Tratamiento exitoso con penicilina benzatina de dos pacientes con

Correspondencia
Tratamiento exitoso con penicilina
benzatina de dos pacientes con
sospecha de PANDAS
M. Jesús Redondo-Granado a, Patricia GarcíaSaseta b, Inmaculada Vizcaíno-López a, Rafael
Palencia-Luaces c
a Centro
de Salud Rondilla I. b Servicio de Pediatría.
de Neurología Infantil. Hospital Clínico
Universitario. Valladolid, España.
c Servicio
Correspondencia: Dra. Patricia García Saseta.
Nueva del Carmen, 25, 4.º A. E-47005 Valladolid.
E-mail: [email protected]
Trabajo presentado como comunicación al congreso del
XXIII Memorial Guillermo Arce y Ernesto Sánchez Villares
(Sociedad de Pediatría de Asturias, Cantabria y CastillaLeón). Salamanca, octubre de 2010.
Aceptado tras revisión externa: 17.11.11.
Cómo citar este artículo: Redondo-Granado MJ, GarcíaSaseta P, Vizcaíno-Lopez I, Palencia-Luaces R. Tratamiento
exitoso con penicilina benzatina de dos pacientes con
sospecha de PANDAS. Rev Neurol 2012; 54: 125-7.
© 2012 Revista de Neurología
El acrónimo PANDAS (pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorder associated with Streptococcal infections) hace referencia a un trastorno neuropsiquiátrico autoinmune –caracterizado por movimientos anómalos, tics y movimientos coreiformes acompañados de conducta obsesivo-compulsiva– que coincide con una infección por estreptococo betahemolítico del grupo
A [1,2]. Puede cursar con un único episodio o
ser recurrente. La evolución tiende a mejorar
con la edad, sobre todo a partir de la pubertad.
Con respecto al tratamiento, no se ha postulado ninguno de elección que haya demostrado
claramente su eficacia para tratar y prevenir el
PANDAS. Se recomiendan fármacos psicotrópicos para los tics y para la conducta, y otros más
agresivos que interfieren en la etiopatogénesis
de la enfermedad, como inmunoglobulinas,
plasmaféresis y amigdalectomía. Los antibióticos se utilizan en los episodios agudos con el fin
de eliminar la infección estreptocócica, que actúa como agente desencadenante. También se
ha empleado el tratamiento continuado con antibióticos por vía oral como profilaxis, con resultados dispares [1-3].
Se presentan dos casos clínicos con sospecha
de PANDAS tratados con penicilina benzatina.
Caso 1. Varón, entre cuyos antecedentes familiares destaca que el padre tuvo un diagnóstico
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de fiebre reumática en la infancia y fue tratado
con penicilina benzatina durante siete años;
posteriormente de adulto padeció pericarditis
recurrente idiopática. Varios familiares de segundo grado han padecido amigdalitis de repetición, y uno de ellos fiebre reumática.
El período perinatal fue normal. La vacunación, correcta. Entre los antecedentes infecciosos del paciente constan bacteriemia (sin sepsis) a los 18 meses, escarlatina a los 5 años,
absceso cervical a los 6 años y úlceras bucales
bacterianas a los 7 años. El desarrollo somatométrico, psicomotor y la conducta fueron normales, y el aprendizaje y adaptación escolar,
óptimos hasta los 5 años.
Desde los 5 años de edad el paciente presentaba faringitis recurrentes (6-9/año), generalmente con fiebre alta, acompañadas de movimientos anómalos cervicales de inclinación
de la cabeza y elevación de hombros, similares
a los tics, pero más abigarrados y distónicos (sinuosos, coreiformes), y también movimientos
oculares (movimiento de desviación de la mirada hacia arriba y parpadeo). Los movimientos
eran continuos a lo largo del día y disminuían
con el sueño.
A los 7 años los episodios se hicieron más
frecuentes y los tics más discapacitantes, y se
añadieron astenia, hiperactividad y conducta
obsesivo-compulsiva: comprobación de ventanas cerradas, rituales al acostarse, limpieza reiterativa de cubiertos, coprolalia, lenguaje soez,
polaquiuria acompañada de escalofríos con la
micción (sin disuria), labilidad emocional, ansiedad de separación y pesadillas. En el colegio
lo encontraban cansado, con dificultades para
concentrarse y se constató una disminución de
la velocidad de resolución de problemas matemáticos (se midió objetivamente mediante un
programa informático, comparando con rendimientos anteriores). Los tratamientos prescritos
para las faringitis fueron diversos antibióticos
por vía oral: amoxicilina (40-80 mg/kg con y sin
ácido clavulánico), fenoximetilpenicilina y cefalosporinas de segunda generación, en ciclos de
7 a 15 días. Estos tratamientos mejoraron los
síntomas infecciosos, pero apenas los neuroconductales. El decaimiento y los movimientos
anómalos comenzaban entre dos y tres días antes que el cuadro infeccioso hasta los dos primeros días de su inicio, y empeoraban progresivamente hasta hacerse máximos en una semana,
coincidiendo con el final del tratamiento antibiótico y con la mejoría de los síntomas de farin-
gitis (Figura). En la exploración física se observó
enrojecimiento faríngeo y, ocasionalmente, adenopatías cervicales, así como los movimientos
anómalos descritos. El percentil del peso se situó en 25-50, y el de la talla, por encima del 97.
En los episodios, la fiebre y la odinofagia remitían en 2-4 días tras el inicio del tratamiento
con antibiótico oral; sin embargo, la sintomatología neuropsiquiátrica mejoraba lentamente a
lo largo de dos a seis semanas, de manera que
se superponían los síntomas entre episodios, lo
que dificultaba la identificación de la relación
entre infección y trastornos neurológicos y conductuales (Figura). En alguno de los episodios
el cuadro neurológico se intensificó, y se presentó un leve grado de letargia y ataxia a pesar
del tratamiento con antibiótico oral.
A los 9 años se realizó una interconsulta a
neurología infantil bajo la sospecha diagnóstica
de PANDAS y se confirmó el diagnóstico clínico.
La exploración analítica entre infecciones fue
normal, incluidos dos títulos de ASLO (antiestreptolisina O) realizados bajo tratamiento con
penicilina benzatina: 88 y 155 UI. Se realizó una
ecocardiografía que fue normal.
Debido a la intensidad de los síntomas, se
decidió un tratamiento con penicilina benzatina
intramuscular en dosis de 1.200.000 UI. La mejoría de los tics se evidenció desde el segundo o
tercer día tras la administración de la primera
inyección; el decaimiento y demás síntomas
conductuales mejoraron paulatinamente desde
la primera semana. En dos o tres semanas desaparecieron las conductas obsesivo-compulsivas
y se normalizó el rendimiento escolar.
Ante la respuesta favorable al tratamiento
con penicilina benzatina, y por la recurrencia de
los episodios, se decidió la administración intramuscular periódica mensual de penicilina benzatina en dosis de 1.200.000 UI, con el objetivo de
prevenir las infecciones faríngeas y, consecuentemente, los síntomas neuropsiquiátricos. Se siguió
esta pauta de tratamiento durante 10 meses, con
lo que el paciente consiguió estar libre de síntomas de forma mantenida, aunque en tres ocasiones fue necesario adelantar la inyección pautada
por la reaparición de los movimientos a la segunda-tercera semana tras la inyección, si bien estos
tics fueron de menor intensidad y tuvieron una
remisión rápida tras la administración de la penicilina benzatina. Al inicio de verano se suspendió
el tratamiento por estar el niño asintomático. Se
descartó la amigdalectomía, ya que el paciente
no presentaba amigdalitis, sino faringitis.
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ción de los síntomas (movimientos coreiformes, tics, hiperactividad motora, alteración
conductual, etc.).
Figura. Esquema del cronograma de la patogénesis de la sintomatología recurrente del PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcal infections), basado en los datos del caso 1.
De los 10 a los 12 años de edad, se sustituyó
la inyección mensual pautada de penicilina
benzatina por su administración al inicio de
cada episodio clínico (de faringitis o tics); los
síntomas del PANDAS cedían al principio de instaurarse. El paciente precisó en torno a 4-6 inyecciones al año.
De los 13 a los 14 años, el paciente presentó
un escaso número de episodios (dos o tres por
año) con manifestaciones más leves de tics, de
tipo distónico, cervicales y oculares que coincidían con faringitis, y fue tratado con antibióticos orales de forma episódica. Actualmente el
paciente tiene 16 años y se encuentra libre de
síntomas neuropsiquiátricos desde hace dos años,
excepto por, ocasionalmente, un movimiento
casi imperceptible de parpadeo que coincide
con esporádicas faringitis. En la actualidad el
desarrollo psicosomático (percentil > 97 de talla y 75-90 de peso) y el puberal han sido normales, y el rendimiento escolar, excelente.
Caso 2. Varón de 7 años de edad sin antecedentes familiares de interés y entre cuyos antecedentes personales destacan únicamente bronquitis de repetición, que consultó por movimientos distónicos cervicales similares a tics, de
inicio súbito, que coincidían con un cuadro clínico con amigdalitis pultácea. La exploración física fue normal excepto por las amígdalas y los
movimientos. Se realizó un cultivo faríngeo que
resultó positivo para Streptococcus pyogenes sensible a penicilina. Fue tratado con 1.200.000 UI
de penicilina benzatina con una mejoría rápida de
los síntomas infecciosos y una resolución paula-
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tina de los tics en una a dos semanas hasta la
normalidad. Seis meses después consultó de
nuevo por un cuadro súbito de movimientos
distónicos cervicales y oculares y agresividad,
sin síntomas infecciosos aparentes. La exploración física mostró un enrojecimiento faríngeo.
Se realizó cultivo de frotis faríngeo que fue positivo a S. pyogenes. Se prescribió tratamiento con
una dosis de penicilina benzatina y se consiguió
de nuevo una respuesta favorable de los tics en
pocos días. Se desconoce la evolución posterior
por pérdida de seguimiento del paciente al haber trasladado su domicilio a otra ciudad.
El PANDAS fue descrito por Susan Swedo en 1998
y se refiere a un grupo de trastornos neuropsiquiátricos asociados a una infección por estreptococo betahemolítico del grupo A [1]. Se formularon cinco criterios diagnósticos para su utilización en investigación por parte del Instituto de
Salud Mental de Estados Unidos y con esta definición se realizaron los primeros estudios [1-3]:
– Presencia de trastorno por tics o trastorno
obsesivo-compulsivo (según criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª edición).
– Comienzo en la infancia, entre 3 años y el
inicio de la pubertad.
– Curso clínico episódico. Inicio o empeoramiento bruscos de los síntomas. Puede haber un
curso caracterizado por remisiones y recaídas.
– Relación temporal entre exacerbaciones de
los síntomas e infección estreptocócica.
– Hallazgos anormales en la exploración neurológica durante los períodos de exacerba-
Para explicar la fisiopatología se ha propuesto
un modelo basado en una susceptibilidad individual (genética) que ante un desencadenante,
una infección por estreptococo betahemolítico
del grupo A, provocaría la formación de anticuerpos con reacción cruzada con epítopos de
las neuronas de los ganglios basales y otros tejidos cerebrales. Esta reacción autoinmune sería
la responsable de los movimientos anormales y
las alteraciones del comportamiento características [2-6]. También se ha barajado que el estreptococo pudiera no ser el único agente desencadenante del PANDAS [7].
Los datos epidemiológicos, síntomas clínicos
y la relación temporal con infecciones faríngeas
de los dos casos relatados son los característicos del PANDAS: el tipo de tics (coreiformes,
distónicos) las obsesiones y compulsiones (urgencia miccional sin disuria, coprolalia, gestos
repetitivos de limpieza, rituales de comprobación, etc.) y los síntomas neurológicos asociados (hiperactividad, disminución de la atención,
ansiedad, etc.) [1-3,8-11]. En el caso 1 aparecieron síntomas más graves (ataxia y enlentecimiento cognitivo) que recuerdan a la encefalitis
subaguda, ya descritos en algunas publicaciones [12,13]. El PANDAS se ha asemejado a la
corea de Sydenham, aunque tiene algunos rasgos diferenciales: el PANDAS es más frecuente
en varones y aparece a una edad algo menor,
también se ha relacionado con el síndrome de
Gilles de la Tourette. Estas entidades, y algunas
más, están siendo relacionadas con la infección
por estreptococo, por lo que es posible que se
trate de diferentes espectros de una misma enfermedad [3,14-16]. Aunque descrito recientemente, este trastorno cuenta con un importante número de aportaciones en la bibliografía,
entre ellas varias españolas [9-11,13,17-20].
El caso 1 trataba de un niño con infecciones
estreptocócicas habituales en la infancia, pero
con gran recurrencia, lo que probablemente
fuera la causa de la ‘cronificación’ de los síntomas del PANDAS. El caso 2, aunque más pobre
en la descripción clínica, con sólo dos episodios
y con un seguimiento evolutivo más corto, constituye la presentación más común del PANDAS.
Para demostrar la causalidad del PANDAS se
precisa una evidencia de infección estreptocócica, bien mediante cultivo faríngeo, como se ob-
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tuvo en el caso 2, o bien constatando una respuesta serológica a la infección (por ejemplo,
mediante un incremento del título de ASLO)
[2]. Sin embargo, esta respuesta de anticuerpos puede tardar dos o tres semanas y, además, puede quedar interrumpida por un tratamiento antibiótico precoz [21]. Estas circunstancias podrían justificar los títulos de ASLO
normales en el caso 1. Con respecto al tratamiento del PANDAS, se han utilizado diversos
fármacos (tanto los dirigidos a paliar los síntomas como los psicotropos), se ha actuado sobre
el mecanismo inmune (como mediante la plasmaféresis o las inmunoglobulinas) y, finalmente, se han aplicado tratamientos contra la infección estreptocócica, como la amigdalectomía y
los antibióticos por vía oral [2-4] y parenteral
[19,20]. Los antibióticos prescritos para el tratamiento de los episodios en los pacientes con
PANDAS han sido diversos [22], generalmente
con resultados satisfactorios tanto por vía oral
como intramuscular [8-11,19,20].
El uso de la plasmaféresis y las inmunoglobulinas intravenosas debería reservarse para
protocolos de investigación o para casos cuya
gravedad o mala evolución lo justifiquen [22].
En el caso 1, la remisión de síntomas neuro­
psiquiátricos mediante tratamiento con antibiótico oral en fase aguda fue muy lenta y las recurrencias muy frecuentes, por lo que no llegaban
a desaparecer los síntomas entre los episodios
(Figura). Por similitud con el tratamiento de otras
complicaciones no supurativas de la infección
estreptocócica, así como por la intensidad y duración de la sintomatología, se decidió pautar
tratamiento con penicilina benzatina intramuscular. La mejoría de la sintomatología neuropsiquiátrica fue llamativa y rápida, en comparación
con los episodios tratados con antibiótico oral,
tal vez por la consecución de unas concentraciones de penicilina más elevadas en plasma.
Con respecto a la profilaxis, algunos autores
han logrado resultados favorables con penicilina y azitromicina por vía oral [23] y otros han
obtenido fracasos por la falta de cumplimiento
[24]. No se ha encontrado ningún artículo en el
que se haya utilizado la penicilina benzatina intramuscular para la prevención, de ahí el interés del caso 1, en el que resultó eficaz la administración periódica de penicilina benzatina en
la prevención de episodios, probablemente debido a la evitación de las infecciones estreptocócicas. Este caso se puede considerar poco común
debido a la evolución crónica o más bien recu-
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rrente a lo largo del tiempo de la sintomatología PANDAS, si bien se han descrito otros similares en los que se han utilizado tratamientos
más agresivos, como plasmaféresis o inmuno­
globulinas. Antes de llegar a esta escala terapéutica, este artículo propone la utilización de
penicilina benzatina intramuscular.
En conclusión, el PANDAS es poco conocido en
el ámbito clínico debido a su reciente descripción y a la dificultad en el reconocimiento de
una sintomatología desconcertante. El diagnóstico debe basarse en unos criterios clínicos junto con la evidencia de laboratorio de una infección estreptocócica. Aún no se ha postulado un
tratamiento de elección, aunque se recomienda, además del sintomático, antibioterapia cuando se ha comprobado la infección. Los casos
presentados en este trabajo obtuvieron una excelente respuesta al tratamiento con penicilina
benzatina, por lo que podría plantearse su utilización (en las mismas dosis que en la faringoamigdalitis) en los episodios del PANDAS o,
al menos, en los casos más graves.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B,
Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorders associated with streptococcal
infections: clinical description of the first 50 cases.
Am J Psychiatry 1998; 155: 264-71.
Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL. The pediatric
autoimmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infection (PANDAS) subgroup:
separating fact from fiction. Pediatrics 2004; 113: 907-11.
Cárdena-Afanador LP, Toloza-González CR, RuedaJaimes GE. PANDAS: un modelo autoinmune de
trastorno cerebral. Med UNAB 2004; 20: 106-14.
Leonard HL, Swedo SE. Paediatric autoinmune
neuropsychiatric disorders associated with streptococcal
infection (PANDAS). Int J Neuropsychopharmacol
2001; 4: 191-8.
Edwards MJ, Trikouli E, Martino D, Bozi M, Dale RD,
Church A, et al. Anti-basal ganglia antibodies in
patients with atypical dystonia and tics: a prospective
study. Neurology 2004; 63: 156-8
Kirvan CA, Swedo SE, Snider LA, Cunningham MW.
Antibody-mediated neuronal cell signalling in
behaviour and movement disorders. J Neuroimmunol
2006; 179: 173-9.
Shulman ST. Pediatric autoinmune neuropsychiatric
disorders associated with streptococci (PANDAS):
update. Curr Opin Pediatr 2009; 21: 127-30.
Murphy ML, Pichichero ME. Prospective identification
and treatment of children with pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorder associated with group A
streptococcal infection (PANDAS). Arch Pediatr
Adolesc Med 2007; 156: 356-61.
Cenzano-Catalán JM, Cara-Granados MY. PANDAS:
a propósito de un caso. XVII Congreso Nacional de
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
la SEPEAP, Santander 2003. Pediatría Integral 2003;
6: 74.
Fernández-Ibieta M, Ramos-Amador JT, AuñónMartín I, Marín MA, González-Tomé MI, Simón de
las Heras R. Trastornos neuropsiquiátricos asociados
a estreptococo. An Pediatr (Barc) 2005; 62: 475-8.
Aróstegui S, Agüero JA, Éscar C. PANDAS tras
amigdalectomía. An Sist Sanit Navar 2003; 26: 287-90.
Bechter K. The mild encephalitis-hypothesis: new
findings and studies. Psychiatr Prax 2004; 31 (Suppl 1):
S41-3.
Ortiz-Gónzalez L, Sánchez-Díaz JL, López-Maestro M,
Ballesteros-García MM, Ramos-Casado MV, MarMolinero F. Encefalopatía subaguda con trastorno
extrapiramidal secundaria a infección estreptocócica.
XXIX Congreso Nacional de Pediatría, Tenerife.
An Esp Pediatría 2000; 52 (Supl 4): S198.
Walker KG, Lawrenson J, Wilmshurst JM. Neuropsychiatric
movement disorders following streptococcal infection.
Dev Med Child Neurol 2005; 47: 771-5.
Murphy TK, Kurlan, Leckman J. The immunobiology
of Tourette’s disorder, pediatric autoimmune
neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus,
and related disorders: a way forward. J Child Adolesc
Psychopharmacol 2010; 20: 317-31.
Yaddanapudi K, Horning M, Sereg R, De Miranda J,
Baghban A, Villar G, et al. Passive transfer of
streptococcus-induced antibodies reproduces
behavioral disturbances in a mouse model of pediatric
autoinmmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infection. Mol Psychiatry 2010;
15: 712-26.
Pérez-Hernández R, Lipiano-Castellanos P, OrmazábalRamos JC, Feo-González J, González-Bravo MN,
González-Díaz JP, et al. Variante de PANDAS asociado
a shock tóxico estreptocócico secundario a varicela
complicada. 50.º Congreso de la Asociación Española
de Pediatría. Cádiz. An Pediatr (Barc) 2001; 54
(Supl 5): S79.
Catarina-Prior A, Tavarés S, Figueiroa S, Temudo T.
Tics en niños y adolescentes: análisis retrospectivo
de 78 casos. An Pediatr (Barc) 2007; 66: 129-34.
Aguilera-Albesa S, Sánchez-Carpinteo R, VillosladaDíaz P. Resolución de tics tras administración de
penicilina en un paciente con PANDAS. Rev Neurol
2009; 48: 221-2.
Otero-Cuesta S, Fernández-Torre O, GonzálezLamuño D. PANDAS con clínica tipo corea-like
y patología autoinmune asociada: presentación
de un caso. Rev Neurol 2009; 49: 76-8.
Martin JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Group
A streptococci among school-age children: clinical
characteristics and the carrier state. Pediatrics 2004;
114: 1212-9.
Gabbay V, Coffey BJ, Babb JS, Meyer L, Wachtel C,
Anam S, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus:
comparison of diagnosis and treatment in the
community and at a specialty clinic. Pediatrics 2008;
122: 273-8.
Snider LA, Lougee L, Slattery M, Grant P, Swedo S.
Antibiotic prophylaxis with azithromycin or penicillin
for childhood-onset neuropychiatric disorders. Biol
Psychiatry 2005; 57: 788-92.
Garvey MA, Perlmutter SJ, Allen AJ, Hamburger S,
Lougee L, Leonard HL, et al. A pilot study of penicillin
prophylaxis for neuropsychiatric exacerbations
triggered by streptococcal. Biol Psychiatry 1999;
45: 1564-71.
127