4ºa - Generalitat Valenciana

Capítulo IV.
Primera Parte.
MACROCITOSIS Y
MEGALOBLASTOSIS, SIN ANEMIA.
ANEMIAS MACROCÍTICAS Y
MEGALOBLÁSTICAS.
RECOPILACIÓN DE DATOS DE REVISIONES
BIBLIOGRÁFICAS.
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS DE ESTAS ANEMIAS EN EL
LABORATORIO DE BIOQUÍMICA Y HEMATOLOGÍA.
AUTOMATIZACIÓN DE REGLAS DIAGNÓSTICAS EN LA
BASE DE DATOS DEL ORDENADOR CENTRAL DEL SERVICIO DE
ANÁLISIS CLÍNICOS.
INFORMES HEMATOLÓGICOS.
Autores:
J. I. A. Soler Díaz, J. C. Latorre Martínez, R. Navarro Castelló, R. Pitarch
Flors, F. Bornay Llinares, G. Climent Vilanova, T. Vázquez Cortés, M. Vañó
Vázquez, Y. Martínez Luz, R. Garre Benito, J. Velázquez Tomás, P. Vilata
Esteban.
Generalitat Valenciana.
Hospital “Virgen de los Lirios”.
Alcoy. Alicante. España..
http://www.a14.san.gva.es
333
“Salinas” de Alicante. España. Pintor José Perezgil.
DIRECCIONES ELECTRÓNICAS DE ATLAS DE
HEMATOLOGÍA.
SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA:











http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm
http://www.hematologica.pl/MenuEnglish/menuFrame1.h
tm
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html
http://www.estafilococo.com.ar/atlashemato.htm
Hematología en Internet:
http://www.elmedico.net/hemat.html
Revista Cubana de Medicina:
http://www.infomed.sld.cu/revistas/
Hematología. Imágenes:
http://www.perinat.org.ar/hematologia1.html
Hematología. Direcciones Electrónicas:
http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIAS/
hematologia.htm
Atlas de Hematología: http://wwwmedlib.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEMEIDX.
html
Manual Merck [en Castellano]:
http://www.msd.es/publicaciones/inicio.html
Atlas de Citología Hematológica:
http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/pregrau/
hemato/ppal.htm
Índice Temático.
Capítulo IV.
Primera Parte.
I.
Introducción.
II.
Distintas Entidades Clínicas Asociadas a la Anemia
Megaloblástica.
334
a. Carencia de Cobalamina.
b. Carencia de Ácido Fólico.
c. Otras causas.
III. Consideraciones Fisiológicas y Bioquímicas.
a. Ácido Fólico.
b. Papel del Ácido Fólico en la Etiología de las
Anemias Megaloblásticas. Instituto de Inmunología
y Hematología. Ciudad de la Habana. Cuba.
c. Cobalamina.
d. Vitamina B12. Metabolismo y Aspectos Clínicos
de su Deficiencia. Instituto de Inmunología y
Hematología. Revista Cubana de Hematología e
Inmunología.
i. Metabolismo de la Homocisteína y su
Relación
con
la
Aterosclerosis.
Instituto Superior de Ciencias Médicas
de Camagüey. Revista Cubana de
Investigación Biomédica.
Capítulo IV.
Primera Parte.
I.
Introducción.
Las Anemias Megaloblásticas son Procesos
debidos a una Alteración de la Síntesis del ADN.
Clínicos
Las células más afectadas son las que tienen un recambio
más rápido, especialmente los Precursores Hematopoyéticos y
las células del epitelio digestivo.
La Multiplicación Celular es Lenta, pero el Desarrollo del
Citoplasma Prosigue Normalmente, y por eso las Células
335
Megaloblásticas tienden a ser Grandes, con un cociente
ARN/ADN Aumentado.
Anemia Megaloblástica.
Sangre Periférica.
Tinción Giemsa.
Los Progenitores Eritroides Megaloblásticos tienden a
Destruirse en la Médula.
De ahí que la Celularidad Medular esté Aumentada con
frecuencia, pero la PRODUCCIÓN de ERITROCITOS está
DISMINUIDA,
Trastorno
que
se
conoce
como
ERITROPOYESIS INEFICAZ.
La Mayoría de las Anemias Megaloblásticas se deben a
una Carencia de COBALAMINA [Vitamina B12], de Ácido
Fólico o de Ambas.
Anemia Megaloblástica.
Médula Ósea.
Tinción Giemsa.
Tabla. Causas de Anemias
Megaloblastosis [VCM  110 fL].
Macrocíticas
con
Sospecha
de
Déficit de Factores Madurativos.
Diseritropoyesis.
Síndromes Mielodisplásicos.
Hemopatías Malignas.
Por Administración de Fármacos Citostáticos.
336
Trastornos en la Génesis del ADN Congénito.
Tabla. Causas de Anemias Macrocíticas No Megaloblásticas [VCM
entre 97 y 109 fL].
Aumento de la Eritropoyesis Normal: Anemia Hemolítica.
Anemia Post Hemorrágica.
Mielodisplasias:
Anemias Sideroblásticas Adquiridas.
Aplasias.
Hábitos Tóxicos:
Alcoholismo.
Tabaquismo.
Administración de Fármacos.
Metástasis Medular.
Enfermedades que causan
Eritrocitaria:
Hepatitis Crónica.
Ictericia Obstructiva.
Hipotiroidismo.
EPOC.
Aumento
de
la
Superficie
Otras:
Artefactos del Recuento Eritrocitario.
Hiperglicemia.
Hipernatremia.
II.
Distintas Entidades Clínicas Asociadas a Anemia
Megaloblástica.
a. Carencia de Cobalamina.

Aporte Insuficiente: Alcohólicos, Vegetarianos [Poco
Frecuente].

Malabsorción.
o Liberación Defectuosa de Cobalamina de los
Alimentos.


Aclorhidria gástrica.
Gastrectomía parcial.
337

Fármacos que Bloquean la Secreción de
Ácido [OMEPRAZOL, etc.].
o Producción Insuficiente de Factor Intrínseco [FI].



Anemia perniciosa.
Gastrectomía total.
Ausencia congénita o alteración funcional
del FI.
o Enfermedades del Íleon Terminal.






Esprue tropical.
Esprue no tropical [enfermedad celíaca].
Enteritis regional.
Resección intestinal.
Neoplasias y Procesos Granulomatosos
[poco frecuentes].
Malabsorción selectiva de Cobalamina
[Síndrome de Imerslund] [poco frecuente].
o Factores que Compiten con la Cobalamina.


Cestodos del pescado [Diphyllobothrium
latum].
Bacterias: Síndrome del “asa ciega”.
o Fármacos: Ácido p-Aminosalicílico, Colchicina,
Neomicina.

Otros.
o Óxido nitroso.
o Déficit de Transcobalamina II [poco frecuente].
o Defectos
enzimáticos
congénitos
[poco
frecuente].
b. Carencia de Ácido Fólico.

Aporte Insuficiente:
o Alimentación
Desequilibrada
[frecuente
en
alcohólicos, adolescentes y algunos niños].
o Alimentos No Suplementados con Ácido Fólico.

Aumento de Necesidades.
338
Embarazo.
Lactancia.
Neoplasias malignas.
Aumento
de
la
Hematopoyesis
[Anemias
Hemolíticas Crónicas].
o Procesos Exfoliativos Crónicos de la piel.
o Hemodiálisis.
o
o
o
o

Malabsorción.
o Esprue tropical.
o Esprue no tropical [enfermedad celíaca].
o Fármacos: fenitoína, barbitúricos, etanol.

Alteración del Metabolismo.
o Inhibidores de la Dihidrofolato Reductasa:
Metotrexato,
Pirimetamina,
Triamtereno,
Pentamidina, Trimetoprima.
o Alcohol.
o Déficit
Enzimáticos
Raros:
Dihidrofolato
Reductasa y otros.
c. Otras causas.

Fármacos que alteran el Metabolismo del ADN.
o Antagonistas de las purinas: 6-Mercaptopurinas,
Azatioprina, etc.
o Antagonistas de la Primidina: 5-Fluoracilo,
Arabinósido de Citosina, etc.
o Otros: Procarbazina, Hidroxicarbamida, Aciclovir,
Zidovudina.

Trastornos Metabólicos [Poco Frecuente].
o Aciduria Orótica Hereditaria.
o Síndrome de Lesch – Nyhan.
o Otros.

Anemia Megaloblástica de Etiología Desconocida.
o Anemia Megaloblástica Refractaria.
o Síndrome de di Guglielmo.
o Anemia Diseritropoyética Congénita.
339
III. Consideraciones Fisiológicas y Bioquímicas.
a. Ácido Fólico.
El Ácido fólico es
Pteroilmonoglutámico, que
bacterias diferentes.
el nombre común del Ácido
sintetizan muchos vegetales y
Las frutas y verduras constituyen la principal fuente
alimentaria de esta Vitamina.
Algunas formas de Ácido Fólico que se encuentran en los
alimentos son lábiles y pueden destruirse con la cocción.
Las Necesidades Diarias Mínimas son normalmente de
unos 50 g, pero esta Cantidad puede Elevarse varias veces en
los Periodos de Aumento de las Demandas Metabólicas, como
ocurre durante el Embarazo.
La Asimilación de Cantidades Suficientes de Ácido Fólico
Depende del Tipo de Alimentación y de la Manera de Preparar
los Alimentos.
En muchos Alimentos, los Folatos están en buena parte
Conjugados con una Cadena de Residuos de Ácido Glutámico.
Esta Cadena Lateral, que es muy polar, Disminuye la
Absorción de la Vitamina.
Sin embargo, en la luz intestinal, las Conjugasas [Glutamil Carboxipeptidasas] Convierten a los Poliglutamatos
en Monoglutamatos y Diglutamatos, que se absorben fácilmente
en el yeyuno proximal.
El Folato del Plasma se encuentra principalmente bajo la
Forma de N5-Metil-Tetrahidrofolato, un Monoglutamato que
pasa al interior de las células después de trasladarse por un
portador que es específico para las Formas Tetrahidro de la
Vitamina.
Una vez en la célula, el Grupo N5-Metilo se Separa
gracias a una Reacción que exige la Presencia de Cobalamina
[véase más adelante] y entonces el Folato se Vuelve a
Convertir en la Forma Poliglutamato.
340
La Formación de Poliglutamato puede servir para que las
células retengan el Folato.
En el plasma, la leche y otros líquidos corporales existe
una Proteína que une al Folato.
Se Desconoce la Función de este Fijador del Folato y de
su precursor unido a la membrana, pues ni el fijador ni el
precursor tienen relación con el portador del tetrahidrofolato.
Las personas normales tienen alrededor de 5 a 20
mg de Ácido Fólico en diversos Depósitos Corporales, la
mitad de ellos en el Hígado.
En vista de las Necesidades Mínimas Diarias, no es
sorprendente que pueda Aparecer un Déficit en un Plazo de
Meses sí se Interrumpe el Aporte Alimentario o la Absorción
Intestinal.
La Función Primordial de los Compuestos de Folato es
Transferir las Unidades de un Carbono, como los Grupos Metilo
o Formilo, a Diversos Compuestos Orgánicos [Ver Figura].
Estas Unidades de un Carbono suelen proceder de la
Serina, que Reacciona con el Tetrahidrofolato para dar Glicina y
N5-Metilen-Tetrahidrofolato.
Otra fuente de Metilos es el Ácido Formiminoglutámico, un
producto intermedio del catabolismo de la Histidina, que dona
su
Grupo
Formimino
al
Tetrafolato
para
dar
N5Formiminotetrahidrofolato y Ácido Glutámico.
Estos derivados dan acceso a una reserva de donadores
interconvertibles que está integrada por los Derivados del
Tetrahidrofolato que transportan diversas unidades de un
carbono.
Los Productos que forman esta Reserva pueden donar sus
unidades de un carbono a los correspondientes aceptores para
formar productos intermediarios del metabolismo que,
finalmente, se convierten en bloques de construcción que se
utilizan para la síntesis de las macromoléculas.
Los Bloques de Construcción Más Importantes son:

Las Purinas, cuyos átomos C2 y C8 son introducidos en
reacciones dependientes del folato.
341

El Dexositimidilato Monofosfato [dTMP], que se
sintetiza a partir del N5-metilen-tetrahidrofolato y el
desoxiuridilato monofosfato [dUMP], y

La Metionina, que se forma al transferirse un grupo
metilo
desde
el
N5-Metiltetrahidrofolato
a
la
Homocisteína.
Cerveza y Ácido Fólico:
http://www.cervezaysalud.org/html/body_estudio4.htm
Ácido Fólico y Embarazo:
http://www.gineconet.com/articulos/1488.htm
Homocisteína y Ácido Fólico:
http://www.nutrinfo.com.ar/pagina/info/homoc0.html
Metabolismo del Ácido Fólico, Cobalamina, Homocisteína,
Ácido Metilmalónico, etc. Fármacos Antianémicos en la
Anemia Megaloblástica:
http://www.ugr.es/~rsaucedo/temas/sangre5/sangre5.htm
La Hiperhomocisteinemia: Nuevo Marcador de Riesgo
Cardiovascular. Dr. Ismael Llorca Escuín. Jefe de Servicio
de Análisis Clínicos del Hospital Comarcal de Orihuela.
Alicante. España: http://neurologia.rediris.es/congreso1/conferencias/h-general-5.html
b. Papel del Ácido Fólico en la Etiología de las
Anemias Megaloblásticas. Instituto de
Inmunología y Hematología. Ciudad de la
Habana. Cuba.
http://www.infomed.sld.cu/revistas/hih/vol13_2_97/
hih01297.htm
Autores: Lic. Mariela Forrellat Barrios y Dra. Hortensia
Gautier du Defaix Gómez.
La Megaloblastosis puede considerarse la consecuencia
morfológica de cualquier defecto bioquímico que dé como
resultado el enlentecimiento de la síntesis del Ácido
Desoxirribonucleico [ADN] con una síntesis relativamente
normal del ácido ribonucleico [ARN].1
Estas anomalías bioquímicas son generalmente el
resultado de una Deficiencia absoluta o relativa de ciertas
342
sustancias necesarias para la Hematopoyesis normal. Se debe,
en el 95 % de los casos, a la Carencia de Folatos,
Cobalaminas o de ambos,1 aunque la morfología puede ser
imitada por algunos agentes mielotóxicos o ciertos retrovirus y
se puede observar también en Pacientes con Mielodisplasia o
Leucemias Agudas.2
En este trabajo se hace una actualización de los
conocimientos acerca del Papel Etiológico del Ácido Fólico en el
desarrollo de las Anemias Megaloblásticas.
Estructura Química.
El Ácido Fólico es el compuesto de origen de un grupo de
sustancias relacionadas por su estructura que se encuentran
ampliamente distribuidas en la naturaleza y que se denominan
Folatos.
Esta
molécula
está
formada
por
3
unidades
características: una Pteridina con una sustitución en su
estructura, una molécula de Ácido Para-Aminobenzoico y uno o
más residuos de Ácido L Glutámico unidos por enlaces
peptídicos [Figura 1].
El Anillo de Pteridina puede encontrarse en forma no
reducida, parcialmente reducida [dihidrofolato] [FH2] o
totalmente reducida, como el tetrahidrofolato [FH4], y es esta
última la forma biológicamente activa, capaz de aceptar
diferentes fragmentos de un carbono. Estos fragmentos se
encuentran unidos al N5, al N10 o conjuntamente a ambos
formando las coenzimas del Ácido Fólico, las cuales pueden
sufrir interconversiones en el interior de las células mediante
cambios en la cadena lateral.3
Fuentes Dietéticas y Requerimientos.
Los Folatos son sintetizados solamente por las bacterias y
las plantas, por lo que el ser humano requiere de la Dieta para
cubrir sus necesidades diarias de esta Vitamina.4
Son ricos en Folatos los vegetales frescos de hojas verdes
y amarillas, las legumbres, los cereales y las frutas cítricas;
entre los alimentos de origen animal destacan por su alto
contenido de esta Vitamina órganos como el hígado y el riñón.
343
En el té se encuentran cantidades significativas de
Folato,5 mientras que su contenido en la leche de vaca es
escaso y en la de cabra es nulo.
Sin embargo, la leche
suficientes para el lactante.6,7
materna
posee
cantidades
Figura 1. La Molécula de Ácido Fólico.
Los Folatos son destruidos por el calor y la luz, se pierden
por la cocción entre el 50 y 95 % especialmente cuando los
alimentos se hierven en grandes volúmenes de agua por un
tiempo prolongado. Estos efectos negativos pueden prevenirse
mediante la adición de Ascorbato.8
La Biodisponibilidad en la mayoría de los Alimentos es del
37 al 72 %, pero puede ser tan pobre como el 10 % y su
afectación por el consumo de frijoles es discutida.9,10
Los Requerimientos Diarios en el Hombre adulto son de
200 mg/día y en la Mujer de 180 mg/día; durante el Embarazo
y la Lactancia estos aumentan a 400 y 280 mg/día,
respectivamente y durante el Primer Año de Vida son de 3,6
mg/kg/día.11,12
344
Las Demandas Diarias de Folato se Incrementan con las
Enfermedades Malignas, el Hipertiroidismo,13 la Porfiria Aguda
Intermitente,14 la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna,15 la
Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide, las Leucemias Agudas16 y
en el Alcoholismo.17 En el caso de las Anemias Hemolíticas los
requerimientos pueden llegar a ser de 3 a 6 veces mayores.18
Absorción y Distribución.
La Absorción se produce fundamentalmente en el Yeyuno.
Los Poliglutamatos deben convertirse primero en
Monoglutamatos. Conversión catalizada por la enzima Folato
Hidrolasa, activada por Zinc, que se encuentra en los bordes en
cepillo de la mucosa intestinal.19
Los Monoglutamatos son absorbidos rápidamente,


el metil FH4 por simple difusión y,
en el caso de los restantes Monoglutamatos mediante
un transporte activo.
La mayor parte del Folato presente en el suero se
encuentra en forma libre y solamente una pequeña porción está
unida a proteínas séricas como la albúmina; sin embargo, se
reportan cantidades mínimas de una proteína específica de
unión la cual, probablemente, se deriva de una Proteína
Captadora de Folato asociada a membrana que funciona como
receptor celular de esta Vitamina.20,21
Su función aún no está del todo esclarecida, pero se
señalan variaciones de su concentración en diferentes estados
como en el Embarazo y en algunas situaciones como en la
Leucemia Mieloide Crónica, la Deficiencia de Folatos, la Cirrosis
Hepática, la Uremia, el Cáncer, en algunos tipos de Alteraciones
Inflamatorias y asociada con la Ingestión de Anticonceptivos
Orales.22 Esta proteína está presente en la leche y puede
mejorar la Deficiencia del Folato en el Recién Nacido.23
Dentro de las células, los Folatos son convertidos en
Poliglutamatos, lo que garantiza su permanencia en el interior
de ésta.24,25 Este proceso se lleva a cabo por parte de la Enzima
Folil-Poliglutamato Sintetasa, cuyo mejor sustrato es el FH 4 que
es posiblemente el sustrato fisiológico [Figura 2].25
345
El Folato absorbido se convierte en metil-FH4 en el
intestino y en el hígado, y una porción es poliglutamada dentro
del hepatocito. Sin embargo, gran parte del Monoglutamato es
excretado con la bilis al intestino, desde donde puede ser
reabsorbido.
Figura 2. Enzimas y Reacciones del Metabolismo de los Folatos.
346
La Redistribución de las Reservas Hepáticas a los Tejidos
depende en gran medida de esta Circulación Enterohepática.26
En la mayor parte de los tejidos el Folato Poliglutamado
permanece dentro de la célula, en contraste con el Folato
Hepático que es movilizado rápidamente durante la Deprivación
de Folato.
En el Eritrocito maduro se encuentran cantidades
sustanciales de Folato Poliglutamado cuya función no es bien
conocida, y que aparentemente representa el Folato adquirido
inicialmente durante la Eritropoyesis, pero que al ser
poliglutamado, es incapaz de atravesar la membrana y
permanece dentro de la célula durante toda su vida, por lo que
su concentración intraeritrocitaria refleja el estado de las
reservas hísticas de esta Vitamina.27
Función Metabólica.
El FH4 tiene la capacidad de transferir fragmentos de un
átomo de carbono de una molécula a otra actuando como
coenzima en todos los sistemas metabólicos de los mamíferos
donde se produzca este tipo de reacción, como son [Figura 2]:
a) Formilación de ribonucleótidos en la síntesis de las
purinas.16,17
b) Metilación del Ácido Desoxiuridílico a Ácido Timidílico
en la Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidina.14
c) Generación y Utilización del Formato.12,13,15,18
d) Conversión de Aminoácidos.
Serina [Ser] a Glicina [Gly] [requiere de Piridoxina].4
Histidina [His] a Glutámico [Glu].9
Homocisteína
a
Metilcobalamina].7
Metionina
[Met]
[requiere
En las células compiten por los Folatos disponibles 2
Grupos de Reacciones:

las de Biosíntesis de Nucleótidos y,
347

gran número de Reacciones de Metilación que emplean
la S-Adenosilmetionina y que requieren, por lo tanto,
un suministro constante de Metionina.20,28
La internalización de los Folatos extracelulares14 se
produce por un mecanismo de transporte activo.
Este mismo mecanismo interviene en la captación de los
clásicos Análogos Antifolato en las células normales.29
La conversión de los Monoglutamatos internalizados a
Poliglutamatos3 asegura la presencia de Folatos en el interior de
las células en concentraciones de un orden de magnitud de 1 a
2 veces superior a la extracelular. La poliglutamación requiere
una reducción previa del Ácido Fólico a Ácido FH4,2 o la
desmetilación de la forma circulante 5 Metil-FH4, a través de la
reacción 7, dependiente de la Vitamina B12.30
Para ejercer su función en el interior de las células, el
Ácido Fólico tiene que estar en su Forma más Reducida [FH4],
por lo que debe existir un mecanismo de regeneración
intracelular que se realiza mediante la acción de la Enzima
Folato Reductasa2 con la intervención de NADPH como donador
de hidrógeno.31
La inhibición de esta reacción por el Metotrexate u otros
inhibidores de la Dihidrofolatorreductasa impide la síntesis de
Timidilato,14 y por ende, la replicación celular.32
La fuente principal de unidades de un carbono es la
Serina, que mediante la enzima Serín-Hidroximetil Transferasa4
pasa a Glicina, cediendo el carbono al FH4, con lo que se forma
el N5,10 Metilén FH4 que es muy importante, puesto que
transfiere el carbono activado al Uridilato y da lugar a la
formación de Timidilato.14 En esta donación, el Anillo Pteroico
pierde los Hidrógenos situados en las posiciones 5 y 6, y pasa a
la forma FH2.2 El Carbono puede ser cedido también a las
posiciones 2 y 8 del Anillo de las Purinas por acción de la
Enzima Purín-Sintetasa, lo que condiciona el enlentecimiento de
la Síntesis de las Purinas que se observa en la Deficiencia de
Ácido Fólico. Sin embargo, no se observa una reducción
significativa de la Reserva de Purinas, ya que paralelamente
hay una disminución del catabolismo de éstas por inhibición de
las Enzimas Adenosín-Desaminasa y Adenilato Desaminasa.31
Otra reacción Fólico-Dependiente es el paso de Ácido
Formimino Glutámico [FIGLU] a Ácido Glutámico en el camino
metabólico de la Histidina.9 El FIGLU en presencia de FH4 pasa a
348
Glutámico cediendo el Radical Formimino al FH4, con lo que se
forma el N5 Formimino-FH4. En los Estados Carenciales de Ácido
Fólico se produce una detención del paso FIGLU a Glutámino, lo
que provoca la acumulación y excreción urinaria aumentada de
este metabolito. Esto constituye la base de la prueba
diagnóstica conocida como Prueba de la Sobrecarga de
Histidina.
En el interior de las células se está produciendo
continuamente una regeneración de Metionina [Met] a expensas
de la Homocisteína,7 evitando así la acción tóxica de ésta. El
proceso consiste, esencialmente, en la remetilación de la propia
Homocisteína, donde el N5 metil FH4 es el donante de metilos.
Este radical en una primera fase es cedido a la Vitamina B12 y
se forma la Metilcobalamina desde donde se transfiere a la
Homocisteína.
En este proceso metabólico se manifiesta la interrelación
existente entre el Ácido Fólico y la Vitamina B12, por lo que en
el Déficit Global de Cobalamina el N5 metil-FH4 se acumula en la
célula y se bloquea la regeneración de FH4. Esta disminución del
FH4 disponible dificulta la formación de los restantes derivados,
lo que secundariamente frena la síntesis de Timidilato a partir
del Uridilato14 al no producirse la metilación adecuada de este
último.33
En ausencia de Ácido Fólico, de Vitamina B12 o de ambos,
la Enzima Timidilato Sintetasa continúa ejerciendo su función,
pero de manera alterada, y el Desoxiuridín-Monofosfato [dUMP]
se convierte en Desoxiuridín-Trifosfato [dUTP] a un ritmo
superior al de su catabolismo, lo que condiciona una
acumulación de dUTP y su incorporación errónea a la Cadena de
ADN en formación, donde ocupa el lugar del DesoxitimidínTrifosfato [dTTP]. Esta incorporación errónea del dUTP a la
Cadena de ADN obliga a muchas escisiones, resíntesis y
reparaciones sobre las regiones en que debería haber dTTP.
Esto trae consigo no sólo el enlentecimiento de la síntesis, sino
también la formación de un ADN alterado, malformado, junto a
fragmentos y acúmulos irregulares de éste, lo que se expresa
morfológicamente con la aparición de Células Megaloblásticas
en la Médula Ósea, caracterizadas por un Núcleo Inmaduro en
relación con el Citoplasma.31
El proceso que conduce a la acumulación intracelular del
Metil FH4 se conoce como "Trampa de los Folatos" y su
consecuencia es el bloqueo de las funciones metabólicas de
Ácido Fólico.
N5
349
Causas de la Deficiencia de Ácido Fólico.
Las causas de la Deficiencia de Ácido Fólico pueden
dividirse en 4 grandes grupos:
A. Por Aporte Dietético Deficiente:
1. Ingesta Disminuida.
2. Alcoholismo.
3. Hemodiálisis Crónica.
B. Por Defecto en la Absorción:
1. Esprue tropical.
2. Esprue no tropical.
3. Otras Enfermedades Intestinales.
C. Por Requerimientos Aumentados:
1. Embarazo.
2. Lactancia.
3. Prematuridad.
4. Crecimiento.
5. Recambio Celular Aumentado.
6. Hemólisis Crónica.
D. Interacción por Medicamentos:
1. Inhibición de la Dihidrofolato-Reductasa.
2. Antimetabolitos.
3. Inhibición de las Síntesis Nucleoproteica.
4. Anticonvulsivantes.
5. Anticonceptivos orales.
350
Por Aporte Dietético Deficiente.
La Deficiencia generalmente se debe a un aporte
inadecuado en personas que no consumen alimentos ricos en
Folatos. La falta de alimentación adecuada es más frecuente
en ancianos, alcohólicos y personas de muy baja condición
socioeconómica.
Dentro del grupo infantil, el aporte deficiente es más
frecuente en niños prematuros, los cuales cuentan con bajas
reservas al nacer, pues durante su etapa intrauterina lo
obtuvieron en cantidades insuficientes. Esta deficiencia se
agrava si además sufren procesos infecciosos o enfermedades
hemolíticas ya sea hereditarias o por incompatibilidad a grupos
sanguíneos.
La cocción de los alimentos, especialmente cuando se
realiza en grandes volúmenes de agua, disminuye su aporte de
Folatos por destrucción excesiva de la vitamina, que puede
perder hasta el 95 % de su actividad.33
En los alcohólicos se conjugan la baja ingesta de
alimentos y la acción directa del alcohol sobre los niveles
séricos de Folato por bloqueo de la liberación del Folato
hepático a la circulación y una interrupción de la circulación
enterohepática de éste, además de su efecto destructor sobre
la Vitamina y de la interferencia en la absorción, unido al
incremento de su excreción y a la disminución de su
utilización.17
Por Defecto en la Absorción.
El Esprue tropical es una enfermedad endémica de las
regiones tropicales de Asia, África y América, que afecta a las
porciones más distales del intestino delgado, como el íleon
terminal, y que puede ocasionar cambios combinados de
deficiencia de Ácido Fólico y Vitamina B12.
Por su parte, el Esprue no tropical provoca absorción
intestinal deficiente, producto del aplanamiento de las
vellosidades intestinales.10,34
Otras enfermedades del intestino delgado que pueden
producir Deficiencia de Ácido Fólico son, entre otras, la Enteritis
351
Regional,35 la Esclerodermia, la Amiloidosis,36 la Enfermedad de
Whipple37 y las Lesiones Diverticulares del Intestino Delgado.10
Por Requerimientos Aumentados.
Durante el Embarazo los requerimientos de Ácido Fólico
son mayores; pueden llegar hasta unos 400 mg/dL e incluso
más si el embarazo es múltiple, si hay agregado un proceso
infeccioso o si es indispensable la ingestión de algún
anticonvulsivante.
En este período también se presenta, en condiciones
normales, una Anemia Dilucional causada por el Aumento
del Volumen Plasmático en el 40 % sobre lo normal. Dicho
fenómeno se establece alrededor del sexto mes de
gestación y hace que el Hematocrito y Hemoglobina
Disminuyan sin que por ello se afecte el aporte de oxígeno
al feto.
A pesar de lo señalado, la morfología de la Médula Ósea
no se modifica, aún cuando los Niveles de Folato en sangre
Disminuyan, lo cual permite diferenciar la Anemia Fisiológica del
Embarazo de una Verdadera Anemia Megaloblástica por Déficit
de Ácido Fólico.10
La Lactancia es otro factor que incrementa las demandas
de Folato, pues 1 L de leche materna contiene de 50 a 100 mg
de Ácido Fólico, que es el requerimiento basal diario de un
Recién Nacido, motivo por el cual se hace necesaria la
Suplementación de la Madre durante este período.
Durante la Infancia Aumenta la Síntesis de ADN debido
al crecimiento corporal, que a su vez aumenta la demanda de
Ácido Fólico a niveles muy similares a los requeridos en el
embarazo.
En algunas Anemias Hemolíticas se consumen grandes
cantidades de Ácido Fólico, en función de su intensidad,
llegando en ocasiones a valores de hasta 5 mg / día.18
Otras Enfermedades Hematológicas que también
consumen cantidades aumentadas de Ácido Fólico son las
Mielofibrosis, los Mielomas Múltiples y las Leucemias
Agudas, aunque en estos casos casi nunca es necesario llegar
a la suplementación.10
352
Interacción por Medicamentos.
Existen diferentes Medicamentos que tienen variados
Niveles de Acción en su Interacción con el Ácido Fólico.
El más potente de todos es el Metotrexate, que impide
la reducción del FH4 por inhibición competitiva de la Enzima
Dihidrofolatorreductasa, lo que ocasiona una deficiencia de la
Síntesis de Timidilato al interrumpirse el ciclo metabólico de los
Folatos debido a la Carencia del sustrato fisiológico.
La acción del medicamento puede ser contrarrestada por
la acción del Ácido Folínico [N5 Formil FH4], si éste se
administra simultáneamente o no más de 2 h después de la
administración del Metotrexate,10 ya que utiliza una vía
alternativa de entrada al ciclo del Ácido Fólico.
Entre los efectos tóxicos del Metotrexate, se encuentran
la Desfoliación de los Epitelios de Recubrimiento con Ulceración
Oral, Diarrea, Alopecia y Pancitopenia, que es una causa
frecuente de muerte.
Hay un grupo de Medicamentos con acción semejante a la
del metotrexate como son la Pirimetamina, empleada en el
tratamiento de los géneros Plasmodium resistentes a la
cloroquina y en el de la Toxoplasmosis; el Trimetoprim,
antibacteriano muy útil, y otros como el Proguanil, la
Sulfasalezina y el Triamterene.38
Otro grupo de medicamentos que interfieren con el Ácido
Fólico son los Antimetabolitos Análogos de las Purinas
como la 6 Mercaptopurina, la 6 Thioguanina y la
Azatioprina, que Bloquean las Síntesis del ADN y
Producen una Anemia Megaloblástica que responde al
tratamiento con Ácido Folínico, pero no con Ácido Fólico.
Entre los Inhibidores de la Síntesis de Pirimidinas
están el 5 Fluoruracilo, la 6 Azauridina y la Zidovudina.
Ésta última. se emplea como inhibidor de la replicación del
Virus de Inmunodeficiencia Humana [VIH], y producen un
Patrón Megaloblástico en Médula Ósea principalmente cuando
se asocian con otros Antifólicos.
Otros agentes como el Arabinósido de Citosina, que
Inhibe la Reducción de Ribonucleótidos, al igual que la
Hidroxiurea, producen Patrón Megaloblástico en Médula Ósea
353
pocas horas después de su administración que habitualmente
no responde a la administración de Folato o de Ácido
Folínico.10
Se ha observado que aproximadamente el 50 % de los
Pacientes
que
consumen
de
forma
prolongada
Anticonvulsivantes,
como
el
Fenobarbital,
la
Difenilhidantoína, la Primidona o la Fenitoína, presentan
Niveles Bajos de Folato Sérico y Macrocitosis en Sangre
Periférica.
Sin embargo, la Anemia Megaloblástica sólo se presenta
ocasionalmente asociada con una Ingesta Deficiente de Folatos
en la Dieta.39
El efecto negativo de estos Medicamentos sobre la
Absorción de Folatos en el intestino es de tipo competitivo,
puesto que actúan inhibiendo el transporte de éstos mediante
un bloqueo de la enzima que une al Folato, con lo que se impide
la absorción adecuada de este último.10 Recientemente se han
enunciado otros mecanismos para explicar este efecto
negativo.40
Los Anticonceptivos Orales, al igual que la Cicloserina
y la Glutetimida, administrados durante un largo periodo de
tiempo,
pueden
producir
el
desarrollo
de
Anemia
Megaloblástica, aunque sólo ocasionalmente.41
Cuadro Clínico y Consecuencias de la Deficiencia de Ácido
Fólico.
En un adulto normal las Reservas de Folato son pequeñas
en relación con la proporción excretada, por lo que al ser
sometido a un Régimen Deficiente de Folato se puede detectar
una Caída del Folato Sérico sólo 3 semanas después de
instaurado éste.
La Disminución de las Reservas provoca, en orden de
aparición, la Hipersegmentación de los Neutrófilos, el aumento
de la excreción urinaria de FIGLU tras la Sobrecarga de
Histidina, la Macroovalocitosis de los Eritrocitos, la aparición de
Cambios Megaloblásticos en Médula Ósea y finalmente,
después de 4 meses y medio, aparece la Anemia.42
Las manifestaciones del Déficit de Folatos son similares a
las encontradas en el resto de las Anemias Megaloblásticas, con
354
excepción de las Manifestaciones Neurológicas características
de la Deficiencia de Vitamina B12.40
La Carencia de Ácido Fólico puede Afectar adversamente
el Crecimiento Fetal y Posnatal durante el Primer Año de Vida,
en el cual hay una estrecha correlación entre los Niveles de
Ácido Fólico y la Disminución de los Percentiles Peso / Talla.43-45
Algunos autores plantean que el Parto Prematuro, la
Toxemia del Embarazo, el Desprendimiento Prematuro de la
Placenta y los Defectos en el Cierre del Tubo Neural están
relacionados, en ocasiones, con la Disminución real del Ácido
Fólico en el suero y en los tejidos.10
La inmunidad mediada por células está deprimida en la
Anemia Megaloblástica causada por Déficit de Ácido Fólico y
mejora con el tratamiento de ésta.46
En la Deficiencia de Folatos se observa una Hiperactividad
de la Médula Ósea.
Las Células Eritroides Megaloblásticas maduras son
destruidas en mayor cuantía que las normales, por lo que la
proporción de Células Eritroides jóvenes es superior a lo
normal.
Esta Eritropoyesis Ineficaz es la causa de
Elevados Niveles de LDH y Hierro hallados en Plasma.
los
La Configuración de los Eritrocitos Maduros es Anormal y
su talla es variable, generalmente el Volumen Corpuscular
Medio es Mayor de lo normal.
Además presentan Defectos de Membrana, incluida la
Disminución de la Colinesterasa asociada con ésta.
Los Megaloblastos que logran llegar a la circulación
sistémica presentan un tiempo de vida más corto por la
destrucción al azar. Es por esto que, los Pacientes presentan
con frecuencia una Ligera Ictericia de las Conjuntivas y
Tegumentos asociada con la Hemólisis Intra y Extramedular con
Manifestaciones en Sangre Periférica.2
En los Pacientes con Anemia Severa [Nivel de
Hemoglobina Total  8 g/dL] es común encontrar Neutropenia y
Trombocitopenia asociadas [Pancitopenia] con una Médula Ósea
Megaloblástica. Sin embargo, éstas pueden observarse en
Pacientes sin Anemia significativa.2
355
La Macrocitosis no es exclusiva de la Médula Ósea, ya que
puede aparecer en las células de otros tejidos en los cuales hay
un rápido recambio celular, como así sucede en los Epitelios de
Revestimiento, donde aparecen una serie de Síntomas de Tipo
Degenerativo como son Lengua Lisa por Atrofia de las Papilas
Gustativas [Glositis], Pérdida del Sentido del Gusto, Sensación
de Quemaduras y Color Rojizo parecido al de la Frambuesa.
El Epitelio Vaginal y el del Tracto Urinario pueden también
afectarse al igual que del Intestino Delgado, donde la Lesión de
las Vellosidades Intestinales provoca la aparición de Diarreas.
Las alteraciones de estos epitelios revierten con el
tratamiento.10
Tratamiento.
La Anemia por Deficiencia de Folato responde a dosis muy
pequeñas de Ácido Fólico, del orden de los 100 a los 500
mg/día, por lo que el Tratamiento convencional de 1 a 5 mg
diarios por vía oral es más que adecuado para corregir la
Deficiencia de esta Vitamina, siempre que se haya excluido
el Déficit de Cobalaminas PREVIAMENTE, ya que dosis
terapéuticas de Folato pueden corregir parcialmente las
Alteraciones Hematológicas de la Deficiencia de Cobalaminas
[es
decir,
puede
Enmascarar
las
Manifestaciones
Hematológicas de la Carencia Significativa de Vitamina B12],
pero, por otra parte, pueden Acelerar las Manifestaciones
Neurológicas.47
Para que el tratamiento sea óptimo se recomienda
Suplementar con Hierro y Vitamina C, pues éste se consume
rápidamente al corregir la deficiencia primaria.10
Un aspecto esencial en el Tratamiento del Déficit
Nutricional es la Corrección de los Malos Hábitos Dietéticos que
han provocado esta Deficiencia.
La Respuesta Clínica y Hematológica al Tratamiento es
Rápida, en los primeros 2 días Mejora el Apetito y reaparece la
Sensación de Bienestar con aumento de la vitalidad y el interés,
entre el segundo y el cuarto días aparece una
Reticulocitosis que alcanza su nivel máximo alrededor de
los 7 días, mientras que la Hemoglobina alcanza sus
niveles normales entre las 2 y las 6 semanas de iniciado
el tratamiento.1 No obstante, el Tratamiento debe
prolongarse por espacio de 4 meses como mínimo, para
356
lograr la
Folato.10
Recuperación
de
las
Reservas
Hísticas
de
Se recomienda el uso profiláctico de esta Vitamina
durante el Embarazo, la Lactancia, la Infancia, en
Pacientes Alcohólicos Crónicos, en las Enfermedades
Hepáticas Graves y en los Cuadros Hemolíticos Crónicos,
situaciones éstas donde los Requerimientos están
Aumentados.
c. Cobalamina.
Ésta Vitamina es un complejo órgano-metálico, en el que
un átomo de Cobalto está situado dentro de un anillo de
Corrina, cuya estructura es similar a la Porfirina de la que se
forma el Hemo.
Pero, a diferencia del Hemo, la Cobalamina No Puede
Sintetizarse en el Organismo y debe ser Aportada con los
Alimentos.
La única fuente Alimentaria de la Cobalamina son los
Productos de Origen Animal: carne y productos lácteos.
Tabla. Exposición de Alimentos y Cantidades Necesarias para
el Cumplimiento de las Recomendaciones de Ingestión de Ácido
Fólico y Vitamina B 12. Instituto de Nutrición e Higiene de los
Alimentos. Revista Cubana de Alimentación.
[http://www.infomed.sld.cu/revistas/ali/vol12_2_98/ali07298.htm
].
Unidad
de
medida
Contenido
de ácido
fólico [µg]
Cantidad de
Unidad Contenido
Cantidad de
alimento a
de
de
alimento a
ingerir para
medida Vitamina
ingerir para
cubrir la
[µg]
B12
cubrir la
recomendación
recomendación
(1)
(2)
Leche fluida
de vaca
1 vaso
9,60
26 vasos
1 vaso
0,86
3,5 vasos
Leche en
polvo entera
reconstituida
1 vaso
5,20
48 vasos
1 vaso
0,65
5 vasos
Alimentos
357
Leche
evaporada
reconstituida
al 50 %
1 vaso
7,20
35 vasos
1 vaso
0,19
16 vasos
Yogur
1 vaso
26,95
9 vasos
1 vaso
1,34
2,2 vasos
1U
17,50
14 huevos
1U
0,65
5 huevos
Carne de res
1 libra
23,00
10,8 libras
1 libra
8,28
1/3 libra
Carne de
ave
1 libra
27,60
9 libras
1 libra
1,38
2 1/5 libras
Carne de
carnero
1 libra
13,80
18 libras
1 libra
10,17
1/3 libra
Carne de
cerdo
1 libra
13,80
18 libras
1 libra
3,68
1 libra
Hígado de
cerdo
1/4 libra
218,5
1/4 libra
1/4
libra
21,51
1/16 libra
Hígado de
res
1/4 libra
328,9
1/4 libra
1/4
libra
60,95
1/64 libra
Hígado de
pollo
1/4 libra
762,45
1/8 libra
1/4
libra
22,31
1/16 libra
Corazón de
cerdo
1 libra
4,60
54 libras
1/4
libra
4,37
1/4 libra
Corazón de
res
1 libra
4,60
54 libras
1/4
libra
14,95
1/16 libra
Corazón de
pollo
**
**
**
1/4
libra
8,40
1/8 libra
Riñón de res
1 libra
501,4
1/2 libra
1/4
libra
21,85
1/16 libra
Riñón de
cerdo
1 libra
377,20
2/3 libra
1/4
libra
8,05
1/8 libra
Molleja de
pollo
1 libra
211,6
1 libra
1/4
libra
2,19
1/3 libra
1U
3,00
83
1U
0,96
3
Picadillo de
res
extendido
1 libra
285,20
1 libra
1 libra
2,48
1 1/5 libras
Picadillo de
pescado
1 libra
285,20
1 libra
1 libra
2,21
1 2/5 libras
Masa cárnica
1 libra
147,20
1,7 libra
1 libra
0,69
4 1/3 libras
Huevo de
gallina
Pescado
358
Leguminosas
1 taza
44,4
5,6 tazas
**
**
**
Calabaza
1 taza
48
5,2 tazas
*
*
*
Berro
1 taza
83,60
3 tazas
*
*
*
Pimiento
1
mediano
19,55
13 pimientos
*
*
*
Tomate
1
mediano
24,00
10 tomates
*
*
*
1
grande
19,00
13 plátanos
*
*
*
Naranja
1
mediana
60,00
4 naranjas
*
*
*
Toronja
1
mediana
40,00
6,5 toronjas
*
*
*
Mandarina
1
mediana
20,00
12,5
mandarinas
*
*
*
Plátano fruta
* No contiene. ** No hay datos.
(1) Requerimiento diario de ácido fólico para un hombre adulto 250 µg.
(2) Requerimiento diario de vitamina B12 para un hombre adulto 3 µg.
Vitamina B12
La Vitamina B12 sólo resulta sintetizada por los
microorganismos y puede adquirirse por la ingestión de carnes
en las cuales ya existe acumulada la Vitamina y por la ingestión
de vegetales contaminados con microorganismos.
Bajo condiciones fisiológicas hay 3 tipos de proteínas que
se unen a la vitamina B12 para su absorción: la Haptocorrina, el
Factor Intrínseco y la Transcobalamina. La Cobalamina casi
nunca se encuentra libre sino conjugada con alguna de estas
proteínas.13
La Vitamina es liberada de los alimentos por la acción de
los Ácidos y la Pepsina del Estómago, siendo aquí donde se une
con la Haptocorrina secretada en la Saliva con una afinidad que
persiste al pH ácido del Jugo Gástrico. En el duodeno, la
Haptocorrina se hidroliza por las Enzimas Pancreáticas y la
Cobalamina se une al Factor Intrínseco secretado del estómago,
que presumiblemente la envuelve protegiéndola de las Enzimas
Proteolíticas. Este complejo es absorbido por un Receptor
Específico en el Íleum. La unión al Receptor capacita al
Complejo Factor Intrínseco-B12 entrar en las células entéricas; y
359
dentro de la célula, el Factor Intrínseco se degrada y la
Cobalamina es liberada, uniéndose a la Transcobalamina II la
cual la transporta a la Circulación Portal1,13-15 [Figura 2].
Figura 2. Vías Metabólicas en las que Participan el Ácido Fólico y la
Cobalamina.
360
Aunque
la
Transcobalamina
II
es
un
pool
metabólicamente importante de Vitamina B12 en el plasma por
ser el transportador de la vitamina a los tejidos extrahepáticos
metabólicamente
activos
[Médula
Ósea
y
Cerebro,
principalmente], ésta representa sólo el 20 % del total
circulante; cerca del 80 % de la Vitamina B12 está unida a la
Transcobalamina I y III.1,18
La Transcobalamina I parece actuar como almacén de la
Vitamina con una larga vida media de 7 a 10 días y no parece
estar envuelta en la toma tisular o transporte intertisular de
Vitamina. La Transcobalamina III es rápidamente aclarada por
el hígado con una vida media de 5 minutos, y parece proveer
un mecanismo para regresar Vitamina B12 y sus metabolitos de
los tejidos periféricos al hígado, que es el órgano fundamental
de almacenamiento.1,5,10
Existe poca información acerca de su Biodisponibilidad en
las Fuentes Dietéticas.
Las Necesidades Diarias Mínimas de Cobalamina son de
2.5 g aproximadamente.
Durante la digestión gástrica, la Cobalamina se libera de
los alimentos y forma un Complejo Estable con un Factor de
Unión llamado R, que es una de las glucoproteínas de un grupo
muy afín y de función desconocida que se encuentra en las
Secreciones [Saliva (Haptocorrina), Jugo Gástrico, Leche, Bilis,
etc.], en los Fagocitos y en el Plasma.
Al llegar al duodeno el Complejo Cobalamina - R se
digiere [la Haptocorrina se hidroliza por las Enzimas
Pancreáticas], separándose la Cobalamina que, seguidamente,
se une al Factor Intrínseco [FI]. Esta glucoproteína de 50-kDa
es elaborada por las Células Parietales Gástricas. El Factor
Intrínseco envuelve a la Cobalamina, protegiéndola de las
Enzimas Proteolíticas. La secreción del Factor Intrínseco es
generalmente paralela a la de ácido clorhídrico [ClH].
El Complejo Cobalamina-FI es resistente a la digestión
proteolítica y llega al íleon distal, donde existen unos
Receptores Específicos en el borde de la mucosa que fijan y
absorben el Complejo Cobalamina-FI.
361
Por tanto, el FI, lo mismo que la Transferrina con respecto
al Hierro, actúa como Proteína Transportadora que penetra
directamente en la célula.
El Complejo Cobalamina-FI unido al Receptor, se absorbe
por las células de la mucosa del íleon donde el FI se destruye
y la Cobalamina pasa a otra proteína de transporte, la
Transcobalamina II [TC II].
Seguidamente, el Complejo Cobalamina-TC II se
secreta a la Circulación Portal, de la que es captada
inmediatamente por el Hígado, la Médula Ósea y otras células.
Aunque
la
Transcobalamina
II
es
un
pool
metabólicamente importante de Vitamina B12 en el plasma por
ser el transportador de la Vitamina a los tejidos extrahepáticos
metabólicamente
activos
[Médula
Ósea
y
Cerebro,
principalmente], ésta representa sólo el 20 % del total
circulante; cerca del 80 % de la Vitamina B12 está unida a la
Transcobalamina I y III.
La Transcobalamina I parece actuar como almacén de la
Vitamina con una larga vida media de 7 a 10 días y no parece
estar envuelta en la toma tisular o transporte intertisular de
Vitamina. La Transcobalamina III es rápidamente aclarada por
el hígado con una vida media de 5 minutos, y parece proveer
un mecanismo para regresar Vitamina B12 y sus metabolitos de
los tejidos periféricos al Hígado, que es el órgano fundamental
de Almacenamiento.
Normalmente, se Almacenan en el Hígado unos 2 mg de
Cobalamina, y otros 2 mg en otras partes del cuerpo.
Dadas las necesidades mínimas diarias, se Necesitarían
de 3 a 6 años para que una Persona normal Presentara
una Carencia de Cobalamina, sí la Absorción de ésta se
Interrumpiera Bruscamente.
Aunque la TC II es el receptor de la Cobalamina recién
absorbida, la mayoría de la Cobalamina circulante va unida
a la TC I, una Glucoproteína semejante al Factor R gástrico.
La TC I parece que se deriva en parte de los Leucocitos.
Transcobalamina I
362
CONCEPTO: Proteína Relacionada con el Metabolismo del Cobre.
VALORES NORMALES: 3,3 mg/L.
CAUSAS QUE JUSTIFICAN SU AUMENTO:
Hepatoma [Tumor Cancerígeno en el Hígado]. Leucemia Mieloide.
Policitemia.
Nota: El Aumento o la Disminución de los Niveles de una Prueba Analítica
no presupone la existencia de las enfermedades que se indican. Se trata
de observaciones que junto con otros síntomas y diagnósticos pueden ser
sugerentes de la enfermedad que se indica, pero nunca esta sola
anormalidad implica la existencia de la enfermedad.
La paradoja de que la mayoría de la Cobalamina
circulante va unida a la TC I y no a la TC II, a pesar de que la
TC II es la que traslada inicialmente toda la Cobalamina
absorbida en el intestino [Íleon], se explica por el hecho de que
la Cobalamina unida a TC II desaparece rápidamente de la
sangre [t ½ de alrededor de 1 hora], mientras que la
eliminación de Cobalamina unida a TC I exige muchos días. Se
desconoce la función de la TC I.
La Cobalamina es un Cofactor Esencial para dos enzimas
de las células humanas: la metionina sintasa y la metilmalonilCoA sintasa.
Existen dos formas de Cobalamina con actividad
metabólica que se diferencian por el grupo alquilo unido a la
sexta posición de coordinación del Átomo de Cobalto: la
metilcobalamina y la adenosilcobalamina.
La 5-Desoxiadenosil Cobalamina actúa como coenzima activo
catalizando la reacción en la que el enzima Metilmalonil CoA Mutasa
realiza un reordenamiento químico, la conversión de L-Metilmalonil
CoA en Succinil CoA. La ausencia de 5-Desoxiadenosil Cobalamina
causa
la
interrupción
de
esta
reacción
bioquímica
y
consecuentemente de toda la vía, de forma que el L-Metilmalonil
CoA, al no poder ser transformado en Succinil CoA, se estanca y
acumula en forma de Metilmalonato. Se produce así una enfermedad
metabólica característica.
El Preparado Vitamínico que se
terapéuticos es la Cianocobalamina
Vitamina B12].
emplea con fines
[llamada también
La Cianocobalamina carece de papel fisiológico
conocido y tiene que convertirse en una forma
363
biológicamente activa antes de poder utilizarse por los
tejidos.
La Metilcobalamina es la forma requerida por la Metionina
Sintasa, que cataliza la conversión de la Homocisteína en
Metionina.
Metionina Sintasa:
Homocisteína + Metilcobalamina
B12.
<=>
Metionina + Vitamina
Cuando esta reacción está alterada, se Trastorna el
Metabolismo del Folato y es este trastorno el sustrato del
Defecto de la Síntesis de ADN y del Patrón de Maduración
Megaloblástica que se observa en los Pacientes con Carencia
de Cobalamina.
Cuando hay una Carencia de Cobalamina, el N5Metiltetrahidrofolato no conjugado que acaba de pasar a la
circulación no puede convertirse en otras formas de
Tetrahidrofolato mediante la Transferencia de Metilos. Ésta es la
llamada HIPÓTESIS del “Atrapamiento de Folatos”.
Como el N5-Metiltetrahidrofolato es un mal sustrato de la
enzima de conjugación, gran parte del mismo se mantiene en
forma no conjugada y sale lentamente de las células.
Así, aparece el Déficit Tisular de Folatos
seguidamente, la Eritropoyesis Megaloblástica.
y,
Esta Hipótesis explica que los Depósitos de Folato
estén considerablemente Disminuidos en la Carencia de
Cobalamina y que haya una Disminución Desproporcionada de
los Folatos Conjugados con respecto a los No Conjugados,
aunque en el suero existan Valores de Folato Normales, o
Supranormales.
También ayuda esto a explicar que los Folatos en
Grandes Dosis sean capaces de producir una Remisión
Hematológica Parcial en los Pacientes con Carencia de
Cobalamina.
Las Alteraciones Megaloblásticas, tanto en la Carencia de
Cobalamina como en la de Folato, así como en el Tratamiento
con Metotrexato, están relacionadas con una Deficiencia de
Producción de dTMP.
364
Además, el exceso de Desoxiuridilato que se acumula
puede fosforilarse e incorporarse erróneamente al ADN en lugar
del Timidilato; el emparejamiento de bases puede resultar
afectado por este Reemplazo de T por U.
Las Concentraciones Plasmáticas de HOMOCISTEÍNA
están ELEVADAS, tanto en la Carencia de Folatos, como
en la de Cobalamina, y las Concentraciones Plasmáticas
Aumentadas de Homocisteína son, al parecer, un Factor de
Riesgo para las Trombosis Arteriales y Venosas.
Sin embargo, aún se ignora si la Hiperhomocisteinemia
debida a la Carencia de Folatos o de Cobalamina predispone a
las Trombosis o Altera su Respuesta al Tratamiento.
La Disminución de la Conversión de Homocisteína en
Metionina también puede ser, en parte, Responsable de
las Complicaciones Neurológicas de la Carencia de
Cobalamina.
La Metionina que se forma en esta reacción es
indispensable para producir Colina y para la Síntesis de los
Fosfolípidos que contienen Colina.
Se defiende la Hipótesis de que la Lesión del Sistema
Nervioso se debe, al menos en parte, a la interferencia de estos
365
procesos producida por la Menor Producción de Metionina que
Existe en la Carencia de Cobalamina.
La Adenosil-Cobalamina es necesaria para convertir la
Metil-Malonil-CoA en Succinil CoA.
La Falta de este Cofactor Produce un Aumento de la
Concentración Tisular de Metil-Malonil-CoA y de su
precursor, la Propionil-CoA.
Como consecuencia de ello, se sintetizan ácidos grasos no
fisiológicos que tienen un número impar de átomos de carbono
y que se incorporan a los lípidos neuronales.
Esta Alteración Bioquímica también puede Favorecer las
Complicaciones Neurológicas de la Carencia de Cobalamina.
d. Vitamina B12. Metabolismo y Aspectos Clínicos
de su Deficiencia. Instituto de Inmunología y
Hematología. Revista Cubana de Inmunología y
Hematología.

http://www.infomed.sld.cu/revistas/hih/vol15_3
_99/hih01399.htm
Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis
Hernández y Dra. Hortensia Gautier du Défaix
Gómez.
Bajo el nombre de Anemias Megaloblásticas se agrupan
una serie de desórdenes que se caracterizan por una apariencia
morfológica característica en Sangre Periférica y/o en Médula
Ósea,1 que son el resultado de una síntesis de DNA
interrumpida con una síntesis de RNA y proteínas normales, lo
cual se refleja morfológicamente como Disociación o
Asincronía Núcleo Citoplasmática.
El Ciclo Celular Normal consta de
coordinados de Síntesis de DNA, RNA y
Fase de Reposo [R] es seguida por una
DNA celular en la Fase de Síntesis [S],
mitosis y la división en 2 células.
una serie de eventos
proteínas, donde una
rápida duplicación del
posteriormente por la
En un momento dado, la mayoría de las células tienen
valores de DNA de 2N y sólo unas pocas tienen valores de 4N
[donde N es la cantidad de DNA en los genomas haploides]. En
contraste, la mayoría de las Células Megaloblásticas no están en
366
reposo y se involucran en vano en la duplicación del DNA al
producirse una retención en Fase S. Esto hace que haya un
elevado porcentaje de células con valores de DNA de 2 a 4N
debido al retraso en la división celular.
El Aumento en el Contenido de DNA en las Células
Megaloblásticas se expresa morfológicamente como Núcleos
Grandes e Inmaduros con cromatina laxa, mientras que la
Síntesis de RNA, y proteínas, aparentemente No Afectada
origina Células con un Citoplasma Abundante y Maduro,
que da como resultado un Volumen Celular Aumentado
[VCM].2
Esta descoordinación del ciclo celular afecta a todas las
Líneas
Hematopoyéticas;
así
la
Leucopenia
y
la
Trombocitopenia pueden estar presentes acompañando a la
Anemia.
Por otra parte, pueden presentarse Procesos
Megaloblásticos Sin Anemia, por lo que se puede plantear
que el término Anemia Megaloblástica no es del todo
acertado.3
Las causas de la Megaloblastosis son numerosas,
pero aproximadamente en el 95 % de los casos son el
resultado de una Deficiencia de Ácido Fólico, Vitamina
B12 o ambos. Nuestro objetivo fue tratar de resumir los
conocimientos actuales acerca de las Anemias Megaloblásticas
debidas a Deficiencia de Cobalaminas.
Estructura Química.
El término Cobalamina se refiere a una familia de
compuestos con una estructura determinada.
La Vitamina B12 es una Cobalamina [PM 1,355] que
resulta de la unión asimétrica de 4 Anillos Pirrólicos, formando
un grupo macrocíclico casi planar [Núcleo Corrina] en torno a
un Átomo Central de Cobalto [Co].
El Anillo Corrina es parecido al Anillo Porfirínico y se
diferencia de éste por el carácter asimétrico de las uniones
entre los grupos pirrólicos.
En esta estructura, el Co [Cobalto] posee 6 valencias de
coordinación, 4 de las cuales establecen enlace covalente con
367
los correspondientes Nitrógenos [N] de los Anillos Pirrólicos. La
quinta valencia de coordinación se halla siempre unida a un
seudonucleótido complejo, el 5,6 dimetilbencimidazol, casi
perpendicular al núcleo y la sexta valencia al unirse a diferentes
radicales, origina los diversos Derivados de la Cobalamina
[Figura 1, Tabla 1].
TABLA 1. Derivados de la Cobalamina.
Radical
Nombre del derivado
CN- (ciano)
OH- (hidroxilo)
CH3 (metilo)
5'desoxiadenosil
Cianocobalamina
Hidroxicobalamina
Metilcobalamina
Desoxiadenosilcobalamina
Figura 1. Estructura de la Vitamina B12.
368
La Hidroxicobalamina y la Cianocobalamina [Vitamina B12]
son formas no fisiológicas de la Cobalamina.
En el organismo se transforman de forma espontánea en
metil y 5' desoxiadenosil que son las formas fisiológicamente
activas o Coenzimas de la Vitamina B12.
La Cianocobalamina por exposición a la luz y a los
agentes reductores pasa rápidamente a la forma de
Hidroxicobalamina.4
La mayor parte de la Vitamina B12 de las células y el
hígado se encuentra en las mitocondrias en forma de 5'
desoxiadenosilcobalamina, mientras que la Metilcobalamina
es la principal forma de Cobalamina en el Plasma, aunque
pequeñas cantidades de esta coenzima se pueden encontrar en
las células.5
En el plasma y otros órganos se han detectado otros
corrinoides que contienen Co que no son Cobalaminas, llamados
Análogos por su semejanza estructural con la Vitamina, de la
cual se diferencian por alteraciones en el Núcleo Corrínico,2 que
pueden ser separados de las Cobalaminas en el Laboratorio a
partir de sus propiedades cromatográficas y su pobre afinidad
por el Factor Intrínseco Gástrico. El significado biológico de
estos Análogos de la Cobalamina no es bien conocido, aunque
algunos pueden ser inertes, otros pueden tener actividad
coenzimática y otros ser toxinas o inhibidores de la acción de la
Vitamina B12.6
Fuentes Dietéticas y Requerimientos.
Aunque la Vitamina B12 es sintetizada activamente por un
gran número de bacterias intestinales que se hallan de modo
habitual en el organismo humano, el aprovechamiento de
ésta es mínimo, ya que la síntesis ocurre en sitios muy
distales del lugar de absorción fisiológica de la Vitamina,
lo que determina que prácticamente en su totalidad sea
eliminada por las heces.
Como producto de esto, la Vitamina B12 debe ser
necesariamente aportada por los alimentos, cuya mayor
fuente dietética se encuentra en las proteínas animales,
ya que las frutas, los cereales y las verduras suelen carecer de
Vitamina B12, a menos que estén contaminadas con bacterias.5
369
Los alimentos más ricos en Vitamina B12 [>10 mg/100 g
de peso húmedo] son las vísceras como el hígado [reserva
natural], los riñones o el corazón de ovinos y bovinos y los
bivalvos como las almejas, “chirlas”, mejillones y las
ostras.
Existen cantidades moderadas de Vitamina B12 [3 a 10
mg/ 100 g de peso húmedo] en la leche en polvo desnatada,
así como en algunos pescados y mariscos [cangrejos, peces de
roca, salmón y sardinas] y en la yema de huevo.
En la carne y otros pescados y mariscos (langosta,
lenguados, merluza, pez espada, atún) y quesos fermentados,
se encuentran cantidades discretas de Cobalamina [1 a 3 m
g//100 g de peso húmedo].
Por su parte, los productos lácteos líquidos y los quesos
cremosos contienen menos de 1 m g/100 g de peso húmedo.7
En general, la Cobalamina no se destruye por la
cocción, pero en condiciones alcalinas y en presencia de
vitamina C puede perderse cierta cantidad de Vitamina cuando
ésta se realiza a altas temperaturas.
Asimismo, el procesamiento de la leche puede provocar
pérdidas considerables de Cobalamina [7 % por pasteurización
de 2 a 3 segundos y hasta 30 % por hervir de 2 a 5 minutos],
lo que hace que la leche resulte insuficiente como fuente única
de vitamina B12.8
Además, el 30 % de la Vitamina B12 de los alimentos
puede ser Análogo de la Cobalamina más que la Vitamina
Nutricionalmente Activa o Cobalamina unida a Cobalofilinas
[proteínas R], lo que puede limitar su biodisponibilidad [huevos
y leche].9
Los requerimientos mínimos diarios de Vitamina B12
oscilan alrededor de los 2 mg [Tabla 2], cantidad
completamente cubierta por una alimentación mixta normal que
contenga entre 5 y 30 m g de Cobalamina, de los que se
absorben de 1 a 5 mg.10 El requerimiento mínimo es la cantidad
de Vitamina que cubre las necesidades provocadas por las
pérdidas diarias de ésta, que se producen fundamentalmente
por la orina, las heces y las descamaciones cutáneas y que son
de 0,1 %/día [1,3 mg].11
370
TABLA 2. Requerimientos Diarios de Cobalamina por Grupo de
Edades.
Grupo de edades
Lactantes
Niños
Adultos
mg Vitamina B12 /día
0-2,9 meses
0,3
3-5,9 meses
0,4
6-11,9 meses
0,5
1-1,9 años
0,7
2-5,9 años
1,0
6-9,9 años
1,5
10 años o más
2,0
Hombre-Mujer
2,0
Mujer embarazada
2,5
Mujer lactando
2,5
En el hombre, las reservas totales de Cobalaminas [2-5
mg, aproximadamente 1 mg en el hígado] son mucho mayores
que los requerimientos diarios. Esto ha sido interpretado por los
investigadores como una evidencia de reservas apropiadas, un
fenómeno diseñado para proteger contra la Deficiencia
Vitamínica.12 Se plantea que las reservas corporales son
suficientes para cubrir los requerimientos diarios por un
período de 3 a 4 años tras haberse instaurado un
régimen de baja ingesta o malabsorción de vitamina B12.
Absorción.
El tracto gastrointestinal humano está provisto de un
complejo sistema para la Absorción eficiente de las mínimas
cantidades de Vitamina B12 de la dieta, el cual consta de 5
pasos:



Liberación de las Cobalaminas de los Alimentos.
Unión de las Cobalaminas y sus Análogos por las
Cobalofilinas del estómago.
Digestión de las Cobalofilinas en la parte alta del
intestino
por
las
Proteasas
Pancreáticas
con
371


transferencia solamente de las Cobalaminas al Factor
Intrínseco [FI].
Adhesión del Complejo Vitamina B12- FI al Receptor
Específico en el Íleon.
Endocitosis y Unión Intracelular a la Transcobalamina
II [TcII] [Figura 2].12
Figura 2. Representación Esquemática del Metabolismo de la
Vitamina B12.
En el estómago la Vitamina B12 es liberada del alimento
por digestión péptica, proceso esencial para la absorción normal
de ésta.
372
Una vez liberadas del alimento, las Cobalaminas y sus
análogos son unidas por las Cobalofilinas, también llamadas
Haptocorrinas o Proteínas R, que son glicoproteínas de 66
KD de peso molecular con una elevada afinidad de unión al pH
ácido de las secreciones gástricas.
Estas
Proteínas
R
constituyen
un
grupo
inmunológicamente relacionado, compuesto por un polipéptido
simple variable sustituido con oligosacáridos que terminan con
diferentes cantidades de Ácido Siálico.
Se encuentran en la leche, el plasma, la saliva, el jugo
gástrico y otros fluidos corporales13 y se plantea que son
sintetizadas por los órganos que las secretan14 y por los
fagocitos,15 pero son incapaces de promover la absorción
intestinal de la Vitamina B12.
En el estómago, además, se produce la secreción, por las
Células Parietales del Fundus y del Cardias, del FI [Factor
Intrínseco de Castle], que es una glicoproteína termolábil,
estable en medio alcalino y resistente a la digestión proteolítica,
y que une Cobalaminas con alta afinidad [Ka=1010/mol] y
especificidad [no une los análogos de la Cobalamina].
Es un monómero de aproximadamente 45 KD de peso
molecular codificado por un gen en el cromosoma 11,16
compuesto aproximadamente por el 15 % de carbohidratos y
unos 350 residuos aminoacídicos en su porción proteica.12
Cuenta en su estructura con 2 sitios específicos de unión:
uno para la Cobalamina, situado cerca del extremo carboxilo
terminal y el segundo para un Receptor Específico Ileal, ubicado
cerca del extremo amino terminal de la molécula.17
En presencia de Cobalamina, 2 moléculas del monómero
se combinan rápidamente para formar un dímero que une 2
moléculas de Vitamina B12. Cada miligramo de FI une
aproximadamente 30 mg de Cobalamina y la cantidad de esta
proteína secretada diariamente es suficiente para unir de 40 a
80 mg de Vitamina B12.12
La secreción de FI está a cargo de las mismas células que
producen al Ácido Clorhídrico, por lo que es estimulada por la
presencia de Alimentos en el estómago, por la Gastrina e
Histamina, y se encuentra bajo control Vagal parcial.
373
Además, es inhibida por Atropina y Vagotomía,
Somatostatina y por Bloqueadores del Receptor H2 de la
Histamina como la Cimetidina12 y el Omeprazol.
Cuando los complejos Proteína R - Vitamina B12 pasan
al duodeno, son expuestos a las Proteasas Pancreáticas y al pH
alcalino del intestino. La Proteína R es degradada y la Vitamina
B12 es liberada del Complejo y se une al FI para formar el
Complejo Vitamina B12 - FI.3
Estos Complejos son muy resistentes a la digestión, por lo
que transitan a través del intestino delgado hasta llegar al
íleon, que es el Sitio de Absorción de la Cobalamina, ya
que los enterocitos ileales son altamente específicos para esta
función.
Al alcanzar el íleon, los Complejos Vitamina B12 - FI
comienzan a unirse a Receptores Específicos de la
Membrana de las Microvellosidades de la Célula Mucosa,
proceso que se verifica a pH entre 6,4 y 8,4 y requiere la
presencia de cationes divalentes, especialmente Calcio [Ca2+],
pero no necesita energía metabólica.18
La presencia de estos Receptores aumenta en frecuencia
al aproximarse al íleon terminal, siendo su densidad máxima
en la vecindad de la válvula íleocecal.
Este receptor consta de 2 subunidades y tiene una
secuencia aminoacídica muy semejante al FI, lo que sugiere un
origen evolutivo por duplicación de genes.17
Posteriormente, el Receptor unido al Complejo
Vitamina B12 - FI es internalizado por endocitosis, pasando a
los lisosomas, donde después de un período de 4 a 5 horas se
libera la Cobalamina.
Las moléculas de Receptores reciclan hacia las
microvellosidades para la captación de nuevos Complejos
Vitamina B12 - FI.
Por su parte, la Vitamina B12 libre en el citosol del
enterocito se une a la Transcobalamina II, glicoproteína de
transporte que se encarga de su distribución a los tejidos y los
Hematíes, y pasa al sistema portal. Este proceso dura varias
horas y el máximo de la Vitamina en sangre se alcanza
aproximadamente 8 horas después de la ingestión.12
374
Cuando llegan al intestino cantidades fisiológicas de
Vitamina B12, el FI es imprescindible para su absorción, pero
cuando alcanzan la luz intestinal grandes cantidades, dosis
farmacológicas del orden de 1 o más miligramos, la
Cobalamina atraviesa la barrera entérica por simple
difusión y puede aparecer en sangre antes que en el caso de la
ingestión de cantidades fisiológicas. Esta ventaja es utilizada en
individuos en los que se desee evitar el empleo de la vía
parenteral para la administración del tratamiento.18
Como los Folatos, la Cobalamina participa en una
circulación enterohepática. Entre 0,5 y 9 mg de Cobalamina son
secretados diariamente en la bilis unidos a una Proteína R.
Estos complejos Cobalamina-proteína R [que proviene de
la Vía biliar  Colédoco  Duodeno] son tratados en el
intestino exactamente igual que aquellos que provienen del
estómago, es decir, la Cobalamina es liberada por digestión de
la Proteína R por las Proteasas Pancreáticas [Conducto de
Wirsung  Colédoco  Duodeno] y entonces es tomada por el
FI y Reabsorbida. Se ha estimado que del 65 al 75 % de la
Cobalamina Biliar es reabsorbida por este mecanismo.19
Esta circulación enterohepática genera un importante
ahorro de Vitamina B12 y permite comprender que cuando la
Carencia es por una Insuficiencia Dietética Pura, el Déficit se
manifiesta más tardíamente [entre 3 y 4 años].
Metabolismo.
Para ser útil a la célula, la Cianocobalamina y la
Hidroxicobalamina
deben
ser
convertidas
en
5'
desoxiadenosil
y
metilcobalamina,
las
formas
coenzimáticamente activas de la Cobalamina.
Esto se logra por reducción y alquilación de las formas
farmacológicas
antes
mencionadas
[Figura
2].
La
Cianocobalamina y la Hidroxicobalamina son primero reducidas
a Co2+ [Cob(II)alamina] [Figura 2,[10]] por reductasas
dependientes de NADPH y NADH, que están presentes en las
mitocondrias y los microsomas.20
Durante esta reducción, el cianuro y el hidroxilo son
desplazados del metal. Una parte de las [cob(II) alaminas] son
reducidas en la mitocondria a la forma intensamente reducida
Co+ [Cob(I)alamina] [Figura 2,[11]], la cual es alquilada por el
375
ATP para formar 5' desoxiadenosilcobalamina en una reacción
en la que la porción 5' desoxiadenosil del ATP es transferida a la
Cobalamina y los 3 fosfatos son liberados como trifosfato
inorgánico [Figura 2,[12]].
El resto de la Cobalamina se une a la N5 metiltetrahidrofolato-homocisteína metil transferasa citosólica,
donde es convertida en metilcobalamina [Figura 2, [15 y
16]].21
Cualquier alteración en estos pasos metabólicos puede
producir Defectos Hereditarios del Metabolismo de la Vitamina
B12 caracterizados por Homocistinuria, Aciduria Metil Malónica o
ambos.22
Funciones Metabólicas.
La Vitamina B12 es esencial en numerosas reacciones
bioquímicas en la naturaleza, la mayoría de las cuales implican
Redistribución de Hidrógenos [H] o de Carbonos [C], como por
ejemplo:





Reducción de Ribonucleótidos [algunas bacterias].
Biosíntesis de la Metionina [mamíferos].
Isomerización
del
Metilmalonato
a
Succinato
[mamíferos].
Isomerización del b-Metil-Aspartato a Glutamato
[Clostridium tetanomorphum].
Conversión de Aldehídos en Dioles [algunas bacterias].
De estas reacciones, sólo 2 ocurren en los Seres
Humanos. La primera es la Síntesis del Aminoácido Metionina a
partir de la Homocisteína, reacción de especial interés, pues no
sólo requiere Metilcobalamina, sino también Folatos como
Coenzima [Metiltetrahidrofolato] y la segunda es un paso en el
catabolismo del Propionato, la conversión del MetilmalonilCoA a
SuccinilCoa.5
Metilación de la Homocisteína a Metionina [Figura 2
[16]].
Esta reacción es catalizada por la enzima N5
Metiltetrahidrofolato - Homocisteína Metil Transferasa, que se
376
halla íntimamente relacionada con el Metabolismo del Ácido
Fólico y por lo tanto, con el transporte de unidades de Carbono,
pues
está
acoplada
a
la
transformación
de
N5
Metiltetrahidrofolato, forma circulante del Ácido Fólico, en
Tetrahidrofolato.
La Forma Activa de la Vitamina B12 en esta reacción es la
Metilcobalamina y su déficit condiciona una Disminución del
Tetrahidrofolato o de cualquiera de sus formas activas
intracelulares,
pero
es
especial
del
N5
N10
Metilentetrahidrofolato, Cofactor fundamental en la Síntesis de
DNA.
Así pues, el Déficit de Cobalaminas producirá una
Acumulación del Folato en forma de N5 Metiltetrahidrofolato que
al quedar atrapado [“Atrapamiento de Folatos”] no podrá ser
reutilizado.
Asimismo, la Acumulación de Homocisteína sería la causa
de su Eliminación Urinaria u Homocistinuria.23
Isomerización
[Figura 2 [13]].
del
Metilmalonilco
a
Succinilcoa
Esta reacción es de gran importancia en la reutilización
mitocondrial del Propionil-CoA, procedente de la oxidación de
ácidos grasos de cadena impar, para la obtención de Energía en
forma de ATP a través del Ciclo de Krebs.
Es catalizada por la enzima Metilmalonil-CoA Mutasa, que
es un homodímero de una subunidad de 78 KD codificada por
un gen en el cromosoma 6.24 En este caso, la Vitamina B12
interviene en la forma de 5' Desoxi-Adenosil-Cobalamina, que
actúa como un transportador intermediario de Hidrógeno [H].17
Su Déficit Metabólico produce Acidosis Metabólica con
Elevación del Ácido Metilmalónico en Sangre y Orina, así
como también de Ácido Propiónico.
También se ha señalado Elevación en la Eliminación de
Ácido Acético en la Orina, lo que sería la expresión de un
Incremento en su Producción al desviarse el catabolismo del
Ácido Propiónico por una vía o camino alternativo.18
377
La relación entre las funciones de las Coenzimas de la
Vitamina B12 y las consecuencias metabólicas de la Deficiencia
de Cobalaminas no ha sido del todo establecida.
Sin embargo, está claro que las 2 anormalidades
principales observadas en pacientes con Deficiencia de
Vitamina B12 son la Anemia Megaloblástica y los Defectos
Desmielinizantes
del
Sistema
Nervioso
Central
[Degeneración Subaguda Combinada].
La Anemia Megaloblástica es un Desorden Resultante de
la Interrupción en la Síntesis del DNA.
Puesto que no se conocen los pasos de la Biosíntesis del
DNA donde se requiere Cobalamina como Cofactor, parece
probable que la Vitamina desempeñe un papel indirecto en la
misma.
Para explicar este fenómeno se han enunciado 2
Hipótesis, de las cuales la más aceptada es la conocida como
Trampa de los Folatos o Atrapamiento "Metílico".25
Esta Hipótesis sostiene que la Interrupción de la Síntesis
de DNA en la Deficiencia de Cobalaminas es Secundaria al
Trastorno del Metabolismo de los Folatos.
Como consecuencia de la Interrupción de la
Conversión
de
Homocisteína
a
Metionina,
el
Metiltetrahidrofolato no puede ser convertido a Tetrahidrofolato
eficientemente.
El Folato comienza a ser "atrapado" en la forma de
Metiltetrahidrofolato y se desarrolla una Deficiencia de
Metilentetrahidrofolato, la Coenzima del Tetrahidrofolato
requerida para la Síntesis del Ácido Timidílico.1,12
Se sugiere que el Atrapamiento Metílico puede
representar un mecanismo desarrollado para proteger al
organismo de la Deficiencia de Metionina.26
La Metionina es un precursor de la S-Adenosil-Metionina
[SAM] que es necesario para ciertas Reacciones de
Transmetilación en las que se incluyen algunas que pueden ser
esenciales para el mantenimiento de la Mielina.27
La
Concentración
de
SAM
es
Regulada
por
Retroalimentación Negativa, la SAM inhibe la conversión de
Metilentetrahidrofolato a Metiltetrahidrofolato, que es la
378
Coenzima del Folato que dona el grupo metilo a la Homocisteína
para formar Metionina.
Mientras el suministro dietético sea adecuado, la
necesidad de Síntesis Endógena de Metionina es mínima y poco
Metiltetrahidrofolato es formado.
Si ocurre una Deficiencia Dietética de Metionina, la
Concentración de SAM Disminuye y la Conversión de
Metilentetrahidrofolato a Metiltetrahidrofolato se Acelera.28
Por este mecanismo la Homocisteína es desviada a
Metionina, una vía alternativa que mantiene las concentraciones
esenciales de SAM cuando la Metionina Dietética está
Deficiente. En la Deficiencia de Cobalaminas ocurre una
respuesta semejante, pero en este caso, el Metiltetrahidrofolato
no puede ser utilizado, y como resultado, este metabolito
intermediario no sólo es atrapado, sino que también es
sintetizado de forma acelerada.
La Biosíntesis de las Purinas está Disminuida en la
Deficiencia de Cobalaminas y esta anormalidad puede también
Contribuir a una Síntesis Defectuosa del DNA.29
Tanto el Atrapamiento del Metiltetrahidrofolato como la
Carencia de SAM contribuyen a la interrupción en la Síntesis de
Purinas.
La Otra Teoría sugerida para explicar la Megaloblastosis
es la Hipótesis del "Hambre de Formato".
En ella se establece que con la Disminución en la
Producción de Metionina, que ocurre en la Deficiencia de
Vitamina B12, la Generación de Formato está Disminuida, lo que
se debe a que éste es formado normalmente por oxidación del
grupo metilo de la Metionina.30
Esta Disminución en la Generación del Formato ocasiona
un descenso en la producción del N5 Formil-Tetrahidrofolato
que, según esta hipótesis, es el sustrato de la Enzima
Conjugasa responsable de la Poliglutamatación del Folato y de
su retención celular.
Esto nos obligaría a considerar que los Bajos Niveles de
Folato Tisular observados en la Deficiencia de
Cobalaminas no pueden deberse solamente a la interrupción
de la desmetilación del N5 Metil-Tetrahidrofolato, sino que
puede reflejar una Disminución en la Producción de
379
Metionina, fuente de Formato necesaria para producir el
sustrato conjugable, N5 Formil-Tetrahidrofolato.
Ahora bien, puesto que las neuronas no se dividen, la
Interrupción de la Síntesis de DNA no puede explicar la
Desmielinización que ocurre en la Deficiencia de Vitamina B12.
Además, estas Lesiones Neurológicas no son aliviadas por
la Terapia con Folatos; en realidad ellas son Precipitadas o
Agravadas con este Tratamiento.
Así pues, el Efecto Secundario de la Deficiencia de
Cobalaminas sobre el Metabolismo de los Folatos no puede
explicar las Anormalidades características de la Deficiencia de
Cobalaminas.12
Una Hipótesis sugiere que la Desmielinización resulta de
una Deficiencia Tisular de SAM con el consecuente fallo de las
reacciones esenciales de Transmetilación27,29, que pueden ser
importantes para la Síntesis de la Mielina en muchas formas,
por ejemplo, los 3 grupos metilos de la Fosfatidilcolina
[Lecitina] son donados por la SAM.
Esta Hipótesis puede explicar por qué algunos Pacientes
Deficientes
en
Cobalaminas
presentan
Alteraciones
Neurológicas y otros no, la variabilidad puede estar relacionada
con la Cantidad de Metionina presente en la Dieta junto
con su contenido de Folatos.
Estas anormalidades también han sido atribuidas a
Alteraciones en la Reacción de la Metil-Malonil-CoA Mutasa,
pues se han descrito Defectos en los Ácidos Grasos de la Mielina
en Pacientes Deficientes de Vitamina B12, pero no se ha
determinado aún el papel que desempeñan estas alteraciones
en la Desmielinización observada en estos Pacientes.31
Metabolismo No Enzimático.
Es bien conocido que la Hidroxicobalamina es un antídoto
con Alta Afinidad por el Cianuro, que forma Cianocobalamina en
una relación molar, por lo que es posible que participe en la
eliminación de esta toxina en los seres humanos.32
El Tabaco y ciertos alimentos como frutas, frijoles y
algunos tubérculos contienen Cianuros que pudieran ser
neutralizados por las Cobalaminas.
380
Causas de la Deficiencia de Cobalamina.
Existen múltiples Causas de Deficiencia de Vitamina B12,
ya que el fallo de cualquiera de los pasos del complejo proceso
de Asimilación que sufren las Cobalaminas desde los Alimentos
hasta su utilización al nivel celular, ocasiona la interrupción de
éste y por lo tanto, la posibilidad potencial de desarrollar una
Deficiencia de Cobalaminas.
Veremos a continuación algunas de las Causas de
Deficiencia de Vitamina B12:
1. Insuficiencia Dietética.


Vegetarianos Estrictos o Veganos.
Lactantes de Madres Vegetarianas.
2. Desórdenes Gástricos.




Ausencia de FI.
Anemia Perniciosa [Adulto y Juvenil].
Anemia Perniciosa Congénita.
Desórdenes Infiltrativos del Estómago.
3. Desórdenes Mixtos.



Enfermedad Posgastrectomía.
Derivación Gástrica.
Malabsorción de la Cobalamina de los Alimentos.
4. Desórdenes Intestinales.





Defectos Luminales.
Sobrecrecimiento Bacteriano del Intestino Delgado.
Infestación por Parásitos.
Síndrome de Zollinger-Ellison.
Insuficiencia Pancreática.
5. Defectos Ileales.




Enfermedad Ileal.
Resección Ileal.
Malabsorción Inducida por Drogas.
Malabsorción Congénita de Cobalaminas.
6. Desórdenes del Transporte Plasmático.

Déficit Congénito de Transcobalamina II.
381

Déficit de Proteína R.
7. Desórdenes del Metabolismo Celular.


Exposición al Óxido Nitroso.
Errores Congénitos del Metabolismo.
Insuficiencia Dietética.
La relación entre las reservas corporales de Cobalamina y
sus requerimientos diarios normales es de aproximadamente
1000:1, por lo que resulta Difícil Desarrollar una
Deficiencia de Cobalaminas Sobre la Base de una
Dieta Deficiente Exclusivamente.
No obstante, se ha descrito Deficiencia de esta Vitamina
en individuos cuyas Dietas tienen Muchos Años de Carencia de
Alimentos ricos en Vitamina B12, como ocurre en los “veganos”
que evitan la carne, el pescado y todos los productos animales
como la leche, los quesos y los huevos.
Estas Restricciones Dietéticas son usualmente voluntarias
y están basadas en consideraciones religiosas, éticas o de
salud. La ingestión de vegetales, cereales y pan es muy buena,
pero estos alimentos son fuentes muy pobres de Cobalaminas.
No obstante, las Restricciones Dietéticas tienen que ser de
Muchos Años para producir Deficiencia de Cobalaminas.33
Los niños nacidos de madres vegetarianas estrictas
tienen riesgo de desarrollar una Deficiencia de Vitamina
B12, pues el Feto Obtiene Cobalamina preferentemente de
las Reservas Maternas.
Este riesgo aumenta si las madres continúan mucho
tiempo con la Lactancia Materna solamente, con lo que limitan
la dieta subsecuente de los niños, pues al tener las reservas de
Cobalamina en el límite, la leche materna será una fuente pobre
en Cobalamina.
Desórdenes Gástricos.
La causa más común de Deficiencia de Cobalaminas es
una enfermedad gastroenterológicamente definida cuya
patogénesis es la Malabsorción Resultante de la Pérdida de la
Secreción de FI en el Estómago.
382
En la Anemia Perniciosa clásica hay Severa Atrofia
Gástrica con Aclorhidria y Secreción de FI Marcadamente
Disminuida o Totalmente Perdida, producto de la Atrofia de la
Mucosa.
Estos
Pacientes
presentan
además
fenómenos
inmunológicos como anticuerpos Anticélulas Parietales y AntiFI.
La Anemia Perniciosa Congénita se debe al fallo en la
secreción de FI, pero sin alteración del estómago y sólo en
algunos Pacientes se presenta Hipoclorhidria. En estos casos no
se han descrito Alteraciones Inmunológicas y la Deficiencia de
Cobalaminas aparece en los primeros años de vida, aunque
puede retrasarse hasta la segunda década o más.
Desórdenes Mixtos.
Después de una Gastrectomía Total, la Deficiencia de
Cobalaminas se desarrolla entre los 5 y 6 años postoperatorios,
ya que la operación remueve la fuente de FI.
Sin embargo, pocos Pacientes muestran franca Deficiencia
de Cobalaminas después de una Gastrectomía Parcial, aunque
se ha descrito que aproximadamente el 5 % tiene niveles bajos
de Vitamina B12 sérica y en muchos de ellos hay Disminución de
la Secreción de FI, que puede deberse a Atrofia de la Mucosa
Estomacal Remanente.35
Los Pacientes con Atrofia Gástrica, aquellos que han
sufrido una Vagotomía o los que toman Antiácidos
[Omeprazol, etc.], Absorben Pobremente la Cobalamina
de los Alimentos debido a la Disminución del Ácido
Clorhídrico y la Pepsina, Responsables de la Liberación
de las Cobalaminas de los Alimentos para su Unión a las
Proteínas R, aún cuando tengan FI adecuado para
absorber la Cobalamina libre.34
Por esta razón, está Indicado Suministrar Vitamina B 12
Oral a Pacientes con Administración Continuada de Omeprazol,
siendo conveniente administrar estos dos fármacos con una
Separación Horaria, cada uno de ellos, de 12 horas.
Desórdenes Intestinales.
383
El estado de Malabsorción de Vitamina B12 con Anemia
Megaloblástica producido por Éstasis Intestinal a partir de
lesiones anatómicas [estrechamiento, divertículos, anastomosis,
asas ciegas] o interrupción de la motilidad [Esclerodermia,
Amiloidosis], es causado por la colonización del intestino
delgado enfermo por bacterias que toman la Cobalamina
ingerida antes de que pueda ser absorbida.36 En estos casos se
presenta Esteatorrea acompañante.
En los casos de Infestación con el Parásito
Dyphyllobotrium latum la Deficiencia de Cobalaminas se
debe a la competencia que se establece entre el parásito y el
“hospedero” por la Vitamina ingerida. En estos Pacientes, el
cuadro clínico puede ser desde asintomático hasta Anemia
Megaloblástica con Alteraciones Neurológicas.
En el Síndrome de Zollinger-Ellison, un tumor productor
de Gastrina, usualmente en el Páncreas, se estimula a la
mucosa gástrica a secretar cantidades aumentadas de
Ácido Clorhídrico que no pueden ser neutralizadas por la
secreción pancreática, y provoca la Acidificación del
Duodeno con la consiguiente Inactivación de las Proteasas
Pancreáticas, lo que Impide la Transferencia de la
Cobalamina de las Proteínas R al FI.35
En la Insuficiencia Pancreática, la Malabsorción es
causada por la Deficiencia de Proteasas Pancreáticas, lo que
implica un fallo parcial en la destrucción de los Complejos
Cobalamina - Proteína R que es un prerrequisito para transferir
la Cobalamina al FI.35
Defectos Ileales.
La Malabsorción Congénita de Cobalaminas se diagnostica
usualmente en los primeros años de la vida y se piensa que es
producto de un Defecto en el Receptor Ileal del Complejo
Vitamina B12 - FI.
En estos casos, es característica la coexistencia con
Proteinuria.37
Ciertos
medicamentos
inducen
Malabsorción
de
Cobalaminas que puede llevar a una Deficiencia de la Vitamina,
entre ellos están: el Ácido Para Amino Salicílico [PAS]
[Tuberculosis], la Colchicina [Gota], la Neomicina [Antibiótico],
la Melformina [Diabetes].
384
Desórdenes del Transporte Plasmático.
La Deficiencia de Tc II es un desorden autosómico
recesivo con evidente Anemia Megaloblástica que se presenta
en la infancia temprana.
Debido a la Ausencia de la Principal Proteína
Transportadora de Cobalaminas se produce una severa
Deficiencia Tisular de la Vitamina, que de no ser diagnosticada,
puede causar daños irreversibles del Sistema Nervioso
Central.39
Se ha reportado un número reducido de Pacientes con
Deficiencia de Proteína R, ninguno de los cuales tiene
manifestaciones clínicas de deficiencia, aunque los Niveles
Séricos de Vitamina B12 son subnormales. Al parecer este
desorden es de transmisión autosómica recesiva.35
Cuadro Clínico.
El cuadro clínico de la Deficiencia de Cobalaminas incluye
Manifestaciones no específicas: Megaloblastosis, Anemia,
Pérdida de Peso, y características específicas causadas por la
Deficiencia de Cobalaminas, principalmente Alteraciones
Neurológicas.
La Tríada clásica de Palidez Flavínica [color amarillo –
rojo, parecido al de la miel o el oro] , Glositis y Parestesias
es la forma más habitual, aunque no constante, de
presentación.
Otras formas de presentación frecuentes derivan de la
aparición
de
Trastornos
Gastrointestinales
o
38
Neuropsiquiátricos.
Cuando la Anemia es Severa [Hemoglobina Total  8
g/dL], pueden presentarse todos los síntomas y signos
derivados de ésta: Palidez [con tinte Flavínico y Subictericia
Conjuntival], Astenia, Disnea de Esfuerzo o Taquicardia, Soplos
Cardíacos, etc.
En estadios avanzados puede haber Fallo Cardíaco y
Hepatomegalia.38
385
Las Alteraciones Morfológicas de este tipo de
Anemia afectan a todas las Líneas Celulares, así podemos
encontrar marcada Variación en la Forma y el Tamaño de los
Eritrocitos [Macroovalocitos, Megalocitos], que pueden mostrar
Punteado Basófilo y Alteraciones Nucleares [Cuerpos de Howell
Jolly, Anillos de Cabot].
Además,
puede
presentarse
Leucopenia
y
es
Característica la Existencia de más del 5 % de los
Neutrófilos Segmentados con un Índice de Lobulación
mayor a igual que 5 [Hipersegmentación del Núcleo del
Neutrófilo Segmentado; 5 ó más núcleos: Pleocariocitos], lo
que constituye un Signo Temprano de Megaloblastosis
cuando la Causa es Nutricional.
Las Plaquetas pueden aparecer Disminuidas y muestran
gran Variabilidad en cuanto a Tamaño [Índice de Distribución
Plaquetario, en fL, Aumentado].35
Es importante señalar que la aparición de Pancitopenia
[Disminución del Recuento, en las tres Líneas Celulares:
Hematíes, Leucocitos y Plaquetas] obliga al Diagnóstico
Diferencial con Hemopatías Malignas, fundamentalmente con
las Leucemias y la Aplasia Medular.
Cuando la Anemia Megaloblástica coexiste con Anemia
Microcítica la Morfología puede ser Normocítica o incluso
Microcítica, pudiéndose encontrar en la lámina [Frotis Sangre
Periférica] Microcitos y Macroovalocitos [Anemia Dismórfica 
Poiquilocitosis: (Diferentes Formas de Hematíes) y Anisocitosis:
Diferentes VCM de Hematíes (RDWCV > 16%)] o Microcitos
solos, cuando el componente Microcítico es suficientemente
severo.
La Médula puede mostrar Megaloblastos Intermedios, que
son menores y con menos apariencia Megaloblástica que lo
usual.
Aún cuando la Megaloblastosis esté Enmascarada
por la Microcitosis Severa, se encontrarán Rasgos
Característicos del Proceso Megaloblástico, como son
Neutrófilos Hipersegmentados en Sangre Periférica y
Metamielocitos Gigantes y Bandas en la Médula.40
En este tipo de Anemia Mixta el componente Microcítico
suele ser la Deficiencia de Hierro [Nivel sérico de Ferritina < 30
g/L], pero puede ser Talasemia Menor [Nivel de Hemoglobina
A2 Aumentado, sino hay Disminución de Hemoglobina Total
386
(Anemia), que Enmascare este Aumento] o Anemia de los
Procesos Crónicos [Inflamación / Infección, Insuficiencia Renal,
Déficit Nutritivo o Endocrino, Enfermedades Hepáticas, etc.].
El Componente Megaloblástico puede ser pasado por alto
y el Paciente puede ser tratado únicamente con Hierro.
En este caso, la Anemia responderá sólo parcialmente a la
terapia y las Características Megaloblásticas Emergerán cuando
las Reservas de Hierro estén Saturadas.
Las Anormalidades Megaloblásticas pueden aparecer
también en otras células de rápido recambio celular como los
Epitelios Bucales, el Intestino Delgado y Cérvix Uterino, donde
los Cambios Megaloblásticos son Difíciles de Distinguir de la
Malignidad.
Alteraciones Neurológicas.
La
Deficiencia
de
Cobalaminas
produce
una
Desmielinización discontinua, difusa y progresiva de los
Cordones Dorsales y Laterales de la Médula Espinal y la Corteza
Cerebral.
Los Rasgos Característicos de la Disfunción Neurológica
son su Distribución Simétrica y Distal, fundamentalmente en
manos y pies.41
Los Síntomas más tempranos y comunes son Parestesias,
Entumecimiento y Pérdida de la Sensibilidad.
Es frecuente la Pérdida del Sentido de Posición y de la
Vibración, especialmente a las altas frecuencias.
Puede haber Disminución de los Reflejos Tendinosos
Profundos, pero la Hiperreflexia y la Espasticidad sobrevienen
cuando se involucran los Cordones Laterales.
Con frecuencia se desarrollan Trastornos de la Marcha que
pueden llegar hasta la Ataxia.33
Las Alteraciones Mentales van desde la Irritabilidad a la
Demencia, que se asemeja a la Enfermedad de Alzheimer,
y pudieran aparecer Psicosis, Esquizofrenia Paranoide [Locura
Megaloblástica] e incluso el Coma.
387
Pueden presentarse también Somnolencia, Perversión del
Gusto, del Olfato y de la Visión, con ocasional Atrofia Óptica.
La lista de Disfunciones Neurológicas es larga y puede
incluir Disfunción Vesical, Impotencia, Hipotensión Ortostática,
Disturbios Visuales que pueden incluir la Pérdida de la Agudeza
Visual y de la Visión de Colores.33
El grado de implicación del Sistema Nervioso Central
no se correlaciona totalmente con el Grado de Anemia.
En casos excepcionales se encuentra Neuropatía
Pronunciada en Ausencia de cualquier Anormalidad
Hematológica y las Afectaciones Neurológicas pueden
progresar
mientras
los
Valores
Hematológicos
Permanecen Normales.
En algunos casos, estos Fenómenos pueden Deberse
al Tratamiento Inadecuado con Ácido Fólico.
Si no se han efectuado Análisis de los Niveles séricos de
Vitamina B 12 y Ácido Fólico, no hay que administrar a ciegas
Ácido Fólico de forma aislada. O se administran los dos
fármacos, o primero Vitamina B12. Un exceso de Ácido Fólico
puede Enmascarar las Manifestaciones Hematológicas [Anemia]
de la Deficiencia de Vitamina B 12.
¡¡¡¡ Algunos autores plantean que Pacientes con
Niveles Normales o cercanos al límite inferior normal de
Cobalamina sérica pueden desarrollar Alteraciones
Neurológicas sin Macrocitosis debido a una deficiencia
tisular de Cobalaminas, que puede ser Detectada por la
Elevación de los Niveles séricos de Homocisteína y Ácido
Metilmalónico.42 !!!!
La Anemia puede también acompañarse de otros
síntomas como Pérdida de Peso, que es común en la Deficiencia
de Cobalaminas y que usualmente revierte con el tratamiento
sustitutivo al igual que la Anorexia, los Disturbios Intestinales,
la Infertilidad y la Hiperpigmentación de la Piel y las Uñas,
especialmente en individuos no blancos.
En el caso de la Anemia Perniciosa, entidad representativa
de la Anemia Megaloblástica, se suman además la Aclorhidria
Histaminorresistente, la Ausencia de FI, la Gastritis Atrófica, las
Endocrinopatías asociadas como la Tiroiditis de Hashimoto, los
Anticuerpos contra FI y Células Parietales y las Alteraciones en
la Prueba de Schilling.43
388
Tratamiento.
En el Tratamiento de la Deficiencia de Vitamina B12 se
utilizan convencionalmente 2 Preparados Farmacológicos: la
Cianocobalamina y la Hidroxicobalamina, que generalmente son
administrados por Vía Intramuscular.
En cuanto a la Aplicación del Tratamiento, existen
Diferentes Esquemas Terapéuticos.
Uno de los más utilizados consiste en la administración de
1000 mg diarios durante 2 semanas, luego semanalmente
hasta la normalización del Hematocrito y Hemoglobina [caso de
que exista Anemia, además de una Macrocitosis: VCM  96 fL] y
continuar mensualmente por tiempo indefinido.
En los casos con Manifestaciones Neurológicas, el
Tratamiento Intensivo inicial se prolongará durante unos 6
meses.35,38,44
Otros autores plantean dar una primera dosis, que
restituiría los depósitos, de 1000 mg diarios durante una
semana y una dosis de mantenimiento de 1000 mg cada 2
meses, que se mantendría mientras fuera necesario, según la
naturaleza de la causa de deficiencia de Vitamina B12.11
Otros sugieren la administración de 1 mg diario por Vía
Intramuscular o una dosis única de 100 mg o más para lograr
una remisión completa del cuadro clínico en Pacientes sin
complicaciones con enfermedades sistémicas no relacionadas u
otros factores. Para mantener esta remisión, se utilizan
inyecciones mensuales de 100 mg durante toda la vida del
Paciente.7,11,15
Un último esquema plantea administrar 100 mg
Intramusculares en días alternos durante 3 semanas, en
Ausencia de Lesiones Neurológicas, continuar con igual dosis 2
veces por semana hasta obtener una remisión completa y
mantener igual dosis por mes como mantenimiento durante el
resto de la vida del Paciente.
Ante la Presencia de Manifestaciones Neurológicas
aconsejan utilizar dosis mayores en un intento por lograr la
recuperación del Sistema Nervioso Central. En estos casos, la
dosis de ataque sería de 200 mg en días alternos durante 3
389
semanas, continuar con la administración 2 veces por semana
durante 6 meses y luego semanal hasta completar el año de
tratamiento. Como mantenimiento se emplearía igual dosis por
mes.43
Los Pacientes con Niveles de Cobalamina Sérica en
el límite inferior normal o normal con Manifestaciones
Clínicas
de
Deficiencia,
necesitan
Tratamiento.
Uso de la Cobalamina Oral.
En un trabajo reciente se demuestra que la Terapia
Oral y Parenteral son Igualmente Efectivas y se plantea
que pueden utilizarse en el Tratamiento de la Deficiencia
Nutricional de Cobalaminas que se desarrolla en los
vegetarianos y en Pacientes con malnutrición general severa.45
Indudablemente, el Tratamiento Parenteral continuará
desempeñando un papel importante en el Tratamiento del
Déficit
Cobalaminas,
especialmente
en
los
Pacientes
Hospitalizados y con Desórdenes Gástricos, pero en los casos de
los Enfermos con Deficiencias Ligeras o Moderadas que
requieran Terapia de Mantenimiento, la Cianocobalamina Oral
debe considerarse como una alternativa terapéutica.
Se debe Administrar un Complejo Vitamínico B [B1, B6,
B12], que además lleve Vitamina C [por ejemplo, Becozyme C
Forte®], [ya que la Vitamina C ayuda a la Absorción del Hierro
en Aparato Digestivo], con la excepción de Pacientes con
Sobrecarga de Hierro por Procesos Crónicos [Hemocromatosis,
Hepatitis B y C, etc.], ya que muchos Pacientes con
Macrocitosis, con VCM  96 fL, presentan una Ferropenia Precoz
o una Anemia Ferropénica, es decir, un Proceso Deficitario
Mixto.
i. Metabolismo de la Homocisteína y su
Relación con la Aterosclerosis. Instituto
Superior de Ciencias Médicas de Camagüey.
Revista Cubana de Investigación Biomédica.

http://www.infomed.sld.cu/revistas/ibi/v
ol18_3_99/ibi01399.htm
Autores: Dr. Arturo Menéndez Cabezas y
José E. Fernández - Britto Rodríguez.
390
En los últimos años aparecen, cada vez con más
frecuencia en la literatura médica mundial reportes, artículos
originales y revisiones acerca de la relación entre la
Hiperhomocisteinemia y la Aterogénesis.
Por lo tanto, es de interés realizar una revisión sobre el
Metabolismo de este Aminoácido, los factores o circunstancias
que pueden provocar o evolucionar con Elevación de su
Concentración Plasmática y los posibles mecanismos que lo
relacionan con el Complejo Fenómeno de la Aterosclerosis.
La Homocisteína es un aminoácido azufrado originado
metabólicamente de la Metionina, aminoácido esencial que,
aparte de ser precursor y componente de péptidos y proteínas,
desempeña una importante función metabólica al participar en
un sistema de transferencia de grupos metilos.
En la Figura 1 se representa la secuencia de reacciones de
este sistema.
La Metionina, tras ser activada, cede su grupo metilo en
una reacción catalizada por una Metiltransferasa, y da lugar a la
S-Adenosil-Homocisteína, la cual se desembaraza por Hidrólisis
de la Adenosina, y se obtiene Homocisteína Libre.
Figura 1. Formación de Homocisteína a partir de Metionina.
391
Destinos de la Homocisteína.
La Homocisteína es metabolizada fundamentalmente a
través
de
2
posibles
vías:
la
Remetilación
y
la
1,2,3
Transulfuración.
La Vía de Remetilación permite la recuperación de
Metionina [Figura 2].
Se trata de una reacción catalizada por la Homocisteína
Metiltransferasa [también denominada Metionina Sintasa] y
representa un punto metabólico con peculiaridades que le
confieren singular importancia:
Figura 2. Recuperación de Metionina por la Vía de Remetilación.
1. Posee características de ciclo metabólico
participación de varios Cofactores y Enzimas.
con
la
2. Se produce una interesante interrelación entre Cofactores
derivados de Vitaminas del Complejo B, la Vitamina B12,
que en forma de Metilcobalamina es el donante directo
del Grupo Metilo a la Homocisteína; la Folacina, que en
forma de N5-Metil-Tetrahidrofolato sirve de fuente del
Grupo Metilo para la formación de la Metilcobalamina; y la
Vitamina B6, en la forma de Fosfato de Piridoxal [PLP],
como Cofactor en el proceso de Regeneración del N5Metil-Tetrahidrofolato.
392
La Vía de Transulfuración representa la alternativa en el
caso de que la Metionina esté en relativo exceso en el
organismo y no se requiera su recuperación, permitiendo la
síntesis del Aminoácido Cisteína.
En la Figura 3 se representa la secuencia de reacciones de
esta vía. Su reacción clave es la catalizada por la Cistationina bSintasa, que tiene como grupo prostético al Fosfato de Piridoxal
[PLP], derivado de la Vitamina B6.
Otros Posibles Destinos de la Homocisteína.
El Grupo Tiol le confiere a este metabolito la posibilidad
de múltiples interacciones y, por tanto, diversos destinos
[Figura 3].
Por Oxidación, 2 moléculas de Homocisteína se condensan
mediante la formación de un Puente Disulfuro, y se obtiene así
la Homocisteína.
Figura 3. Obtención de la Homocistenía por Oxidación de 2 Moléculas
de Homocisteína, mediante la Formación de un Puente Disulfuro.
393
La Formación de Puentes Disulfuro puede ocurrir con
otros metabolitos que posean Grupo Tiol, esto pasa
fundamentalmente con la Cisteína, y se obtienen Disulfuros
Mixtos de Homocisteína con Cisteína Libre o con restos de
Cisteína de Péptidos y Proteínas.
A esta última variante se le conoce como Homocisteína
Ligada a Proteína,1,2 la forma predominante de la Homocisteína
Circulante.4
Otra posibilidad es que por pérdida de una molécula de
agua se obtenga la Tiolactona de Homocisteína.2
En muchos de los artículos consultados se utilizan los
términos Homocist [e] ina Plasmática y Homocist[e]inemia,
entendiendo por tal el conjunto o Concentración en Plasma de
Homocisteína libre, Homocistina, Disulfuros mixtos con Cisteína,
Homocisteína
ligada
a
proteína
y
Tiolactona
de
2,5,6
Homocisteína.
Coincidimos con Jacobsen1 en que esta forma de designar
a las múltiples Variantes de la Homocisteína Circulante es
arcaica e incorrecta desde el punto de vista gramatical e incluso
práctico, por tanto lo correcto sería utilizar el término
Homocisteína Total Plasmática u Homocisteinemia.
Como se verá más adelante, en la mayoría de los estudios
clínicos relacionados con este metabolito se determina la
Concentración Plasmática de Homocisteína Total, o sea,
del referido pool, del cual casi 70 a 90 % corresponde a la
Ligada a Proteína, de 5 a 10 % a la Homocistina, de 5 a
10 % a Homocisteína - Cisteína, y sólo alrededor de 1 %
a la Homocisteína Reducida.1,2
La No-Ligada a Proteína es filtrada en los glomérulos
renales, la mayor parte es reabsorbida en los túbulos renales,
por lo que sólo muy pequeñas cantidades se excretan por la
orina.7
La Homocisteína, así pues, es un producto normal del
Metabolismo de la Metionina que no circula en grandes
cantidades, ya que puede ser reciclada a través de la vía de
recuperación de la Metionina o de la Vía de Formación de
Cisteína.
Este metabolito en la circulación general y en los tejidos,
por su Grupo Tiol tiende a formar Puentes Disulfuro, tanto entre
sus moléculas como con las de otros compuestos de Grupo -SH.
394
De modo que puede considerarse a la Homocisteína y los
Disulfuros que ella forma como Pares Redox: Forma Reducida Homocisteína, Formas Oxidadas - Disulfuros [Homocistina,
Homocisteína - Cisteína].
Aparte de estos destinos metabólicos descritos, resulta de
interés una Vía Específica en Células Endoteliales que implica al
Óxido Nítrico [ON].8
Este interesante mensajero químico en presencia de
oxígeno reacciona con el Grupo Sulfhidrilo de la Homocisteína y
forma la S-Nitroso-Homocisteína, y así se bloquean las posibles
reacciones de ese grupo [Figura 4].
Figura 4. Reacción del Óxido Nítrico [NO] en Presencia de Oxígeno.
Determinación de la Homocisteína Plasmática y
Valores de Referencia.
Los métodos de estimación de los Niveles Plasmáticos o
Séricos de Homocisteína total comienzan a desarrollarse a
mediados de la década de los años 80 mediante técnicas
relativamente complejas y costosas que en general consisten
en:1,9-15
1. Generar Homocisteína Libre por Reducción de los
Puentes Disulfuros mediante la utilización de diferentes
Agentes Reductores.
2. Separar la Homocisteína de otros metabolitos de bajo
peso molecular con Grupo Tiol mediante Cromatografía
395
Líquida de Alta
Gaseosa Capilar.
Resolución
o
por
Cromatografía
3. Determinar la Homocisteína mediante Detección
Electroquímica, Espectro-Fotometría de Masa o la
Fluorimetría previo marcaje con un Fluorocromóforo.
4. Utilizar Anticuerpos Monoclonales por Inmunoensayo.
Aunque aún no puede hablarse de Valores de Referencia
Estandarizados sí hay consenso en aceptar, según los estudios
realizados en países altamente desarrollados, una Media para
adultos de Concentración Plasmática de Homocisteína
Total en Ayunas de casi 10 mmol/L, con un Rango de 5 a
15 mmol/L.
Los valores tienden a ser mayores en el
masculino y se elevan con la edad en ambos sexos.1,2,6
sexo
En un reporte reciente del Instituto de Nutrición y
Tecnología de los Alimentos de Chile, en 128 adultos [22 a 78
años] supuestamente sanos, los Valores Plasmáticos
encontrados fueron de 9,7 ± 6,0 µmol/L para los Hombres y
de 7,0 ± 3,1 mol/L para las Mujeres.16
Las personas con Valores en Ayunas por encima de 15
µmol/L [el percentil 95] son consideradas como
Portadoras de Hiperhomocisteinemia,3,6,17 la cual, según
Kang y otros, puede ser clasificada en Moderada [15 a 30
µmol/L], Intermedia [31 a 100 µmol/L] y Severa [>100
µmol/L ].17
No obstante, Jacobsen1 plantea que se hablaría de
"Valores Deseables" que serían menores que 10 µmol/L.
En los casos de Pacientes en los que se sospecha la
posibilidad de algún trastorno relacionado con este aminoácido
y su Nivel Plasmático en ayunas se encuentra dentro del Rango
"Normal", se ha utilizado la Prueba de Sobrecarga de
Metionina.
396
En este caso, tras el Ayuno Nocturno se mide la
Concentración Plasmática Basal y pasadas 4 a 8 h del Consumo
de una Solución de Metionina [100 mg por kg de peso
corporal]. Se considera que el Paciente es Portador de
Hiperhomocisteinemia, si el Valor Plasmático luego de la
sobrecarga Sobrepasa las 2 Desviaciones Estándar [2DE] del
Valor de la Media de las Estimaciones en Ayunas.18
Patogenia de la Hiperhomocisteinemia.
En general, se acepta que los Determinantes de la
Hiperhomocisteinemia son complejos e incluyen Factores muy
diversos de carácter Demográfico, Genético, Adquiridos y que
tienen que ver con el Estilo de Vida.1
En un intento de Clasificación
plantearse 3 grupos de Causas:
Patogénica
pueden
1. De Origen Genético.
2. Por Deficiencias Nutricionales.
3. Otras Causas.
Hiperhomocisteinemias de Origen Genético.
Homocistinuria Congénita [Homocistinuria I o
Clásica]: Se trata de un error congénito del metabolismo con
patrón autosómico recesivo, bastante raro [1:200 000
nacimientos], en el cual hay una Deficiencia de la Cistationina
b-Sintasa, la principal enzima de la Vía de Transulfuración.
Se caracteriza por una Hiperhomocisteinemia Severa
de hasta 500 mmol/L en ayunas, con Homocistinuria y
varias manifestaciones clínicas, entre las que se destacan la
Aterosclerosis Prematura con pronóstico negativo.19,20 Los
Pacientes
Heterocigóticos
desarrollan
sólo
una
20,21
Hiperhomocisteinemia entre Moderada e Intermedia.
Deficiencia de la N5, N10-Metileno Tetrahidrofolato
Reductasa [Homocistinuria II]: Los Pacientes Homocigóticos
con Deficiencia de esta Enzima de la Vía de Remetilación
desarrollan también una Hiperhomocisteinemia Severa, con
un pronóstico incierto por causa en parte de la ausencia total de
una terapéutica efectiva.22,23
397
Variante
Termolábil
de
la
N5,
N10-Metileno
Tetrahidrofolato Reductasa: En 1988 Kang y otros24,25
reportaron una Variante de la Enzima N5, N10-Metileno
Tetrahidrofolato
Reductasa
[D-MTHFR]
con
Actividad
Disminuida, causada por una mutación puntual [677CT] que
produce una Sustitución de un Resto de Valina por uno de
Alanina.
Esta mutación ha sido encontrada en 38 % de los
francocanadienses, en 5 a 15 % de la población general de
Canadá,2 en 25 a 39 % de otros grupos poblacionales1,2,5,26 y
en sólo 10 % de los afronorteamericanos.27
Los Homocigóticos presentan Hiperhomocisteinemia
Moderada o Intermedia y se ha planteado su posible relación
con los Defectos del Tubo Neural.28
Resulta interesante el hallazgo reciente de otra Variante
de la Enzima por una Mutación [1298AC], resultante en la
Sustitución de un Resto de Glutamato por uno de Alanina y una
Disminución de la Actividad Catalítica, pero no se acompaña
de Hiperhomocisteinemia.
Sin embargo, en los Heterocigóticos Combinados en
ambas mutaciones se observa una Marcada Reducción de la
Actividad de la Enzima e Hiperhomocisteinemia, y se reporta
en 28 % de los Recién Nacidos estudiados con Defectos del
Tubo Neural.29
Estos y otros posibles casos de mutaciones del gen de la
enzima MTHFR pueden presentar una interesante combinación
de factores patogénicos de carácter genético y ambiental, ya
que si al Debilitamiento de la Actividad de la Enzima se
añade el Déficit de la Folacina, es lógico que se desarrolle
una
Hiperhomocisteinemia
con
sus
probables
30,31
consecuencias.
Errores Innatos del Metabolismo de la Vitamina B12:
Se trata de Alteraciones de Origen Genético de la
Absorción, el Transporte y la Activación de la Cobalamina, que
traen como consecuencia una Reducción de la Actividad de
la Metionina Sintasa y por ende Hiperhomocisteinemia.32
Aunque también se han descrito mutaciones del gen de la
metionina sintasa, aún queda por aclarar su prevalencia y su
contribución a la Elevación Plasmática de Homocisteína en
Pacientes Heterocigóticos.1
398
Hiperhomocisteinemias por Deficiencias
Nutricionales.
Hasta el presente se conoce que la Deficiencia Individual
o Combinada de 3 Vitaminas del Complejo B, la B 12, la Folacina
y la B6 puede ser causa de Hiperhomocisteinemia, lo cual es
lógico al considerar la participación de los cofactores derivados
de estas Vitaminas en las 2 principales Vías Metabólicas de la
Homocisteína.
Existen numerosos reportes de Elevada Concentración
Plasmática de Homocisteína Total en Pacientes con Deficiencia
Nutricional de Cobalamina y Folacina, así como de la correlación
negativa entre los Niveles Séricos de Folato, Vitaminas B 12 y B6
y los Valores Plasmáticos de Homocisteína.33-35
Algunos autores han llegado a sugerir que los Niveles
séricos Bajos, de 1 o de las 3 Vitaminas, son factores
coadyuvantes en casi dos terceras partes de todos los casos de
Hiperhomocisteinemia.34
Por
otra
parte,
la
Suplementación
con
Una,
fundamentalmente Folacina, o Diferentes Combinaciones de
estas Vitaminas ha resultado Exitosa en la Reducción de los
Niveles Plasmáticos de Homocisteína Total.36,37
Si tenemos en cuenta los principales Alimentos que sirven
de fuente de la Folacina y los hábitos alimentarios prevalentes
en las sociedades occidentales, resulta evidente que
predomina la paradoja de Bajo Consumo de esa Vitamina
y el predominio de Alimentos relativamente Ricos en
Metionina; con esto se propicia la Elevación de
Homocisteína circulante en el período posprandial, y, por
tanto, la posibilidad de Deterioro de la Función Endotelial
de los Vasos Sanguíneos.1,38
Otras Causas de Hiperhomocisteinemia.
Enfermedad Renal Crónica: Los Niveles plasmáticos
de Homocisteína se Elevan de 2 a 4 veces en Pacientes
con Insuficiencia Renal Crónica, lo cual se correlaciona con
la Concentración Sérica de Creatinina y Albúmina.7
399
No obstante, aún no está claro si la Hiperhomocisteinemia
de los Pacientes renales en estadio final se debe a una
reducción de la excreción o a la alteración de la metabolización
del aminoácido en las células renales.2
Hipotiroidismo: Se ha reportado la presencia de
Hiperhomocisteinemia en Pacientes Hipotiroideos sin que
haya una explicación clara del porqué.1,2 En un reporte
reciente39 los autores encontraron Valores Mayores de
Homocisteína plasmática en Pacientes Hipotiroideos en
comparación con Pacientes Hipertiroideos y con los
individuos de un grupo control. Resulta interesante que los
Pacientes con Hipofunción Tiroidea también presentaron Niveles
Superiores de Creatinina sérica que los controles.
Anemia Perniciosa: Teniendo en cuenta el papel de la
Cobalamina en la Vía de Remetilación, es lógico que en los
Pacientes con Insuficiente Absorción de esa Vitamina se
produzca Elevación Plasmática de Homocisteína.2
Cáncer: Se han reportado Altos Niveles Plasmáticos de
Homocisteína en Pacientes con diferentes tipos de Carcinoma,
fundamentalmente de Mama, Ovario y Páncreas; así como en
casos de Leucemia Linfoblástica Aguda.
Esto puede explicarse a partir de la observación
experimental de que células transformadas en cultivo no son
capaces de metabolizar la Homocisteína.2,40,41
Drogas o Fármacos: En el arsenal terapéutico actual se
cuenta con algunas drogas que de una u otra forma pueden
causar Elevación de la Concentración Plasmática de
Homocisteína.
El Metotrexate, droga anticancerosa, tiene potente
Acción Inhibitoria de la Folato Reductasa, enzima clave en la
Activación de la Folacina, de ahí que el consumo de este
fármaco provoque Aumentos No Permanentes de la
Homocisteína Circulante.42
La Fenitoína [Difenilhidantoína], Anticonvulsivante de
acción a nivel de la corteza motora, aparte de su acción
principal se ha establecido su Interferencia con el Metabolismo
del Folato, lo que explica la Hiperhomocisteinemia
Moderada observada durante su uso terapéutico.2,42
La Teofilina, de la familia conocida de las Metilxantinas,
cuya Acción Inhibitoria de la Fosfodiesterasa es bien conocida,
400
puede causar Hiperhomocisteinemia por Interferir en la
Síntesis de Piridoxal Fosfato, la Forma Coenzimática de la
Vitamina B6.2 Se ha sugerido que el Colestipol y el Ácido
Nicotínico, Drogas Reductoras del Nivel circulante de Lípidos,
pueden Elevar los Niveles Plasmáticos de Homocisteína
por Alteración de la Absorción de Folato.43
Hábitos Tóxicos:
En el estudio Hordaland, en Noruega, se encontró
Asociación entre el Tabaquismo y Excesivo Consumo de Café
y la aparición de Hiperhomocisteinemia, probablemente por
Interferencia con la Síntesis de Piridoxal Fosfato.44,45
También el Alcoholismo Crónico se ha reportado como
responsable de Elevación Plasmática de Homocisteína, esto
parece deberse a los Déficit Nutricionales de esos Pacientes.46
Pacientes con Transplante Cardíaco:
Los receptores de transplante de corazón presentan
Hiperhomocisteinemia Moderada a Intermedia, lo que en
parte puede estar relacionado con Insuficiencia Renal.47
Relación de
Aterosclerosis.
la
Hiperhomocisteinemia
con
la
Aunque ya en 1968 Carey y otros,20 al describir el cuadro
clínico de 9 Pacientes Homocigóticos con Homocistinuria I,
habían destacado las Complicaciones Aterotrombóticas de
aparición temprana, no es hasta el año siguiente que KS
McCully48
plantea
la
Hipótesis
de
que
la
Hiperhomocisteinemia puede tener relación causal con la
Aterosclerosis.
En los casi 3 decenios transcurridos desde entonces han
sido numerosos los estudios que han tratado de esclarecer esta
posible asociación, sobre todo a partir del desarrollo de
métodos cada vez más sensibles y específicos para la
estimación de Homocisteína. Welch y Loscalzo2 afirman que
más de 20 estudios casos control y longitudinales han validado
esta relación.
401
Por su parte Kronenberg,7 investigador estudioso de los
factores metabólicos relacionados con las Complicaciones
Cardiovasculares de los Pacientes con Enfermedad Renal
Crónica, hace referencia a 3 estudios prospectivos recientes que
demuestran
una
Asociación
fuerte
entre
Altas
Concentraciones
Plasmáticas
de
Homocisteína
y
Alteraciones Ateroscleróticas.
Por lo tanto, más de 80 estudios de carácter
epidemiológico con enfoque de riesgo en los últimos 10 años 1
confirman esta relación; lo que aún queda por aclarar es si
realmente
la
Homocisteína,
o
más
bien,
la
Hiperhomocisteinemia, es un factor causal o un elemento
acompañante de la Aterosclerosis, precisar cuáles son los
mecanismos patofisiológicos subyacentes, y por último, si su
corrección puede servir de prevención o de tratamiento eficaz
de sus graves consecuencias, como son la Enfermedad
Coronaria, los Accidentes Vasculares Encefálicos y los Eventos
Vasculares Periféricos.
Mecanismos Fisiopatológicos Probables.
Numerosos estudios con modelos in vitro, así como con
animales de experimentación in vivo, y algunas investigaciones
clínicas han tratado de establecer los mecanismos íntimos de la
posible relación causa-efecto entre Hiperhomocisteinemia y
Aterogénesis.
Es necesario aclarar que la inmensa mayoría de los
estudios in vitro, fundamentalmente con cultivos de células
endoteliales y musculares lisas de vasos sanguíneos obtenidos
de animales y humanos, utilizan concentraciones de
Homocisteína muy altas [5-10 nmol/L], muy por encima de los
valores fisiológicos y patofisiológicos, además, en muchos falta
la confirmación de la especificidad para la Homocisteína de los
cambios observados, y queda la duda de si el efecto se debe al
Grupo Tiol de cualquier molécula que lo posea;1 de ahí que toda
esta información deba interpretarse con la necesaria cautela y
crítica.
A partir del análisis de la literatura revisada, se ha
intentado resumir y sistematizar el conjunto de evidencias y
hallazgos, los cuales se relacionan con los aspectos etiológicos y
fisiopatológicos más aceptados del complejo fenómeno
Aterosclerótico, es decir, en correspondencia con la Hipótesis de
Ross de "la Respuesta a la Lesión"49 que implica a las Células
Endoteliales, las Células Musculares Lisas, las Células Blancas,
402
los Trombocitos y un conjunto de Biomoléculas que participan
en un intrincado proceso crónico cada vez mejor caracterizado.
Aunque se examinan los posibles mecanismos por
separado se hará evidente que más bien se trata de un
Conjunto de Vías y Efectos Concatenados.
Daño Oxidativo.
Durante la Autoxidación de Homocisteína se generan
potentes especies reactivas del Oxígeno, como son el Anión
Superóxido,
el
Peróxido
de
Hidrógeno
y
el
Anión
Hidroxilo,1,2,8,50,5 los que a su vez pueden provocar Disfunción
Endotelial, con el consiguiente Daño de la Pared Vascular y sus
graves Consecuencias:

[Regulación
Vasomotora
Alterada,
Cambio del Fenotipo Antitrombótico,
Activación y Agregación Plaquetaria,
Activación de la Elastasa, Aumento de la
Deposición de Ca2+ en la Íntima
Arterial],

y Peroxidación de los Lípidos de las
Lipoproteínas Plasmáticas,
fundamentalmente de las
Lipoproteínas de Baja Densidad
Oxidadas [LDLox], con la formación de
Hidroxicolesteroles altamente
Aterogénicos, la Degradación de Ácidos
Grasos Poliinsaturados, la Formación de
Lisolecitina y la Modificación Aldehídica
de los Restos de Lisina de la Apo B100,
con los consiguientes Efectos Citotóxicos
y Aterogénicos.51,52
Efectos Directos de la Homocisteína y de la
Homocistina.
Se ha reportado el efecto estimulante de la Homocisteína
sobre la Síntesis de ADN en Células Musculares Lisas [CMLs] en
cultivo, obtenidas de vasos sanguíneos de humanos.53 El efecto
es bifásico, o sea, primero se observa un incremento de la
intensidad de la Biosíntesis de ADN, en la medida en que
aumenta la concentración de Homocisteína en el medio de
403
cultivo de CMLs, seguido de inhibición de este proceso a
concentraciones mucho mayores, que sobrepasan los límites
patofisiológicos.
Un efecto bifásico de la Homocisteína se ha observado
también sobre la actividad colagenasa medida por zimografía en
la matriz extracelular de la pared vascular.54
También se reporta la inhibición o el bloqueo que ejerce la
forma reducida de este aminoácido sobre la interacción del
Activador Tisular de Plasminógeno con la Anexina II,55 esto
puede provocar Cambio del Patrón Antitrombótico de las Células
Endoteliales de la Pared Vascular.
En su reciente revisión, Jacobsen1 especula sobre un
hallazgo de su grupo: Células Endoteliales Aórticas de humanos
en cultivo no expresan la forma activa de la Cistationina bSintasa [CBS], por lo que estas células no pueden iniciar el
catabolismo de la Homocisteína por la Vía de la Transulfuración,
haciéndolas más susceptibles a los incrementos de su
concentración.
El mismo autor reporta que su grupo de investigación
demostró que Concentraciones de Homocisteína del orden de
los 10 a 50 mmol/L estimulan la expresión de la Proteína
Quimiotáctica-1 [PQ-1] en Células Endoteliales Aórticas en
cultivo, efecto que no se logró con otros aminoácidos azufrados
[Cisteína, Cistina, Metionina y Homocistina].1
La PQ-1 es un potente Agente Quimiotáctico para
Monocitos de la Familia de las Quimiocinas C-C, por lo que este
resultado apunta a uno de los fenómenos fisiopatológicos de la
Aterosclerosis, la Respuesta Inflamatoria de la Pared Vascular,
en este caso producida por la Elevada Concentración de
Homocisteína.
Por otro lado, resultan de interés los resultados
experimentales de Tyagi,56 quien trató de demostrar que la
Forma Oxidada de la Homocisteína, la Homocistina, puede
causar Alteraciones Ateroscleróticas Prematuras en el Corazón.
El autor cultivó células musculares lisas aisladas de las arterias
coronarias de corazones humanos con Cardiomiopatía
Idiopática.
La adición de Homocistina a los cultivos produjo un
evidente aumento del número de CMLs, o sea, se estimuló la
proliferación de estas células, lo cual fue bloqueado por la
adición del Antioxidante N-Acetil Cisteína [NAC].
404
También la Homocistina indujo la Síntesis de Colágeno
en una forma dependiente del tiempo y de la dosis, efecto que
se logró inhibir al añadir al medio de cultivo NAC o Glutatión
Reducido.
Y, por último, logró demostrar capacidad de ligar
Homocistina por proteínas de 25 a 40 kDa encontradas en la
membrana plasmática y el citosol de estas células en cultivo,
efecto que fue inhibido por la NAC. El autor sugiere que estas
proteínas pueden ser Receptores Específicos para la
Homocisteína Oxidada, con esto se abre un interesante campo
de investigación.
Efectos sobre el Metabolismo del Óxido Nítrico
[ON].
La Exposición por largo Tiempo de las Células Endoteliales
a la Homocisteína puede producir una Disminución de la
Disponibilidad de ON por 2 vías: por Afectación de su
Síntesis,50,57 directamente o mediado por especies reactivas
del Oxígeno o productos de la Peroxidación Lipídica, y por
Agotamiento del Gas ya formado al aumentar la posibilidad
de formar S-Nitrosohomocisteína,8 creando una especie de
círculo vicioso que Agrava aún más el Daño Oxidativo y Bloquea
el Efecto Vasodilatador de este peculiar Mensajero Químico.
Sin embargo, en las Células Musculares Lisas es otro el
efecto, Welch y otros58 reportan que la Homocisteína promueve
directamente o mediada por especies reactivas del Oxígeno, el
Aumento de la Producción de ON en estas células por inducción
de la Sintetasa de Óxido Nítrico 2 [NOS 2] medida por el NFkB,
lo cual habla a favor de la Acción Mitogénica de la
Homocisteína, pues se ha demostrado el papel del mencionado
factor de transcripción para la proliferación de células
musculares lisas en cultivo.59
Alteraciones Dependientes de la Tiolactona de
Homocisteína.
La Tiolactona de Homocisteína casi siempre se produce
en ínfimas cantidades, pero al aumentar significativamente la
concentración del aminoácido circulante puede incrementarse
su formación y puede conducir a las situaciones siguientes:
405

Combinación con las partículas de LDL, lo que trae
como consecuencia su agregación y captación por los
macrófagos de la ínfima arterial y las células
espumosas de las placas de ateroma en formación.2,33

Conjugación con proteínas intracelulares y de
secreción, a través de la acilación de restos de lisina
por el carboxilo activado de la Tiolactona, lo que
conduce a alteraciones del metabolismo oxidativo, con
esto se refuerza el Daño Oxidativo, y Cambios
Fibróticos y Proliferativos de las CMLs de la Pared
Vascular.60
McCully también ha sugerido el posible estímulo de la
formación de Fosfoadenosina Fosfosulfato por parte de la
Tiolactona de Homocisteína, lo que favorece la producción
por las CMLs y la deposición de Glicosamino Glicanos Sulfatados
en la matriz extracelular en la Pared Vascular.61
No hay dudas de que a pesar de la enorme relación de
hallazgos experimentales, es aún arriesgado aseverar que hay
una
Relación
Causa
Efecto
indiscutible
entre
Hiperhomocisteinemia y Aterosclerosis, pero sí es
incuestionable que esta condición puede ser considerada como
un factor de riesgo más de este complejo proceso patológico
inherente a la vida del hombre.
El conocimiento de las Causas y Factores que favorecen la
Elevación de este Metabolito y sus derivados en la circulación
general y los tejidos, así como las posibles vías de su
corrección, en lo fundamental a través de la suplementación
vitamínica y de correctos hábitos dietéticos y, en definitiva, de
un estilo de vida sano, aunque no se haya probado
científicamente que la Disminución de la Concentración
Plasmática de la Homocisteína Total logre detener los
Procesos Ateroscleróticos y sus principales manifestaciones,
introduce nuevos retos a las Ciencias Médicas, al enfoque de
este flagelo y sobre todo a los Aspectos de Prevención y
Promoción de Salud.
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Fin.
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