed Switch
2 NRTIs + EFV 600 mg QD +
ETR/placebo
(n = 18)
2 NRTIs +
ETR 400 mg QD
(N = 38)

Primary endpoint: change in % of patients with grade 2-4 CNS AEs at Wk 12
 Secondary: change in CNS score at Wk 12,Wk 24, and for both arms combined
after 12 wks of ETR; median number grade 2-4 CNS AEs at
Wk 12, Wk 24, and for both arms combined after 12 wks of ETR
Waters L, et al. AIDS 2010. [Epub ahead of print]
Individual Grade 2-4 CNS Toxicities:
Combined Analysis
100
Patients, %
P = .009
Baseline
Wk 12
80
P = .016
60
P = .001
40
P = .046
20
0
Waters L, et al. AIDS 2010. [Epub ahead of print] Waters L, et al. BHIVA 2010. Abstract 07.
Recapitulando…

Ante sintomatología del SNC es necesario el cambio de
EFV.

El cambio de EFV a RPV mejora de forma significativa los
eventos del SNC, eventos psiquiátricos y el rash.

El cambio de EFV a EVG/cobi mejora de forma
significativa los síntomas psiquiátricos y del SNC.
Cambio de los IPs
Otro IP, IInt
ASSURE: Simplification to ABC/3TC +
ATV From TDF/FTC + ATV/RTV
Wk 24
Patients with HIV-1 RNA
< 75 c/mL after ≥ 6
months' treatment with
TDF/FTC + ATV/RTV as
last regimen and eCrCL ≥
50 mL/min
(N = 296)
Wk 48
Switch to ABC/3TC + ATV
(n = 199)
Continue TDF/FTC + ATV/RTV
(n = 97)
Primary endpoint: % with HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24 by the TLOVR algorithm
Wohl DA, et al. PLoS One. 2014;9:e96187.
Proportion of Subjects With
HIV-1 RNA < 50 c/mL
ASSURE: Treatment Outcomes Through 48
Wks
1.0
0.8
0.6
0.4
TDF/FTC + ATV/RTV
ABC/3TC + ATV
0.2
0
BL 2 4
12
24
36
Study Wk
 ABC/3TC + ATV noninferior to TDF/FTC + ATV/RTV based on a 12% margin
 Adjusted treatment difference: 0.33% (95% CI: -7.97%, 8.64%)
Wohl DA, et al. PLoS One. 2014;9:e96187.
48
ASSURE: Urine β2-Microglobulin: Creatinine
Ratio

Significant decline in urine β2-microglobulin creatinine ratio (P < .001) in the ABC/3TC + ATV
arm, but no significant change (P = .871) in the TDF/FTC + ATV/RTV arm

Significant difference (P < .001) between groups
Geometric mean (μg/g)
Urine β2-Microglobulin/Creatinine Ratio at Wk 24
400
P < .001
P = .871
Baseline
Wk 24
300
200
100
0
ABC/3TC
+ ATV
(n = 139)
Wohl DA, et al. PLoS One. 2014;9:e96187.
TDF/FTC +
ATV/RTV
(n = 77)
ATAZIP: Switch From Stable LPV/RTVBased to ATV/RTV-Based Regimen
Week 48
primary endpoint
HIV-infected patients
on stable LPV/RTVbased regimen ≥ 6
mos (HIV-1 RNA
< 200 copies/mL)
(N = 248)

Week 96
Switch PI to ATV/RTV 300/100 mg QD
NRTIs unchanged
(n = 121)
Continue LPV/RTV 400/100 mg BID*
NRTIs unchanged
(n = 127)
Week 48 treatment failure rates similar in both arms: 20% with LPV/RTV vs 17% with
ATV/RTV

ATV/RTV noninferior based on est. difference: -2.3% (95% CI: -12% to 8%)
Mallolas J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB117LB.
ATAZIP: Efficacy and Changes in Lipid
Parameters at 96 Weeks

Week 96 treatment failure rate similar in both arms: 32% with LPV/RTV vs 27% with
ATV/RTV (difference estimate: -4.2%; 95% CI: -15.6% to 7.1%)
20
Change From BL to
Week 96 (mg/dL)
TC
LDL
HDL
TG
3
0
-2
-3
-5
-3
-8
-20
-24
-40
-60
P = .004
Switch to ATV/RTV (n = 121)
Continue LPV/RTV (n = 127)
Mallolas J, et al. Glasgow 2008. Abstract P053.
-63
P < .0001
ODIN: viral load <50 copies/mL
to Week 48 (ITT-TLOVR)
Patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL
(% [95% CI])
100
80
72.1%
70.9%
60
DRV/r 800/100mg qd
DRV/r 600/100mg bid
40
Difference in response qd vs bid:
ITT: 72.1–70.9 = 1.2% (95% CI = –6.1%, 8.5%)
PP: 73.4–72.5 = 0.9% (95% CI = –6.7%, 8.4%)
20
0
0
4
8
12
24
Time (weeks)
36
48
CI = confidence interval; PP = per protocol
ODIN: laboratory abnormalities
Treatment-emergent grade 2–4
lipid and liver-related
laboratory abnormalities
(≥2% incidence), n (%)*
Once-daily
DRV/r
800/100mg
(N=294)
Twice-daily
DRV/r
600/100mg
(N=296)
P value
Triglycerides
15 (5.2)
31 (11.0)
<0.014
Total cholesterol*
29 (10.1)
58 (20.6)
<0.0007
LDLc cholesterol*
28 (9.8)
47 (16.7)
<0.019
ALT
5 (1.7)
10 (3.5)
0.20
AST
6 (2.1)
10 (3.5)
0.32
57 (19.9)
52 (18.4)
0.67
Non-graded lipid-related laboratory
abnormalities, n (%)
HDL below the lower normal limit
*Based on the Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse
Events 2004, which does not have a grade 1 classification for triglycerides and grade 4 for total cholesterol
and LDL
Conclusion
In PI/r-experienced patients with suppressed viral replication on a bid PI/r-containing
regimen, switching to once-daily darunavir/r 800/100 mg containing regimen was able
to maintain suppression of viral replication and was safe in this setting where
genotypic resistance test could not be performed.
SPIRAL: Switch From RTV-Boosted PIs to
RAL in Virologically Suppressed Patients


Randomized, open-label, multicenter study
Median duration of virologic suppression before switch: 6.6 yrs
Stratified by use of lipidlowering agents (yes vs no)
Wk 48
Switch Boosted PI to RAL 400 mg BID
+ maintain other BL antiretroviral agents
(n = 139)
Patients on stable
RTV-boosted PI therapy,
HIV-1 RNA < 50
copies/mL for ≥ 6 mos
(N = 273)
Continue Boosted PI-Based Regimen*
(n = 134)
*LPV/RTV: 44%; ATV/RTV: 35%; other: 21%.
Martinez E, et al. AIDS. 2010;24:1697-1707.
SPIRAL: Switch to RAL Noninferior to
Maintaining Boosted PI Regimens
Free of Treatment Failure at Wk 48
(ITT, Switch = Failure)
Patients (%)
100
89.2
86.6
80
60
40
RAL
(n = 4)
PI/RTV
(n = 6)
Prior VF
1
3
Prior suboptimal ART
2
3
Prior resistance mutations
1
5
Resistance test at VF
1
4
 Mutations
0
3 (PR, RT)
Patients With VF
Mean Change
From Baseline
to Wk 48, %
20
0
Switch to
RAL
Continue
PI/RTV
Martinez E, et al. AIDS. 2010;24:1697-1707.
Switch
to RAL
Continue
PI/RTV
P Value
Triglycerides
-22.1
+4.7
< .0001
TC
-11.2
+1.8
< .0001
LDL-C
-6.5
+3.0
< .001
HDL-C
-3.2
+5.8
< .0001
Total to HDL-C
ratio
-4.9
-1.3
< .05
SPIRIT: Cambio de IP/r a RPV/TDF/FTC en
Pts con CV suprimida

Multicenter, randomized, open-label switch study

Primary endpoint: maintenance of HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24
(FDA Snapshot algorithm)
Wk 24
Primary endpoint
Pts with HIV-1 RNA
< 50 copies/mL on
stable RTV-boosted
PI + 2 NRTIs for
≥ 6 mos, no previous
NNRTI use
(N = 476)
Wk 48
Switch to RPV/TDF/FTC
(n = 317)
Continue RPV/TDF/FTC
(n = 317)
Continue
RTV-Boosted PI* +
2 NRTIs
(n = 159)
Switch to RPV/TDF/FTC
(n = 159)
*PIs: ATV/RTV, 37%; LPV/RTV, 33%; DRV/RTV, 20%; FPV/RTV, 8%; SQV/RTV, 2%.
Palella F, et al. AIDS. 2014;28:335-344.
SPIRIT: Virologic Suppression at Wk 24 and
Wk 48

Switch to RPV/TDF/FTC noninferior to continuing boosted-PI regimen at Wk 24

23/24 pts with preexisting K103N maintained virologic suppression at Wk 24
FDA Snapshot at Wk 24
100
93.7
89.9
100
92.1
RPV/TDF/FTC
(immediate switch, Day 1 - Wk 24)
80
Subjects (%)
FDA Snapshot at Wk 48
80
89.3
RPV/TDF/FTC
(immediate switch,
Day 1 - Wk 48)
bPI + 2 NRTIs
60
(delayed, Day 1 - Wk 24)
60
40
RPV/TDF/FTC
40
(delayed switch, Wk 24 - Wk 48)
20
20
0.9
5
1.3
5.4
5
0
6.6
2.5
8.2
0
Virologic
Suppression
Virologic
Failure
Palella F, et al. AIDS. 2014;28:335-344.
No Data
Virologic Virologic No Data
Suppression Failure
SPIRIT: Change in Fasting Lipids From
Baseline at Wks 24 and 48
Significant reductions in TC, LDL, TG, HDL, TC:HDL ratio at Wk 24 among
RPV/TDF/FTC switch pts
TC
LDL
TG
0.03
Mean Changes From
Baseline (mmol/L)
0
0
-0.03
-0.03
-0.05 -0.05
-0.1
-0.2
-0.4
-0.6
-0.41
-36
-0.41
-0.62
-0.65 -0.65
-0.8
-1.0
Palella F, et al. AIDS. 2014;28:335-344.
TC:HDL ratio
HDL
Mean Change

0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
0.08
-0.27
-0.35
-0.43
-0.60
-0.72
-0.90
RPV/TDF/FTC (immediate, Day 1 - Wk 24)
RPV/TDF/FTC (delayed, Wk 24 - Wk 48)
bRTV + 2 NRTIs (Days 1 - Wk 24)
RPV/TDF/FTC (immediate, Day 1 - Wk 48)
SWITCHMRK: Cambio de LPV/RTV a RAL
en Pts con CV suprimida
Stratified by duration of LPV/RTV use
(≤ 1 yr vs > 1 yr), age, race, sex,
region, hepatitis B and C
HIV-infected patients with
viral suppression on
LPV/RTV-based ART
for ≥ 3 mos
(N = 702)
(SWITCHMRK 1: 348
SWITCHMRK 2: 354)
Wk 12 lipid
analysis
Wk 24 efficacy
analysis
Switch to Raltegravir 400 mg BID
+ other BL antiretroviral agents*
(SWITCHMRK 1: n = 174
SWITCHMRK 2: n = 176)
Continue Lopinavir/Ritonavir 200 mg/50 mg BID
+ other BL antiretroviral agents*
(SWITCHMRK 1: n = 174
SWITCHMRK 2: n = 178)
*All patients continued background regimen including ≥ 2 NRTIs.
Eron JJ, et al. Lancet. 2010;375:396-407.
SWITCHMRK: Principales conclusiones

RAL no cumplio con los criterios de no inferioridad vs continuar con
LPV/RTV a la 24s; ni a la finalización del estudio
SWITCHMRK1
Outcome
SWITCHMRK 2
RAL
(n = 174)
LPV/RTV
(n = 174)
RAL
(n = 176)
LPV/RTV
(n = 178)
 HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24, %
80.8
87.4
88.0
93.8
 Treatment difference, % (95% CI)
-6.6 (-14.4 to 1.2)
-5.8 (-12.2 to 0.2)
 HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24, %
86.1
89.3
 Treatment difference, % (95% CI)
-0.6 (-12.2 to 10.9)
All patients
Patients receiving LPV/RTV as first
regimen
Eron JJ, et al. Lancet. 2010;375:396-407.
86.7
94.5
-5.3 (-16.9 to 5.7)
SWITCHMRK: Principales conclusiones

Menor eficacia del RAL aparentemente mediado por un mayor fallo virológico
en aquellos pacientes con fallo previo.
SWITCHMRK1
Outcome
SWITCHMRK 2
RAL
(n = 174)
LPV/RTV
(n = 174)
RAL
(n = 176)
LPV/RTV
(n = 178)
 HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24, %
85.1
85.8
92.5
93.5
 Treatment difference, % (95% CI)
-0.7 (-9.9 to 8.6)
Patients without previous virologic failure
-1.0 (-8.5 to 6.3)
Patients with previous virologic failure
 HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24, %
 Treatment difference, % (95% CI)
Eron JJ, et al. Lancet. 2010;375:396-407.
72.3
89.7
-17.3 (-33.0 to -2.5)
79.7
93.8
-14.2 (-26.5 to -2.6)
NUKE-SPARING REGIMENS AS A MAIN SIMPLIFICATION
STRATEGY AND HIGH LEVEL OF TOXICITY RESOLUTION
AFTER ANTIRETROVIRAL SWITCH: THE SWITCHART STUDY
Objetivo: motivos de cambio y evolución tras switching.
Glasgow 2014
NUKE-SPARING REGIMENS AS A MAIN SIMPLIFICATION
STRATEGY AND HIGH LEVEL OF TOXICITY RESOLUTION
AFTER ANTIRETROVIRAL SWITCH: THE SWITCHART STUDY
Glasgow 2014
Long-term treatment strategy:
Initial then simplification?
Initial
Simplification
Regimen:
• Sufficiently potent
• Better tolerated
and convenient
VL
Regimen:
• More potent
• Less well tolerated
and convenient
Time
Biterapia
Múltiples estudios han ensayado el cambio de los análogos por un segundo
tercer fármaco
RAL
SPARTAN1 (n=94)
ATV
ATV/r+TVD (63%) vs ATV+RAL (74%)
RAL arm:
Mas mutaciones con II y peor
tolerabilidad. Estudio finalizado a las 24
semanas
RADAR2 (n=85)
DRV/r+TVD (83%) vs DRV/r+RAL (62%)
DRV
ACTG 52623 (n=112) W48
DRV/r + RAL (71%)
NEAT 001 4 (n=800) W96
MVC
ETR
A4001078 9 (n=121)
ATV/r + MVC (74%) vs
ATV/r +TVD (83%)
MODERN10 (n=804)
DRV/r+TVD vs DRV/r-MVC
Estudio finalizado prematuramente
DUET14 (n=117)
DRV/r+ETR (61%)
vs DRV/r (29%)
BIMARTHE 11 (n=25)
MARABI 12 (n=60)
DRV/r-MVC (78%)
INROADS15 (n=54)
DRV/r-ETR (89%)
DRV/r (82.6%) vs DRV/r+TVD (86,3%)
>fallos virológicos en >105 cop/mL
NAIVES
PROGRESS5 (n=206)
LPV
LPV/r+RAL (83% ) vs LPV/r+TVD (85%)
CCTG 5896 (n=51)
LPV/r-RAL vs Atripla
Demostró la no inferioridad
KITE7 (n=60)
LPV/r +RAL (92%) vs HAART (88%)
SECOND LINE 8 (n=558)
LPV/r+RAL (83% ) vs
LPV/r+2-3 ITIAN (82%)
VEMAN13 (n=38)
LPV/r + TVD (83%) vs
LPV/r+MVC (94%)
PRETRATADOS
1. Kozal MJ. HIV Clin Trials 2012;13;119-30. 2.PLoS One 2014 Aug 29;9(8):e106221. 3. AIDS 2011 Nov
13;25(17):2113-22 4.http://www.croiconference.org/sites/default/files/abstracts/84LB.pdf (Ultimo acceso:
Marzo/2015)
5. Reynes J.HIV Clin Trials 2011;12:255-67. 6. Bowman et al. IAS 2011. 7. Ofotokun et al AIDS Res Hum
Retroviruses 2012. 8. Boyd M, et al. AIDS 2014. Abstract TUAB0105LB. 9. Mills et al. JAIDS. 2013;62:164-70
10. Nozza et al. Clin Microbiol Infect 2014. 11. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012003501-10/ES (Último acceso: Marzo/2015) 12. Macías J, et al. HIV Med 2014;15:417-24 13. Clin Microbiol
Infect. 2014 Dec 11. pii: S1198-743X(14)00142-6 14. Katlama C et al. Antivir Ther 2010. 15. Ruane P et al.
EACS 2013.
Biterapia como tratamiento
VIH-1 ARN
<40 copias/ml
VIH-1 ARN
<50 copias/ml
LPV/r BID + 2 NUC (n=202)
100
LPV/r BID + FTC/TDF (n=105)
Estudios de biterapia seleccionados:
Resultados de EFICACIA por ITT a 48 semanas
VIH-1 ARN
<50 copias/ml
VIH-1 ARN
<50 copias/ml
VIH-1 ARN
<48 copias/ml
VIH-1 ARN
<50 copias/ml
90
0
PROGRESS
GARDEL
A4001078
ACTG 5262
RADAR
DRV/r QD + MVC (n=398)
10
DRV/r + TDF/FTC (n=393)
20
DRV/r + RAL BID (n=40)
30
DRV/r + TDF/FTC (n=43)
40
ATV/r + MVC (n=60)
50
ATV/r + TDF/FTC (n=61)
60
LPV/r BID + 3TC (n=214)
% de pacientes
70
LPV/r BID + RAL BID (n=101)
80
MODERN
Adaptado de: Portsmouth S, et al. AIDS. 2011, Italia, Roma. Presentación oral TUAB0103; Reynes J, et al. AIDS Res
Hum Retroviruses. 2013;29(2):256-65; Taiwo B, et al. CROI 2011 Presentation 551; Bedimo R, et al. IAS 2013 Póster
WEPE512; ViiV Healthcare; Termination letter to investigator (dated 9 Oct 2013).
PROGRESS: LPV/RTV + RAL vs
LPV/RTV + TDF/FTC in Tx-Naive Pts
Objetivo primario: eficacia a las 48 semanas
LPV/r + RAL fue no-inferior a LPV/r + TDF/FTC en pacientes naïve tras 48 semanas
101
Reynes J, et al. HIV Clin Trials 2011;12:255-67.
PROGRESS Study. Proporcion de pts que
respondieron a la 96s (FDA ITT TLOVR)
Reynes J, et al. HIV Clin Trials 2011;12:255-67.
GARDEL: Dual ART With LPV/RTV + 3TC
vs Triple ART With LPV/RTV + 2 NRTIs
Dual ART Noninferior to Triple ART at Wk 48
Δ 4.6

(95% CI: -2.2 to 11.8;
P = .171)

100
88.3 83.7
Dual ART (n = 214)
Triple ART (n = 202)
Patients (%)
80
60


40

20
n=0
189
169
Virologic
Success*
CD4+ cell count increase
4.7 5.9
10 12
0.9 4.9
10
2
Virologic
Nonresponse
D/C Due
to AE or
Death
6.1 5.4
13
11
D/C for
Other
Reasons
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm.
Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6.

+227 with dual ART vs
+217 with triple ART
Grade 2/3 AEs more frequent in
triple-ART arm (88 vs 65 events)
Hyperlipidemia more common in
dual-ART arm (23 vs 16 pts)
Lab abnormalities similar
VF in 22 pts, of whom 2 had
resistance (M184V)

Both on dual ART
SALT: diseño del estudio
Análisis planeado
previamente
S24
ATV/r +2 NUC(t)s
Infección crónica por VIH
Fase de transición: 4 semanas
S48
ATV/r +3TC
Seguimiento de 92 semanas (96 semanas
totales)
(TARc ≥ 1 año; CV<50 c/ml ≥6 meses)
Aleatorización 1:1 estratificada por
tercer fármaco y coinfección por VHC
Seguimiento de 96 semanas
ATV/r + 2 NUC(t)s optimizado
Objetivo principal: evaluar en la población según protocolo (pacientes aleatorizados sin grandes
violaciones de protocolo) la eficacia no inferior de la terapia de mantenimiento con ATV/r + 3TC
comparado con ATV/r + 2NUC(t) a las 48 semanas (margen de no inferioridad,–12%)
Pérez-Molina
S96
J et al. EACS 2013 Poster PE7/1; disponible en: http:// www.abstractstosubmit.com/eacs2013/eposter/ ( consultado en noviembre de 2013)
A 48 semanas en el estudio SALT ATV/r + 3TC demostró la no
inferioridad respecto a ATV/r + 2 ITIANs en pacientes que cambiaban
por toxicidad, simplificación o intolerancia desde terapia triple.
J.A. Perez-Molina, et al. IAS 2014.
NEAT-001/ANRS 143: DRV/RTV + RAL vs
DRV/RTV + TDF/FTC en Naive Pts

DRV/r+RAL fue no inferior a DRV/r+TDF/FTC.

Los pacientes con RAL con >100.000 cop/mL o <200 CD4+
al inicio del TAR tienen más fracasos virológicos.
Raffi et al. Lancet 2014
NEAT-001/ANRS 143
Key Laboratory Results to Week 96
Mean Changes in Fasting Lipids
at W96 from Baseline (mmol/L)
Proportion with Graded Toxicity
RAL (n = 401)
%
TDF/FTC (n = 404)
10
%
8
2
P<0.001
6.2
6
P= 0.02
P<0.001
P=0.49
P=0.7
1.5
5.0
0.9
4
1
3.0
0.5
2
0
1.0
Grade 3-4
CK Elevation
Grade 3-4
ALT Elevation
0.5
0.5
0.4
0.2
0
Total
Cholesterol
Raffi F, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 84LB.
LDL-c
0.3
0.1
HDL-c
0.2
0.0
Triglycerides
0.0
Total chol:
HDL-c Ratio
Avalado por las guías
J Casado et al.
DRV/r + ETV

Experiencia previa (seguridad/tolerabilidad)
1. Marshall et al. Glasgow 2010; 2. Bernardino et al. IAS 2011; 3. Portilla et al. Gesida 2011
DRV/r + ETV
DRV/r + ETV

INROADS
% pacientes CV<50 copias/ mL
100%
100%
90%
80%
89%
87%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Eficacia global
INROADS
Ruane et al. IAS 2013
Paciente naïve
Paciente pretratado
Eficacia de la Terapia Dual basada en Darunavir/ritonavir y
Etravirina en pacientes previamente tratados con TAR

Se realizó un análisis retrospectivo multicéntrico desde marzo 2009 a marzo 2013


3 hospitales españoles (H. Paz, Carlos III y H. Clínico de Madrid)
Tipo de paciente: (n:75)
A.
Controlados >6 meses o abandonos tratamiento
B.
Habían recibido DRV/r y ETV en biterapia:
–
DRV/r 800mg/100mg qd o DRV/r 600mg/100mg bid;
–
ETV 400mg qd o 200 mg bid
•
Media de seguimiento de 28 meses (IQR 5-52)
•
La mayoría recibieron DRV/r y ETV en un régimen QD (73.3%)
•
Las razones de cambio:

1ª: FV (36%)

2ª: Simplificación (33%)

3ª: Toxicidad (27%)
Resultados
• EFICACIA:
– PP: 94.3% y 89% tuvieron una carga viral < 50 copias a la
semana 24 y 48, respectivamente
– ITT: 67 (89.3%) tuvieron una VL indetectable en la semana 24 (95%
CI 83.1-95.5) y 57 (76%) en la semana 48 (95% CI 68.4-83.6).
Hubo 3 fracasos virológicos (todos < 1000 copias/mL) sin desarrollar nuevas
mutaciones de resistencias.
• Se encontraron mutaciones de resistencia previas a NNRTI en 39
pacientes [(28 K103N (37.3%), 6 Y181I/C (8%), 3 G190A (4%)] y 29
pacientes tuvieron ≥ 1 mutaciones primarias a IP.
• No hubo cambios significativos en CD4 ni en el perfil lipídico
Conclusión:
–
La combinación de DRV/r y RPV fue bien tolerada, con una
exposición de RPV (AUC0-24h) dentro de los valores del rango
observados en los estudios ECHO y THRIVE. De igual manera,
la exposición de DRV fue comparable con los datos históricos
en pacientes (ARTEMIS, ODIN). Los buenos datos de
respuesta virológica inicial, independientemente de la CV
basal y los datos de seguridad apoyan esfuerzos adicionales
para confirmar la efectividad de esta combinación
ahorradora de análogos
ACTG 5262
1. Taiwo et al. JAC 2013
Monoterapia
El estudio PIVOT analizó la pérdida de opciones terapéuticas a largo plazo con la
monoterapia
Endpoint: Loss of future options
n = 291
n = 296
Paton N, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 550LB.
En el estudio PIVOT se confirmó que la monoterapia con IP no suponía una
pérdida de opciones terapéuticas futuras
Paton N, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 550LB.
Pero si necesidad de reintensificar la terapia en un 32% de los pts
32% of patients
re-intensified
Paton N, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 550LB.
El estudio PROTEA nos enseño que el peor control viral se producía
especialmente en pacientes con un CD4 nadir < 200
Nadir CD4+ Count
< 200 cells/mm3
ITT: -8.7% (-1.8% to -15.5%)
94.9
86.1
80
60
40
20
n/N =
0
118/
137
DRV/RTV
129/
136
96.7
94.8
27/
41
29/
30
91/
96
DRV/RTV
DRV/RTV +
2 NRTIs
DRV/RTV
100
HIV-1 RNA < 50 c/mL (%)
HIV-1 RNA < 50 c/mL (%)
100
DRV/RTV +
2 NRTIs
Nadir CD4+ Count
≥ 200 cells/mm3
94.3
80
65.9
60
40
20
n/N =
0
100/
106
DRV/RTV +
2 NRTIs
• No difference in efficacy between treatment arms in “switch included” analysis
that classified pts with viral suppression at Wk 48 after reintensification or second
switch as virologic responders
Antinori A, et al. Glasgow HIV 2014. Abstract O423A.
Clarke A, et al. Glasgow HIV 2014. Abstract O423B.
Switching to Boosted PI Monotherapy
Regimen
Switch to
Clinical Trial
Lopinavir/ritonavir BID
monotherapy
OK pilot[1]
OK04[2-3]
ACA-ARGE-04-001[4]
Atazanavir/ritonavir
monotherapy
ACTG 5201[5]
ATARITMO[6]
OREY[7]
Boosted PI or NNRTI
+ 2 NRTIs
Darunavir/ritonavir QD
monotherapy
MONET[8]
Darunavir/ritonavir BID
+ 2 NRTIs
Darunavir/ritonavir BID
monotherapy
MONOI[9]
PI or NNRTI + 2 NRTIs
PI monotherapy
PIVOT[10]
Lopinavir/ritonavir BID
+ 2 NRTIs
Atazanavir/ritonavir
+ 2 NRTIs
Monotherapy with a boosted PI is not recommended in the DHHS guidelines[11]
1. Escobar I, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:490-494. 2. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr.
2005;40:280-287. 3. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47:74-78. 4. Cahn P, et al. PLoS One
2011;6:23726. 5. Wilkin TJ, et al. J Infect Dis. 2009;199:866-871. 6. Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21:1309-1315.
7. Pulido F, et al EAC 2009. Abstract PS4/6. 8. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 9. Katlama C, et al. AIDS.
2010;24:2365-2374. 10. Paton N, et al. CROI 2014. Abstract 550LB. 11. DHHS antiretroviral guidelines, May 2014.
Simplificación a monoterapia con DRV/r
Estudio
MONET[1]
Comparador
DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs (n = 129)
Resultados en
variable
primaria
86, 2% vs 87,8%; dif -1,6% ( -10,1 a +6,8)
Otros
resultados
•
•
•
•
•
•
57% vienen de IP
Coinfección VHC: 17 vs 9%
En triple, 53% TDF
Coinfección por VHC predictor de fracaso
Más blips en MT
Semana 144, por ITT, cambio=fallo: 69%; CV<50
copias: MT 69%; TT 75% (dif -5,9%; de -16,9 a
+5,1); si SE PERMITEN CAMBIOS: 84 vs 83,5%
(dif +0,5; de -8,7 a +9,7)3
Resistencia
• Resistencia genotípica (no fenotípica) en 1 pac
cada rama
MONOI[2]
DRV/RTV 600/100 mg BID + 2 NRTIs
(n = 113)
 ITT: 87,5 vs 92%; dif -4,5%; IC90:
de -11,2 a +2,1%
 PP: 94 vs 99%; dif: -4,9%; IC90: 9,1 a -0,8%
• 73/64% vienen de IP
• Coinfección, anecdótica
• 3 pacs fracasan en MT, los 3
resuprimidos añadiendo ITIN
• Adherencia y CV basal parecen
predecir éxito
• Más blips en MT
• No mutaciones nuevas
1. Arribas J, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 2. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374; 3. Arribas JR; HIV Medicine 2012;13:398-405.
Simplificacion a monoterapia. Cohortes en España
Hospital
Pacientes
Seguimiento
Resultados
Basurto1
 Simplificación a
monoterapia con LPV/r
 N=79
 Nadir CD4: 158/µl
 2 años
(mediana)
 88,6% SIN FV
 FV: 11,4% (9 pacientes, de ellos 4 por
abandono de tratamiento, con
reintroducción análogos
indetectabilidad
 Ahorro por pacientes y mes: 298,2
euros
Virgen de las
Nieves2
 Simplificación a MT con
LPV/r (n=75) ó DRV/r
(n=66)
 Nadir 209
 20 meses
(media)
 ITT (pérdida=fracaso): 81%
 Datos observados: 91,4%
 1 CV>50 copias por cada 13,5
pacientes/año des eguimiento
Hospital del
Mar3
 Simplificación a
monoterapia con DRV/r
(n=72) ó LPV/r (n=48)
 Nadir: 188 en DRV/r; 123
en LPV/r
 11 meses
 ITT <20 copias: 93,1% DRV/r;
77,1% LPV/r (p=0,01)
 <50 copias: DRV/r 95,8%; LPV/r
89,1% (p=ns)
 Si sólo se incluyen adherencia
correcta y <20 copias: 91,1% DRV/r y
84,1% LPV/r
1. Muñoz P; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012; #135. 2. Pasquau J; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012; #181 3. Molas
E; XVI Congreso SEIMC; Bilbao, 2012; #121.
Simplificacion a monoterapia. Cohortes en España
Hospital
Pacientes
Seguimiento
Resultados
Can Ruti1
 Simplificación a
monoterapia con LPV/r
(n=311) ó DRV/r
(n=262)
 Nadir CD4: 196/265/µl
 85/50 semanas
(mediana)




74,5% SIN FV a las 192 semanas
No diferencias por OT
LPV/r algo menos efectivo por IT (EA)
Resupresión con ITIN
Galicia2
 Simplificación a MT con
DRV/r (n=104)
 Nadir 202/µl
 7,4 meses
(media)
 Permanecen en DRV/r 94%
 Suspenden 6 (exitus 2 –neo-;
intolerancia 2, abandono 1, FV 1)
 Ahorro 4786€ paciente/año
4 hospitales
Madrid, Toledo3
 Simplificación a
monoterapia con DRV/r
(n=147)
 Nadir: 180/µl
 Datos a 48
semanas
 CV indetectable: ITT <20 copias:
92,6%; OT 81%
 Mejoría significativa en función renal
 Mejoría de colesterol total y de
cociente CT/HDL (4,46 vs 3,97)
 Mejoría en algunos parámetros
hepáticos
1. Santos JR; 11th Glasgow #304; Plos One 2012; 7:e37442. 2. Antela A, IV Congreso Gesida; 2012 #Po86 3. GómezDávila C; IV Congreso GESIDA 2012; #161
Zaragoza, 6 de marzo de 2013
Effectividad de la monoterapia con IP/r vs TAR
con IP/r + 2 ITIAN. Metaanálisis
Resistance mutations in protease gene at baseline are
not related to efficacy in patients with DRV/r
monotherapy
BASELINE DATA
(N=75 )
Age, years (median/SD)
51
10.7
Sex, men (N/%)
59
79
Former IDU (N/%)
14
19
MSM (N/%)
26
35
Heterosexual (N/%)
23
31
Other (N/%)
6
9
AIDS (N/%)
24
32
CD4 Nadir cell/µL
(median/IQR)
215
89–313
HCV co-infection (N/%)
10
13
Previous protease inhibitor
treatment (N/%)
64
85
NRTIs treatment time,
months (median/SD)
126
66
665
466–
680
Risk
facto
rs
CD4 baseline cell/µL
(median/ IQR)
Gómez-Berrocal A, Gutiérrez- Liarte A, Sáez Béjar C, de los Santos I, Sanz Sanz J. Hospital de La Princesa, Madrid, Spain. H I V e e
meeting,
Nice,
29–30
January
2015
Efficacy of DRV/r monotherapy is high in this cohort
According to this data, previous resistance mutations in protease
gene, (which do not affect darunavir) are not related to the
efficacy in patients treated with DRV/r monotherapy
This strategy could be safe, effective, and efficient when used in
selected patients, despite previous mutation in protease gene
not affecting darunavir
TLOVR: after a median
70 weeks of follow-up,
88% of patients remain
free of VF
Resumen

Cambio de TAR




Para la mayoría de los pacientes el comprimido único es una buena opción
terapéutica
Es necesario individualizar en TAR en cada paciente según sus características
En algunos casos será necesario usar pautas alternativas dependiendo del
paciente
Las estrategias más recientes de biterapia y monoterapia pueden ser muy
apropiadas para pacientes muy seleccionados. Para ello, es imprescindible:





Historia ARV previa
Conocimiento de resistencia previa o actual
Correcta adherencia al TAR
Aceptación por parte del paciente y conocimiento de los posibles EA
Interacciones con otros fármacos