Alquilación de compuestos nitrogenados por

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS NITROGENADOS POR
AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO CATALIZADA
POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO
Ana Martínez Asencio
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)
ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS
NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE
HIDRÓGENO CATALIZADA POR ACETATO DE
COBRE O DE PALADIO
Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante
presentada por la licenciada:
ANA MARTÍNEZ ASENCIO
Alicante, Diciembre de 2013
V.º B.º de los Directores
Fdo.: Miguel Yus Astiz
Catedrático de Química Orgánica
Fdo.: Diego José Ramón Dangla
Catedrático de Química Orgánica
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante
Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España
Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549
Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]
DIEGO A. ALONSO VELASCO, Director del Departamento de
Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,
CERTIFICA:
Que
la
presente
memoria titulada
“Alquilación de
compuestos
nitrogenados por autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre o
de paladio” presentada por la Licenciada Dña. Ana Martínez Asencio para aspirar
al grado de Doctor en Química, ha sido realizada en este departamento bajo la
dirección de los Doctores Miguel Yus Astiz y Diego José Ramón Dangla.
Alicante, Diciembre de 2013
Diego A. Alonso Velasco
A toda la gente importante en mi vida,
en especial, a mis padres.
PRÓLOGO
Prólogo
11
Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto
de las siguientes publicaciones:
“Copper(II) acetate-catalyzed one-pot conversion of aldehydes into
primary amides through a Beckmann-type rearrangement”. A. Martínez-Asencio,
M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron, 2012, 3948-3951.
“N-Alkylation of poor nucleophilic amines and derivatives with alcohols
bya hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II) acetate: scope and
mechanistic considerations”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón,
Tetrahedron, 2011, 3140-3149. Reconocido como uno de los 10 artículos más
citados de Tetrahedron.
“Palladium(II) acetate as catalyst for the N-alkylation of aromatic
amines, sulfonamides and related nitrogenated compounds with alcohols by a
hydrogen autotransfer process”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón,
Synthesis-Stuttgart , 2011, 3730-3740.
“N-Alkylation of poor nucleophilic amine and sulfonamide derivatives
with alcohols by a hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II)
acetate”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron Letters, 2010,
325-327. Reconocido como uno de los 25 artículos más citados de Tetrahedron y
reseñada en Synfacts, 2010, 343-343.

La investigación incluida en esta memoria ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e
Innovación (CTQ2011-24151) y por una beca de carácter predoctoral concedida por la
Universidad de Alicante.
RESUMEN
SUMMARY
RESUM
Resumen
15
En la presente memoria se describe el desarrollo y empleo de
metodologías para la síntesis de diferentes compuestos nitrogenados.
En el primer capítulo se llevaron a cabo reacciones catalizadas por
acetato de cobre(II). Se estudió la alquilación de aminas, carboxamidas,
fosfinamidas y sulfonamidas a través de un proceso de autotransferencia de
hidrógeno, empleando alcoholes como fuente del electrófilo. También se
desarrollaron metodologías para la síntesis de aminas secundarias, mediante la
reacción aza-Wittig indirecta, y para la síntesis de amidas primarias, a través de
un reordenamiento de tipo Beckmann a partir de aldehídos.
En el segundo capítulo se estudiaron reacciones catalizadas por acetato
de paladio(II). Se diseñó un protocolo de alquilación de aminas, tanto por un
proceso de autotransferencia de hidrógeno como a través de la reacción azaWittig indirecta, y se comprobó la selectividad de este protocolo para la
alquilación de carboxamidas y, especialmente, sulfonamidas.
16
Summary
The present work describes the development and use of different
methodologies for the synthesis of nitrogenous compounds.
In the first chapter, different reactions catalyzed by copper(II) acetate
were performed. The alkylation of amines, carboxamides, fosfinamides and
sulfonamides through a hydrogen autotransfer process, using alcohols as the
source of electrophile was studied. Also, the synthesis of secondary amines by a
indirect aza-Wittig reaction, and for the synthesis of primary amides, via a
Beckmann rearrangement from aldehydes, was accomplished by a copper(II)
acetate catalyzed process.
In the second chapter, similar reactions catalyzed by palladium(II)
acetate were studied. A protocol was designed for the alkylation of amines by
both a hydrogen autotransfer process or by through an indirect aza-Wittig
reaction. And the selectivity of the process for the alkylation of carboxamides
and especially sulfonamides was established.
Resum
17
En aquest treball es descriu el desenvolupament i l´ús de diferents
metodologies per a la síntesi de compostos nitrogenats.
En el primer capítol es va dur a terme el disseny de reaccions catalitzades
per acetat de coure(II). Es va estudiar l´alquilació d'amines, carboxamides,
fosfinamides i sulfonamides a través d'un procés de autotransferència d'hidrogen,
emprant alcohols com a reactius de partida. També es van desenvolupar
metodologies per a la síntesi d'amines secundàries, mitjançant la reacció azaWittig indirecta, i per a la síntesi de amides primàries, a través d'un reordenament
de Beckmann a partir d'aldehids.
En el segon capítol es van estudiar reaccions catalitzades per acetat de
pal·ladi(II). Es va dissenyar un protocol d´alquilació d'amines, tant per un procés
de autotransferència d'hidrogen, com a través de la reacció aza-Wittig indirecta. I
es va establir un mètode per autotransferència d'hidrogen, altament efectiu, per la
alquilació de carboxamides i, especialment, sulfonamides.
PREFACIO
Prefacio
21
En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante,
desde el año 2004, se viene desarrollando una nueva línea de investigación en el
campo de la formación de enlaces C-C y C-N a través de un proceso de
autotransferencia de hidrógeno, una estrategia sintética altamente eficiente y
respetuosa desde el punto de vista medioambiental.
La presente memoria está inspirada en esta aproximación sintética, y en
base a ello se justifica el diseño de protocolos simples y económicos para la
formación de enlaces C-N, con el fin de generar compuestos nitrogenados, cuyo
interés reside especialmente en su papel como reactivos de partida para la
producción de fármacos y compuestos bioactivos.
Lo que antecede puede justificar el orden expositivo que sigue:
I.
INTRODUCCIÓN
II.
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
CAPÍTULO I: “Reacciones catalizadas por acetato de cobre(II)”
CAPÍTULO II: “Reacciones catalizadas por acetato de
paladio(II)”
*
III.
PARTE EXPERIMENTAL
IV.
CONCLUSIONES
V.
BIOGRAFÍA*
VI.
ÍNDICE
A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han sido recogidas como notas
a pie de página de manera continua.
INTRODUCCIÓN
Introducción
25
1. Síntesis de compuestos nitrogenados
La síntesis de las moléculas orgánicas1 empleando metodologías que sean
eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental, es uno de
los retos más grandes que se le plantea hoy día a la Química Orgánica.2
Sintetizar moléculas que contengan átomos de nitrógeno, y en especial
grupos amino, es un objetivo de gran importancia debido al papel de este tipo de
compuestos como reactivos de partida en la industria farmacéutica y
agroquímica, así como a su participación en numerosos procesos biológicos. En
particular, las aminas secundarias presentan actividades fisiológicas muy
interesantes, por lo que son importantes farmacóforos en numerosos compuestos
biológicamente activos.3
Esta gran importancia ha hecho que existan numerosas aproximaciones a
su síntesis. En el Esquema 1 se presenta una breve clasificación de los principales
métodos para la formación de aminas secundarias. Sin embargo, estos métodos
son a menudo problemáticos debido a las duras condiciones de reacción,
rendimientos generalmente pobres y/o bajas selectividades, como se comentará
brevemente.
1
2
3
a) S. L. Schreiber, Science, 2000, 287, 1964-1969; b) D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2003,
1, 3687-3870; c) M. D. Burke, S. L. Screiber, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 46-58; d) P.
Arya, R. Joseph, Z. Gan, B. Rakic, Chem. Biol., 2005, 12,163-180; e) S. Fergus, A. Bender, D.
R. Spring, Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 304-309; f) K. Itami, J.-I. Yoshida, Chem. Eur. J.,
2006, 12, 3966-3974.
a) J. O. Metzger, M. Eissen, C. R. Chim., 2004, 7, 569-581; b) J. F. Jenck, F. Agterberg, M. J.
Droescher, Green Chem., 2004, 6, 544-556; c) G. Parthasarathy, R. Hart, E. Jamro, Ed.: L.
Miner, Clean Technol. Environ. Policy, 2005, 7, 219-229.
R. N. Salvatore, C. H. Yoon, K. W. Jung, Tetrahedron, 2001, 57, 7785-7811.
26
Introducción
Esquema 1
El método más clásico, para la síntesis de N-alquilaminas, es la reacción
de aminas con haluros de alquilo.4 Sin embargo, empleando este método es muy
difícil controlar la selectividad de la reacción, obteniéndose productos de
polialquilación, debido al aumento de la nucleofilia y de la basicidad de la amina
después de la primera alquilación. También, hay que señalar que los haluros de
alquilo son generalmente tóxicos por lo que no es muy recomendable su uso de
forma generalizada.3 Otros procesos, como las adiciones tanto nucleófilas,3 como
radicalarias3 o reductivas,5 pueden ser utilizados, alcanzando también buenos
rendimientos, pero presentan a su vez problemas similares y un espectro de
sustratos de partida aún mucho más limitado. Además, del problema extra que
supone trabajar con iminas que son generalmente muy inestables.
4
5
M. B. Smith, J. March, En Advanced Organic Chemistry; Ed.: Wiley, New York, 2001; 5ª edn.,
pp 499-510.
a) W. S. Emerson, En Organic Reactions; Ed.: E. Adams, Wiley-Interscience, New York,
1948, pp 175-255. b) G. W. Gribble, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 395-404.
Introducción
27
El problema de quimioselectividad, que se presenta en la síntesis de
aminas, se ha resuelto empleando reactivos electrofílicos que, al contrario de los
haluros de alquilo, originan productos menos reactivos que la amina de partida.
Estos electrófilos alternativos a los haluros de alquilo suelen ser haluros de acilo,
aldehídos, esteres y cetonas. Las amidas no son tan nucleofílicas y la reacción de
N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad. Sin embargo, la amida
obtenida en el proceso anterior tiene que ser reducida con reactivos como
hidruros de aluminio o borohidruros. En el caso de emplear borohidruros se suele
requerir la presencia de aditivos, tales como ácidos de Lewis o Brønsted. Todo lo
anterior hace que esta aproximación de síntesis tampoco sea muy deseada.
Tras la crisis del petróleo, la sociedad tomó conciencia del límite de los
recursos planetarios. Pero es en las últimas décadas, cuando ha surgido la presión
real por desarrollar métodos sostenibles desde el punto de vista medioambiental,
minimizando el número de residuos, el uso de disolventes, evitando el uso de
productos nocivos, etc. Para evaluar el impacto medioambiental de una reacción
existen diferentes parámetros, con sus correspondientes ecuaciones.6 Uno de
estos parámetros es la llamada eficiencia atómica (E. A.), que da una rápida idea
del porcentaje de materia inicial que se incorpora en el producto final, así como
de la cantidad de residuos que se deben reciclar (Ecuación 1).
Ecuación 1
Según esta ecuación, la presencia de grupos salientes de gran peso
molecular, el uso de reactivos en cantidades estequiométricas que solo transfieren
6
a) R. A. Sheldon Green Chem., 2007, 9, 1273-1283; b) R. A. Sheldon Chem. Commun., 2008,
3352-3365.
28
Introducción
una pequeña porción de átomos al producto final, la necesidad de emplear
catalizadores de gran peso molecular o en gran porcentaje, etc., hace que la
eficiencia atómica disminuya. Cabe señalar que la eficiencia atómica de las
metodologías para la producción de aminas secundarias, anteriormente
comentadas, es muy baja.
Por esto, en los últimos años, el interés en este campo se ha centrado en
llevar a cabo dichas reacciones de forma catalítica, destacando entre otros
métodos, las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por paladio y cobre,7 las
hidroaminometilaciones8 y, en especial, las hidroaminaciones.9 Sin embargo,
estos métodos también presentan ciertos problemas. Así, por ejemplo, la
hidroaminación de alquinos y olefinas muestra una aplicabilidad limitada, debido
al bajo carácter electrofílico del reactivo nitrogenado y la existencia, o posible
síntesis, de la olefina correspondiente. Por ejemplo, no es posible realizar el
proceso de metilación, bencilación, etc., con este protocolo de reacción ya que no
existe la olefina requerida. Además, la regioselectividad de la adición a la olefina
no siempre es buena, o no es la adecuada.
Respecto a las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por metales
cabe destacar que la forma más común para sintetizar arilaminas por este método
es empleando como nucleófilo amoniaco o hidróxido de amonio, bajo
7
8
9
a) S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholz, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 23-39; b)
J. F. Hartwig, Synlett, 2006, 1283-1294; c) O. Navarro, N. Marion, J. Mei, S. P. Nolan, Chem.
Eur. J., 2006, 12, 5142-5148. d) Y. Aubin, C. Fischmeister, C. M. Thomas, J.-L. Renaud,
Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 4130-4145.
a) D. Crozet, M. Urrutigoity, P. Kalck, Chem. Cat. Chem., 2011, 3, 1102-1118.; b) M. Ahmed,
A. B. Seayad, R. Jackstell, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10311-10318; c) L.
Routaboul, C. Buch, H. Klein, R. Jackstell, M. Beller, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7401-7405;
d) K.-S. Muller, F. Koc, S. Ricken, P. Eilbracht, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 826-835.
a) J. Seayad, A. Tillack, C. G. Hartung, M. Beller, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 795-813; b) J.
F. Hartwig, Pure Appl. Chem., 2004, 76, 507-516; c) K. C. Hultzsch, D. V. Gribkov, J. F.
Hampel, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4441-4452; d) T. M. Müller, K. C. Hultzsch, M.
Yus, F. Foubelo, M. Tada, Chem. Rev., 2008, 108, 3795-3892.
Introducción
29
condiciones de alta temperatura y presión. Debido a su gran abundancia y bajo
coste, el amoníaco ha sido considerado como uno de los productos químicos
básicos más interesantes, y por lo tanto, sería muy conveniente utilizarlo para
sintetizar aminas. Sin embargo, el uso directo de amoniaco en estas reacciones es
complicado por varias cuestiones. En primer lugar, por la generación de especies
catalíticamente inactivas por desplazamiento de los ligandos auxiliares del centro
metálico, y en segundo por la falta de control de la reacción bajo condiciones
básicas, debido a la competencia entre el producto de arilado más reactivo y el
amoníaco restante, lo que resulta en la formación de cantidades considerables de
diaril y triaril aminas. Además, aunque los complejos de paladio han demostrado
ser efectivos en la producción de aminas secundarias y terciarias, el número de
catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo primarios son
escasos. Los esfuerzos para obviar estas limitaciones se han centrado en el uso de
equivalentes sintéticos del amoniaco, incluyendo iminas, amidas y también alil-,
bencil-, o silil-aminas. A pesar de todo, el uso de estos reactivos incrementa el
coste del proceso, aumenta el número de residuos y, además, requiere una etapa
de escisión adicional para liberar la arilamina primaria.
La hidrometilaminación es una estrategia interesante desde el
punto de vista de la eficiencia atómica. Los mayores inconvenientes observados
son debidos a las diversas reacciones secundarias que pueden ocurrir con los
productos intermedios. De hecho, bajo las condiciones de reacción, alcanos y
alcoholes pueden ser obtenidos después de la hidrogenación del alqueno de
partida y del aldehído producido. Además, los aldehídos también pueden
conducir a productos de condensación aldólica, que pueden reaccionar con la
amina para dar subproductos no deseados.
30
Introducción
Un protocolo que ha despertado mucho interés, en este ámbito, es el
proceso de autotransferencia de hidrógeno (Esquema 2),10 mediante el cual un
reactivo típicamente nucleófilo, como es un alcohol, que presenta características
como su fácil manipulación, bajo precio y, generalmente, inocuidad, puede ser
transformado en un aldehído altamente electrófilo. Este aldehído puede ahora
reaccionar con diferentes nucleófilos, en este caso con aminas, para generar las
correspondientes iminas, cuya reducción genera la amina alquilada esperada, y
agua como único residuo. El hecho de que el único subproducto sea agua hace
que la eficiencia atómica de la reacción sea de las más altas posibles. Además, al
ser el subproducto totalmente inocuo, resulta ser una estrategia adecuada desde el
punto de vista medioambiental.
Esquema 2
Desde el punto de vista de la eficiencia atómica, solo la hidroaminación
es competitiva con esta metodología, pero la autotransferencia de hidrógeno
presenta ciertas ventajas, como son la simplicidad del protocolo, la general
disponibilidad de los reactivos de partida y la gran variedad de catalizadores que
permiten llevar a cabo este proceso.
10 a) G. Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2358-2364; b) M. H. S.
A. Hamid, P. A. Slatford, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1555-1575 c) G.
Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Rev., 2010, 110, 1611-1641.
Introducción
31
2. La autotransferencia de hidrógeno
El proceso de autotransferencia de hidrógeno,11 también llamado
préstamo de hidrógeno12 o sistema de autoabastecimiento de hidrógenos
activos,13 se puede considerar una reacción de tipo dominó14 que puede seguir
dos caminos ligeramente distintos.
Uno de ellos se denomina activación del producto intermedio (Esquema
3), y comienza con la activación de un primer reactivo, R1-H, mediante la
abstracción de hidrógeno por parte del catalizador. El reactivo generado, R1,
presenta las cualidades que le permiten reaccionar con el compuesto R2 de forma
espontánea, dando lugar a un producto intermedio estable, P, que actúa como
aceptor de hidrógeno regenerando el catalizador y obteniéndose el producto final,
P-H.
Esquema 3
11 R. Martínez, G. J. Brand, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3683-3686.
12 M. G. Edwards, J. M. J: Williams, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 4740-4743.
13 F. Hoshino, H. Kimura, K. Matsutani, Chem. Abstr., 1980, 92, 41325c; Ger. Offen. Patent
DE2907869, 1979.
14 a) L. F. Tietze, U. Beifuss, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1993, 32 (2), 131-163; b) L. F. Tietze,
Chem. Rev., 1996, 96, 115-136; c) L. F. Tietze, A. Modi, Med. Res. Rev., 2000, 20, 304-322; d)
H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 1619-1665; e) H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 2143213; f) F. Liéby-Muller, C. Simon, T. Constantieux, J. Rodriguez, QSAR Comb. Sci., 2006, 25,
432-438.
32
Introducción
La segunda variante del proceso se denomina de activación del reactivo15
(Esquema 4). Es muy similar a la primera y comienza también con la abstracción
de hidrógeno de uno de los reactivos, R1-H, por parte del catalizador, pero en este
caso el otro reactivo, R2, necesita ser activado por el intermedio Cat-H, dando
lugar a la especie Cat-R2-H que reacciona con R1, para dar lugar al producto final
(P-H) y regenerar el catalizador.
Esquema 4
La química de los alcoholes esta generalmente dominada por la
nucleofilia del oxígeno, aunque existen algunos ejemplos en los que la adición
de un ácido, tanto de Brønsted como de Lewis, genera especies electrofílicas
catiónicas, pero tanto los alcoholes de partida, como los nucleófilos que se
pueden utilizar en estas reacciones están muy limitados. Gracias a la estrategia
de la autotransferencia de hidrógeno los alcoholes pueden utilizarse para una
gama más amplia de reacciones, que solo está disponible para compuestos
carbonílicos. En particular, los aldehídos y cetonas son generalmente buenos
electrófilos, que se pueden someter a una serie de transformaciones, incluyendo
la adición de nucleófilos duros para formar enlaces C-C (RMgX, RLi, etc),
formación de alquenos (reacción de Wittig, condensación aldólica, etc) y la
15 a) J. F. Bower, E. Skucas, R. L. Patman, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1513415135; b) I. S. Kim, M. J. Krische, Org. Lett., 2008, 10, 513-515; c) I. S. Kim, M.-Y. Ngai, M.
J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6340-6341; d) F. Shibahara, M. J. Krische, Chem.
Lett., 2008, 37, 1102-1106; e) F. Shibahara, J. F. Bower, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc.,
2008, 130, 14120-14122.
Introducción
33
formación de iminas. Los compuestos de carbonilo también pueden actuar como
C-nucleófilos a través de sus enoles o enolatos, mientras que estas vías de
reacción no están disponibles a partir de alcoholes.
La alquilación de aminas usando alcoholes, con pérdida de agua, es un
proceso termodinámicamente favorecido, donde la pérdida de un enlace
carbono-oxígeno para formar un enlace carbono-nitrógeno se compensa con la
ganancia de un enlace oxígeno-hidrógeno a partir de un enlace nitrógenohidrógeno.16 De hecho, la viabilidad de esta reacción ya se demostró en 1901,
cuando se llevó a cabo la alquilación de anilina usando diferentes alcóxidos de
sodio.17
Hay que señalar que la aminación directa de alcoholes también se puede
producir a través de una proceso de sustitución nucleofílica del grupo hidroxilo
por aminas, en la que la etapa de deshidratación esta favorecida por la presencia
de un ácido de Lewis o por la formación de un complejo con metales de
transición. Sin embargo, la metodología de la autotransferencia de hidrógeno
sucede a través de la deshidrogenación del grupo hidróxilo catalizada por
metales, lo que permite llevar a cabo el proceso a temperaturas más bajas,
además de ampliar el abanico de posibles sustratos.
La transferencia de hidrógeno catalizada por un metal fue observada por
primera vez por Knoevenagel,18 pero su aplicación en Síntesis Orgánica sólo fue
significativa a partir de los años 30, con la introducción de la reacción de
Meerwein-Ponndorf-Verley19 y, más tarde, con la oxidación de Oppenauer,20
16
17
18
19
J. Pašek, P. Kondelik, P. Richter, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1972, 11, 333-337
J. U. Nef, Liebigs Ann. Chem., 1901, 318, 137-230
E. Knoevenagel, B. Bergdolt, Chem. Ber., 1903, 36, 2857-2860.
a) C. F. Graauw, J. A. Peters, H. van Bekkum, J. Huskens, Synthesis, 1994, 10, 1007-1017; b) J.
S. Cha, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 1032-1053.
34
Introducción
ambas catalizadas por alcóxidos de aluminio. Desde entonces, otros muchos
metales han sido ampliamente estudiados, en particular los de los últimos grupos
de los metales de transición, para su aplicación en la reducción por transferencia
de hidrógeno21 y sus variantes asimétricas.22
Estos metales de transición, con gran capacidad de transferir hidrógeno,
son los que más se han utilizado como catalizadores en las reacciones
autotransferencia de hidrógeno, tanto en procesos de C-alquilación,10 como en los
relativos a la N-alquilación.10 Hasta la fecha, desde la aparición de los
catalizadores homogéneos introducidos por los grupos de Grigg23 y Watanabe,24
han aparecido un gran número de catalizadores basados en sistemas derivados de
distintos metales de transición, como manganeso,25 rutenio,26 paladio,27 iridio28 o
platino,29 que han llevado a cabo esta transformación en fase homogénea, y en
algunos casos en heterogénea.
20 M. J. Fuchter, En Name Reactions for Functional Group Transformations; Eds.: J. Li, J. Jack,
E. J. Corey, Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2007, pp 265-273.
21 a) G. Zassinovich, G. Mestroni, S. Gladiali, Chem. Rev., 1992, 92, 1051-1069 b) S. Burling, M.
K. Whittlesey, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 591-594.
22 a) M. J. Palmer, M. Wills, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 2045-2061; b) S. Gladiali, E.
Alberico, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 226-236; c) J. -E. Bäckvall, J. Organomet. Chem., 2002,
652, 105-111; d) J. S. M. Samec, J. -E. Bäckvall, P. G: Andersson, P. Brandt, Chem. Soc. Rev.,
2006, 35, 237-248.
23 R. Grigg, T. R. B. Mitchel, S. Sutthivaiyakit, N. Tongpenyai, J Chem. Soc. Chem. Commun.,
1981, 611-612.
24 Y. Watanabe, Y. Tsuji, Y. Ohsugi, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2667-2670.
25 X. Yu, C. Liu, L. Jiang, Q. Xu, Org. Lett., 2011, 13, 6184-6187.
26 a) J. He, J. W. Kim, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 9888-9891;
b) H. Li, X. Wang, F. Huang, G. Lu, J. Jiang, Z.-X. Wang, Organometallics, 2011, 30, 52335247; c) F. E. Fernández, M. C. Puerta, P. Valerga, Organometallics, 2012, 31, 6868-6879.
27 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.
28 a) P. Fristrup, M. Tursky, R. Madsen, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2569-2577; b) A.
Bartoszewicz, R. Marcos, S. Sahoo, A. K. Inge, X. Zou, B. Martín-Matute, Chem. Eur. J.,
2012, 18, 14510-14519; c) H.-Y. Kuo, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, S.-T. Liu, Organometallics,
2012, 31, 7248-7255.
29 W. He, L. Wang, C. Sun, K. Wu, S. He, J. Chen, P. Wu, Z. Yu, Chem. Eur. J., 2011, 17, 1330813317.
Introducción
35
Obviamente, el uso de estos metales como catalizadores está limitado
debido a su precio elevado y a la necesidad de emplear ligandos estabilizadores
de los mismos.30 En este sentido, algunos catalizadores de cobre, mucho más
económicos, han demostrado ser bastante eficientes en la N-alquilación de
aminas en procesos heterogéneos
2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación
Los catalizadores de cobre han recibido mucha atención, tanto a nivel
académico, como industrial, por su disponibilidad, precio, actividad, eficiencia,
baja toxicidad y el amplio rango de reacciones que son capaces de catalizar. 31
Hay que señalar que cuando se empezó esta investigación no existían ejemplos
de complejos de cobre en fase homogénea que catalizasen el proceso de Nalquilación, aunque si había diferentes ejemplos de sistemas heterogéneos que
mostraban cierta actividad.
El cobre metálico y sus óxidos han sido utilizados como catalizadores en
fase heterogénea para la preparación de pirazina, a través de la autotransferencia
de hidrógeno, a partir del 2-aminoetanol en un reactor de flujo continuo. Sin
embargo, el rendimiento obtenido fue muy bajo, incluso a temperaturas de 300
ºC. Además, a las pocas horas de reacción, probablemente debido a su reducción,
el cobre perdía su actividad.32
Para evitar este problema se han introducido otros sistemas de cobre,
como por ejemplo el catalizador llamado cromita de cobre-bario (CuCr2O4BaCr2O4), que aumentaba la capacidad de adsorber y almacenar hidrógeno,
30 a) D. Hollman, A. Tillack, D. Michalik, R. Jackstell, M. Beller, Chem. Asian J., 2007, 2, 403410; b) K. -i. Fujita, Y. Enoki, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2008, 64, 1943-1954; c) B. Blank,
M. Madalska, R. Kempe, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 749-758; d) A. Tillack, D. Hollmann,
D. Michalik, M. Beller, Tetrahedron. Lett., 2006, 47, 8881-8885.
31 a) A. E. Wendlandt, A. M. Suess, S. S. Stahl, Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 11062-11087;
b) Evano, N. Blanchard, M. Toumi, Chem. Rev., 2008, 108, 3054–3131.
32 J. G. Aston, T. E. Peterson, J. Holowchak, J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 153-154.
36
Introducción
debido a que la asociación entre cobre y el cromo aumentaba la superficie
metálica y el número de sitios ácidos activos.33 Utilizando este catalizador,
diferentes aminas alifáticas pudieron ser convertidas en sus correspondientes
aminas secundarias o terciarias con rendimientos modestos, tal y como aparece
en el Esquema 5.34
Esquema 5
Un protocolo similar (Esquema 6) pudo ser utilizado en la
transalquilación de trietilamina con alcoholes primarios, como octanol y
dodecanol. La reacción ha de ser llevada a cabo a alta presión de hidrógeno y no
tiene lugar a temperaturas inferiores a 250 ºC. 35
Esquema 6
Aunque el mecanismo del proceso no está claro, la reacción podría
empezar con la deshidrogenación de la trietilamina para formar el derivado
imínico correspondiente, que daría lugar a la liberación de dietilamina, a través
de un proceso de hidrólisis, la subsecuente reacción de autotransferencia de
hidrógeno daría lugar al producto de monotransalquilación. Tras otra
33 W. A. Laizer, H. R. Arnold, E. C. Horning, En Organic Synthesys, Collective Volume 2; Ed.:
John Wiley & Sons: New York, 1943, vol 2, pp 142-145.
34 E. J. Schwoegler, J. Edward, H. Adkins, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3499-3502.
35 H. J. Schneider , H. Adkins, S. M. MeElvain, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4287-4290.
Introducción
37
deshidrogenación del anterior producto, seguida de la misma secuencia de
reacción se forma la amina doblemente transalquilada. Este proceso fue utilizado
en la síntesis de diferentes surfactantes, a partir de trietilamina y alcoholes de
cadena larga, comercialmente asequibles, obteniéndose buenos rendimientos
(74-89 %) a 19 atmosferas de hidrógeno y entre 250 y 300 ºC.36
Por último, el catalizador cromita de cobre-bario fue utilizado en la
síntesis de anilina y ciclohexanamina a partir de una mezcla 9:1 del
correspondiente alcohol y su cetona con amoniaco en presencia de hidrógeno a
240-250 ºC con rendimientos del 85 y 88 %, respectivamente.37
Otros catalizadores soportados de cromo y cobre también han sido
utilizados en procesos tándem, como la reducción de dodecanonitrilo en metanol
y su posterior doble metilación para dar N,N-dimetildodecilamina.38 La reacción
empleando cobre soportado en alúmina consiguió únicamente el producto de la
reducción inicial (78 % de dodecilamina) y el uso de cromo en alúmina dio lugar
a una mezcla de productos, siendo la tridodecilamina el producto mayoritario
con un 32 %. Cuando se utilizó una mezcla de cromo y cobre se obtuvo el
producto deseado con un rendimiento del 77 %. La actividad del catalizador es
muy sensible a la presencia de otras moléculas. Por ejemplo, la formación de
agua parece inhibir el catalizador, por lo que la presencia de hidrógeno fue
necesaria para reducir la adsorción de agua y evitar la formación de otros
productos. La presencia de amoniaco y aminas reduce el número de sitios activos
del catalizador, debido a varios factores como a la formación de nitruro de cobre,
la adsorción irreversible de aminas o a la deposición de compuestos carbonados
y nitrogenados. La mezcla 4:5 de cobre y cromo resultó ser la mejor. La
36 K. Takehara, S. Okajima, T. Agawa, S. Komori, J. Am. Oil Chem. Soc., 1971, 48, 748-751.
37 J. Becker, J. P. M. Niederer, M. Keller, W. F. Hölderich, Appl. Catal. A-Gen., 2000, 197, 229238.
38 J. Barrault, N. Essayem, C. Guimon, Appl. Catal. A-Gen., 1993, 102, 151-165.
38
Introducción
asociación de estos metales aumentó el área superficial, la capacidad de
almacenar hidrógeno activo y la acidez.
Los catalizadores soportados de cobre y cromo fueron efectivos y
altamente selectivos en la síntesis de aminas alifáticas de cadena larga, las cuales
han sido ampliamente utilizadas en muchos campos, como por ejemplo como
inhibidores de corrosión y aditivos textiles (Esquema 7). Este proceso se llevó a
cabo en un reactor continuo de lecho fijo, con el catalizador formado por CuO
(25%), Cr2O3 (1%), Na2O (0.1%), SiO2 (70%) y agua (4%), consiguiendo
rendimientos prácticamente cuantitativos.39 Los parámetros óptimos dependieron
del aparato utilizado. En sistemas en continuo la temperatura ideal fue de 300 ºC
y la relación amina alcohol varió desde 1 a 1.5.40
Esquema 7
Uno de los factores más importantes estudiados en este proceso fue el
efecto de la presión de hidrógeno. Al llevar a cabo el proceso de forma continua
en ausencia de hidrógeno se observó un importante descenso en la actividad y
selectividad en poco tiempo. Mientras que al realizar el proceso por lotes, esto
no ocurría ya que el hidrógeno activo se genera en la deshidrogenación del
alcohol. Los primeros estudios se decantaron por la adsorción irreversible del
producto resultante de la dimerización del alcohol como motivo principal de la
de la desactivación, junto a la formación de grandes agregados de cobre por
sinterización.41 Pero estudios cinéticos más exhaustivos demostraron que la
39 A. Baiker, W. Richarz, Tetrahedron Lett., 1977, 1937-1938.
40 A. Baiker, W. Richarz, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1977, 16, 261-266.
41 A. Baiker, W. Richarz, Helv. Chim. Acta., 1978, 61, 1169-1174.
Introducción
39
desactivación era debida a la formación de una masa superficial de nitruro de
cobre, que podría formarse por reacción del cobre con el amoniaco y otros
productos originados por la desproporción de la amina inicial (a 197º C o
temperaturas
superiores).
Esta
desproporción,
a
pesar
de
estar
termodinámicamente favorecida, puede ser parcialmente inhibida por la alta
presión parcial de hidrógeno.42,43 La adsorción del aldehído formado también
inhibía la reacción. Estos estudios además mostraron que la deshidrogenación
del alcohol y la hidrogenación de la imina intermedia eran los pasos con un
mayor peso cinético. La deshidrogenación del alcohol determinaba la velocidad
de conversión global, y la velocidad del proceso de hidrogenación, junto con la
tasa de desproporción de las aminas, determinaba la selectividad.
Siguiendo un proceso similar, el CuO soportado sobre γ-Al2O3 también
pudo ser utilizado en la alquilación de N,N-dimetilfenilalquilaminas (Esquema
8).44 Un catalizador similar, derivado del óxido de cobre soportado sobre γAl2O3, fue utilizado en la síntesis de distintos (dimetil)aminoalcoholes, a partir
de dimetilamina y el correspondiente diol alifático.45
Esquema 8
42 A. Baiker, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1981, 20, 615-618.
43 a) A. Baiker, W. Richarz, Stud. Surf. Sci. Catal., 1981, 7 , 1428-1429. b) A. Baiker, W. Caprez,
W. L. Holstein, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1983, 22, 217-225.
44 A. Baiker, W. Richarz, Synth. Commun., 1978, 8, 27-32.
45 J. Runeberg, A. Baiker, J. Kijenski, Appl. Catal., 1985, 17, 309-319.
40
Introducción
La síntesis de aminas cíclicas, muchas de las cuales son intermedios muy
importantes en la síntesis de fármacos, detergentes y aditivos, ha sido realizada a
partir del aminoalcohol correspondiente en un proceso catalizado por cobre
soportado en γ-Al2O3 ó MgO (Esquema 9).46
Esquema 9
En todos los casos, al utilizar el óxido de cobre (II) soportado en γ-Al2O3
se obtuvo el producto esperado con buenos rendimientos y alta selectividad. Al
utilizar metanol como disolvente los rendimientos fueron mayores, pero se
obtuvo la N-metil amina cíclica correspondiente, debido al proceso de
autotransferencia de hidrógeno con metanol. Hay que señalar que la cantidad de
subproducto aumentó cuando se utilizó el óxido de magnesio como soporte,
obteniéndose los mismos resultados al emplear nitrógeno o hidrógeno como
atmósfera de la reacción. Sin embargo, en ausencia de hidrógeno se observó la
desactivación del catalizador rápidamente.
La metilación de la n-butilamina en atmósfera de hidrógeno a 185º C
pudo llevarse a cabo empleando CuO-ZnO-γ-Al2O3.47 Este estudio evidenció la
relación entre la actividad catalítica del catalizador reducido y su contenido en
cobre iónico. Los resultados obtenidos confirmaron que la etapa determinante de
46 a) W. Hammerschmidt, A. Baiker, A. Wokaun, W. Fluhr, Appl. Catal., 1986, 20, 305-312; b) J.
Kijenski, P. J. Niedzielski, A. Baiker, Appl. Catal., 1989, 53, 107-115.
47 S. Göbölös, M. Hegedüs, I. Kolosova, M. Maciejewski, J. L. Margitfalvi, Appl. Catal., 1988,
169, 201-206.
Introducción
41
la velocidad de reacción, en este caso, era la deshidrogenación del alcohol en los
sitos activos del cobre iónico del catalizador.
Un catalizador preparado por la coprecipitación de Na2CO3, Cu(NO3)2,
Zn(NO3)2 y Al(NO3)2, tras su calcinación, fue empleado en la alquilación de
dietilamina con distintos alcoholes (Esquema 10). La reacción fue llevada a cabo
en un autoclave de acero inoxidable y una relación 5:1 de alcohol:amina. Los
resultados de la monoalquilación selectiva fueron bastante menores en el caso
del metanol que en el resto, lo que sugiere que la deshidrogenación del metanol
es la etapa determinante de la velocidad del proceso. El uso del ZnO-Al2O3 como
catalizador no produjo el producto deseado, lo que mostró que la actividad se
debía a la presencia de cobre. Además, el efecto sinérgico entre las diferentes
especies de cobre y zinc fue vislumbrado al observar que la actividad de CuOZnO-Al2O3 era mucho mayor que la de CuO-Al2O3.48
Esquema 10
Las aminas alifáticas de cadena larga son intermedios industriales
importantes, como ya habíamos señalado, por eso distintos catalizadores han
sido probados en su preparación. Una apuesta de investigación desarrolló
catalizadores coloidales con cierto contenido en cobre, níquel y bario añadidos
en forma de sales de ácidos carboxílicos.13 El estearato de cobre presentaba una
actividad catalítica en la alquilación de dimetilamina con dodecanol mucho
48 T. Yamakawa, I. Tsuchiya, D. Mitsuzuka, T. Ogawa, Catal.Commun., 2004, 5, 291-295.
42
Introducción
mayor que el acetilacetonato de cobre e incluso mayor que CuO-CuCr2O4.49 La
mezcla equimolecular de estearatos de cobre y níquel mostró una actividad
mayor que el estearato de cobre solo. Sin embargo, el estearato de níquel solo no
presentó actividad. La relación cobre/níquel influyó mucho en los resultados,
siendo la relación óptima entre 5:1 y 8:1. Bajo estas condiciones, se observaron
pequeñas piezas de metal en el medio de reacción. Al estudiar el papel del ácido
esteárico se encontró que era un componente imprescindible del catalizador,
previniendo la sinterización del cobre y la coagulación de las nanopartículas de
níquel y cobre. El ácido esteárico tuvo que añadirse como sal de un metal
alcalino o alcalinotérreo, ya que de esta manera se evitaba la reducción en las
condiciones de reacción. Como segundo componente, se encontró que el
estearato de níquel mostraba mayor actividad que los derivados de metales de
Mn, Fe, Co ó Zn. La adición de metales alcalinos o alcalinotérreos estabilizó el
catalizador, siendo el estearato de bario el que daba mejor actividad y
selectividad, consiguiendo un rendimiento de hasta el 96 % al utilizar una
mezcla Cu/Ni/Ba 5:1:1. El rendimiento aumentó hasta el 99 % al incluir calcio
en la mezcla catalítica inicial Cu/Ni/Ba/Ca, 5:1:1:1.50 La incorporación de calcio
al núcleo de Cu-Ni resultó en la formación de aleaciones del tipo CaNi5, y sus
hidruros, siempre en estado coloidal, que incrementaban la actividad en la
hidrogenólisis y prevenían la transalquilación de la amina.51
La generación de pequeñas cantidades de CO, por la descarboxilación
del dodecanal, era una reacción paralela de este proceso que desactivaba el
catalizador de Cu-Ni.52 Esta reacción era un serio problema, cuando el
49 H. Abe, Y. Yocota, K. Okabe, Appl. Catal., 1989, 52, 171-179.
50 H. Kimura, H. Taniguchi, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 287, 191-196.
51 H. Kimura, K. Matsutani, S. -i. Tsutsumi, S. Nomura, K. Ishikawa, Y. Hattori, M. Itahashi, H.
Hoshino, Catal. Lett., 2005, 99, 119-131.
52 H. Kimura, K. Ishikawa, K. Nishino, S. Nomura, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 286, 120-127.
Introducción
43
suministro de amina era insuficiente durante la activación catalítica, por lo que
se añadió óxido de trifenilfosfina, cuya presencia evitaba dicho proceso.
A pesar de que el catalizador era un sistema coloidal, no podía ser
recuperado por filtración simple debido al pequeño tamaño de las partículas,
pero si se pudo conseguir por destilación,53 siendo reutilizado hasta 4 veces, con
una pequeña disminución de su actividad. Esta pérdida de actividad era mucho
mayor si el catalizador no contenía estearato de bario debido a la coagulación de
Cu-Ni. La actividad catalítica del catalizador Cu-Ni-Ba coloidal en comparación
con la de CuO-NiO-SiO2 resultó ser 7 veces mayor, y era más selectivo que el
catalizador de níquel Raney.54
53 H. Kimura, S. –i. Tsutsum, K. Tsukada, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 292, 281-286.
54 H. Kimura, Y. Yokota, Y. Sawamoto, Catal. Lett., 2005, 99, 133-140.
CAPÍTULO I
Reacciones catalizadas por sales de
cobre
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
47
1. N-Alquilación de aminas
1.1. Optimización de la reacción estándar
En nuestra búsqueda de los catalizadores más simples, baratos y
eficientes para los procesos de autotransferencia de hidrógeno, se optó por
comenzar este proyecto diseñando un protocolo lo más simple y económico
posible para la alquilación de aminas aromáticas. Para ello, en primer lugar se
estudió la reacción con anilina (1a) y alcohol bencílico (2a).
Para la elección del catalizador (Tabla 1), se llevó a cabo esta reacción
empleando una mezcla equimolecular de ambos reactivos en dioxano a 130 ºC,
en presencia de un equivalente de una base fuerte y una cantidad
subestequiométrica (10 mol%) de distintas sales metálicas, (Tabla 1, entradas 18), encontrando que las sales de cobre, cobalto, rutenio y paladio eran efectivas
como catalizadores del proceso.
Al repetir la reacción con estas cuatro sales se observó que la reducción
de la cantidad de catalizador producía un ligero descenso en los rendimientos de
la reacción (Tabla 1, entradas 9-12), especialmente en el caso de la sal de
cobalto. Sin embargo, la sal de cobre continuaba dando rendimientos
cuantitativos. Aunque los derivados de rutenio y paladio mostraban una actividad
inicial muy interesante, al ofrecer el cobre un resultado mejor, y especialmente
por ser el catalizador más económico, la sal de cobre fue elegida como
catalizador inicial del proceso.
48
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Tabla 1 Elección del catalizador
a
Ent.
Catalizador (mol%)
Rto (%)
1
Al(iOPr)3 (10)
30
2
VCl2 (10)
5
3
Fe(acac)3 (10)
<5
4
CoCl2 (10)
>99
5
NiCl2 (10)
<5
6
Cu(OAc)2 (10)
92 a
7
RuCl2(DMSO)4 (10)
85
8
Pd(OAc)2 (10)
80
9
CoCl2 (1)
30
10
Cu(OAc)2 (1)
>99
11
RuCl2(DMSO)4 (1)
82
12
Pd(OAc)2 (1)
80
1 Día de reacción.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
49
A continuación se pasó a estudiar el efecto del contraión de la sal de
cobre (Tabla 2), encontrándose que el acetato de cobre(II) era el que ofrecía los
mejores resultados, con otras sales mostrando una actividad moderada.
Tabla 2 Optimización del contraión del catalizador
a
Ent.
Catalizador
Rto (%)
1
CuCl2
40
2
CuCl
50
3
CuI
60a
4
Cu(TfO)2
60
5
Cu(OAc)2
>99
4 Días de reacción.
Posteriormente se optimizaron otras variables de la reacción. Así, la
utilización de bases fuertes, como el hidróxido o el terc-butóxido de potasio,
alcanzaron rendimientos satisfactorios. Sin embargo, las sales menos básicas,
como el carbonato de potasio, o cantidades subestequiométricas de base
disminuyeron el rendimiento (Tabla 3, entradas 1-5).
Otros parámetros, como el uso de otros disolventes (Tabla 3, entradas 6 y
7) o distintas temperaturas (Tabla 2, entradas 8 y 9) no produjeron un incremento
del rendimiento. El aumento de la cantidad de alcohol (hasta 4 equivalentes) tan
50
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
solo mejoró el tiempo de reacción, disminuyéndolo a un día. De modo que las
condiciones seleccionadas fueron las mostradas en la entrada 1 de la Tabla 3.
Tabla 3 Optimización de las condiciones de reacción
Ent.
Disolvente
T (ºC)
Base (mol%)
Rto (%)
1
Dioxano
130
tBuOK (100)
>99
2
Dioxano
130
tBuOK (100)
>99 a,b
3
Dioxano
130
KOH (100)
95
4
Dioxano
130
K2CO3 (100)
15
5
Dioxano
130
tBuOK (10)
40c
6
PhMe
130
tBuOK (100)
84
7
DMSO
130
tBuOK (100)
15
8
Dioxano
170
tBuOK (100)
95b
9
Dioxano
90
tBuOK (100)
48
a
4 Equivalentes de 2a.
1 Día de reacción.
c
Se obtuvo N-bencilidenanilina (42%).
b
1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas
Una vez determinadas las condiciones de reacción óptimas se pasó a
estudiar el rango de aplicabilidad de la reacción empleando alcoholes bencílicos
con distintos sustituyentes (Tabla 4, entradas 1-4). Se obtuvieron buenos
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
51
resultados en todos los casos, independientemente del carácter electrón atrayente
o electrón donor de los sustituyentes, incluso en el caso del sistema
polisustituido (Tabla 4, entrada 3).
Tabla 4 N-Alquilación de aminas aromáticas
Ent.
Ar
R
3
Rto (%)
1
Ph
Ph
3a
>99
2
Ph
4-MeOC6H5
3b
85
3
Ph
3,4-(OCH2O)C6H3 3c
90
4
Ph
4-ClC6H5
3d
60a
5
Ph
2-furilo
3e
55
6
Ph
Me(CH2)5
3f
7
7
Ph
(CH2)5CH
3g
40
8
4-MeOC6H5
Ph
3h
99
9
2-MeOC6H5
Ph
3i
90b
10
3-ClC6H5
Ph
3j
99
a
Se obtuvo el compuesto 3a (30%)
5 Días de reacción.
b
Sin embargo, debe destacarse que en el caso del alcohol 4clorobencílico, a pesar de que la conversión fue buena, el rendimiento del
producto 3d fue menor de lo esperado debido a un proceso paralelo de
52
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
deshalogenación aromática, obteniéndose como subproducto el compuesto 3a
con un rendimiento del 30%.
Al emplear el alcohol 2-furilmetanol como electrófilo el rendimiento fue
bastante menor, ya que es un compuesto sensible a las condiciones de pH
extremas (Tabla 4, entrada 5). Desafortunadamente, hay que señalar que los
rendimientos obtenidos al emplear alcoholes alifáticos fueron incluso menores
(Tabla 4, entradas 6 y 7).
La naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo de anilina
tampoco modificó los excelentes resultados obtenidos para el ejemplo del
alcohol bencílico (Tabla 4, entradas 8-10). En este caso, es destacable que el
posible impedimento estérico causado por los sustituyentes en la posición dos
solo aumentó el tiempo de reacción (Tabla 4, entrada 9). Hay que señalar que el
proceso de deshalogenación aromática no fue observado al utilizar la 3cloroanilina (Tabla 4, entrada 10), contrariamente a lo que se había observado
para el caso del alcohol bencílico clorado.
La reacción también pudo llevarse a cabo empleando diferentes aminas
heteroaromáticas (Tabla 5). Cuando se utilizaron sistemas electrónicamente
pobres, como 2-aminopiridina, se obtuvieron rendimientos prácticamente
cuantitativos independientemente del alcohol bencílico utilizado (Tabla 5,
entradas 1-5), permitiendo incluso tiempos de reacción más cortos. El proceso de
deshalogenación anteriormente descrito tuvo un menor impacto en el
rendimiento del compuesto 3n (Tabla 5, entrada 4), que en el caso encontrado
para la alquilación de anilina con el alcohol 4-clorobencílico. Con estos sustratos
también se mejoró el rendimiento de la reacción al emplear alcoholes alifáticos,
como es el caso del 1-heptanol, pese a que el tiempo de reacción debió ser
prolongado hasta 6 días (Tabla 5, entrada 6).
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
53
La posición relativa del átomo de nitrógeno en el anillo, o la existencia
de más átomos de nitrógeno en el mismo, no tuvo influencia práctica en los
resultados obtenidos (Tabla 5, entradas 7-10).
Tabla 5 N-Alquilación de aminas heteroaromáticas
Ent.
Ar
R
1
2-piridilo
Ph
3k
>99a
2
2-piridilo
4-MeOC6H5
3l
>99a
3
2-piridilo
4-MeC6H5
3m
>99
4
2-piridilo
4-ClC6H5
3n
90ª,b
5
2-piridilo
2-MeOC6H5
3o
>99
6
2-piridilo
Me(CH2)5
3p
69c
7
4-piridilo
Ph
3q
>99
8
4-piridilo
3,4-(OCH2O)C6H3
3r
>99
9
2-pirimidilo
Ph
3s
>99
10
2-pirimidilo
3,4-(OCH2O)C6H3
3t
95
a
1 Día de reacción.
Se obtuvo el compuesto 3k (8%).
c
6 Días de reacción
b
Prod. Rto (%)
54
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Por el contrario, la reacción con aminas heteroaromáticas ricas en
densidad electrónica o aminas altamente nucleófilas, como terc-butilamina, no
tuvo lugar ni tras 6 días de reacción.
Al estudiar el proceso de alquilación de aminas secundarias se encontró
que la reacción empleando N-metilanilina no condujo a la formación de ningún
producto, mostrando la selectividad del proceso, que por lo tanto permite llevar a
cabo la alquilación de aminas primarias en presencia de secundarias.
Por el contrario, este método de alquilación sí pudo ser aplicado a
alcoholes secundarios como electrófilos, eso sí, aumentando la cantidad de
equivalentes de base (Tabla 6). Sin embargo, los resultados no fueron tan
satisfactorios como en el caso de utilizar alcoholes primarios. El tiempo de
reacción se prolongó hasta cuatro días y, aún así, los rendimientos fueron
significantemente menores.
Tabla 6 Alquilación empleando alcoholes secundarios
Ent.
R1
R2
Prod.
Rto (%)
1
Me
Me(CH2)5
5a
25
2
Me
Ph
5b
40
Bajo estas condiciones de reacción también fue posible la alquilación de
piridil-2-amina utilizando dioles como agentes di-electrofílicos (Tabla 7). La
optimización de las condiciones mostró que los rendimientos mejoraban al
aumentar el exceso de 2-aminopiridina, siendo la cantidad óptima de un 390
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
55
mol%, ya que al emplear una cantidad menor se obtenía una mezcla de
productos dialquilados tipo 7 y monoalquilados tipo 8. Sin embargo, solo se
consiguieron rendimientos realmente altos en el caso del alcohol 3hidroximetilbencílico (6b).
Tabla 7 N-Alquilación empleando dioles
a
Ent.
6
1k (mol%)
Rto 7 (%)
Rto 8 (%)
1
6a
130
-
25a
2
6a
260
-
30a
3
6a
390
-
50a
4
6b
130
50
20
5
6b
260
90
-
6
6b
390
99
-
7
6c
130
35
5
8
6c
260
40
-
9
8c
390
55
-
El producto obtenido fue la 2-(piridin-2-il)isoindolina.
56
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Hay que destacar, que cuando se empleó el alcohol 1,2-fenilendimetanol
(6a), fue el único ejemplo del estudio recogido en la presente memoria en el que
se obtuvo una amina doblemente alquilada. Este hecho, probablemente, es
debido a que la formación intramolecular de un anillo de cinco eslabones está
altamente favorecida (Tabla 7, entradas 1-3). Estos compuestos tienen especial
interés porque pueden ser usados como agentes quelantes de metales55 y para el
reconocimiento de moléculas por enlaces de hidrógeno.56 Hay que señalar que
estas moléculas han sido aceptadas para su posterior estudio in-vitro en el
programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.
A continuación se utilizaron diaminas57 como fuente de nucleófilo
(Tabla 8).
Tabla 8 Síntesis de diaminas alquiladas
Ent.
2a (mol%)
tBuOK (mol%)
Rto (%)
1
130
100
45
2
260
200
60
3
520
400
88
55 a) S. S. Tandon, S. K. Mandal, L. K. Thompson, R. C. Hynes, Inorg. Chem., 1992, 31, 22152222; b) Z.-P. Deng, S. Gao, L. -H. Huo, H. Zhao, Acta Crystallogr., Sect. E. Struct. Rep.
Online, 2007, E63, m2834 [Sm2834/1-Sm2834/9].
56 a) S. Goswami, K. Ghosh, R. Mukherjee, Tetrahedron, 2001, 57, 4987-4993; b) T. Ema, K.
Hamada, Y. Sugita, Y. Nagata, T. Sakai, A. Ohnishi, J. Org. Chem., 2010, 75, 4492-4500.
57 B. Blank, S. Michlik, R. Kempe, Chem. Eur. J., 2009, 15, 3790-3799.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
57
En este caso también se obtuvieron buenos resultados, y como en el caso
anterior fue necesaria la adición de un exceso de uno de los reactivos, en este
caso concreto del alcohol, así como de la base para alcanzar los resultados
deseados. La importancia de estos compuestos radica en su posible utilización en
distintos procesos de autoensamblaje.58
2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados
Una vez quedó demostrada la actividad catalítica del acetato de cobre(II)
en los procesos de N-alquilación de aminas, se llevó a cabo un proceso similar
con otros derivados nitrogenados menos nucleofílicos.
El primer ensayo se llevó a cabo usando carboxamidas como nucleófilos.
Existen ejemplos en la bibliografía de la alquilación de carboxamidas a través de
un proceso de autotransferencia de hidrógeno, empleando complejos de rutenio e
iridio como catalizadores, que ofrecen resultados moderados.59
Bajo las condiciones mostradas en este estudio, la reacción empleando
acetamida no condujo a ningún producto, recuperándose la amida inicial en
cantidades prácticamente cuantitativas. Este resultado pudo ser debido a la
presencia de protones ácidos en la posición α del grupo carbonilo, por lo que se
optó por realizar el estudio con benzamida (Tabla 9). En el caso de benzamida
(11a), los mejores resultados se obtuvieron a 150 ºC en tolueno como disolvente
58 J.-W. Park, J.-H. Park, C.-H. Jun, J. Org. Chem., 2008, 73, 5598-5601.
59 a) E. E. Reid, Am. Chem. J., 1911, 45, 38-47. b) Y. Watanabe, T. Ohta, Y. Tsuji, Bull.
Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 2647-2651. c) G. Jenner, J. Mol. Catal., 1989, 55, 241246. d) K.-i Fujita, A. Komatsubara, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2009, 65, 36243628. e) A. J. A. Watson, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, J. Org. Chem., 2011, 76,
2328-2331.
58
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
(Tabla 9, entrada 2). Bajo estas condiciones, distintos alcoholes pudieron ser
utilizados como electrófilos dando rendimientos muy modestos en todos los
casos ensayados (Tabla 9, entradas 10 y 11).
Tabla 9 Alquilación de carboxamidas.
Ent.
Ar
Base (100 mol%)
Disolvente
1
Ph
tBuOK
-
13a
40
2
Ph
tBuOK
PhMe
13a
85
3
Ph
tBuOK
Dioxano
13a
40
4
Ph
tBuOKa
PhMe
13a
80
5
Ph
tBuOKb
PhMe
13a
25
6
Ph
K2CO3
PhMe
13a
60
7
Ph
NaAcO
PhMe
13a
35
8
Pha
tBuOK
PhMe
13a
45
9
Phc
tBuOK
PhMe
13a
25
10
1-Naftilo
tBuOK
PhMe
13b
40
11
3,4-(OCH2O)C6H3
tBuOK
PhMe
13c
55
a
50 mol%.
150 mol%.
c
200 mol%.
b
Prod. Rto (%)
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
59
Cuando se pasó a estudiar la N-alquilación de fosfinamidas (Esquema
11).60 Se probaron, sin éxito, numerosas condiciones y tan sólo pudo aislarse el
correspondiente producto alquilado al llevar a cabo la reacción sin disolvente,
obteniendo una gran cantidad de subproductos, entre ellos las aminas
provenientes de la hidrólisis del producto final 15.
Esquema 11
Con el objetivo de aumentar estos rendimientos se repitió la reacción
llevando a cabo la hidrólisis directa del crudo de reacción con ácido clorhídrico
en metanol,61 lo que dio lugar a la amina correspondiente, pero sin mejorar
considerablemente el rendimiento inicial.
Dado los malos resultados obtenidos con las amidas anteriores se pasó a
estudiar la alquilación de sulfonamidas, ya que son compuestos difícilmente
hidrolizables y que presentan un carácter electrofílico menor que las amidas
60 G. W. Lamb, A. J. A. Watson, K. E. Jolley, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, Tetrahedron
Lett., 2009, 50, 3374-3377.
61 P. G. Andersson, D. Guijarro, D. Tanner, D., J. Org. Chem., 1997, 62, 7364-7375.
60
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
anteriormente testadas en el proceso de alquilación.62 Además, estos productos
son de cierto interés como ligandos para distintos catalizadores metálicos.63
Para el caso de la alquilación de sulfonamidas usando alcoholes como
fuente de electrófilos sí se lograron rendimientos satisfactorios. Se encontró que
las mejores condiciones eran las mismas que en el caso de las carboxamidas,
usando un equivalente de una base fuerte en tolueno (Tabla 10, entrada 2).64 Pese
a que los rendimientos al utilizar una base débil sin disolvente también fueron
buenos (Tabla 10, entrada 5), la baja reproducibilidad de los resultados en estas
condiciones hizo que las mismas fueran descartadas. Al emplear una base aún
más fuerte, como n-butil-litio, el rendimiento mejoró, pero no sustancialmente, y
como su uso suponía una pérdida en la simplicidad del protocolo, también se
descartó.
62 a) M. H. Hamid, C. L. Allen, G. W. Lamb, A. C. Maxwell, H. C. Maytum, A. J. A. Watson, J.
M. J. Williams, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1766-1774. b) F. Shi, M. K. Tse, S. Zhou, M.-M.
Pohl, J. Radnik, S. Hübner, K. Jähnisch, A. Brückner, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131,
1775-1779. c) X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2048-2051. d)
M. Zhu, K.-i. Fujita, R.Yamaguchi, Org. Lett., 2010, 12, 1336-1339.
63 a) V. J. Forrat, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3341-3344; b) V. J.
Forrat, O. Prieto, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Eur. J., 2006, 12, 4431-4445; c) Forrat, V. J.;
Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 2054-2058; d) V. J. Forrat, D. J.
Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 400-405; e) R. Martínez, L. Zoli, P. G.
Cozzi, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 2600-2607; f) V. J. Forrat, D.
J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 65-67.
64 Durante la realización de este estudio apareció un protocolo similar de alquilación de
sulfonamidas usando Cu(OAc)2: a) F. Shi, M. K. Tse, X. Cui, D. Gördes, D. Michaalik, K.
Thurow, Y. Deng, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5912-5915. b) X. Cui, F. Shi, M.
K. Tse, D. Gördes, K. Thurow, M. Beller, Y. Deng, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2949-2958.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
61
Tabla 10 Optimización de la N-Alquilación de sulfonamidas
a
Ent.
Base (100 mol%)
Disolvente
Rto (%)
1
tBuOK
Dioxano
40
2
tBuOK
PhMe
92
3
K2CO3
PhMe
71
4
nBuLi
PhMe
95
5
K2CO3
-
85
6
K2CO3a
-
50
7
AcONa
-
65
8
AcONaa
-
50
10 mol%.
Las condiciones mostradas en la entrada 2 de la Tabla 10 fueron
aplicadas en la N-alquilación de otras sulfonamidas con diferentes alcoholes
(Tabla 11), obteniendo buenos rendimientos en todos los casos.
62
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Tabla 11 Ejemplos de alquilación de sulfonamidas
Ent.
R1
R2
Prod.
Rto (%)
1
4-MeC6H4
Ph
17a
92
2
4-MeC6H4
4-MeOC6H5
17b
85
3
4-MeC6H4
3,4-(OCH2O)C6H3
17c
>99
4
4-MeC6H4
3-ClC6H5
17d
>99
5
4-MeC6H4
1-Naftil
17e
94
6
4-MeC6H4
(CH2)5CH
17f
84
7
4-MeOC6H4
Ph
17g
78
8
4-MeOC6H4
3,4-(OCH2O)C6H3
17h
89
9
Me
Ph
17i
93
La naturaleza de los sustituyentes en el anillo del alcohol bencílico no
tuvo ninguna influencia en el resultado del proceso (Tabla 11, entradas 2-5). Hay
que señalar que fue posible utilizar, como electrófilos, alcoholes alifáticos con
buenos resultados (Tabla 11, entrada 6). Incluso el uso de sulfonamidas alifáticas
también produjo rendimientos satisfactorios (Tabla 11, entrada 9).
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
63
Algunos de estos productos 17 fueron desprotegidos, utilizando un
protocolo reductivo,65 para dar lugar a las correspondientes aminas primarias con
excelentes rendimientos (Esquema 12).66 Este proceso se inicia con la
desprotonación de la sulfonamida seguida por la ruptura del enlace N-S a través
de una litiación reductora catalizada por naftaleno que, tras la hidrólisis, da lugar
a la amina primaria. El proceso global, N-alquilación de la sulfonamida y
desprotección reductiva, es una alternativa interesante a la monoalquilación
directa del amoniaco, que es un proceso difícil, empleando la autotransferencia
de hidrógeno como estrategia.67
Esquema 12
65 a) D. J. Ramón, M. Yus, Eur. J. Org. Chem., 2000, 225-237; b) I. Gómez, E. Alonso, D. J.
Ramón, M. Yus, Tetrahedron 2000, 56, 4043-4052; c) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez,
Tetrahedron 2002, 58, 5163-5172; d) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez, J. Organomet. Chem.
2002, 663, 21-31; e) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez Tetrahedron 2003, 59, 3219-3225; f) M.
Yus, D. J. Ramón, O. Prieto, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2745-2748.
66 E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron 1997, 42, 14355-14368.
67 a) J. T. Richardson, W.-C Lu, J. Chem., 1976, 42, 275-281; b) H. Hamada, Y. Kuwahara, T.
Sato, K. Wakabayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 55-60; c) B. Ohtani, H. Osaki, S. –i.
Nishimoto, T. Kagiya, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2019-2022; d) R. Yamaguchi, S. Kawagoe,
C. Asai, K.-i. Fujita, Org. Lett., 2008, 10, 181-184; e) C. Gunanathan, D. Milstein, Angew.
Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8661-8664; f) K. Yamaguchi, J. He, T Oishi, N. Mizuno, Chem. Eur.
J., 2010, 16, 7199-7207; g) S. Imm, S. Bähn, L. Neubert, H. Neumann, M. Beller, Angew.
Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8126-8129; h) D. Pingen, C. Müller, D. Vogt, Angew. Chem. Int. Ed.,
2010, 49, 8130-8133; i) R. Kawahara, K. -i. Fujita, R. Yamamguchi, J. Am. Chem. Soc., 2010,
132, 15108-15111.
64
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
3. Estudio del mecanismo de la reacción
El mecanismo general propuesto para todas las reacciones llevadas a
cabo en este trabajo es la autotransferencia de hidrógeno por activación del
producto intermedio (Esquema 13). En todos los casos, el proceso comienza con
la activación del alcohol, mediante una abstracción de hidrógeno por parte del
catalizador. El aldehído generado, presenta las cualidades electrofílicas que le
permiten reaccionar con el derivado nitrogenado correspondiente de forma
espontánea, dando lugar a un derivado imínico intermedio, que actúa como
aceptor de hidrógeno, regenerando el catalizador y obteniéndose el producto
final.
Cat
H2NR3
OH
R1
R2
NR3
O
R1
R2
H2O
R1
R2
H
R1
NR3
R2
Cat H
Esquema 13
Durante las distintas síntesis de todos los productos, llevadas a cabo en
este estudio, se tomaron sucesivas muestras del crudo de reacción hasta encontrar
el tiempo de reacción final. En muchas de estas muestras se pudo detectar, por
espectrometría de masas, la presencia del aldehído y la imina correspondientes,
lo que era una prueba indirecta que podía confirmar el mecanismo propuesto y
apuntaba a la etapa de hidrogenación como la determinante de la velocidad del
proceso. Los excelentes resultados encontrados al usar aminas electrónicamente
pobres (Tabla 5) también podrían soportar este hecho, ya que estos buenos
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
65
resultados podrían ser consecuencia de que el doble enlace imínico es, en este
caso, más reactivo, más electrofílico y más fácilmente reducible.
Otro
aspecto
a
considerar
en
este
mecanismo
general
de
autotransferencia de hidrógeno, era que el aldehído intermedio podía permanecer
quelado al átomo de cobre, teniendo lugar la formación de la imina sobre su
esfera de coordinación o, alternativamente, podía disociarse para que la reacción
con la amina tuviese lugar fuera de la esfera de coordinación del centro metálico.
Para elucidar este hecho se llevó a cabo el experimento cruzado representado en
el Esquema 14. La aparición de deuterio en ambos productos confirmó que el
aldehído se descoordinaba del centro metálico para formar la imina en el seno de
la disolución y que esta luego volvía a la esfera de coordinación del cobre para
ser reducida, ya que los átomos de deuterio abstraídos del alcohol bencílico
habían sido incorporados indistintamente al grupo metileno de ambos productos
(Figura 1).
Esquema 14
66
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Figura 1 13C-RMN compuesto 3l´.
Otra explicación para esta incorporación de deuterio en ambos productos
podía ser debida a la reversibilidad del proceso de hidrogenación de la imina, y
para discernir esta posibilidad se efectuó el experimento representado en el
Esquema 15. Tras 3 días de reacción no se observó la incorporación de átomos de
deuterio en la amina 3l, recuperándose el material de partida intacto (>99%), lo
que implica que la etapa de hidrogenación era irreversible.
Esquema 15
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
67
El verdadero papel de la base tampoco estaba muy claro, pero de los
experimentos recogidos en la Tabla 12 podría deducirse que favorece la
deshidrogenación del alcohol. En la bibliografía, bajo otras condiciones, este
paso ha sido señalado como el determinante de la velocidad de la reacción, por lo
que, aunque en nuestro protocolo no sea así, también debería ser un paso con una
energía de activación elevada.
Al realizar la reacción estándar en ausencia de base no se detectaron ni el
producto final esperado 3a, ni la imina intermedia 20 (Tabla 12, entrada 1). Sin
embargo, hay que puntualizar que cuando se añadió únicamente benzaldehído,
bajo las mismas condiciones, se obtuvo la imina 20 correspondiente con un
rendimiento prácticamente cuantitativo (Tabla 12, entrada 2), como era de
esperar al no haber ninguna fuente de hidrogenación para este intermedio. Todo
esto parece indicar que el papel más importante de la base tiene lugar en el
proceso de deshidrogenación del alcohol de partida para formar el aldehído.
Cuando se llevó a cabo la reacción de anilina con una mezcla
equimolecular de benzaldehído y alcohol 4-metoxibencílico en ausencia de base
(Tabla 12, entrada 3) solo se detectó la imina 20. No obstante, al añadir una
cantidad subestequiométrica de base, y sobre todo, al añadir una cantidad
estequiométrica (Tabla 12, entradas 4 y 5), se detectaron solo las aminas
alquiladas esperadas, 3a y 3b, como mezclas prácticamente 1:1. Estos
experimentos muestran que la base podría estar asociada al proceso de
deshidrogenación y formación del hidruro de cobre, probablemente a través de la
desprotonación del alcohol para formar el correspondiente alcoholato, que entra a
formar parte de la esfera de coordinación del átomo de cobre más fácilmente que
el alcohol de partida.
68
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Tabla 12 Estudio del papel de la base
Ent. 19a (mol%)
R (mol%)
tBuOK (mol%)
Rto 3 (%)
Rto 20 (%)
1
0
Ph (130)
0
0
<5
2
130
-
0
0
99a
3
60
4-MeOC6H5(60)
0
0
15
4
60
4-MeOC6H5(60)
60
3a (20) + 3b (10)
0
5
60
4-MeOC6H5(60)
130
3a (49) + 3b (49)
0
ª Reacción realizada sin Cu(OAc)2.
Para comprobar que este mecanismo era similar en el caso de los otros
derivados menos nucleofílicos se llevaron a cabo experimentos similares en la
alquilación de sulfonamidas. En el caso del experimento con el alcohol deuterado
(Esquema 16), se volvió a observar la incorporación de deuterio en ambos
productos. Experimentos similares han sido llevados por otros grupos de
investigación64 llegando a conclusiones similares.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
69
Esquema 16
Para realizar el estudio sobre el papel de la base se realizaron los
experimentos recogidos en la Tabla 13. Como en el caso anterior, la reacción
entre el alcohol bencílico y la sulfonamida no condujo a ningún producto en
ausencia de base (Tabla 13, entrada 1). A diferencia del caso anterior, la
formación de la bencilidensulfonamida 21 a partir del benzaldehído en ausencia
de base tuvo un rendimiento muy bajo, probablemente por el carácter menos
nucleofílico de la amida. Por otra parte, cuando la reacción se llevó a cabo
usando una cantidad equimolecular de benzaldehído y alcohol bencílico, en
ausencia de la base (Tabla 13, entrada 2), la conversión de la sulfonamida fue
buena, obteniéndose el compuesto 17a con un rendimiento del 55% después de 5
días, aumentando la cantidad de producto hidrogenado con el tiempo hasta un
75% a los nueve días. Este hecho podría explicarse teniendo presente que el
disolvente puede actuar como fuente de hidrógeno para la formación del hidruro
de cobre,68 o también a que la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley tiene lugar
68 a) C. S. Cho, B. T. Kim, T. -J. Kim, S.C. Shim,. J. Org. Chem., 2001, 66, 9020-9022; b) C. S.
Cho, B. T. Kim, T. -J. Kim, S.C. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 7987-7989.
70
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
entre el alcohol 2a y la bencilidensulfonamida 21. Todo esto indica que existen,
al menos, dos ciclos catalíticos actuando en el medio de reacción. Uno de los
ciclos se llevaría a cabo en ausencia de aldehído y necesitaría la presencia de
base. El segundo ciclo catalítico sería posible solo cuando hay aldehído en el
medio. Cabe señalar que la reacción de sulfonamida 16a con benzaldehído y el
alcohol de bencílico en presencia de tBuOK (Tabla 13, entrada 5) condujo a la
amida alquilada 17a con buen rendimiento. Sin embargo, en ausencia de la sal de
cobre, sólo la bencilidensulfonamida 21 fue detectada.
Tabla 13 Estudio del papel de la base
Ent.
19a (mol%)
2a (mol%)
tBuOK (mol%)
Rto 17a (%)
Rto 21(%)
1
0
130
0
0
0
2
130
0
0
0
20a
3
60
60
0
55b
40
4
60
60
60
45
0
5
60
60
130
90
0
6
60
60
130
0
85a
ª Reacción llevada a cabo en ausencia de cobre.
b
Al cabo de cuatro días más el rendimiento del compuesto 17a fue del 75% y del compuesto 21 del 20%.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
71
4. Reacción aza-Wittig indirecta
Las reacciones de Wittig y aza-Wittig son, respectivamente, una
excelente herramienta para la formación de alquenos e iminas, principalmente
porque suelen ofrecer altos rendimientos en condiciones de reacción muy
suaves.69
La reacción de aza-Wittig indirecta consiste en la formación de un
enlace carbono-nitrógeno a partir de un alcohol y un fosfaceno catalizada por
un metal según la ruta del Esquema 17.
Cat
PPh3 NR2
OH
R1
NR2
O
R1
R1
H
H
NR2
R1
PPh3 O
Cat H
Esquema 17
La conversión de alcoholes en N-alquilaminas siguiendo este proceso fue
llevada inicialmente a cabo por el grupo de investigación del profesor
Williams.70 En este estudio se hicieron reaccionar distintos alcoholes bencílicos
con N-(trifenilfosforaniliden)anilina en presencia del catalizador [IrCl(COD)]2,
69 F. Palacios, C. Alonso, D. Aparicio, G. Rubiales, J. M. de los Santos, Tetrahedron, 2007, 63,
523-575.
70 a) G. Cami-Kobeci, P. A. Slatford, M. K. Whittlesey, J. M. J. Williams, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 2005, 15, 535-537; b) G. Cami-Kobeci, J. M. J. Williams, Chem. Commun., 2004, 10721073.
72
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno y carbonato de potasio, dando lugar a la
formación de distintas N-alquilaminas con rendimientos de moderados a buenos.
(Esquema 18). Este proceso también ha sido llevado a cabo de forma
heterogénea, empleando nanopartículas de níquel,71 aunque con resultados
inferiores.
Esquema 18
4.1 Preparación de aminas secundarias a través de la reacción azaWittig indirecta
Para continuar con el estudio del alcance del acetato de cobre como
catalizador de diferentes procesos de autotransferencia de hidrógeno se procedió
a evaluar su utilización en la reacción aza-Wittig indirecta mostrada
anteriormente.
En
primer
lugar
se
llevó
a
cabo
la
reacción
de
N-
(trifenilfosforaniliden)anilina (22) con alcohol bencílico (2a) en presencia de
diferentes bases, así como en ausencia de la misma (Tabla 14, entradas 1-4). La
reacción empleando terc-butóxido de potasio dio lugar a la amina 3a con buenos
71 F. Alonso, P. Riente, M. Yus, Eur. J. Org. Chem., 2008, 4908-4914.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
73
resultados, siendo el rendimiento en ausencia de base o con otras bases muy
bajo.
Tabla 14 N-Alquilación a través de la reacción aza-Wittig indirecta
Ent.
R
Base (100 mol%)
Prod.
Rto (%)
1
Ph
-
23a
10
2
Ph
K2CO3
23a
15
3
Ph
KOH
23a
25
4
Ph
tBuOK
23a
77
5
4-MeOC6H5
tBuOK
23b
90
6
3,4-(OCH2O)C6H3
tBuOK
23c
95
7
4-ClC6H5
tBuOK
23d
46a
8
2-furilo
tBuOK
23e
62
9
Me(CH2)5
tBuOK
23f
65
10
(CH2)5CH
tBuOK
23g
42
a
Se obtuvo el compuesto 23a (30%).
Al efectuar la reacción aza-Wittig indirecta con diferentes alcoholes
bencílicos sustituidos se obtuvieron buenos rendimientos independientemente de
la naturaleza electrónica de los sustituyentes (Tabla 14, entradas 5-7). Aunque en
el caso del alcohol 4-clorobencílico volvió a observarse el proceso de
74
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
deshalogenación, mostrado en el apartado anterior, encontrándose una cantidad
importante del producto deshalogenado 3a. Cabe destacar que aunque los
rendimientos fueron menores a los obtenidos en el caso de la N-alquilación
directa de aminas con alcoholes bencílicos como electrófilos (Tabla 3), este
protocolo sí permite utilizar alcoholes alifáticos como electrófilos en la
alquilación de aminas aromáticas (Tabla 14, entradas 9 y 10). El rendimiento en
el caso de utilizar el 2-furilmetanol mejoró respecto al encontrado en la
alquilación directa (Tabla 14, entrada 8).
5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann
Las amidas son otro grupo funcional de gran importancia como
intermedios en síntesis orgánica, así como en otras aplicaciones industriales.
Aunque hay un gran número de estrategias para prepararlas,72 la cantidad de
residuos generados al sintetizarlas utilizando estos protocolos clásicos hace que
exista un gran interés en la búsqueda de nuevas alternativas.73 La síntesis de
amidas a través de un reordenamiento de tipo Beckmann74 podría considerarse
una estrategia eficiente. De hecho, alrededor de 3.8 millones de toneladas de εcaprolactama se producen al año a través de este proceso a partir de la cetoxima
correspondiente.75 Sin embargo, la preparación de las aldoximas de partida suele
72 S. M. Weinreb, en Science of Synthesis, Vol. 21; Ed.: Thieme, Stuttgart, 2005;
73 a) J. S. Carey, D. Laffan,C. Thomson, M. T. Williams, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 23372347; b) D. J. C. Constable, P. J. Dunn, J. D. Hayler, G. R. Humphrey, J. L. Leazer, R. J.
Linderman, K. Lorenz, J. Manley, B. A. Pearlman, A. Wells, A. Zaks, T. Y. Zhang, Green
Chem., 2007, 9, 411-420.
74 a) E. Beckmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges,. 1886, 19, 988-993; b) L. G. Donaruma, W. Z. Heldt,
Org. React., 1960, 11, 1-156; c) R. E. Gawley, Org. React., 1988, 35, 1-420.
75 Y. Izumi, H. Ichihashi, Y. Shimazu, M. Kitamura, H. Sato, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2007, 80,
1280-1287.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
75
necesitar cantidades estequiométricas de ácidos, como catalizadores, y el uso de
hidroxilamina en exceso, por lo que esta estrategia aún puede ser mejorada.
La primera vez que un catalizador metálico llevó a cabo esta reacción fue
en el siglo XIX,76 cuando se observó que se formaba benzamida al calentar
benzaldoxima y cloruro de cobre, en benceno o tolueno. No obstante, esta
transposición no era general, y además, el aldehído era el producto mayoritario.
No fue hasta 1937, cuando se consiguió llevar a cabo esta transformación con el
catalizador de níquel Raney (Esquema 19).77
Esquema 19
Siguiendo este ejemplo, otros compuestos organometálicos han sido
probados y publicados como catalizadores de esta reacción ofreciendo resultados
de moderados a buenos (Tabla 15).
76 W. J. Comstock, Am. Chem. Soc. J., 1897, 485.
77 R. Paul, Compt. Rend., 1937, 204, 363-365.
76
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Tabla 15 Reordenamiento de Beckmann catalizado por metales de transición
Ent.
Cat. (mol%)
1
Cu(OAc)2 (4)
PhMe
80 (MW)
2
74-93
78
2
ZnCl2 ó Zn(NO3)2 (10)
Heptano
100
18
31-94
82
3
Ru(PPh3)3(CO)H2 (0.1-1)a
PhMe
111
4-8
73-98
79
4
RhCl(PPh3)3 (0.5-1)
DMF
150
8-12
73-98
80
5
Rh(OH)x/Al2O3 (4)
H2O
160
7
63-92
81
6
In(NO3)3 (0.4-1)
PhMe
110
16-18
30-96
82
7
[(IPr)AuCl] (5) AgBF4 (10)
-
100
20
28-94
83
a
Disolvente T (ºC)
t (h)
Rto (%) Ref
0.1-1 mol% dppe, 0.4-4 mol%TsOH·H2O.
Para mejorar esta estrategia, evitando los problemas que suponen la
praparación previa de la aldoxima inicial, recientemente se han propuesto nuevos
protocolos que permiten esta síntesis a partir de cantidades estequiométricas de
78 S. K. Sharma, S. D. Bishopp, C. L. Allen, R. Lawrence, M. J. Bamford, A. A. Lapkin, P.
Plucinski, R. J. Watson, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4252-4255.
79 N. A. Owston, A. Parker, J. M. J. Williams, Org. Lett., 2007, 9, 3599-3601.
80 S. Park, Y.-a. Choi, H. Han, S. H. Yang, S. Chang, Chem. Commun., 2003, 1936-1937.
81 H. Fujiwara, Y. Ogasawara, M. Kotani, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Chem. Asian J., 2008, 3,
1715-1721.
82 C. L. Allen, C. Burel, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2724-2726.
83 R. S. Ramón, J. Bosson, S. Díez-Gonzalez, N. Marion, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2010, 75,
1197-1202.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
77
aldehído y cloruro de hidroxilamonio, utilizando catalizadores derivados de zinc,
rutenio, rodio, paladio e indio (Tabla 16). Estas nuevas condiciones ofrecen
mejores resultados. Sin embargo, el uso de bases, aditivos orgánicos y
disolventes, o la dificultad requerida para la preparación del catalizador, son
problemas que aún permanecen sin resolver eficientemente.
Tabla 16 Reordenamiento de Beckmann catalizado por metales de transición a
partir de aldehídos
Ent.
Cat. (mol%)
Disolvente
1
ZnCl2 (15) a
PhMe
110
2
TerpyRuPPh3Cl2 (1)b
PhMe
3
Rh(OH)x/Al2O3 (4 ) c
4
5
a
b
c
T (ºC) t (h)
Rto (%)
Ref
20
93
82
110
17
82-90
84
H2O
160
7
73-90
85
In(NO3)3 (5)
PhMe
110
20
85
82
Pd(OAc)2 (5) c
DMSO:H2O(3:1)
100
14-17
70-93
86
2 Eq. NaHCO3 y 2 eq. de cloruro de hidroxilamonio.
1 Eq. NaHCO3 y (NH2OH)2·H2SO4.
(NH2OH)2·H2SO4.
El mecanismo clásicamente aceptado para este reordenamiento
catalizado por metales, consiste en la formación de un intermedio nitrilo por
deshidratación de la oxima coordinada al metal, y la posterior hidratación de este
84 D. Gnanamgari, R. H. Crabtree, Organometallics, 2009, 28, 922-924
85 H. Fujiwara, Y. Ogasawara, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46,
5202-5205.
86 M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 288-292.
78
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
intermedio para formar la amida, a través un ataque nucleofílico del agua. Sin
embargo, existen inconsistencias respecto a este aspecto, que sugieren que el
agua podría no ser el nucleófilo real, ya que, por ejemplo, la reacción tiene lugar
en medios completamente anhidros, y además, muchos de los catalizadores
utilizados no son activos en la hidratación de nitrilos con agua. Estas
inconsistencias quedan solventadas con un mecanismo alternativo que propone a
otra molécula de aldoxima como nucleófilo (Esquema 20).87
Esquema 20
5.1.
Preparación de amidas primarias
Para continuar con el proyecto en curso sobre el uso de metales simples y
de bajo coste en procesos de transferencia de hidrógeno, se pensó que algunos de
estos catalizadores podrían servir como catalizadores no solo de la transposición
de Beckmann, a partir de aldehídos, sino a partir de alcoholes, a través de un
proceso tándem con una transferencia de hidrógeno seguida por la transposición
87 C. L. Allen, R. Lawerence, L. Emmett, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 32623268.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
79
de Beckmann. O incluso, proporcionar una nueva vía para la síntesis de amidas
secundarias, a través de un proceso combinado de transposición de Beckmann y
autotransferencia de hidrógeno.
Para ello, se empezó estudiando el reordenamiento del compuesto 24a
con diferentes catalizadores metálicos (Tabla 17).
Tabla 17 Optimización del catalizador para el reordenamiento Beckmann
a
Ent.
Cat. (mol%)
Rto (%)
1
Al(iOPr)3
0
2
Co(OAc)2
76
3
Cu(OAc)2
99 (53)a
4
RuCl2(DMSO)4
80
5
Rh(OAc)2
96 (32)a
6
Pd(OAc)2
96 (66)a
7
IrCl3
68
Rendimiento con un 0.1 mol% de catalizador
La reacción en dioxano a 110 ºC en presencia de un ácido de Lewis
típico, como el triisopropóxido de aluminio, no condujo a la formación de
benzamida, recuperándose la oxima inicial. Sin embargo, al utilizar una sal de un
metal de transición, como el acetato de cobalto, sí se produjo el reordenamiento
esperado con un rendimiento razonable. Mejores resultados se obtuvieron al
80
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
utilizar acetato de cobre(II) como catalizador, ya que el rendimiento fue
prácticamente cuantitativo, y la reducción de la cantidad de catalizador hasta un
0.1 mol% condujo a un rendimiento moderado (Tabla 17, entrada 3). Resultados
similares se obtuvieron al utilizar los acetatos de rodio o paladio (Tabla 17,
entradas 5 y 6).
Una vez demostrada la actividad catalítica de estas sales de metales de
transición, se pasó a estudiar la transformación directa a partir de benzaldehído
(Tabla 18).
Tabla 18 Optimización del catalizador para la transposición de Beckmann directa
a
Ent.
Cat.
Rto (%)
1
Co(OAc)2
31
2
Cu(OAc)2
99 (91)a
3
ZnCl2
41
4
RuCl2(DMSO)4
96
5
Rh(OAc)2
74
6
Pd(OAc)2
0
7
InCl3
86
8
IrCl3
0
1 Día de reacción.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
81
De esta forma se evita la síntesis previa de la benzaldoxima, haciendo el
proceso global más respetuoso con el medio ambiente. Se eligió como
condiciones modelo una mezcla equimolecular de benzaldehído e hidroxilamina
en agua a 110 ºC.
La tendencia en el rendimiento fue muy similar a la observada en la
Tabla 17, con el acetato de cobre(II) dando los mejores rendimientos, incluso a
tiempos de reacción menores (Tabla 18, entrada 2). Sin embargo, se encontró que
el acetato de paladio no conducía a la formación de la amida bajo estas nuevas
condiciones (Tabla 18, entrada 6).86
De acuerdo con estos resultados, se estableció que el acetato de cobre era
el mejor catalizador para el proceso tándem de condensación y transposición de
Beckmann, y se prosiguió optimizando el resto de condiciones (Tabla 19).
Tabla 19 Optimización fuente de hidroxilamina
a
b
Ent.
26 (mol%)
Rto 25a (%)
1
NH2OH (100)
77
2
NH2OH (200)
24
3
NH2OH·HCl (100)
0a
4
NH2OH·HCl (100) b
0a
Se obtuvo la benzaldoxima 25a (15%)
Reacción llevada a cabo con KOH (100 mol%)
82
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Cuando la reacción fue llevada a cabo con un exceso de hidroxilamina
(Tabla 19, entrada 2), sorprendentemente, el rendimiento fue mucho menor que
al emplear cantidades equimoleculares (Tabla 19, entrada 1). Se probó a cambiar
la fuente de hidroxilamina por el clorhidrato de hidroxilamonio (Tabla 19,
entradas 3 y 4), pero esto sólo condujo a la formación de la aldoxima con un 15%
de rendimiento, incluso al emplear un equivalente de hidróxido de potasio para
neutralizar el ácido y liberar la hidroxilamina.
Posteriormente, la reacción se llevó a cabo con diferentes disolventes y a
distintas temperaturas (Tabla 20). La reacción empleando tolueno condujo a un
rendimiento moderado, mientras que en agua, o sin disolvente, pudo obtenerse la
amida esperada con rendimientos casi cuantitativos (Tabla 20, entradas 1-4).
Tabla 20 Optimización las condiciones de reacción
a
Ent.
Disolvente
T (ºC)
Rto 25a (%)
1
Dioxano
110
77
2
PhMe
110
38
3
H2O
110
99
4
-
100
90
5
H2O
75
64a
6
H2O
110
91a
7
H2O
130
81a
1 Día de reacción.
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
83
Respecto al efecto de la temperatura en el rendimiento se encontró que la
temperatura óptima era 110 ºC, obteniéndose rendimientos menores tanto a
temperaturas inferiores como superiores.
La cantidad de catalizador empleada no tenía un efecto importante en el
rendimiento de la reacción, pudiendo reducirse hasta un 2 mol% con excelentes
resultados (Tabla 21). Finalmente, se llevó a cabo el proceso bajo las mejores
condiciones de reacción encontradas en ausencia de catalizador (Tabla 21,
entrada 5), en ese caso no se detectó la formación de la amida 25a, obteniéndose
únicamente la benzaldoxima (24a) con buen rendimiento.
Tabla 21 Optimización cantidad catalizador
a
Ent.
Cu(OAc)2 (mol%)
Rto 25a (%)
1
10
99
2
5
99
3
2
99
4
1
84
5
0
0a
Se obtuvo la benzaldoxima (24a) (86%)
Una vez optimizadas las condiciones, se pasó a aplicar este protocolo de
reacción a diferentes sustratos con el fin de estudiar el alcance de la aplicabilidad
de la reacción (Tabla 22).
84
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Tabla 22 Síntesis de diferentes amidas primarias
Ent.
R
Prod. Rto (%)
1
Ph
25a
99
2
2-ClC6H4
25b
93
3
3-ClC6H4
25c
97
4
4-ClC6H4
25d
98
5
4-CNC6H4
25e
69
6
4-NO2C6H4
25f
75
7
2-MeOC6H4
25g
61
8
4-MeOC6H4
25h
78
9
3,4-(OCH2O)C6H3
25i
93
10
2-Naftil
25j
72
11
2-Furil
25k
67
12
2-Tienil
25l
99
13
PhCH=CH
25m
74
14
CH3(CH2)8
25n
61
15
PhCH(CH3)
25o
99
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
85
La reacción dio excelentes resultados al utilizar aldehídos aromáticos,
independientemente de la presencia de grupos electrón donores o grupos electrón
aceptores. Incluso, la posición relativa de estos sustituyentes no tuvo ninguna
influencia sobre los resultados (Tabla 22, entradas 1-9).
La
reacción
también
alcanzó
buenos
resultados
para
el
2-
naftalenocarbaldehído y otros derivados heteroaromáticos (Tabla 22, entradas 1012). La metodología pudo aplicarse tanto a aldehídos α,β-insaturados, tales como
cinamaldehído, como a aldehídos alifáticos con resultados similares (Tabla 22,
entradas 13-15). Una idea del posible interés que pueden generar estas amidas es
que el producto 25l ha sido aceptado para su posterior estudio in-vitro en el
programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.
Para estudiar la reciclabilidad del catalizador se llevó a cabo la reacción
de conversión de benzaldehído (19a) en benzamida (25a) en las condiciones
establecidas. Una vez agotado el tiempo de reacción, se realizó el lavado del
crudo de reacción con éter dentro del matraz de reacción, por triplicado,
extrayendo la benzamida en la fase orgánica con un rendimiento cuantitativo y
utilizando la fase acuosa para llevar a cabo un segundo ciclo. Para este nuevo
ciclo se añadió una mezcla equimolecular de 4-clorobenzaldehído (19d) e
hidroxilamina, calentando a 110 ºC durante dos días. Tras enfriar se realizó la
extracción con eter de la misma forma, obteniéndose la 4-clorobenzamida (25d)
con el rendimiento esperado y sin trazas de benzamida. Esto indica que el
catalizador puede ser reutilizado y que el protocolo no contamina el medio de
reacción, por lo que puede ser reutilizado sin ningún tratamiento previo. La
realización de esta secuencia de ciclos alternativos pudo ser repetida hasta diez
veces sin pérdida de actividad tal y como queda representado en el Gráfico 1.
86
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
Gráfico 1
Por último, se probó la transformación realmente deseada de alcoholes en
amidas a través de un reordenamiento de Beckmann combinado con una
transferencia de hidrógeno (Esquema 21). Se probaron numerosas condiciones de
Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre
87
reacción, pero los resultados no fueron satisfactorios en ningún caso. Tan sólo se
logró detectar la formación de amida de forma ocasional, al emplear una mezcla
de alcohol bencílico, un equivalente de carbonato potásico y un equivalente y
medio de estireno, como sumidero de hidrógeno, en dioxano a 110 ºC y con la
adición de hidroxilamina después de dos días desde el comienzo de la reacción.
Sin embargo, el rendimiento fue únicamente del 10% al cabo de cinco días de
reacción y, además, este resultado no fue reproducible al variar ligeramente las
condiciones para su optimización.
Esquema 21
CAPÍTULO II
Reacciones catalizadas por sales de
paladio
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
91
1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación
Un metal clásico en numerosos procesos catalíticos en Síntesis Orgánica
es el paladio. Y al igual que en el caso del cobre, cuando se comenzó este
estudio no existían ejemplos de sistemas homogéneos que catalizasen el proceso
de alquilación de aminas por autotransferencia de hidrógeno.
Sin embargo, ciertos catalizadores heterogéneos sí habían sido
utilizados. Así, por ejemplo, en 1931, el negro de paladio fue utilizado, por
primera vez, en la auto-alquilación de bencilamina alcanzando buenos
rendimientos (96 %), siendo la propia bencilamina la fuente de nucleófilo y
electrófilo al mismo tiempo. Sin embargo, al emplear alcoholes como
electrófilos los rendimientos fueron algo menores.88 Cuarenta años después, al
modificar las condiciones de reacción, el mismo catalizador se mostró más
eficaz siendo capaz de alquilar diferentes aminas con alcohol bencílico.89
Otros catalizadores, como paladio soportado en óxido de magnesio90 o
de hierro,91 también han sido utilizados en este proceso ofreciendo buenos
rendimientos, pero siendo en todos los casos las temperaturas empleadas
superiores a 160 ºC.
2. N-alquilación de aminas
A parte de los ejemplos anteriormente citados, no hay estudios sobre las
posibilidades de catálisis de otras sales de paladio más sencillas y baratas, para la
reacción de aminas con alcoholes, por lo que, se procedió a estudiar el paladio en
88
89
90
91
K. Kindler Liebigs Ann. Chem., 1931, 485, 113-126.
S. Murahashi, T. Shimamura, I.; Moritani J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 22, 931-932.
A. Corma, T. Ródenas, M. Sabater, J. Chem. Eur. J., 2010, 16, 254-260.
Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.
92
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
fase homogénea como metal catalizador del proceso de autotransferencia de
hidrógeno.
Inicialmente, para la optimización de las condiciones se utilizó la reacción
entre la anilina (1a) y dos equivalentes de alcohol bencílico (2a) catalizada por
un 10 mol% de diferentes sales de paladio, en presencia de un equivalente de
base, en dioxano a 130 ºC.
Tabla 23 Optimización del catalizador.
a
Ent.
Catalizador (mol%)
Rto (%)
1
PdCl2 (10)
61a
2
Pd(OAc)2 (10)
>99
3
Pd(OAc)2 (1)
94
4
28a (10)b
60
5
28b (10)b
20
2 Días de reacción.
b
La reacción usando acetato de paladio dio un resultado excelente, en
comparación con su sal de cloruro, permitiendo reducir la cantidad de
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
93
catalizador hasta tan sólo un 1 mol% (Tabla 23, entradas 1-3). Otras fuentes de
paladio, tales como los catalizadores Alonso-Nájera,92 ofrecieron peores
resultados (Tabla 23, entradas 4 y 5).
A continuación, se analizó la posible influencia del disolvente (Tabla 24),
obteniéndose los mejores resultados al emplear tolueno y dioxano.
Tabla 24 Optimización del disolvente
Ent.
Disolvente
Rto (%)
1
Dioxano
94
2
DMF
5
3
H2O
67
4
-
45
5
PhMe
88
El siguiente aspecto estudiado fue la naturaleza de la base (Tabla 25). La
reacción, en dioxano, dio malos resultados en ausencia de base o utilizando una
base débil, dando el hidróxido de cesio el mejor rendimiento químico en tan sólo
18 h.
92 D. A. Alonso, C. Nájera, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2891-2902.
94
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
Tabla 25 Optimización de la base
a
b
Ent.
Base (100 mol%)
Disolvente
Rto (%)
1
KOH
Dioxano
94
2
tBuOK
Dioxano
72
3
K2CO3
Dioxano
<5
4
-
Dioxano
21
5
CsOH
Dioxano
94a
6
tBuOK
PhMe
84
7
K2CO3
PhMe
85
8
CsOH
PhMe
96a
9
CsOHb
PhMe
58
18 Horas de reacción.
50 mol%.
Utilizando las anteriores bases en tolueno (Tabla 25, entradas 6-9), también
se encontró que la base que ofrecía mejores rendimientos en menos tiempo era el
hidróxido de cesio, siendo el rendimiento incluso un poco más alto que en el
caso de utilizar dioxano (Tabla 25, entrada 5). El rendimiento fue menor cuando
la reacción se llevó a cabo utilizando sólo medio equivalente de esta base (Tabla
25, entrada 9).
Después de estos resultados, se estudió el efecto de la temperatura (Tabla
26, entradas 1-3), a temperaturas más bajas, como se esperaba, se necesitó un
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
95
tiempo de reacción más largo. Mientras que a 150 ºC, la reacción dio excelentes
resultados en tan sólo 12 horas, lo que nos permitió reducir la cantidad de
catalizador hasta 0,5 mol% sin ningún efecto sobre el rendimiento (Tabla 26,
entrada 4). Una disminución mayor hizo caer sustancialmente el rendimiento del
producto 3a.
Tabla 26 Optimización de la temperatura y cantidad de catalizador
a
Ent.
Temperatura
Pd(OAc)2 (mol%)
Rto (%)
1
90
1
80a
2
150
1
98
3
170
1
98
4
150
0.5
98
5
150
0.1
63
24 Horas de reacción.
Una vez optimizadas las condiciones de reacción, nos enfrentamos al
problema de la aplicabilidad de la reacción usando otras aminas aromáticas
(Tabla 27), empezando por la alquilación de la anilina con diferentes alcoholes
bencílicos y cambiando la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo.
La reacción usando diferentes alcoholes bencílicos para-sustituidos dio
prácticamente los mismos buenos resultados, independientemente del carácter
96
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
electrón donor o electrón atrayente de los sustituyentes (Tabla 27, entradas 2-5),
incluso utilizando un derivado polisustituido (Tabla 27, entrada 3).
Tabla 27 Alquilación de aminas aromáticas
Ent.
Ar
R
Prod.
Rto (%)
1
Ph
Ph
3a
98
2
Ph
4-MeOC6H5
3b
97
3
Ph
3,4-(OCH2O)C6H3
3c
75
4
Ph
4-ClC6H5
3d
70a
5
Ph
4-IC6H5
3a
82
6
Ph
2-furilo
3e
47
7
Ph
Me(CH2)5
3f
67
8
Ph
(CH2)5CH
3g
23
9
4-MeOC6H5
Ph
3h
95
10
2-MeOC6H5a
Ph
3i
46
11
3-ClC6H5
Ph
3j
63b
a
b
Se obtuvo el compuesto 3a (21%).
Se obtuvo el compuesto 3a (32%).
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
97
Sin embargo, cabe señalar que en el caso del alcohol 4-clorobencilíco
(Tabla 27, entrada 4), el proceso paralelo de deshalogenación, ya detectado en el
Capítulo I, disminuyó el rendimiento del compuesto 3d, y en el caso de utilizar
el alcohol 4-yodobencílico (Tabla 27, entrada 5) el único producto aislado fue la
amina alquilada deshalogenada 3a. En el caso de utilizar un compuesto sensible
a las condiciones extremas de pH como 2-furilmetanol (Tabla 27, entrada 6)
como electrófilo, el rendimiento fue algo menor. Los rendimientos obtenidos con
alcoholes alifáticos fueron inferiores a los encontrados para los alcoholes
bencílicos (Tabla 27, entradas 7 y 8), con el alcohol con impedimento estérico,
debido a la β-sustitución, dando el rendimiento más bajo.
A continuación, se estudiaron otras anilinas sustituidas. La reacción con
aminas electrónicamente enriquecidas dio un rendimiento satisfactorio en el caso
de la amina para-sustituida (Tabla 27, entrada 9), mientras que la amina más
impedida estéricamente dio un resultado modesto (Tabla 27, entrada 10),
mostrando una vez más la importancia del impedimento estérico de los reactivos
para obtener buenos resultados.
En la reacción con 3-cloroanilina, electrónicamente empobrecida, la
conversión fue del 95%, no obstante, el rendimiento fue únicamente del 63%
debido al problema con el proceso de deshalogenación ya mencionado (Tabla
27, entrada 11).
La reacción pudo llevarse a cabo utilizando aminas heteroaromáticas tales
como 2-piridilamina, 4-piridilamina, 2-pirimidilamina y 2-benzotiazolamina
(Tabla 28), siguiendo en todos los casos las tendencias anteriormente
encontradas para anilina.
98
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
Tabla 28 Alquilación de aminas heteroaromáticas
Ent.
Ar
R
1
2-piridilo
Ph
3k
87
2
2-piridilo
4-MeOC6H5
3l
91
3
2-piridilo
4-MeC6H5
3m
95
4
2-piridilo
4-ClC6H5
3n
74ª
5
2-piridilo
2-MeOC6H5
3o
91
6
2-piridilo
Me(CH2)5
3p
48
7
4-piridilo
Ph
3q
97
8
4-piridilo
3,4-(OCH2O)C6H3
3r
>99
9
2-pirimidilo
Ph
3s
80
10
2-pirimidilo
3,4-(OCH2O)C6H3
3t
55
11
benzotiazol-2-ilo
Ph
3u
96
12
benzotiazol-2-ilo
4-MeOC6H5
3v
95
13
benzotiazol-2-ilo
4-ClC6H5
3w
98
14
benzotiazol-2-ilo
(CH2)5CH
3x
58
a
Se obtuvo el compuesto 3a (19 %).
Prod. Rto (%)
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
99
Es interesante señalar que al llevar a cabo la alquilación clásica de la 2benzotiazolamina con haluros de alquilo, la alquilación tiene lugar sobre el
nitrógeno menos básico, el endocíclico, proporcionando como productos 2iminobenzotiazoles 3-sustituidos. Sin embargo, al utilizar la estrategia de la
autotransferencia de hidrógeno sólo fueron obtenidos los sistemas N-sustituidos2-aminobenzotiazoles (3u-x).93
3. N-alquilación de otros derivados nitrogenados
Una vez que se demostró la actividad catalítica y la aplicabilidad del
acetato de paladio(II) como catalizador en la alquilación de aminas, se examinó
el problema de su utilización con otros sistemas nitrogenados menos nucleófilos,
tales como amidas, empezando por las carboxamidas. La reacción entre
benzamida y alcohol bencílico, generando la correspondiente amida secundaria
13a, dio un rendimiento bastante pobre bajo las condiciones optimizadas para las
aminas, por tanto, se llevó a cabo otro pequeño proceso de optimización (Tabla
29).
93 F. Li, H. Shan, Q. Kang, L. Chen, Chem. Commun., 2011, 47, 5058-5060.
100
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
Tabla 29 Optimización N-alquilación de carboxamidas
Ent.
a
Eq. 2a T (ºC)
Base (100 mol%)
Disolvente
Rto (%)
1
2
150
KOH
PhMe
16
2
2
150
K2CO3
PhMe
82
3
2
130
K2CO3
PhMe
10
4
3
150
K2CO3
PhMe
>99
5
3
150
K2CO3
H2O
5
6
3
150
K2CO3
Dioxano
>99
7
3
150
K2CO3
-
15
8a
3
150
K2CO3
PhMe
30
Racción llevada a cabo con un 0,1 mol% de Pd(OAc)2.
El cambio de la base por una más débil y menos nucleofílica, como el
carbonato de potasio, produjo un aumento importante en el rendimiento de la
reacción (Tabla 29, entrada 2). Mientras que la disminución de la temperatura
tuvo un impacto negativo en el rendimiento químico (Tabla 29, entrada 3). El
aumento de la cantidad de alcohol bencílico, hasta 3 equivalentes, condujo a
elevar el rendimiento a un nivel casi cuantitativo (Tabla 29, entrada 4). El uso de
otros disolventes, o la ausencia del mismo, disminuyó el rendimiento de la
reacción, excepto para el caso de dioxano que ofrecía el mismo resultado (Tabla
29, entradas 5-7). Por último, cabe señalar que al disminuir aún más la cantidad
de catalizador sí se producía un drástico descenso del rendimiento.
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
101
Bajo las condiciones optimizadas se pudo realizar la alquilación de la
benzamida con diferentes alcoholes bencílicos dando lugar a resultados
satisfactorios (Tabla 30, entradas 1-5). Aunque, como en los casos anteriores, la
existencia del proceso de deshalogenación redujo el rendimiento para el alcohol
4-clorobencílico (Tabla 30, entrada 5).
La reacción dio resultados modestos utilizando compuestos alifáticos,
tanto al actuar como electrófilos (Tabla 30, entrada 7), como para el caso de
emplear amidas alifáticas (Tabla 30, entradas 8 y 9).
Tabla 30 N-alquilación de carboxamidas
a
Ent.
R1
R2
Prod.
Rto (%)
1
Ph
Ph
29a
>99
2
Ph
4-MeC6H5
29b
88
3
Ph
4-MeOC6H5
29c
80
4
Ph
3,4-(OCH2O)C6H3
29d
94
5
Ph
4-ClC6H5
29e
55a
6
Ph
1-C10H7
29f
53
7
Ph
(CH2)5CH
29g
26
8
Me
Ph
29h
30
9
tBu
Ph
29i
11
Se obtuvo el compuesto 29a (25%)
102
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
A continuación, se examinó la posibilidad de la alquilación de
sulfonamidas (Tabla 31).
Tabla 31 Optimización N-alquilación de sulfonamidas
Ent.
Base (100 mol%)
Disolvente
Pd(OAc)2 (mol%)
Rto (%)
1
tBuOK
PhMea
10
82b
2
KOH
PhMea
10
93b
3
K2CO3
PhMea
10
>99b
4
K2CO3
PhMea
0.05
81
5
K2CO3
PhMe
0.05
>99
6
K2CO3
PhMe
0.01
88
7
K2CO3
Dioxano
0.05
95
8
K2CO3
H2O
0.05
7
9
K2CO3
-
0.05
69
10
K2CO3
PhMec
0.05
<5
a
Atmósfera de argón.
1 Día de reacción.
c
Reacción llevada a cabo a 100 ºC.
b
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
103
Se comenzó la optimización utilizando un 10 mol% de catalizador bajo
atmósfera de argón para estudiar el efecto de la base, presentando el carbonato
de potasio los mejores resultados (Tabla 31, entradas 1-3). Bajo estas
condiciones, la cantidad de catalizador de paladio pudo ser reducida a un 0,05
mol%, disminuyendo ligeramente el rendimiento (Tabla 31, entrada 4).
Sin embargo, cuando la reacción se repitió bajo condiciones similares,
pero utilizando aire como atmósfera de la reacción, el rendimiento de
sulfonamida N-alquilada fue prácticamente cuantitativo (Tabla 31, entrada 5). La
reducción de la cantidad de catalizador hasta un 0,01 mol% tuvo un efecto
ligeramente negativo en el resultado (Tabla 31, entrada 6). Otros disolventes
tales como dioxano o agua, o condiciones libres de disolvente presentaron peores
resultados (Tabla 31, entradas 7-9), así como el uso de temperaturas más bajas.
Finalmente, este protocolo pudo ser utilizado con otros alcoholes
bencílicos, obteniendo los compuestos esperados con rendimientos casi
cuantitativos en todos los casos, incluyendo un alcohol bencílico clorado (Tabla
32, entradas 1-5). Sin embargo, la reacción utilizando alcoholes alifáticos dio un
rendimiento modesto (Tabla 32, entrada 6).
Cabe señalar que otras sulfonamidas de partida pudieron ser utilizadas con
excelentes resultados, incluyendo aquellas con otro grupo funcional o
sulfonamidas alifáticas (Tabla 32, entradas 7-9).
104
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
Tabla 32 N-alquilación de sulfonamidas
Ent.
R1
R2
Prod.
Rto (%).
1
4-MeC6H4
Ph
17a
>99
2
4-MeC6H4
4-MeOC6H5
17b
98
3
4-MeC6H4
3,4-(OCH2O)C6H3
17c
97
4
4-MeC6H4
3-ClC6H5
17d
>99
5
4-MeC6H4
1-Naftil
17e
95
6
4-MeC6H4
(CH2)5CH
17f
27
7
4-MeOC6H4
Ph
17g
89
8
4-MeOC6H4
3,4-(OCH2O)C6H3
17h
98
9
Me
Ph
17i
93
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
105
4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción azaWittig indirecta
Para terminar con este estudio sobre el uso de paladio como catalizador
homogéneo en la alquilación de compuestos nitrogenados a través de un proceso
de autotransferencia de hidrógeno, se estudió su utilización en la reacción azaWittig indirecta.
Para ello, se llevó a cabo la reacción de N-(trifenilfosforaniliden)anilina
(22) con dos equivalentes de alcohol bencílico (2a), 10 mol% de acetato de
paladio(II) y carbonato de potasio en tolueno a 150 º C, dando el compuesto
esperado 3a con un rendimiento modesto después de dos días, siendo la imina
correspondiente el producto mayoritario (Tabla 33, entrada 1). El cambio a una
base más fuerte permitió acelerar el proceso de hidrogenación, aumentando el
rendimiento de la bencilamina 3a hasta el 94% en el caso de utilizar hidróxido
de cesio (Tabla 33, entrada 3).
El uso de otros disolventes tuvo poco impacto sobre los resultados (Tabla
33, entradas 4-6), así como el aumento de la temperatura (Tabla 33, entrada 7).
Sin embargo, la disminución de la temperatura tuvo un importante impacto
negativo, no sólo en el rendimiento del producto 3a, sino también en la
conversión de la reacción (Tabla 33, entrada 8).
Bajo las mejores condiciones encontradas, la cantidad de catalizador pudo
ser reducida hasta 1 mol%, obteniendo el mismo resultado, pero una disminución
mayor sí disminuía de manera considerable el rendimiento de la amina alquilada
(Tabla 33, entrada 10).
106
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
Tabla 33 Optimización de la reacción aza-Wittig indirecta
Ent. Pd(OAc)2 (mol%) Disolvente
a
b
Base
T (ºC) Rto (%)
1
10
PhMe
K2CO3
150
25a
2
10
PhMe
KOH
150
53b
3
10
PhMe
CsOH
150
94
4
10
Dioxano
CsOH
150
87
5
10
H2O
CsOH
150
85
6
10
-
CsOH
150
88
7
10
PhMe
CsOH
170
90
8
10
PhMe
CsOH
100
7
9
1
PhMe
CsOH
150
97
10
0.5
PhMe
CsOH
150
79
Se obtuvo N-Bencilidenanilina (62%).
Se obtuvo N-Bencilidenanilina (32%).
A continuación se examinó el uso de otros alcoholes, encontrando que los
derivados bencílicos daban resultados excelentes, con la excepción del ejemplo
clorado, debido al proceso de deshalogenación, como ya se ha mencionado en
distintos apartados anteriores (Tabla 34, entradas 1-4). Por último, cabe señalar
Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio
107
que la reacción funcionó bien en el caso de utilizar un alcohol alifático αsustituido, pero no tanto con el lineal (Tabla 34, entradas 6 y 7).
Tabla 34 N-Alquilación a través de la reacción aza-Wittig indirecta
a
Ent.
R
Prod.
Rto (%)
1
Ph
23a
97
2
4-MeOC6H5
23b
97
3
3,4-(OCH2O)C6H3
23c
95
4
4-ClC6H5
23d
65a
5
2-furilo
23e
99
6
Me(CH2)5
23f
46
7
(CH2)5CH
23g
93
Se obtuvo el compuesto 23a (18%).
PARTE EXPERIMENTAL
Parte Experimental
111
1. GENERAL
1.1. DISOLVENTES Y REACTIVOS
Todos aquellos reactivos que aparecen en la presente memoria, y cuya
preparación no haya sido descrita, fueron adquiridos con el mejor grado
comercial posible (Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Fluka, Fluorochem, Merk), y se
usaron sin previa purificación. Los disolventes empleados (hexano, acetato de
etilo, dietil éter, metanol, etanol) fueron del mejor grado asequible
comercialmente. Los disolventes empleados en las reacciones que precisaron
condiciones anhidras fueron secados antes de su uso, según los procedimientos
descritos en la bibliografía.94
1.2. INSTRUMENTACIÓN
Los puntos de fusión se midieron en un microscopio de platina
calefactora Reichert Thermovar.
La pureza de los compuestos volátiles, y los análisis cromatográficos
(CGL) se realizaron con un equipo Younglin 6100GC dotado de un detector de
ionización de llama (FID) y con una columna capilar HP-5 (entrecruzamiento 5%
PH ME siloxano) de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 m
de grosor de lámina, empleando nitrógeno (2 mL/min) como gas portador, 10 psi
de presión en el inyector, 270 ºC de temperatura del bloque de inyección, 0.75
94 D. D: Perrin, W. L. F. Armarego, En Purification of Laboratory Chemicals; Ed.: Pergamon
Press, Oxford, 1988; 3ª edn.
112
Parte Experimental
L de volumen de muestra inyectado y 5 mm/min de velocidad de registro. El
programa seleccionado fue de 60 ºC de temperatura inicial durante 3 minutos y
15ºC/min de velocidad de calentamiento hasta 270 ºC, donde se mantuvo la
temperatura durante quince minutos. Los tiempos de retención (tr) se dan en
minutos bajo estas condiciones.
Para la técnica de cromatografía de capa fina (CCF) se emplearon
cromatoplacas prefabricadas Merck de 2020 cm de área y gel de sílice 60, sobre
soporte de plástico y con indicador fluorescente sensible a λ = 254 nm.
Los espectros de IR (cm-1) se obtuvieron con un espectrofotómetro
Nicolet Impact 400 D-FT, para el que las muestras se prepararon en película
capilar sobre cristales de cloruro de sodio en el caso de Líquidos, o se prepararon
las correspondientes pastillas de bromuro de potasio, en una proporción
aproximada de 0.5-1 % en masa para las muestras sólidas. También se utilizó un
espectrofotómetro de reflectancia total atenuada (ATR) JASCO 4100LE (Pike
Miracle), para el que no es necesario ningún tratamiento de la muestra.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR) y
carbono (13C-NMR) se realizaron en las unidades de Resonancia Magnética
Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante
en un espectrómetro Bruker AC-300 ó Bruker Avance-400, usando cloroformo
deuterado como disolvente (si no se indica lo contrario) y tetrametilsilano (TMS)
como referencia interna (si no se indica lo contrario). Los espectros de resonancia
magnética nuclear de protón se realizaron a 300 ó 400 MHz, mientras que los de
carbono se hicieron a 75 ó 100 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en
partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hz.
Parte Experimental
113
Los análisis de espectrometría de masas se realizaron con un
espectrómetro Agilent GC/MS-5973N, realizándose los estudios en la modalidad
de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio como fase
móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un
cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890, equipado con una columna
HP-5MS de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor
de película (entrecruzamiento 5 % PH ME siloxano). Los iones que derivan de
las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre
paréntesis.
Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se
realizaron en las unidades de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos
de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Finningan
MAT95-S.
La cromatografía en columna se realizó en columnas previamente
empaquetadas (12 mm   7.5 ó 15 cm) utilizando una bomba para
cromatografía tipo Büchi Pump (Controller C-610 con Module C-601). La
muestra se introdujo en la columna previa preparación de una pastilla con sílice,
eluyendo con las mezclas de los disolventes indicados en la purificación de cada
compuesto en particular y creciendo en polaridad (hexano, acetato de etilo y
metanol). También se realizaron con columnas de vidrio, utilizándose como fase
estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0.040-0.063
mm (sílice flash), ó 0.063-0.2 mm. Ésta se introdujo en la columna previa
preparación de una papilla con el eluyente inicial, eluyendo con mezclas de
hexano y acetato de etilo de polaridad creciente, a no ser que se especifique otra
cosa.
114
Parte Experimental
2. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3
CATALIZADA POR Cu(OAc)2
Procedimiento General: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmoles, 0. 175g) en dioxano
anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol
2 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 130 ºC
en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una
disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×
10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de
NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue
necesario, obteniéndose los correspondientes productos 3.
N-Bencilanilina
(3a).95
Líquido
amarillo;
tr:
13.6;
Rf:
0.50
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3404, 3053, 1601, 1504, 1323, 749; 1H
RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.88 (s, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.59-6.62 (m,
2H, NCCH), 6.68-6.72 (m, 1H, NCCHCHCH), 7.15-7.20 (m, 2H, NCCHCH),
7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH);
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 48.20,
13
112.80 (2C), 117.50, 127.20, 127.40 (2C), 128.60 (2C), 129.20 (2C), 139.40,
148.10; MS (EI) m/z (%): 184 (M++1, 13 %), 183 (M+, 100), 182 (38), 180 (10),
106 (20), 91 (100), 77 (18), 65 (14).
95 R. Martínez, D. J. Ramón, M. Yus, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2176-2181.
Parte Experimental
115
N-(4-Metoxibencil)anilina (3b).95 Líquido amarillo; tr: 18.1 ; Rf: 0.53
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3428, 3084, 2844, 1597, 1499, 1324;
H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 1H, NH), 4.24 (s, 2H,
1
CH2), 6.61-6.65 (m, 1H, NCCH), 6.69-7.73 (m, 1H, NCCHCHCH), 6.87 (d, 2H,
J= 8.6 Hz, OCCH), 7.14-7.19 (m, 2H, NCCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.6 Hz,
CH2CCH).
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 47.80, 55.28, 112.80 (2C), 114.00
(2C), 117.50, 128.80 (2C), 129.20 (2C), 131.40, 148.20, 158.80; MS (EI) m/z
(%): 213 (M+, 30 %), 212 (13), 211 (20), 210 (23), 121 (100), 91 (65), 77 (22), 51
(13).
N-Piperonilanilina (3c).96 Sólido blanco, tr: 16.3; Pf: 80-81 ºC (acetato
de etilo); Rf: 0.42 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (KBr): 3411, 3052, 2776,
1603, 1504, 1250, 928, 749; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 1H, NH),
4.23 (s, 2H, CH2), 5.94 (s, 2H, OCH2), 6.60-6.65 (m, 2H, NCCH), 6.68-6.75 (m,
1H, NCCHCHCH), 6.80-6.90 (m, 3H, (CH2(CH)2C(CH)), 7.15-7.20 (m, 2H,
NCCHCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 48.15, 100.95, 108.05, 108.30, 112.85
(2C), 117.60, 120.60, 129.25 (2C), 133.30, 146.70, 147.90, 148.00; MS (EI) m/z
(%):227 (M+, 40%), 136 (10), 135 (100), 77 (17).
N-(4-Clorobencil)anilina (3d).95 Líquido amarillo; tr: 17.7; Rf: 0.43
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3427, 3041, 1602, 1505, 1268, 1091,
749; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.05 (s, 1H, NH), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.606.65 (m, 2H, NCCH), 6.70-6.75 (m, 1H, NCCHCHCH), 7.15–7.20 (m, 2H,
NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 4H, ClCCHCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 47.60,
112.85 (2C), 117.80, 128.65 (2C), 128.70 (2C), 129.30 (2C), 132.50, 137.95,
96 B. Sreedhar, J. Org. Chem. 2009, 74, 8806-8809.
116
Parte Experimental
147.80; MS (EI) m/z (%): 219 (M++2, 19%), 218 (11), 217 (65), 216 (52), 215
(94), 214 (100), 127 (22), 125 (66), 104 (18), 89 (18), 77 (70), 76 (10), 51 (23).
N-Furilanilina (3e).97 Líquido amarillo; tr: 12.3; Rf: 0.29 (hexano/acetato
de etilo 9:1); IR (líquido): 3411, 3317, 3052, 1603, 1504, 1254, 920, 749; 1H
RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.01 (s, 1H, NH), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.23 (d, 1H,
J=2.8 Hz, CH2CCH), 6.32 (dd, 1H, J= 2.8 Hz 1.1 Hz, OCHCH), 6.68 (d, 2H, J=
8.6 Hz, NCCH), 6.74 (t, 1H, J= 7.4 Hz, NCCHCHCH), 7.18 (dd, 2H, J= 7.4 Hz
8.6 Hz, NCCHCH), 7.36 (d, 1H, J= 1.1 Hz, OCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ
14.10, 106.95, 110.30, 113.10 (2C), 118.00, 129.20 (2C), 141.90, 147.60, 152.70;
MS (EI) m/z (%): 173 (M+, 55%), 172 (54), 171 (51), 170 (25), 144 (13), 143
(12), 142 (12), 117 (11), 115 (17), 105 (10), 91 (10), 82 (10), 81 (100), 77 (41),
65 (13), 63 (11), 53 (26), 52 (14), 51 (34).
N-Heptilanilina
(3f).98
Líquido
amarillo;
tr:
12.4;
Rf:
0.43
(hexano/acetato de etilo 7:3); IR (líquido): 3414, 3051, 2926, 2855, 1603, 1506,
1466, 1319, 991, 747; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 3H, J= 6.7 Hz,
CH3), 1.30-1.35 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2CH2), 1.60-1.65 (m, 2H, NCH2CH2),
3.09 (t, 2H, J= 7.2 Hz, NCH2), 4.70 (s, 1H, NH), 6.60 (d, 2H, J= 7.6 Hz, NCCH),
6.68. (t, 1H, J= 7.3 Hz, NCCHCHCH), 7.40–7.45 (m, 2H, NCCHCH); 13C RMN
(75 MHz, CDCl3): δ 14.10, 22.60, 27.15, 29.10, 29.55, 31.80, 44.00, 112.65 (2C),
116.90, 129.20 (2C), 148.40; MS (EI) m/z (%):191 (M+, 16%), 106 (100), 77
(14).
97 V. V. Kouznetsov, L.Y. Vargas Mendez, M. Sortino, Y. Vasquez, M. P. Gupta, M. Freile, R. D.
Enriz, S. A. Zacchino, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 794-809.
98 Q. Jang, C. Zhang, M. Luo, J. Am. Chem. Soc., 2008, 136, 5840-5841.
Parte Experimental
117
N-(Ciclohexilmetil)anilina (3g).99 Líquido amarillo; tr: 13.5; Rf 0.55
(hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3419, 3051, 2922, 2850, 1602, 1505,
747; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.95-1.05, 1.10-1.30, 1.35-1.41 y 1.65-1.75
(4m, 2, 3, 1 y 5H, NCH2CHCH2CH2CH2), 2.94 (d, 2H, J= 6.7 Hz, NHCH2),
3.62 (s, 1H, NH), 6.58 (dd, 2H, J= 8.5 Hz 0.9 Hz, NCCH), 6.66. (td, 1H, J= 7.3
0.9, NCCHCHCH), 7.15–7.20 (m, 2H, NCCHCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ
25.95 (2C), 26.55, 31.25 (2C), 37.50, 50.55, 112.55 (2C) 116.80, 129.15 (2C),
148.60; MS (EI) m/z (%): 189 (M+, 21%), 107 (10), 106 (100).
N-Bencil-4-metoxianilina (3h).95 Líquido marrón; tr: 18.0; Rf: 0.43
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3377, 3050, 2831, 1610, 1512, 1237,
740; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 3H, CH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.59 (d,
2H, J= 8.85 Hz, NCCH), 6.77 (d, 2H, J= 8.85 Hz, NCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H,
CH2CCHCHCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 49.20, 55.80, 114.05 (2C),
114.85 (2C), 127.10 (2C), 127.50, 128.55 (2C), 139.65, 139.85, 152.15; MS (EI)
m/z (%): 213 (M+, 12%), 212 (15), 211 (90), 210 (15), 197 (15),196 (100), 167
(24).
N-Bencil-2-metoxianilina (3i).95 Líquido amarillo; tr: 17.4; Rf: 0.43
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3411, 3060, 2838, 1601, 1513, 1222,
735; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.84 (s, 3H, CH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 4.63 (s,
1H, NH), 6.55-6.60 (m, 1H, NCCH), 6.65-6.70 (m, 1H, NCCHCH), 6.75-6.85 (m,
2H, OCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH);
13
C RMN (75 MHz,
CDCl3): δ 48.00, 57.35, 109.30, 110.05, 116.60, 121.20, 127.10, 127.50 (2C),
99 Y. Yamane, Org. Lett., 2009, 11, 5162-5165.
118
Parte Experimental
128.50 (2C), 138.05, 139.50, 146.50; MS (EI) m/z (%): 213 (M+, 32%), 212 (21),
211 (100), 210 (20), 196 (20), 1995(10), 182 (13), 180 (30), 167 (26),134 (15),
120 (41), 106 (16), 105 (15), 104 (33), 92 (14), 91 (37), 89 (10), 77 (25), 65 (18),
63 (12), 51 (12).
N-Bencil-3-cloroanilina (3j).95 Líquido amarillo; tr: 17.8; Rf: 0.51
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3428, 3051, 1597, 1324, 1067, 782; 1H
RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.11 (s, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.45-6.50 (m,
1H, NCCHCH), 6.60-6.65 (m, 1H, NCCHCl), 6.65-6.68 (m, 1H, NCCHCClCH),
7.05-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH); 13C RMN (75
MHz, CDCl3): δ 48.05, 111.10, 112.45, 117.40, 127.40, 127.45 (2C), 128.70
(2C), 130.20, 135.00, 138.70, 149.20; MS (EI) m/z (%): 218 (M++1, 11%), 217
(61), 216 (52), 215 (92), 214 (100), 138 (12),113 (11), 111 (34), 91 (75), 89 (13),
77 (14), 76 (11), 75 (21), 51 (10).
N-Bencil-2-piridilamina (3k). 95 Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf: 99-101 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ): 3313, 3056,
1597, 1532, 1294, 748; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 2H, J= 5.8 Hz,
CH2), 4.98 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.55-6.60 (m, 1H,
NCCHCH),
7.25–7.30
(m,
1H,
NCNCHCH),
7.30–7.40
(m,
5H,
CH2CCHCHCH), 8.08 (d, 1H, J= 5.1 Hz, NCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ
46.25, 106.70, 113.10 (2C), 127.20, 127.35 (2C), 128.60, 137.40, 139.10, 148.15,
158.60; MS (EI) m/z (%): 185 (M++1, 13%), 184 (100%), 183 (54), 182 (19), 181
(45), 154 (10), 107 (20), 106 (86), 91 (46), 79 (82), 78 (35), 77 (11), 65 (16), 52
(14), 51 (18).
Parte Experimental
119
N-(4-Metoxibencil)-2-piridilamina (3l).95 Sólido incoloro; tr: 18.3; Pf:
125-126 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.52 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ):
3323, 3036, 1601, 1573, 1242, 770; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H,
CH3), 4.41 (d, 2H, J= 5.7 Hz, CH2), 4.90 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 2H, J= 8.6 Hz,
NCCH), 6.55–6.60 (m, 1H, NCCHCH), 6.86 (d, 2H, J= 8.4 Hz, CH2CCHCH),
7.27 (d, 2H, J= 8.4 Hz, CH2CCH), 7.35-7.40 (m, 1H, NCNCHCH); 8.08 (d, 1H,
J= 5.1 Hz, NCNCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.75, 55.20, 106.70,
113.00, 113.95 (2C), 128.65 (2C), 131.10, 137.40, 148.10, 158.60, 158.80; MS
(EI) m/z (%): 214 (M+, 57%), 213 (34), 136 (22), 121 (100), 79 (30), 78 (23).
N-(4-Metilbencil)-2-piridilamina (3m).95 Sólido incoloro; tr: 16.9; Pf:
77-79 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.52 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ):
3390, 3040, 1603, 1574, 766; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H, CH3),
4.45 (d, 2H, J= 5.8 Hz, CH2), 4.88 (s, 1H, NH), 6.37 (d, 1H, J= 8.5 Hz, NCCH),
6.50–6.60 ( m, 1H, NCCHCH), 7.15 (d, 2H, J= 7.9 Hz, CH2CCH), 7.23 (d, 2H,
J= 7.9 Hz, CH2CCHCH), 7.35-7.45 (m, 1H, NCNCHCH), 8.10 (d, 1H, J= 4.1 Hz,
NCNCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 20.85, 45.85, 106.45, 112.65, 127.15
(2C), 128.90, 129.10 (2C), 135.80, 137.50, 147.60, 158.50; MS (EI) m/z (%): 199
(M+, 14%), 198 (100), 197 (45), 196 (16), 195 (33), 183 (16), 120 (83), 105 (60),
103 (11), 91 (14), 79 (76), 78 (34), 77 (20), 52 (11), 51 (12).
N-(4-Clorobencil)-2-piridilamina (3n).95 Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf:
104-105 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.50 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):
3449, 3016, 1602, 1509, 1276, 770; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 2H,
120
Parte Experimental
J= 5.9 Hz, CH2), 4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.60-6.65 (m,
1H, NCCHCH), 7.25–7.30 (m, 4H, CH2CCHCH), 7.30–7.45 (m, 1H,
NCNCHCH), 8.10 (d, 1H, J= 4.0 Hz, NCNCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ
45.55, 106.65, 113.05, 128.65 (2C), 128.75 (2C), 132.80, 137.45, 147.95, 148.00,
159.10; MS (EI) m/z (%): 220 (M++2, 20%), 219 (19), 218 (64), 217 (31), 216
(10), 215 (15), 142 (27), 140 (83), 127 (15), 125 (40), 107 (11), 89 (20), 80 (10),
79 (100), 78 (32), 52 (15), 51 (15).
N-(2-Metoxibencil)-2-piridilamina (3o).95 Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf:
75-76 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.66 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3328,
3019, 1603, 1556, 1236, 753; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H, CH3),
4.49 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 5.00 (s, 1H, NH), 6.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH),
6.55–6.60 (m, 1H, NCCHCH), 6.85-6.95 (m, 2H, OCCHCHCH), 7.20–7.30 (m,
2H, OCCHCHCHCH), 7.30-7.40 (m, 1H, NCNCHCH), 8.09 (d, 1H, J= 4.1 Hz,
NCNCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 41.50, 51.10, 99.00, 112.10, 123.00,
13
123.20, 124.00, 125.80, 141.35, 143.35, 147.95, 158.05, 159.05; MS (EI) m/z
(%): 215 (M++1, 11%), 214 (76), 213 (18), 199 (26), 184 (15), 183 (100), 182
(14), 181 (64), 180 (12), 136 (44), 121 (34), 107 (18), 105 (16), 91 (91), 80 (47),
77 (15), 65 (20), 52 (15), 51 (19).
N-Heptil-2-piridilamina (3p).100 Sólido incoloro; tr: 15.3; Pf: 106-107 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3263, 3096,
2923, 2806, 1605, 1431, 1153, 795; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H,
J= 6.8, CH3), 1.25-1.45 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2CH2), 1.60-1.65 (m, 2H,
100 F. W. Bergstrom, J. Org. Chem., 1946, 11, 239-246.
Parte Experimental
121
NCH2CH2), 3.20-3.25 (m, 2H, NCH2), 4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz,
NCCH), 6.50-6.55 (m, 1H, NCCHCH), 7.40–7.45 (m, 1H, NCNCHCH), 8.07 (d,
1H, J= 4.8 Hz, NCNCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 14.05, 22.60, 27.00,
29.05, 29.55, 31.75, 42.30, 106, 25, 112.55, 137.40, 148.20, 158.90; MS (EI) m/z
(%): 192 (M+, 15%), 121(27), 108 (23), 107 (100), 94 (39), 80 (27).
N-Bencil-4-piridilamina (3q).95 Sólido incoloro; tr: 17.5; Pf: 83-84 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.61 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3388, 3182,
1602, 1521, 1213, 742; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.37 (d, 2H, J= 5.5 Hz,
CH2), 4.52 (s, 1H, NH), 6.47 (d, 2H, J= 6.4 Hz, NCCH), 7.30-7.40 (m, 5H,
CH2CCHCHCH), 8.20 (d, 2H, J= 6.4 Hz, NCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ
46.70, 107.60, 127.25 (2C), 127.55 (2C), 128.70 (2C), 137.75, 149.10 (2C),
153.60; MS (EI) m/z (%): 185 (M++1, 12 %), 184 (M+, 86), 183 (23), 91 (100),
65 (11).
N-Piperonil-4-piridilamina (3r). Líquido amarillo; tr: 17.5; Rf: 0.12
(acetato de etilo); IR (líquido): 3327, 3028, 2920, 1600, 1501, 923, 763; 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 4.23 (d, 2H, J= 4.6 Hz, CH2), 5.23 (s, 1H, NH), 5.91 (s,
2H, OCH2), 6.44 (d, 2H, J= 4.9 Hz, NCCH), 6.75-6.80 (m, 3H, CHCCHCH)),
8.12 (d, 2H, J= 4.9 Hz, NCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 46.45, 100.95,
13
107.60 (2C), 108.25, 109.20, 120.30, 131.70, 146.80, 147.90, 149.40 (2C),
153.30; MS (EI) m/z (%): 228 (M+, 26%), 135 (100), 77 (15), 51 (10); HRMS:
M+ encontrado 228.0895, M+ calculado para C13H12N2O2 228.0899.
122
Parte Experimental
N-Bencil-2-pirimidilamina (3s).95 Sólido incoloro; tr: 17.5; Pf: 109-111
ºC (acetato de etilo); Rf: 0.61 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3229, 3100,
1604, 1533, 1280, 795; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 4.65 (d, 2H, J =5.9 Hz,
CH2), 5.41(s, 1H, NH), 6.56 (t, 1 H, J = 4.9 Hz, 1H, NCHCH), 7.20-7.40 (m, 5H,
Ph), 8.30 (d, 2H, J= 4.9Hz, NCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.50, 110.45,
127.25, 127.80 (2C), 128.60 (2C), 139.25, 157.90 (2C), 162.45; MS (EI) m/z (%):
186 (M++1, 13%), 185 (100), 184 (71), 108 (13), 106 (56), 91 (30), 80 (21), 79
(20), 77 (10), 65 (13), 53 (10).
N-Piperonil-2-pirimidilamina (3t).101 Sólido incoloro; tr: 16.2; Pf=120121 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.40 (acetato de etilo); IR (KBr): 3256, 3012, 2927,
1598, 1494, 916, 765; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.54 (d, 2H, J= 3.2 Hz,
CH2), 5.63 (s, 1H, NH), 5.93 (s, 2H, OCH2), 6.54 (t, 1H, J= 4.7 Hz, NCHCH),
6.75-6.85 (m, 3H, CHCCHCH), 8.27 (d, 2H, J= 4.7 Hz, NCH);
13
C NMR (75
MHz, CDCl3) δ 45.15, 100.90, 108.15, 109.25, 115.30, 120.60, 132.95, 146.70,
147.75, 158.00 (2C), 162.15; MS (EI) m/z (%): 230 (M++1, 14%), 229 (100), 228
(40), 150 (33), 135 (82), 79 (14), 77 (18).
3. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 5
CATALIZADA POR Cu(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (5 mmoles, 0.350 g) en dioxano
anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol
4 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 4 días de reacción a 130 ºC
101 D. S. Ermolatév, E. V. Van der Eycken, J. Org. Chem., 2008, 73, 6691-6697.
Parte Experimental
123
en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una
disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×
10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de
NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo),
obteniéndose los correspondientes productos 5.
N-(2-Octil)-2-piridilamina (5a). Sólido incoloro; tr: 12.9; Pf: 46-47 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.81 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (KBr): 3411, 2955,
2918, 2846, 1643, 1466, 1382, 1255, 802; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.860.89 (m, 3H, CH2CH3), 0.96-0.99 (m, 3H, CHCH3), 1.27-1.42 (m, 8H,
CH2CH2CH2CH2CH3), 1.58-1.65 (m, 2H, NCHCH2), 3.23-3.29 (m, 1H, NCH),
4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.53-6.56. (m, 1H, NCCHCH),
7.38–7.43 (m, 1H, NCNCHCH), 8.07 (d, 1H, J= 4.8 Hz, NCNCH); 13C RMN (75
MHz, CDCl3): δ 14.05, 21.30, 22.60, 27.00, 29.05, 29.55, 31.75, 42.30, 106.25,
112.55, 137.40, 148.20, 158.90; MS (EI) m/z (%): 206 (M+, 13%), 121(100), 108
(23), 94 (14), 78 (11). HRMS: M+ encontrado 206.1779, M+ calculado para
C13H22N2 206.1783.
N-(1-Feniletil)-2-piridilamina (5b).102 Líquido amarillo; tr: 13.6; Rf:
0.82 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3416, 2974, 2936, 2736, 1652,
1474, 1397, 1238, 804; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 3H, J= 6.86 Hz,
CH3), 4.69-4.73 (m, 1H, J= 5.8 Hz, NCH), 4.94 (s, 1H, NH), 6.20 (d, 1H, J= 8.4
Hz, NCCH), 6.52-6.56 (m, 1H, NCCHCH), 7.21–7.40 (m, 6H, CHCCHCHCH y
102 B. Poola, Tetrahedron, 2008, 64, 10798-10801.
124
Parte Experimental
NCNCHCH), 8.05-8.10 (m, 1H, NCNCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 24.40,
51.95, 106.65, 113.05, 125.80 (2C), 127.00, 128.65 (2C), 137.45, 144.60, 148.15,
157.95; MS (EI) m/z (%): 198 (M+, 65%), 197 (12), 184 (12%), 183 (100), 121
(13), 120 (36), 105 (38), 103 (12), 94 (24), 79 (18).
4. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 7, 8 y
10 CATALIZADAS POR Cu(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (5 mmoles, 0. 350 g ó 10 mmoles,
0.700 g) en dioxano anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k (9.75 mmoles) o 9
(2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 6 (2.5 mmoles) ó 2a (13 mmoles) bajo
atmósfera inerte de argón. Tras 4 días de reacción a 130 ºC en un tubo de presión
con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de
cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de
las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se
secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, hexano/acetato de etilo), obteniéndose los correspondientes
productos 7, 8 y 10.
N,N'-(1,3-Fenilenbis(metilen))bis(2-dipiridilamina)
(7a).103
Sólido
incoloro; tr: 23.2; Pf: 132-133 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.57 (acetato de etilo); IR
103 U. Scheffer, A. Strick, V. Ludwig, S. Peter, E. Kalden, M. W. Goebel, J. Am. Chem. Soc,
2005, 127, 2211-2217.
Parte Experimental
125
(KBr ): 3257, 3022, 2941, 2889, 2856, 1604, 1575, 1519, 1342, 771; 1H RMN
(300 MHz, CDCl3): δ 4.50 (d, 4H, J= 5.4 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, NH), 6.40-6.45
(m, 2H, NCCH), 6.60-6.65 (m, 2H, NCCHCH), 7.26–7.36 (m, 4H, CHCCHCH),
7.45-7.50 (m, 2H, NCNCHCH), 8.00-8.05 (m, 2H, NCNCH); 13C RMN (75 MHz,
CDCl3): δ 46.15 (2C), 107.45 (2C), 113.00 (2C), 126.20 (2C), 126.35 (2C),
129.05, 138.50 (2C), 139.10, 146.30 (2C), 157.75 (2C); MS (EI) m/z (%): 290
(M+, 23%), 197 (17), 196 (100), 195 (23), 78 (13).
N,N'-(1,4-Fenilenbis(metilen))bis(2-piridilamina)
(7b).104
Sólido
incoloro; tr: 24.8; Pf: 191-193 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.41 (acetato de etilo); IR
(KBr ): 3233, 3016, 1602, 1578, 1530; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d,
4H, J= 5.8 Hz, CH2), 4.92 (s, 2H, NH), 6.36-6.41 (m, 2H, NCCH), 6.58-6.65 (m,
2H, NCCHCH), 7.26–7.41 (m, 6H, CCHCHC y NCNCHCH), 8.07-8.11 (m, 2H,
NCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 46.00 (2C), 106.90 (2C), 113.20 (2C),
119.95, 127.55 (2C), 127.70 (2C), 137.60 (2C), 138.15, 148.00 (2C), 158.50
(2C); MS (EI) m/z (%): 290 (M+, 2%), 197 (26), 196 (100), 192 (12), 78 (13).
2-(2-Piridil)isoindolina (8).105 Sólido incoloro; tr: 15.4; Pf: 160-161 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.82 (acetato de etilo); IR (KBr ): 3217, 3023, 2940, 2915,
2862, 1597, 1528, 1325, 891; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.07-5.27 (m, 4H,
CH2), 6.64-6.69 (m, 1H, NCCH), 6.72-6.76 (m, 1H, NCNCHCH), 6.98-7.03 (m,
1H, NCCHCH), 7.28-7.51 (m, 4H, CCCHCH), 8.15-8.20 (m, 1H, NCH);
13
C
RMN (75 MHz, CDCl3): δ 61.50 (2C), 108.25, 115.00, 121.30 (2C), 127.75 (2C),
104 D. C. Liotta, J. P. Snyder, W. Zhan, P. C. T Int. Appl., 2008, WO 2008008852 A2 20080117.
105 N. Chatani, T. Asaumi, S. Yorimitsu, T. Shuhei, T. Ikeda, F. Kakiuchi, S. Murai, J. Am.
Chem. Soc, 2001, 123, 10935-10941.
126
Parte Experimental
137.85, 140.25 (2C), 148.30, 157.05; MS (EI) m/z (%): 196 (M+, 62%), 195 (35),
194 (13), 181 (21), 180 (100), 168 (27), 167 (20), 118 (52), 117(18), 107 (13), 98
(12), 90 (11), 89 (10), 79 (60), 78 (27), 63 (10), 52 (12), 51 (21).
N,N´-Dibencilpiridil-2,6-diamina (10).106 Sólido incoloro; tr: 21.6; Pf:
73-74 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.73 (acetato de etilo); IR (KBr ): 3288, 3020,
1630, 1580, 1503; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.45 (d, 4H, J= 5.1 Hz, CH2),
4.73 (s, 2H, NH), 5.73 (d, 2H, J= 7.9 Hz, NCCH), 7.20-7.25 (m, 1H, NCCHCH),
7.25–7.40 (m, 10H, CH2CCHCHCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 46.35 (2C),
95.10 (2C), 127.05 (2C), 127.40 (4C), 128.50 (4C), 139.25 (2C), 139.62 (2C),
157.83; MS (EI) m/z (%): 290 (M++1, 22%), 289 (100%), 288 (11), 272 (38), 198
(47), 183 (11), 106 (33), 94 (10), 91 (67), 65 (12).
5. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMIDAS 13, 15 Y
17 CATALIZADAS POR Cu(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025 mmol,
0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmol, 0. 175 g) en tolueno anhidro (3
mL) se adicionó la amida 11, 14 o 16 (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol 2 o
12 (3.25 mmol) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 5 o 10 días de reacción a
150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con
una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3
× 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada
de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
106 M.-k. Leung, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 4287-4297.
Parte Experimental
127
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue
necesario, obteniéndose los correspondientes productos 13, 15 y 17.
N-Bencilbenzamida (13a).107 Sólido blanco; tr: 18.6; Pf: 115-116 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.51 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3331, 1640,
1543, 1313; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.66 (d, 2H, J= 5.7 Hz, CH2), 6.37
(s, 1H, NH), 7.29–7.45 (m, 7H, CH2CHCHCH y CCCHCH), 7.48–7.53 (m, 1H,
CCCHCHCH), 7.77–7.80 (m, 2H, CCCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 44.20,
127.10 (2C), 127.70 (2C), 128.00 (2C), 128.80 (2C), 131.60 (2C), 134.50,
138.40, 169.60; MS (EI) m/z (%): 212 (M++1, 10%), 211 (69), 210 (27), 106
(26), 105 (100), 103 (17), 77 (52), 51 (13).
N-(1-Naftil)metilbenzamida (13b).107 Sólido blanco; tr: 22.9; Pf: 122-123
ºC (acetato de etilo); Rf: 0.41 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3381,
3046, 2957, 2917, 2842, 1681, 1537, 1504, 1337, 1337, 872; 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 4.77 (s, 1H, NH), 5.10 (s, 2H, CH2), 7.17–7.23 (m, 2H, CH2CCHCH),
7.26-7.45 (m, 10H, COCCHCHCH y CH2CCCHCHCHCHCCH), 13C NMR (75
MHz, CDCl3): δ 42.45, 123.50, 124.10, 125.45, 126.10, 126.40, 126.80, 126.95
(2C), 127.21 (2C), 128.60, 128.80 (2C), 129.18, 131.55, 134.45, 167.80; MS (EI)
m/z (%): 262 (M++1, 20%), 261 (100), 260 (11), 156 (42), 154 (14), 141 (14),
129 (19), 128 (12), 127 (11), 115 (11), 105 (82), 77 (33).
N-Piperonilbenzamida (13c).108 Líquido amarillo; tr: 18.6; Rf: 0.32
(hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3309, 3067, 2969, 2926, 1739, 1633,
107 V. Polshettiwar, R. S. Varma, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 2661-2664.
108 P. Borgna, L. Vicarini, G. Calderara, Farmaco, (Sci), 1977, 32, 813-826.
128
Parte Experimental
1548, 1370, 922, 804; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.55 (d, 2H, J= 5.6 Hz,
CH2), 5.95 (s, 2H, O CH2), 6.34 (s, 1H, NH), 6.76-6.86 (m, 3H,
CHCCCHCH), 7.40-7.54 (m, 3H, CCCHCHCH), 7.76–7.80 ( m, 2H, CCCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.00, 101.10, 108.40, 108.55, 115.90, 121.25,
13
126.90 (2C), 128.60 (2C), 131.55, 132.00, 134.50, 144.75, 161.53; MS (EI) m/z
(%): 256 (M++1, 17%), 255 (100), 254 (12), 150 (30), 135 (18), 105 (70), 77
(36).
N-Bencil-P,P-difenilfosfinamida (15a).109 Líquido amarillo; tr: 25.1; Rf
0.33 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3526, 1217; 1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 4.06 (s, 1H, NH), 5.06 (d, 2H, J= 6.77 Hz, CH2), 7.25-7.35 (m, 5H,
CH2CCHCHCH), 7.40-8.00 (m, 10H, PCCHCHCH);
13
C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 66.30, 127.85 (2C), 128.25, 128.35, 128.50 (2C), 128.55 (2C), 128.60
(2C), 131.65 (2C), 131.75 (2C), 132.20; MS (EI) m/z (%): 308 (M++1, 24%),
307 (3), 203 (12), 202 (100), 201 (25), 167 (12), 155 (20), 105 (25), 91 (41), 78
(12), 77 (37), 65(14), 51 (23).
N-Heptil-P,P-difenilfosfinamida (15b) Líquido amarillo; tr: 15.2; Rf:
0.18 (hexano/acetato de etilo, 4:1); IR (líquido): 3447, 3058, 1592, 1465, 1227;
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.70-0.90 (m, 3H, CH3), 1.25-1.35 (m, 6H,
1
CH3(CH2)3), 1.35-1.45 (m, 4H, NCH2CH2CH2), 1.70-1.75 (m, 2H, NHCH2), 4.00
(s, 1H, NH), 7.40-7.85 (m, 10H, PCCHCHCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
14.05, 22.55, 28.80, 29.70, 30.50, 31.70, 128.40 (2C), 128.55 (4C), 131.55 (2C),
131.70 (4C); MS (EI) m/z (%): 315 (M+, 24%), 220 (13), 219 (100), 217 (16),
109 E. Slusarska, Synthesis, 1981, 155-156.
Parte Experimental
129
201 (21), 114(13), 77 (15). HRMS: M+ encontrado 315.1740, M+ calculado para
C19H26NOP 315.1742.
N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (17a).62a Sólido blanco; tr: 21.6 Pf:
115-117 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.60 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):
3265, 3028, 1597, 1324, 1160; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H, CH3),
4.10 (d, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 4.90 (t, 1H, J= 7.3 Hz, NH), 7.17-7.25 (m, 5H,
CH2CCHCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCHCH), 7.74 (d, 2H, J= 8.2 Hz,
SCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.45, 47.15, 127.10 (2C), 127.80 (2C),
128.60 (2C), 129.70 (2C), 136.25, 136.75, 143.45; MS (EI) m/z (%): 261 (M+,
1%), 106 (100), 92 (13), 91 (44), 79(10), 77 (13), 65 (13).
N-(4-Metoxibencil)-4-metilbencenosulfonamida (17b).62a Sólido blanco;
tr: 19.8; Pf: 122-123 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.21 (hexano/acetato de etilo 7:3);
IR (KBr): 3301, 3070, 1602, 1456, 1306, 1011;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
2.44 (s, 3H, C CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.11 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 4.62 (t,
1H, J= 6.0 Hz, NH), 6.80 (d, 2H, J= 8.6 Hz, CH2CCH), 7.10 (d, 2H, J= 8.6 Hz,
CH2CCHCH), 7.32 (d, 2H, J= 8.3 Hz, SCCHCH), 7.32 (d, 2H, J= 8.3
Hz, SCCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 46.80, 55.25, 114.05 (2C),
127.17 (2C), 128.25, 129.25 (2C), 129.70 (2C), 136.90, 143.45, 159.30; MS (EI)
m/z (%): 291 (M+, 7%), 136 (87), 135 (100), 134 (54), 121 (20), 91 (23), 65 (11).
N-Piperonil-4-metilbencenosulfonamida (17c).62a Sólido blanco; tr: 24.2;
Pf: 142-143 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.39 (hexano/acetato de etilo 7:3); IR
(KBr): 3257, 2798.61, 1596, 1398, 1032, 925; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
130
Parte Experimental
2.42 (s, 3H, CH3), 3.98 (d, 2H, J= 7.1 Hz, NHCH2), 5.12 (s, 1H, NH), 5.98 (s,
2H, OCH 2 ), 6.60-6.66 (m, 3H, CCHCCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.2 Hz,
SCCHCH), 7.72 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50,
45.30, 123.25, 125.15, 12 5 . 9 5 , 1 2 6 . 6 0, 1 2 6 . 90 , 1 2 7 . 2 0 (2C), 128.65,
128.95, 129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45, 143.50; MS (EI) m/z (%):
311 (M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153 (19), 141 (15), 129 (15). 128
(24), 127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30).
N-(3-Clorobencil)-4-metilbencenosulfonamida (17d).62a Líquido amarillo,
tr: 17.8; Rf: 0.27 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3066, 2922, 1725,
1352, 1077; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.43 (d, 2H, J=
5.5 Hz, CH2), 5.04 (s, 1H, NH), 6.33 (d, 2H, J= 8.5 Hz, CH2CCHCH), 6.53-6.56
(m, 1H, CH2CCHCH), 7.12 (d, 2H, J= 7.9 Hz, SCCHCH), 7.23 (d, 2H, J= 7.9
Hz, SCCH) 7.34-7.38 (m, 1H, CH2CCHCCl), 8.05-8.06 (m, 1H, ClCCHCH);
13
C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.00, 46.00, 106.60, 112.90 (2C), 127.30 (2C),
1 2 9 . 2 0 (2C), 136.00, 136.75, 137.35, 148.10, 158.65; MS (EI) m/z (%): 295
(M+, 1%), 142 (32), 140 (100), 92 (18), 91 (32), 65 (10).
N-(1-Naftil)metil-4-metilbencenosulfonamida (17e).110 Sólido blanco; tr:
21.6; Pf: 158-159 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.65 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR
(KBr): 3324, 3291, 1596, 1317, 1157; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s,
3H, CH3), 4.50 (d, 2H, J= 7.1 Hz, CH2), 4.84 (t, 1H, J= 7.1 Hz, NH), 7.25-7.30
(m, 4H, CH2CCHCH y SCCHCH), 7.45-7.48 (m, 2H, CCCCHCHCH), 7.70-7.74
110
F. Gao, M. Deng, C. Quian, Tetrahedron, 2005, 61, 12238-12243.
Parte Experimental
131
(m, 3H, SCCH y CH2CCHCHCH), 7.78-7.82 (m, 1H, CH2CCCHCHCHCH),
7.86- 7.89 (m, 1H, CH2CCCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 45.30,
13
123.25, 125.15, 1 2 5 . 9 5 , 1 2 6 . 6 0 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7. 2 0 (2C), 128.65, 128.95,
129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45, 143.50; MS (EI) m/z (%): 311
(M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153 (19), 141 (15), 129 (15). 128 (24),
127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30).
N-(Ciclohexilmetil)-4-metilbencenosulfonamida (17f).62a Líquido amarillo;
tr: 17.5; Rf: 0.74 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3284, 2922, 1599,
1448, 1322, 1156; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.88, 1.05-1.26, 1.351.45 y 1.62-1.70 (4m, 2. 3, 1 y 5H, CHCH2CH2CH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.702.75 (m, 2H, NCH2), 4.55 (t, 1H, J= 6.4 Hz, NH), 7.30 (d, 2H, J= 8.2 Hz,
SCCHCH), 7.74 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
13
21.50, 25.60 (2C), 26.20, 30.50 (2C), 37.70, 49.40, 127.05 (2C), 129.60 (2C),
137.05, 143.25; MS (EI) m/z (%): 267 (M+, 7 %), 186 (11), 185 (10), 184 (100),
155 (100), 96 (10), 91 (60), 65 (13).
N-Bencil-4-metoxibencenosulfonamida (17g).62a Sólido blanco; tr: 18.4;
Pf: 112-113 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.18 (hexano/acetato de etilo 7:3); IR
(KBr): 3267, 3064, 1596, 1456, 1302, 1023; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.88
(s, 3H, OCH3), 4.11 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 4.62 (t, 1H, J= 6.0 Hz, NH), 6.97
(d, 2H, J= 8.9 Hz, OCCH), 7.18-7.35 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 7.81 (d, 2H, J=
8.9 Hz, SCCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 47.25, 55.60, 114.25 (2C),
127.85, 127.90 (2C), 1 2 8. 7 0 (2C), 129.30 (2C), 131.35, 133.65, 136.25; MS
(EI) m/z (%): 277 (M+, 3%), 171 (21), 155 (18), 122 (27), 108 (29), 107 (28),
106 (100). 92 (22), 91 (19), 79 (10), 77 (43), 64 (12), 51 (12).
132
Parte Experimental
4-Metoxi-N-piperonilbencenosulfonamida (17h). Sólido blanco; tr: 23.5;
Pf= 137-138 ºC (acetato de etilo); Rf 0.48 (acetato de etilo); IR (KBr): 3255,
3012, 2832, 1597, 1324, 1025, 916; 1H NMR (CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3),
4.01 (d, 2H, J= 6.1 Hz, NHCH2), 4.73 (t, 1H, J= 6.1 Hz, NH), 5.92 (s, 2H,
OCH 2 ), 6.60-6.70 (m, 3H, CCHCCHCH), 6.95-7.00 (m, 2H, SCCHCH), 7.757.80 (m, 2H, SCCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 47.10, 55.60, 101.10,
108.20, 108.45, 114.25 (2C), 121.30, 129.25 (2C), 130.05, 131.45, 147.25, 147.85,
162.90; MS (EI) m/z (%): 321 (M+, 21%), 150 (53), 149 (100), 148 (31), 135
(16), 77 (14). HRMS: M+ encontrado 321.0677, M+ calculado para C15H15NO5S
321.0671.
N-Bencilmetanosulfonamida (17i).62a Líquido amarillo; tr: 13.1; Rf: 0.12
(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (Líquido): 3227, 3021, 1605, 1493, 1293,
1132;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.85 (s, 3H, CH3), 4.31 (d, 2H, J= 6.0 Hz,
CH2), 4.88 (s, 1H, NH), 7.23-7.38 (m, 5H, CCHCHCH);
13
C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 41.05, 47.15, 127.90 (2C), 128.10, 128.90 (2C), 136.70; MS (EI) m/z
(%): 185 (M+, 1.32%), 106 (100), 105 (24), 104 (70), 91 (34), 79(35), 78 (17), 77
(44), 65 (12), 51 (25).
6. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 18 POR
DESPROTECCIÓN DE SULFONAMIDAS
Procedimiento general: Sobre una disolución de la sulfonamida 17 (1
mmol) en THF anhidro(10 ml) se adicionó n-butil-litio (1 mmol, 0.625 ml) a 0
ºC bajo atmosfera inerte de argón. Tras 10 minutos, esta disolución se adicionó
Parte Experimental
133
lentamente sobre una mezcla de litio metal (7.2 mmoles, 50 mg) y naftaleno
(0.08 mmoles, 10 mg) en THF anhidro (5mL), a -78 ºC, bajo atmosfera inerte de
argón. Se mantuvo la agitación durante 12 horas permitiendo que se alcanzase la
temperatura ambiental. Transcurrido este tiempo, la mezcla se hidrolizó con
agua (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases
orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre
MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los
correspondientes productos 18.
Bencilamina (18a).111 Líquido amarillo; tr: 7.0; Rf: 0.71 (acetato de
etilo); IR (líquido): 3365, 3026, 2916, 2849, 1643, 1382, 1218, 736; 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 2H, NH2), 3.76 (s, 2H, CH2), 7.16-7.37 (m, 5H,
CCHCHCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 45.90, 129.40 (2C), 127.60,
13
127.90 (2C), 142.70; MS (EI) m/z (%): 107 (M+, 5 7%), 106 (100), 91 (12), 79
(32), 77 (19).
(1-Naftil)metilamina (18b).112 Líquido amarillo; tr: 12.622; Rf: 0.72
(acetato de etilo); IR (líquido): 3372, 3048, 2926, 2815, 1597, 1393, 1262, 713;
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 2H, NH2), 4.20 (s, 2H, CH2), 7.35-7.47
1
(m,
4H,
CH2CCHCH
y
CH2CCCHCHCH),
7.60-7.67
(m,
1H,
CH2CCHCHCH), 7.78-7.81 (m, 1H, CH2CCCCH), 7.96-7.99 (m, 1H,
CH2CCCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 43.70, 122.90, 124.10, 125.40,
111 S. Bradamante, J. Org. Chem., 1980, 45, 105-114.
112 N. Kumar, Org. Lett., 2005, 7, 2535-2538.
134
Parte Experimental
125.85, 127.20, 128.55, 130.90, 133.55, 138.65; MS (EI) m/z (%): 157 (M+,
0.33%), 145 (12), 144 (100), 143 (16), 130 (12), 129 (84), 128 (24), 155 (13), 91
(12).
Ciclohexilmetilamina (17c).67d Líquido amarillo; tr 5.2; Rf: 0.23
(hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3373, 3295, 2921, 2851, 1614, 1448;
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.95 (m, 2H, NCH2CHCHH), 1.05-1.30 (m,
1
6H, CHCH2CH2CH2), 1.70-1.80 (m, 5H, NCH2CHCHH y NH2), 2.30-2.50 (m,
2H, NCH2);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 25.15 (2C), 25.80, 29.90 (2C), 40.45,
48.00; MS (EI) m/z (%): 114 (M++1, 1 4%), 113 (100), 96 (46), 95 (12), 82
(18), 81 (41), 79 (10), 68 (19), 67 (74), 56 (23), 55 (64), 54 (40), 53 (18).
7. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DEL ALCOHOL
DEUTERADO 2a´
Procedimiento general: Sobre una disolución de deuteruro de lito y
aluminio (26 mmol, 1g) en THF anhidro (50 ml) se adicionó gota a gota una
disolución de cloruro de benzoilo (42 mmol, 5 ml) en THF (25 ml), a 0 ºC bajo
atmosfera inerte de argón. Se mantuvo la agitación durante 18 horas calentando a
reflujo (66 ºC). Transcurrido el tiempo de reacción, se enfrió y se hidrolizó con
una mezcla 1:1 de agua/THF (10 mL). A continuación se acidificó con 100 ml de
HCl 1M. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL) y La reunión de las fases
orgánicas se lavó con una disolución de carbonato potásico al 10% (10 mL). Se
lavó nuevamente con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre
MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión
reducida. Obteniéndose el correspondiente producto 2a´.
Parte Experimental
135
Alcohol bencílico deuterado (2a´).113 Líquido incoloro; tr: 6.3; Rf: 0.71
(hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (líquido): 3305, 3021, 2910, 2863, 1603,
1371, 1210, 726; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 1H, OH), 7.30-7.39
(m, 5H, CCHCHCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 76.91, 77.17, 77.42 (C-
D), 127.24, 127.89 (2C), 128.77 (2C), 140.96; MS (EI) m/z (%): 111 (M++1,
7 . 5 %), 110 (M+, 100), 109 (54), 108 (14), 93 (21), 81 (68), 80 (47), 79 (20), 78
(35), 77 (18), 51 (18).
8. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3´ Y
SULFONAMIDAS 17´
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (0. 175g, 2.5 mmoles) en dioxano
o tolueno anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k o la sulfonamida 16a (2.5
mmoles) y los correspondientes alcoholes 2a´ (1.85 mmoles) y 2b ó 2h (1.85
mmoles) bajo una atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 150 ºC en
un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una
disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×
10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de
NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo)
obteniéndose los correspondientes productos 3´ y 17´.
113 R. C. Russell, T. D: P. Stack, Inor. Chem., 2005, 44, 2367-2375.
136
Parte Experimental
N-Bencil-2-piridilamina. (3k´). Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf: 99-101 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ): 3223, 3055,
1597, 1574, 1529; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 1.7H, J= 5.7 Hz, CH2),
4.96 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.56-6.59 (m, 1H, NCCHCH),
7.25-7.30 (m, 1H, NCNCHCH), 7.30–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 8.08-8.10
(m, 1H, NCNCH);
13
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.70 (C-D),
55.30, 106.80, 113.10, 114.00, 128.70, 131.10 (2C), 137.45, 148.15 (2C), 158.60;
MS (EI) m/z (%) :186 (M++1, 11%), 185 (49), 184 (100), 183 (43), 182 (26), 181
(29), 154 (11), 108 (13), 107 (53), 79 (86), 78 (59), 77 (23), 66 (12), 65 (25), 63
(12), 52 (26), 51 (39). M+ encontrado 185.1061, M+ calculado para C12H11DN2
185.1063.
N-(4-Metoxibencil)-2-piridilamina. (3l´). Sólido incoloro; tr: 18.4; Pf:
126-128 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.51 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):
3235, 3012, 1603, 1572, 1507; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, CH3),
4.40-4.43 (m, 1.4H, CH2), 4.80 (s, 1H, NH), 6.37 (d, 1H, J= 8.4 Hz, CH2CCH),
6.57–6.59(m, 1H, NCCHCH), 6.85-6.89 (m, 2H, NCCH), 7.26-7.31 (m, 2H,
CH2CCHCH), 7.37-7.42 (m, 1H, NCNCHCH); 8.09 (d, 1H, J= 5.1 Hz, NCNCH);
C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.75 (C-D), 45.85, 55.25, 106.80,
13
113.10, 114.05 (2C), 128.70 (2C), 131.05, 137.45, 148.15, 158.60, 158.90; MS
(EI) m/z (%): 216 (M+ +1, 20%), 215 (57), 214 (50), 213 (13), 137 (20), 136 (18),
123 (30), 122 (100),121 (81), 80 (22), 79 (42), 78 (51), 77 (16), 52 (52), 51 (17).
M+ encontrado 215.1168, M+ calculado para C13H13DN2O 215.1169.
Parte Experimental
137
N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (17a´).114 Sólido blanco; tr: 21.9 Pf:
116-119 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.58 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):
3315, 3015, 1602, 1310, 1110; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H, CH3),
4.00 (m, 1.2H, CH2), 4.83 (m 1H, NH), 7.13-7.25 (m, 5H, CH2CCHCHCH),
7.13 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCHCH), 7.64 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3): δ 21.40, 46.55, 46.80, 47.00 (C-D), 47.05, 127.00 (2C),
127.70 (2C), 128.50 (2C), 129.60 (2C), 136.35, 136.65, 143.35; MS (EI) m/z
(%): 261 (M+, 1%), 106 (100), 92 (13), 91 (44), 79(10), 77 (13), 65 (13).
N-(1-Naftil)metil-4-metilbencenosulfonamida (17e´). Sólido blanco; tr:
21.9; Pf: 158-159 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.65 ( Hexano/acetato de etilo 1:1);
IR (KBr): 3324, 3291, 1596, 1317, 1157; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s,
3H, CH3), 4.50 (d, 2H, J= 7.1 Hz, CH2), 4.84 (t, 1H, J= 7.1 Hz, NH), 7.25-7.30
(m, 4H, CH2CCHCH y SCCHCH), 7.45-7.48 (m, 2H, CCCCHCHCH), 7.70-7.74
(m, 3H, SCCH y CH2CCHCHCH), 7.78-7.82 (m, 1H, CH2CCCHCHCHCH),
7.86- 7.89 (m, 1H, CH2CCCH);
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 44.75,
13
44.95, 45.25 (C-D), 45.30, 123.25, 125.15, 1 2 5 .9 5 , 1 2 6 . 6 0 , 1 2 6 . 9 0,
1 2 7 . 2 0 (2C), 128.65, 128.95, 129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45,
143.50; MS (EI) m/z (%): 311 (M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153
(19), 141 (15), 129 (15). 128 (24), 127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30). M+
encontrado 312.1045, M+ calculado para C13H13DN2O 312.1043.
114 X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 51, 2010, 2048–2051.
138
Parte Experimental
9. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE IMINAS 20 Y
21
Procedimiento general: En un tubo a presión se adicionó una mezcla de
la amina 1a o la sulfonamida 16a (2.5 mmoles) y benzaldehido 19a (3.25
mmoles) en dioxano, bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a
150 ºC, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio
(10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas
se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4
anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 20 y 21.
N-Bencilidenanilina (20).115 Líquido amarillo; tr: 13.3; Rf: 0.37
(Hexano/AcOEt 4:1); IR (líquido): 1621, 1597, 873, 778, 743; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3):  7.21-7.52 (m, 8H, NCCHCHCH y CHCCHCHCH), 7.90-7.95
(m, 2H, CHCCH), 8.46 (s, 1H, NCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  120.9 (2C),
125.9, 128.8 (2C), 128.8 (2C), 129.1 (2C), 131.4, 136.2, 152, 160.4; MS (EI) m/z
(%):182 (M++1, 11 %), 181 (85), 180 (100), 104 (8), 77 (35).
N-Benciliden-4-metilbencenosulfonamida (21).116 Sólido blanco; tr: 21.3;
Pf: 111–1128 ºC; IR (KBr): 1650, 1570, 1380, 1326, 1160; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3):  9.04 (s, 1H), 7.92–7.87 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6
Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H);
C-NMR (75 MHz, CDCl3): 
13
115 H. Neuvonen, K. Neuvonen, F. Fueloep, J. Org. Chem., 71, 2006, 3141-3148.
116 L. Cheng, L. Liu, H. Jia, D. Wang, Y.-J. Chen, J. Org. Chem., 2009, 74, 4650-4653.
Parte Experimental
139
23.30, 127.40, 129.15, 130.25, 131.10, 131.90, 133.25, 139.80, 145.75, 171.15;
MS (EI): m/z=259 (M+).
10. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 23
A
TRAVÉS
DE
LA
REACCIÓN
AZA-WITTIG
INDIRECTA
CATALIZADA POR Cu(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmoles, 0.175g) en dioxano
anhidro (3 mL) se adicionó la N-(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y
el correspondiente alcohol 2 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras
2 días de reacción a 130 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la
mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y
se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con
una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se
filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato
de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 23.
Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b,
23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.
11. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMIDAS 28
CATALIZADAS POR Cu(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.05
mmoles, 0.0092 g) en agua (3 mL) se adicionó el correspondiente aldehído 19
(2.5 mmoles) y una disolución acuosa de hidroxilamina 26 (2.5 mmoles). Tras 2
140
Parte Experimental
días de reacción a 110 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la
mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y
se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con
una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se
filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr).
El
residuo
resultante
cloroformo/hexano
se
purificó
o DMSO/hexano,
por
recristalización
obteniéndose
los
en
mezclas
correspondientes
productos 25.
Benzamida (25a).117 Sólido blanco; tr: 10.5; Rf 0.42 (hexano/acetato de
etilo 7:3); Pf: 126-128 ºC (hexano); IR (ATR): 3364, 3168, 1655; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3):  6.20 (s, 2H, NH2), 7.26-7.47 (m, 2H, CCHCH), 7.50-7.56 (m,
1H, CCHCHCH), 7.80-7.84 (m, 2H, CCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 127.30
(2C), 128.60 (2C), 131.95, 133.35, 169.60; MS (EI) m/z (%):121 (M+, 86%), 105
(100), 77 (79), 51 (24).
2-Clorobenzamida (25b).118 Sólido blanco; tr: 11.5; Rf: 0.44 (acetato de
etilo); Pf: 160-162 ºC (hexano); IR (ATR): 3357, 3175, 1649, 107; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3):  6.20 (s, 1H, NH2), 6.37 (s, 1H, NH2), 7.35-7.43 (m, 3H,
ClCCCHCHCH), 7.76-7.84 (m, 1H, ClCCH);
C-NMR (75 MHz, CDCl3): 
13
125.15, 131.40, 130.70, 130.80, 131.85, 134.85, 168.05; MS (EI) m/z (%):157
(M++2, 17%), 155 (54), 141 (32), 139 (100), 113 (12), 111 (39), 75 (23).
3-Clorobenzamida (25c). 118 Sólido blanco; tr: 12.1; Rf 0.44 (acetato de
etilo); Pf: 145-147 ºC (hexano); IR (ATR): 3351, 3171, 1655, 1082; 1H-NMR
117 L. Zhang, S. Wang, S. Zhou, G. Yang, E. Sheng, J. Org. Chem., 2006, 71, 3149-3153.
118 G. Van Baelen, B. U. Maes, Tetrahedron, 2008, 5604-5619.
Parte Experimental
141
(300 MHz, CDCl3):  6.13 (s, 2H, NH2), 7.37-7.41 (m, 1H, ClCCHCH), 7.497.52 (m, 1H, ClCCH), 7.67-7.69 [m, 1H, C(O)CCH], 7.81-.82 (m, 1H,
ClCCHCCO); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  125.35, 127.70, 129.95, 132.00,
134.80, 135.05, 168.05; MS (EI) m/z (%):157 (M++2, 25%), 155 (80), 141 (39),
139 (100), 113 (22), 111 (70), 75 (35), 74 (12).
4-Clorobenzamida (25d).82 Sólido blanco; tr: 12.2; Rf 0.50 (acetato de
etilo); Pf:176-178 ºC (hexano); IR (ATR): 3363, 3171, 1619, 1088; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3):  5.87 (s, 1H, NH2), 6.07 (s, 1H, NH2), 7.40-7.45 (m, 2H,
ClCCH), 7.75-7.80 (m, 2H, C(O)CCH); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  128.80
(2C), 128.90 (2C), 131.35, 138.35, 168.53; MS (EI) m/z (%):157 (M++2, 17%),
155 (55), 141 (31), 139 (100), 113 (15), 111 (49), 75 (26).
4-Cianobenzamida (25e).119 Sólido amarillo; tr: 13.1; Rf: 0.31
(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf:223-225 ºC (hexano); IR (ATR): 3379, 3208,
2236, 1668; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):  7.58 (s, 1H, NH2), 7.80 [d, 2H,
J= 8.0 Hz, C(O)CCH], 7.90 [d, 2H, J= 8.0 Hz, C(N)CCH], 8.12 (s, 1H, NH2);
C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 113.75, 118.45, 128.35, 129.45, 132.40,
13
138.35, 166.60, 192.90; MS (EI) m/z (%):146 (M+, 57%), 130 (100), 102 (57), 76
(12), 75 (16).
4-Nitrobenzamida (25f).120 Sólido amarillo; tr: 13.9; Rf: 0.37 (acetato de
etilo); Pf:197-199 ºC (hexano); IR (ATR): 3347, 3162, 1672, 1521, 1343; 1HNMR (300 MHz, CDCl3):  5.81 (s, 1H, NH2), 6.14 (s, 1H, NH2), 7.99 (d, 2H, J=
8.9 Hz, NCCHCH), 8.32 (d, 2H, J= 8.9 Hz, NCCH);
13
C-NMR (75 MHz,
119 Y.-T.Li, B.-S. Liao, H.-P., Chen, S. -T. Liu, Synthesis, 2011, 2639–2643.
120 L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.
142
Parte Experimental
CDCl3):  127.15 (2C), 130.40 (2C), 130.70, 131.85, 168.05; MS (EI) m/z
(%):166 (M+, 76%), 150 (100), 120 (10), 104 (31), 103 (14), 92 (17), 76 (23), 75
(17), 74 (11), 65 (12), 51 (12).
2-Metoxibenzamida (25g).118 Sólido blanco; tr: 12.3; Rf: 0.33
(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf:150-152 ºC (hexano); IR (ATR): 3492, 3177,
2847, 1637; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  3.99 (s, 3H, CH3), 6.00 (s, 1H, NH2),
7.02 (d, 1H, J= 8.3 Hz, OCCH), 7.07-7.14 (m, 1H, OCCHCH), 7.47-7.45 [m, 1H,
C(O)CCHCH], 7.75 (s, 1H, NH2), 8.24 [dd, 1H, J= 7.8, 1.8 Hz, C(O)CCCH];
C-NMR (75 MHz, CDCl3):  55.89, 111.30, 121.20, 132.55, 132.75, 133.35,
13
157.5, 167.00; MS (EI) m/z (%):151 (M+, 24%), 135 (93), 134 (100), 133 (15),
106 (19), 105 (99), 104 (12), 92 (38), 79 (14), 78 (12), 77 (77), 76 (10), 65 (12),
64 (17), 63 (20), 51 (16).
4-Metoxibenzamida (25h).82 Sólido blanco; tr: 12.9; Rf: 0.17 (acetato de
etilo); Pf: 166-168 ºC (hexano); IR (ATR): 3388, 3160, 2841, 1615; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H, CH3), 5.99 (s, 2H, NH2), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz,
OCCH), 7.79 [d, 2H, J=8.8 Hz, C(O)CCH] ;
C-NMR (75 MHz, CDCl3): 
13
55.45, 113.80, 126.30, 129.30, 162.65, 169.15; MS (EI) m/z (%):151 (M+,
163%), 135 (100), 107 (13), 92 (17), 77 (25).
Piperonamida (25i).120 Solido amarillo; tr: 13.7; Rf: 0.28 (hexano/acetato
de etilo 7:3); Pf: 164-166 ºC; IR (ATR): 3362, 3163, 2891, 1655; 1H-NMR (300
MHz, DMSO-d6):  6.07 (s, 2H, OCH2), 6.95 (d, 1H, J=8.1 Hz, OCCHCH), 7.28
(s, 1H, OCCHC), 7.48 [d, 1H, J=8.1 Hz, C(O)CCH], 7.85 (s, 1H, NH); 13C-NMR
(75 MHz, DMSO-d6):  101.70, 107.65, 107.80, 122.60, 128.30, 147.35, 149.80,
167.20; MS (EI) m/z (%):165 (M+, 75%), 149 (100), 121 (25).
Parte Experimental
143
2-Naftamida (25j).121 Sólido blanco; tr: 15.1; Rf: 0.41 (acetato de etilo);
Pf: 190-192 ºC; IR (ATR): 3369, 31983, 1653; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 
5.85 (s, 1H, NH2), 6.23 (s, 1H, NH2), 7.54-7.62 (m, 2H, CHCCHCH), 7.85-7.96
[m, 4H, C(O)CC(CH)2C(CH)4], 8.36 (s, 1H, C(O)CCHC) ; 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3):  124.40,127.30, 128.20, 128.40, 128.55, 129.00, 129.45, 130.90,
133.05, 135.40, 169.80; MS (EI) m/z (%):172 (M++1, 10%), 171 (87), 156 (11),
155 (100), 128 (13), 127 (97), 126 (20), 77 (10).
2-Furilcarboxamida (25k).82 Sólido blanco; tr: 8.2; Rf: 0.37 (acetato de
etilo); Pf: 141-143 ºC; IR (ATR): 3344, 3172, 1664; 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3):  5.76 (s, 1H, NH2), 6.29 (s, 1H, NH2), 6.53 (dd, 1H, J=3.5, 1.8 Hz,
OCHCH), 7.17 (dd, 1H, J=3.5, 0.8 Hz, OCCH), 7.48 (dd, 1H, J=1.8, 0.8 Hz,
OCH);
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3):  112.30, 115.20, 144.35, 147.75, 159.95;
MS (EI) m/z (%):111 (M+, 100%), 95 (95).
2-Tienilcarboxamida (25l).121 Sólido amarillo; tr: 10.6; Rf: 0.37
(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 178-180 ºC (hexano); IR (ATR): 3359, 3166,
1651, 1430; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):  7.12 (dd, 1H, J= 4.9, 3.8 Hz,
SCHCH), 7.40 (s, 1H, NH2), 7.72-7.75 (m, 2H, SCHCHCH), 7.97 (s, 1H, NH2);
C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):  127.95, 128.70, 131.05, 140.35, 162.90; MS
13
(EI) m/z (%):127 (M+, 72%), 111 (100).
121
G. A. Hiegel, T. J. Hogenauer, J. C. Lewis, Synth. Commun., 2005, 35, 2099-2105.
144
Parte Experimental
1,2-Cinamamida
(25m).82
Sólido
blanco;
tr:
13.1;
Rf:
0.34
(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 149-151 ºC (hexano); IR (ATR): 3372, 3165,
1660, 1606; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  5.72 (s, 2H, NH2), 6.47 (d, 1H,
J=15.7 Hz, CHCO), 7.36-7.39 (m, 3H, CHCHCH), 7.50-7.53 (m, 2H, CCH),
7.65 [d, 1H, J=15.7 Hz, CHCHC(O)]; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  119.40,
127.90 (2C), 128.85 (2C), 130.00, 134.45, 142.55, 167.75; MS (EI) m/z (%):147
(M+, 44%), 146 (100), 131 (44), 130 (13), 103 (59), 102 (17), 77 (37), 51 (19).
Decanamida (25n).122 Sólido blanco; tr: 12.3; Rf: 0.31 (hexano/acetato
de etilo 7:3); Pf: 96-98 ºC (hexano); IR (ATR): 3353, 3181, 1661; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3):  0.88 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH3), 1.22-1.31, 1.58-1.66 [2m, 12H y
2H, CH3(CH2)7], 1.20-2.25 (m, 2H, CH2CO), 5.51 (1s, 1H, NH2), 5.78 (1s, 1H,
NH2); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3):  14.10, 22.65, 25.50, 29.20, 29.25, 29.31,
29.40, 31.80, 35.95, 175.85; MS (EI) m/z (%):171 (M+, 2%), 86 (11), 72 (45), 59
(100).
2-Fenilpropanamida (25o).123 Sólido blanco; tr: 11.7; Rf: 0.33 (acetato
de etilo); Pf: 93-95 ºC (hexano); IR (ATR): 3356, 3180, 1656; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3):  1.42 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 3.50 (q, 1H, J=7.2 Hz, CH3CH),
5.33 (s, 1H, NH2), 5.90 (s, 1H, NH2) , 7.16-7.27 (m, 5H, CCHCHCH); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3):  18.25, 46.55, 127.30, 127.55 (2C), 128.75 (2C), 141.20,
176.85; MS (EI) m/z (%): 149 (M+, 16%), 106 (64), 105 (100), 103 (16), 91 (46),
79 (20), 78 (10), 77 (26), 51 (11).
122 M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 288-292.
123 C. Liu, C. He, W. Shi, M. Chen, A. Lei, Org. Lett., 2007, 9, 5601-5604.
Parte Experimental
145
12. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3
CATALIZADA POR Pd(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.0125
mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) e hidróxido de cesio
(0.437 g, 2.5 mmoles) se adicionó la amina 1 (2.5 mmoles) y el correspondiente
alcohol 2 (5 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 12 horas de reacción a
150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con
una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3
× 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada
de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), cuando fue
necesario, obteniéndose los correspondientes productos 3.
Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2 para el conjunto de
compuestos 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s
y 3t.
N-(Bencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3u)124 Sólido blanco; tr: 17.9; Pf:
164-166 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.26 (hexanes-EtOAc, 4:1). IR (líquido): 3192,
3086, 1614, 1564, 752; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.64 (s, 2H, CH2), 6.27 (s,
1H, NH), 7.06-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.45 (m, 6H, SCCHCH y
CH2CCHCHCH), 7.42-7.50 (m, 1H, NCCH), 7.54-7.60 (m, 1H, SCCH).
13
C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 49.30, 118.90, 120.75, 121.55, 125.90, 127,65 (2C),
124 K. Inamoto, C. Hasegawa, J. Kawasaki, K. Hiroya, T. Doi, Adv. Synth. Catal., 2010, 352,
2643-2655.
146
Parte Experimental
127.80, 128.75 (2C), 130.40, 137.45, 152.25, 167.40. MS (EI) m/z (%): 241
(M+1, 18%), 240 (100), 239 (39), 237 (15), 136 (12), 106 (21), 91 (76), 65(13).
N-(4-Metoxibencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3v).124 Sólido blanco; tr:
20.6; Pf: 176-179 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.21 (hexano/acetato de etilo, 4:1); IR
(líquido): 3189, 3014, 1595, 1555, 728; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ= 3.80 (s,
3H, CH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, NH), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz, CH2CCH),
7.05-7.11 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 1H, SCCHCH), 7.32 (d, 2H, J=8.7
Hz, OCCH), 7.45-7.48 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13C NMR (75
MHz, CDCl3): δ 48.85, 55.25, 114.15 (2C), 118.90, 120.75, 121.55, 125.90,
129.05, 129.40, 130.40 (2C), 152.25, 159.25, 167.30. MS (EI) m/z (%): 270 (M+,
33%), 121 (100).
N-(4-Clorobencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3w).93 Sólido blanco; tr:
20.19; Pf: 186-189 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.23 (hexano/acetato de etilo), 4:1);
IR (líquido): 3195, 3043, 1624, 1523, 1090, 754. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ
4.64 (s, 2H, CH2), 6.02 (s, 1H, NH), 7.09-7.12 (m, 1H, NCCHCH), 7.28-7.38 (m,
5H, SCCHCH y CH2CCHCH), 7.49-7.53 (m, 1H, NCCH), 7.58-7.61 (m, 1H,
SCCH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 48.55, 119.10, 120.85, 121.85, 126.05,
128.95 (4C), 130.50, 133.65, 136.05, 152.20, 167.10. MS (EI) m/z (%): 276 (M+,
35%), 275 (23), 274 (95), 273 (28), 271 (14), 140 (21), 136 (11), 127 (33), 125
(100), 89 (18).
N-(Ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina (3x).125 Sólido blanco; tr:
17.8; Pf: 134-137 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.27 (hexano/acetato de etilo). IR
(líquido): 3290, 3089, 2920, 2850, 1600, 1561, 746. 1H NMR (300MHz, CDCl3):
125 M. P- Kaushik,. Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1324-1327.
Parte Experimental
147
δ= 0.95-1.03, 1.08-1.28, 1.35-1.45 y 1.63-1.74 (4m, 2, 3, 1 y 5H,
NCH2CHCH2CH2CH2), 3.09-3.17 (m, 2H, NHCH2), 6.03 (s, 1H, NH), 7.047.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.23-7.29 (m, 6H, SCCHCH y CH2CCHCHCH), 7.437.47 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
25.65 (2C), 26.30, 30.60 (2C), 37.80, 50.60, 119.05, 120.70, 121.50, 130.05,
152.20, 167.30. MS (EI) m/z (%): 246 (M+, 36), 164 (15), 163 (48), 151 (12),
150 (100), 136 (31), 135 (11).
13. PROCEDIMIENTO
GENERAL
PARA
LA
SÍNTESIS
CARBOXAMIDAS 29 CATALIZADA POR Pd(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.0125
mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio
(2.5 mmol, 0.349 g) se adicionó la amida 25 (2.5 mmol) y el correspondiente
alcohol 2 (5 mmol) bajo atmósfera inerte de argón. Tras un día de reacción a 150
ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una
disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×
10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de
NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue
necesario, obteniéndose los correspondientes productos 29.
Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5: 29a = 13a, 29d =
13c y 29f = 13b.
148
Parte Experimental
N-(4-Metilbencil)benzamida (29b).126 Sólido blanco; tr: 16.6 ; Pf: 137139 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.50 (hexano/acetato de etilo, 1:1). IR (KBr): 3305,
3020, 1639, 1552, 1321, 785, 695; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H,
CH3), 4.57 (d, 2H, J=5.7 Hz, CH2), 6.57 (s, 1H, NH), 7.14 (d, 2H, J=8.0
Hz, CH3CCH), 7.23 (d, 2H, J=8.0 Hz, CH2CCH), 7.36–7.44 (m, 2H,
CCCHCH), 7.44-7.51 (m, 1H, CCCHCHCH), 7.75–7.80 (m, 2H, CCCH).
13
C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ21.05, 43.80, 126.90 (2C), 127.85 (2C), 128.85 (2C),
129.35 (2C), 131.40, 134.35, 137.20, 167.30 MS (EI) m/z (%): 226 (M++1,
12%), 225 (70), 224 (16), 120 (12), 105 (100), 91 (13), 77 (55), 51 (13).
N-(4-Metoxibencil)benzamida (29c).127 Sólido blanco; tr: 17.6 ; Pf: 9698 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.48 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3330,
3030, 2960, 1651, 1507, 1238, 915, 735; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.79 (s,
3H, OCH3), 4.56 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 6.49 (s, 1H, NH), 6.79-6.93 ( m,
2H, CH2CCH), 7.25-7.29 (m, 2H, CH2CCHCH), 7.34–7.43 (m, 2H,
CCCHCH), 7.45-7.57 (m, 1H, CCCHCHCH), 7.72–7.83( m, 2H, CCCH).
13
C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 43.55, 55.25, 114.10 (2C), 126.90 (2C), 128.50 (2C),
129.25 (2C), 130.25, 131.45, 134.40, 159.05, 167.25. MS (EI) m/z (%): 242
(M++1, 17%), 241 (100), 240 (18), 136 (30), 121 (46), 105 (76), 78 (12), 77 (53),
51 (12).
N-(4-Clorobencil)benzamida (29e).128 Sólido blanco; tr: 16.0 ; Pf: 141143 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.37 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3305,
3020, 1645, 1542, 1280, 1085, 786; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ4.61 (d, 2H,
J=5.9 Hz, CH2), 6.83 (s, 1H, NH), 7.25-7.58 ( m, 7H, CH2CCHCH y
126 T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto, Org. Lett., 2006, 8,1431-1434.
127 G. A. Molander, Org. Lett., 2010, 12, 4876-4879.
128 J. V. Braun, M. Kühn, J. Weismantel, Liebigs Ann. Chem., 1926, 449, 249-277.
Parte Experimental
149
CCCHCHCH), 7.76–7.81 (m, 2H, CCCH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.10,
127.75 (2C), 128.55 (2C), 128.75 (2C), 129.15 (2C), 131.50, 133.15, 134.05,
136.85, 167.25; MS (EI) m/z (%): 247 (M++1, 20), 246 (15), 245 (57), 244 (18),
105 (100), 77 (56), 51 (15).
N-(Ciclohexilmetil)benzamida (29g).129 Sólido blanco; tr: 16.0 ; Pf: 113115 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.42 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3372,
3040, 2920, 2853, 1636, 1548, 740; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.85-1.02,
1.15-1.28, 1.37-1.49 y 1.65-1.78 (4m, 2, 3, 1 y 5H, NCH2CHCH2CH2CH2),
3.15 (t, 2H, J=6.5 Hz, NCH2), 6.16 (s, 1H, NH), 7.41.7.49 ( m, 2H,
CCCHCH), 7.52-7.55 (m, 1H, CCHCHCH), 7.76–7.81( m, 2H, CCH); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3): δ 25.70 (2C), 26.30, 30.80 (2C), 37.50, 50.10, 127.65 (2C),
128.70 (2C), 131.50, 134.60, 167.10; MS (EI) m/z (%): 217 (M+, 4%), 215 (25),
110 (17), 105 (100), 77 (53), 51 (13).
N-Bencilacetamida (29h).130 Sólido blanco; tr: 11.3 ; Pf: 61-63 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.16 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3311, 3030,
1659, 1539, 736, 692; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.10 (s, 3H, CH3), 4.51 (d,
2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.83 (s, 1H, NH), 7.25-7.35 (m, 5H, CCHCHCH); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3): δ 23.40, 44.20, 127.65, 128.10 (2C), 128.80 (2C), 138.55,
168.90; MS (EI) m/z (%): 149 (M+, 69%), 108 (22), 107 (31), 106 (100), 105
(13), 91 (37), 79 (43), 78 (13), 77 (47), 51 (21), 50 (14).
N-Bencilpivalamida (29i).126 Sólido blanco; tr: 10.2 ; Pf: 81-83 ºC
(acetato de etilo); Rf: 0.15 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3347, 3010,
129 A. Scholte, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2295-2298.
130 N.-M. Bi, M.-G. Ren, Q.-H. Song, Synth. Commun., 2010, 40, 2617-2623.
150
Parte Experimental
2970, 2895, 1658, 1530, 1223, 978, 735, 690; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ
1.23 (s, 9H, CH3), 4.43 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.98 (s, 1H, NH), 7.25-7.35 (m,
5H, CCHCHCH);
13
C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.50 (3C), 38.60, 43.45,
127.30 (2C), 127.50 (2C), 128.60, 138.55, 178.30; MS (EI) m/z (%): 192 (M+,
10%), 91 (100), 77 (14), 65 (17), 57 (90).
14. PROCEDIMIENTO
GENERAL
PARA
LA
SÍNTESIS
DE
SULFONAMIDAS 17 CATALIZADA POR Pd(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.00125
mmoles, 0.1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio
(2.5 mmol , 0.349 g) en tolueno (0.9 mL) se adicionó la sulfonamida 25 (2.5
mmol) y el correspondiente alcohol 2 (5 mmol). Tras 8 horas de reacción a 150
ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una
disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×
10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de
NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se
eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue
necesario, obteniéndose los correspondientes productos 17.
Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5 para el conjunto de
compuestos 17a, 17b, 17c, 17d, 17e, 17f, 17g, 17h y 17i.
Parte Experimental
151
15. SÍNTESIS DE AMINAS 23 A TRAVÉS DE LA REACCIÓN AZAWITTIG INDIRECTA CATALIZADA POR Pd(OAc)2
Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.025
mmoles, 0.25 mL disolución 0.01 M en tolueno anhidro) y hidróxido de cesio
(2.5 mmoles, 0. 437g) en tolueno anhidro (0.75 mL) se adicionó la N(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 2
(3.25 mmoles). Tras 2 días de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con
agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de
cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de
las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se
secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los
correspondientes productos 23.
Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b,
23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.
CONCLUSIONES
Conclusiones
155
En el estudio presentado en la presente memoria se ha descrito el proceso
de autotransferencia de hidrógeno catalizado por acetato de cobre(II) en
reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno aplicando condiciones de
reacción más suaves, más respetuosas con el medio ambiente y más sencillas que
en la bibliografía anterior a este trabajo, obteniéndose rendimientos iguales o
superiores con un menor coste económico, por lo que se puede concluir que la
autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre(II) empleando
alcoholes como agentes alquilantes es un buen protocolo para la alquilación de
aminas y sulfonamidas.
A su vez, se ha demostrado que el acetato de cobre (II) es un excelente
catalizador para las reacciones aza-Wittig indirecta y para la transposición de
Beckmann.
El acetato de paladio(II) también es un buen catalizador para las
reacciones de autotransferencia de hidrógeno, pese a no cumplir con las ventajas
del cobre, consigue rendimientos excelentes en tiempos de reacción menores con
una carga de catalizador inferior.
BIOGRAFÍA
Biografía
159
Nací en Alicante el día 23 de Marzo de 1984.
Realicé los estudios de E. G. B. en el colegio público “Cervantes” de
Santa Pola, salvo el último curso, que junto con el primer ciclo de la E. S. O.
realicé en el colegio público “Miguel de Unamuno” de Elche. El segundo ciclo
de la E. S. O. y el bachillerato los cursé en el instituto público “Cayetano
Sempere” de Elche.
Entre los años 2002-2007 realicé los estudios correspondientes a la
licenciatura de Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,
el último año lo cursé en la Universidad “Strathclyde” del Reino Unido.
En Septiembre de 2008 me incorporé al Departamento de Química
Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé
mi tesis de Licenciatura titulada “N-Alquilación por autotransferencia de
hidrógeno catalizada por cobre(II)” dirigida por el profesor Diego J. Ramón. El
Diploma de Estudios Avanzados lo obtuve tras realizar el curso de doctorado
interuniversitario “Química Orgánica en la Industria Químico-Farmacéutica” en
las Universidades de Barcelona y Valencia.
Desde 2008 hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral,
cuyos resultados se recogen en la presente memoria.
Desde Noviembre de 2009 disfruto de una Beca Predoctoral concedida
por la Universidad de Alicante.
ÍNDICE
Índice
163
PRÓLOGO.......................................................................................................... 11
RESUMEN .......................................................................................................... 15
PREFACIO ......................................................................................................... 21
INTRODUCCIÓN ............................................................................................. 23
1. Síntesis de compuestos nitrogenados ........................................................ 25
2. La autotransferencia de hidrógeno ........................................................... 31
2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación .......................... 35
CAPÍTULO I: Reacciones catalizadas por sales de cobre ................................ 45
1. N-Alquilación de aminas ............................................................................ 47
1.1. Optimización de la reacción estándar .................................................... 47
1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas................................................... 50
2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ....................................... 57
3. Estudio del mecanismo de la reacción ...................................................... 64
4. Reacción aza-Wittig indirecta ................................................................... 71
4.1. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig
indirecta ........................................................................................................ 72
5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann ................... 71
5.1. Preparación de amidas primarias ........................................................... 78
CAPITULO II: Reacciones catalizadas por sales de paladio ........................... 89
1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación .......................... 91
2. N-Alquilación de aminas ............................................................................ 91
3. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ....................................... 99
4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig
indirecta ......................................................................................................... 105
PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................ 109
1. General ...................................................................................................... 111
1.1. Disolventes y reactivos ........................................................................ 111
1.2. Instrumentación ................................................................................... 111
Índice
164
2. Procedimiento general para la síntesis de aminas 3 catalizada por
Cu(OAc)2........................................................................................................114
3. Procedimiento general para la síntesis de aminas 5 catalizada por
Cu(OAc)2.... ................................................................................................... 122
4. Procedimiento general para la síntesis de aminas 7, 8 y 10 catalizada
por Cu(OAc)2 ................................................................................................ 124
5. Procedimiento general para las síntesis de amidas 13, 15 y 17
catalizadas por Cu(OAc)2 ............................................................................ 126
6. Procedimiento general para las síntesis de aminas 18 por desprotección
de sulfonamidas ............................................................................................ 133
7. Procedimiento general para la síntesis del alcohol deuterado 2a´........ 134
8. Procedimiento general para las síntesis de aminas 3´y sulfonamidas
17´...................................................................................................................135
9. Procedimiento general para las síntesis de iminas 20 y 21.................... 138
10. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la
reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Cu(OAc)2 ........................... 139
11. Procedimiento general para las síntesis de amidas 28 catalizada por
Cu(OAc)2 ....................................................................................................... 140
12. Procedimiento general para la síntesis de aminas 3 catalizada por
Pd(OAc)2
........................................................................................................................ 145
13. Procedimiento general para la síntesis de carboxamidas 29 catalizada
por Pd(OAc)2 ................................................................................................. 147
14. Procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas 17 catalizada
por Pd(OAc)2 ................................................................................................. 150
15. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la
reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Pd(OAc)2 ............................ 151
CONCLUSIONES ........................................................................................... 155
BIOGRAFÍA .................................................................................................... 159
ÍNDICE ............................................................................................................. 163