Infertilidad masculina

UROLOGÍA PRÁCTICA 2011
Infertilidad masculina
Introducción
• Definición: la infertilidad se define como la imposibilidad para concebir después de un año
de coitos sin métodos anticonceptivos (OMS). El 15% de las parejas no tienen hijos el primer
año. En el 40% el factor es sólo masculino, en el 40% sólo femenino y en el 20% ambos.
• Inicio del estudio de fertilidad: debe iniciarse después de 1 año de relaciones sin anticonceptivos, o antes si existe alguna patología de riesgo en el ♂ (por ejemplo criptorquidia bilateral) o en la ♀ (por ejemplo edad >35 años). Se debe estudiar simultáneamente ♂ y ♀.
• Edad de la mujer: es un factor clave. Comparando con una mujer de 25 años, el potencial
fértil con reproducción asistida a los 35 años se reduce al 50%, a los 38 años al 25% y a los
40 años al 5%.
Anamnesis
• Antecedentes personales: edad de descenso testicular y pubertad, antecedentes médicoquirúrgicos generales, fármacos, alcohol, tabaco, drogas o exposición a agentes tóxicos laborales o ambientales, calor o radiación, orquitis o ETS. Las paperas prepuberales o las postpuberales sin orquitis no interfieren en la fertilidad. Una enfermedad febril los últimos 6 m
puede inducir oligospermia transitoria o incluso azoospermia.
Fármacos susceptibles de provocar subfertilidad/infertilidad
Acido valproico
Cimetidina
Ketokonazol
Nitrofurantoína
Alopurinol
Colchicina
Minociclina
Sulfasalazina
Calcio antagonistas
Espironolactona
Niridazol
Quimioterápicos
Ttos hormonales: andrógenos, antiandrógenos, progestágenos, agonistas de la LHRH
• Antecedentes familiares: hermanos varones infértiles, con atrofia testicular, hipogonadismo, criptorquidia o disrafias.
• Hª reproductora de la pareja: tiempo de infertilidad primaria o secundaria de la pareja,
abortos/hijos con parejas anteriores.
• Hª sexual: métodos contraceptivos, prácticas sexuales, frecuencia coital, uso de lubricantes.
Exploración física
• General: distribución del vello, desarrollo sexual secundario, altura, mamas, proporciones
superiores e inferiores.
• Neurológico: campo visual, anosmia, tono del esfínter anal, reflejos tendinosos profundos.
• Genitales: pene y meato, tamaño testicular, epidídimos, deferentes, próstata y vesículas
seminales, presencia de varicocele.
Estudio básico del varón infértil
Además de la anamnesis y exploración física se recomienda:
• Hemograma y bioquímica sanguínea general.
• Análisis de orina.
• Valoración hormonal: FSH, LH, Testosterona total y libre.
• Seminograma repetido: al menos son necesarios 2 seminogramas separados por 1-3
semanas. Si el primero es normal, no es preciso repetir el segundo. El semen se debe recoger
por masturbación, en un recipiente estéril, tras 3-5 días de abstinencia sexual. La muestra
debe llegar al laboratorio en menos de 30 minutos. En 2010 la OMS ha publicado los nuevos
valores de referencia en semen tomando como límite inferior el percentil 5% de los varones
con fertilidad probada antes de los 12 meses del inicio de coitos sin protección.
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Parámetro
Volumen
pH seminal
Concentración de
espermatozoides
Nº total esp
Movilidad
Vitalidad
Células redondas
Morfología
Aglutinación8
Immunobead test8
MAR test8
Zinc9
Fructosa9
Citratos9
α-glucosidasa9
Valor referencia
OMS 1999
Valor referencia
OMS 2010
>2 mL
>1,5 mL
20-250 mill/mL
>15 mill/mL
≥7,2
>40 mill
>50% grado a+b
>25% grado a
>75% vivos
<5 mill/mL
<1 mill/mL perox +
≥15% normales
-/+/++/+++
<50%
<50%
≥13 µmol/eyaculado
≤50 µmol/eyaculado
≥20 mU/eyaculado
≥7,2
>39 mill
>32% PR (a+b)
>40% PR+NP (a+b+c)
<22% IM (d)
>58% vivos
<1 mill/mL perox +
>4% normales
grados 1-4
<50%
<50%
≥2,4 µmol/eyaculado
≥13 µmol/eyaculado
≤50 µmol/eyaculado
≥20 mU/eyaculado
Alteración1
aspermia2
hipospermia
azoospermia
criptozoospermia3
oligozoospermia4
oligozoospermia4
astenozoospermia5
necrozoospermia5
necrozoospermia5
piospermia6
teratozoospermia7
1. Terminología correcta: se debe utilizar el sufijo “-spermia” para alteraciones del eyaculado
(p.e. hemospermia) y “-zoospermia” para alteraciones en los espermatozoides (p.e. astenozoospermia es correcto, pero no lo es astenospermia). La normozoospermia hace referencia a
número total de espermatozoides (o concentración), movilidad y morfología normales.
2. La aspermia es la ausencia de emisión de semen (puede ser o no por eyaculación retrógrada).
3. Cuando la concentración de espermatozoides es de 0 mill/mL pero tras centrifugación de la
muestra se encuentra algún espermatozoide se habla de criptozoospermia.
4. La oligozoospermia puede referirse a concentración o a número total de espermatozoides (preferible). La polizoospermia (>250 mill/mL) como causa de infertilidad es controvertida, la OMS
no lo considera en 2010.
5. En 1999 la OMS consideraba movilidad progresiva rápida (a), progresiva lenta (b), no progresiva (c) y esp inmóviles (d). En 2010 la OMS considera movilidad progresiva (PR) a la “a+b” de
1999, no progresiva (NP) a la “c” y esp inmóviles (IM) a la “d”. El término astenozoospermia
hace referencia a la movilidad PR disminuida (<32%). La necrozoospermia define un alto porcentaje de espermatozoides inmóviles (IM) y un bajo porcentaje de espermatozoides vivos.
6. El recuento de células redondas incluye leucocitos, céls epiteliales del tracto urinario, prostáticas
y céls espermáticas inmaduras. La peroxidasa tiñe sólo leucocitos, permitiendo identificar la
piospermia (o leucospermia o leucocitospermia).
7. En 1992 la OMS definió la teratozoospermia como <30% de formas normales, pero en 1999 se
adoptaron los criterios de morfología estrictos de Kruger y la cifra se rebajó a <15%. Los nuevos
valores de la OMS de 2010 rebajan todavía más esta cifra a <4% según criterios de Kruger.
8. La aglutinación es sugestiva de factor inmunológico, pero no es suficiente para su diagnóstico.
En 1999 la OMS recomendaba una escala semicuantitativa desde – (no aglutinación) hasta +++
(severa). En 2010 se gradúa en: 1 (<10%), 2 (10-50%), 3 (>50%, algunos libres) y 4 (100%).
Tanto el Immunobead test (IBT) como el MAR test (mixed antiglobulin reaction) determinan la
presencia de IgA (las de mayor importancia clínica) e IgG en el plasma seminal. Se considera que
existe factor inmunológico cuando >50% de los espermatozoides están adheridos a partículas.
9. La fructosa es aportada al plasma seminal por las vesículas seminales, los citratos y el zinc por
la próstata y la α-glucosidasa neutra por el epidídimo. En la obstrucción de los conductos eyaculadores y en la agenesia bilateral de conductos deferentes hay azoospermia con hipospermia,
↓ pH, ↓ fructosa, ↑ citratos y ↑ zinc. En la obstrucción epididimaria o más distal hay azoospermia
con ↓ de α-glucosidasa.
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Estudio avanzado
En función de los hallazgos en el estudio básico se pueden realizar:
• Urocultivo: si aparece piuria o bacteriuria o existe sospecha clínica de infección.
• Cultivo fraccionado: si hay sospecha clínica de prostatitis o piospermia. El cultivo fraccionado puede simplificarse en cultivo del 1º chorro miccional + cultivo de semen.
• Estudio de orina post-orgasmo: en casos de aspermia (ausencia de eyaculado) o hipospermia para descartar eyaculación retrógrada. Se recomienda alcalinización urinaria con
Bicarbonato sódico 2 g vía oral la noche anterior y la mañana de la recogida de la muestra.
• Serologías de ETS (VIH, VHB, VHC y lúes): indicadas cuando se contemplan técnicas de
reproducción asistida por el especial manejo de las muestras en el laboratorio y el riesgo de
transmisión vertical. La FIV es posible con las técnicas de lavado de semen para virus.
• Test postcoital: si el MAR test o el Inmunobead test >50% o si el espermiograma es normal.
Su validez e interpretación son controvertidas.
• REM (recuperación de espermatozoides móviles): tras la capacitación de los espermatozoides se selecciona la fracción con movilidad progresiva (PR) y se realiza un recuento. Con
más de 3 M de esp PR (a+b) se puede hacer IAC, con menos es preciso FIV/ICSI.
• Otras hormonas:
- Prolactina: si hay antecedentes de toma de medicamentos dopaminérgicos o síntomas de
alteraciones visuales, olfatorias o cefaleas.
- Estradiol: si existe ginecomastia o posible resistencia a los andrógenos (testosterona y
LH elevadas con submasculinización).
- ACTH, TSH, GH: en casos de ↓ Testosterona o ↑ PRL para completar el estudio hipofisario.
- Inhibina B: en oligozoospermias <10 mill/mL y azoospermias. En oligozoospermias niveles bajos indican daño testicular establecido, con pocas probabilidades de respuesta a
Tto. En azoospermias una inhibina B baja nos confirma origen testicular primario y una
inhibina B normal predice una alta probabilidad de TESE con éxito.
• Estudios genéticos: si se encuentran alteraciones es imprescindible un correcto consejo
genético (información sobre los riesgos de transmisión de la anomalía).
- Cariotipo en sangre: indicado en oligozoospermias <10 mill/mL o cuando hay historia
familiar de abortos de repetición, malformaciones o retraso mental. La alteración cromosómica más frecuentemente encontrada es el síndrome de Klinefelter (XXY).
- Microdeleciones del cromosoma Y: indicado en oligozoospermias <5 mill/mL. Si hay microdeleción en AZFc o AZFb distal se puede intentar TESE después de un adecuado consejo genético (riesgo de transmisión de infertilidad a los hijos varones). En microdeleciones AZFa o AZFb completa o proximal nunca se recuperan espermatozoides.
- Mutaciones en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): indicado en ♂ con agenesia uni/bilateral de deferentes, otras anomalías de la vía seminal o
azoospermia con hipospermia. Si el ♂ es portador, la ♀ debe ser estudiada. Si ambos son
portadores, el 25% de los hijos serán enfermos, el 50% portadores y el 25% sanos.
- FISH: detecta aneuploidías en los espermatozoides. Un número muy elevado puede producir defectos genéticos en los embriones, con baja capacidad para la implantación y alta tasa de abortos. En estos casos puede indicarse diagnóstico preimplantacional.
- Fragmentación del ADN: puede determinarse mediante TUNEL (Terminal dUTP Nick-End
Labeling), SCD (Sperm Chromatin Dispersion) o SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay).
Elevados niveles de fragmentación ↓ el potencial fertilizante de los espermatozoides.
Una de las causas más importantes de fragmentación del ADN es el estrés oxidativo derivado del alcohol, tabaco, tóxicos ambientales o laborales, fármacos, infecciones sistémicas o génito-urinarias, varicocele, enfermedades sistémicas, etc.
• Estudios de imagen:
- Ecografía escrotal: si a la exploración se sospecha tumor testicular u otras patologías escrotales. No está justificada la búsqueda de un varicocele subclínico (no palpable).
- Ecografía transrectal: si se sospecha agenesia de deferentes u obstrucción de conductos
eyaculadores (azoospermias con hipospermia, fructosa baja, cítrico alto y pH bajo).
- RNM de silla turca: si hay hiperprolactinemia o déficit de LH y FSH.
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UROLOGÍA PRÁCTICA 2011
Azoospermia
Puede ser de causa obstructiva (azoospermia excretora) o por fallo testicular primario (azoospermia no obstructiva o secretora). El manejo diagnóstico-terapéutico dependerá de:
• FSH aumentada o inhibina B baja: indica fallo testicular. Puede ser secundario a:
- Anorquia, disgenesia gonadal, criptorquidia, Sdr de klinefelter u otras Enf genéticas.
- Aplasia germinal (Sdr de sólo Sertoli) congénita o adquirida por quimio/radioterapia.
- Detención de la maduración (el nivel de FSH e inhibina B se correlaciona con el número
de espermatogonias, por lo que en estos casos estas hormonas suelen ser normales).
- Enfermedades sistémicas.
- Orquitis, torsión, tumor testicular, varicocele.
- Idiopático.
Se debe intentar recuperación de espermatozoides del testículo (TESE) para inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI). En las azoospermias secretoras las probabilidades
de éxito son del 60% aprox. Si se fracasa sólo cabe ofrecer semen de donante o adopción. En
el mismo acto quirúrgico se debe tomar muestra para histología en líquido de Bouin.
• FSH disminuida: indica un hipogonadismo hipogonadotrófico.
- Para distinguir una causa hipotalámica o hipofisaria se debe solicitar un test LH-RH.
- El Tto sustitutivo con Testosterona restaura en estos pacientes la función hormonal pero
no la espermática. Para recuperar la espermiogénesis se requiere administración de un
sustituto de la FSH como la HMG o bien FSH pura + un sustituto de la LH como la HCG en
ciclos de 120 días. Si se restaura la espermiogénesis se debe criopreservar semen.
®
Nombre comercial
Principio activo
Dosis
Duración
HMG-LEPORI vial 75/75 UI
75-150 UI im/48 h (máx 150 UI/día)
3 meses
FSH/LH
FSH pura
Principio activo
HCG
GONAL F 75 UI
PUREGON 100 UI
Nombre comercial
HCG-LEPORI
vial 500 y 1000 UI
75-150 UI im o sc 3 veces/sem
(máx 150 UI/día)
3 meses
Dosis
Duración
500-1000 UI im/48 h
(puede mezclarse con HMG-LEPORI)
3 meses
®
• FSH e inhibina B normales: no descarta fallo testicular primario (bloqueos madurativos
por ejemplo), por lo que no nos permite distinguir a priori si estamos ante un fallo testicular
primario o un problema obstructivo. Nos debemos fijar en:
- Volumen seminal <1 mL y pH ácido: debe solicitarse fructosa y citratos en semen. Si la
fructosa es baja y los citratos altos, es indicativo de obstrucción distal de la vía seminal.
En este caso debemos palpar los deferentes:
 Si no se palpa 1 deferente (agenesia unilateral) o los 2 deferentes (agenesia bilateral): debemos solicitar estudio de mutaciones del gen CFTR al paciente, y si este es
portador, también a su pareja. Se debe ofrecer TESE.
 Si se palpan los deferentes: puede tratarse de una obstrucción de los conductos eyaculadores, por lo que debemos realizar una eco transrectal buscando dilatación de
las seminales o un quiste de utrículo.
- Si hay quiste o dilatación de seminales: el Tto es la RTU del veru o el quiste.
Tras el Tto hay que congelar semen, ya que la tasa de reobstrucciones es alta.
- Si no hay quiste o dilatación: debe ofrecerse TESE.
- Volumen seminal normal y pH normal: clásicamente se realizaba biopsia testicular
diagnóstica. Hoy en día sólo se justifica la biopsia si se acompaña de TESE + criopreservación en el mismo acto o si se realiza en el contexto de otra cirugía (p.e. varicocelectomía) y no se dispone de laboratorio de reproducción. La histología puede mostrar:
 Bloqueo madurativo u otras alteraciones: en este caso la única opción es TESE para
ICSI. Si no se obtienen esp, sólo puede ofrecerse IAD/ICSI de donante o adopción.
 Espermatogénesis conservada: en este caso probablemente existe obstrucción deferencial o epididimaria y habrá sido posible recuperar espermatozoides del testículo. Puede ofrecerse deferentografía + reconstrucción microquirúrgica si es factible
y se tiene experiencia, o bien ICSI con los espermatozoides recuperados.
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UROLOGÍA PRÁCTICA 2011
Azoospermia
FSH e INHB
normales
•
•
•
•
FSH ↑ o
INHB ↓
FSH ↓
Tto FSH+LH
volumen seminal <1 mL
pH ácido
fructosa ↓
citratos ↑
sí
deferentes
palpables
IAD o
adopción
no
+ análisis
histológico
TESE
alteración tubular y
no obtención de
espermatozoides
espermiogénesis
normal y obtención
de espermatozoides
alteración tubular y
obtención de
espermatozoides
no
sí
ecografía
transrectal
quiste de utrículo o
seminales dilatadas
RTU
normal
exploración de
la vía seminal
cirugía posible
Microcirugía
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no posible
ICSI
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Oligoastenoteratozoospermia (OAT)
• Tratamiento etiológico: cuando se indentifica la causa.
- Hipogonadismo hipogonadotropo: véase pauta en las azoospermias con ↓ FSH.
- Hiperprolactinemia: Tto de la causa (tumor hipofisario) o Bromocriptina/Cabergolina.
®
Nombre comercial
Principio activo
Dosis
Duración
Bromocriptina
Cabergolina
Inicio 1,25 mg/día y ↑ según
niveles de PRL (máx 7,5 mg/d)
Iniciar 0,5 mg/1-2 veces sem y
↑ según PRL (máx 4,5 mg/sem)
PARLODEL
comp 2,5 y 5 mg
DOSTINEX comp 0,5 mg
3 meses
3 meses
- Varicocele: produce daño testicular. Indicaciones para la cirugía:
 Prepúberes: cuando el tamaño testicular ↓.
 Adolescentes: cuando el espermiograma es anormal o el tamaño testicular ↓.
 Adultos: la cirugía indiscriminada de todos los varicoceles no ha demostrado ↑ de la
tasa de embarazos. Sin embargo, sí parece ser beneficioso el Tto cuando se restringen las indicaciones a adultos que cumplan todos los siguientes criterios:
- Infertilidad probada (>12 meses).
- Varicocele palpable grado II-III (se excluyen los subclínicos y grado I).
- Espermiograma alterado pero con recuento >2 M/ml.
- Pareja con estudio de fertilidad normal y ≤36 años .
- Infección de orina/semen: con Tto puede mejorar la calidad seminal, pero no se ha
demostrado ↑ de embarazos. Los Gram-negativos en orina se deben tratar con una pauta corta de 3-5 d de Cefuroxima p.e., y en semen con una pauta larga de 6 sem de Ciprofloxacino. Otros patógenos como p.e. Mycoplasmas y Ureaplasmas pueden tratarse con
una monodosis de Azitromicina tanto el ♂ como la ♀ y, si no desaparece, con una pauta
de 10 d de Doxiciclina. Pueden añadirse antioxidantes (véase pauta más abajo) y AINEs.
Nombre comercial®
Principio activo
Dosis
Duración
ZINNAT comp 500 mg
1 comp/12 h
3-5 d
Cefuroxima
CETRAXAL, BAYCIP comp 500 mg
1 comp/12 h
6 sem
Ciprofloxacino
VINZAM sobres 1 g
1 sobre du ♂ y ♀
1d
Azitromicina
VIBRACINA cáps 100 mg
1 comp/12 h ♂ y ♀
10 d
Doxiciclina
- Piospermia con cultivo ∅: Tto con antioxidantes (véase pauta más abajo) y AINEs.
• Tratamiento empírico: en OATs idiopáticas (30-40% de las OATs) o sin causa tratable. El
estrés oxidativo (radicales libres) fragmenta el ADN espermático y ↓ la capacidad fecundante. La disrupción hormonal producida por el ambiente estrogénico (alimentación, polución,
etc) reduce la espermiogénesis. Para combatir estos factores se deben combinar al menos 3
m los siguientes Ttos y después realizar REM:
- Hábitos sanos y eliminación de tóxicos: buena higiene, alimentación sana, eliminación de
tabaco, alcohol, drogas, tóxicos laborales, fármacos, exceso de calor en escroto, estrés.
- Antioxidantes:
Nombre comercial®
Principio activo
Dosis
Duración
AUXINA E cáps 400 mg +
1 cáps/12 h +
Vitamina E +
3 meses
REDOXÓN comp 1 g
1 comp/24 h
Vitamina C
Vit E, C (a dosis más bajas),
Selenio, Zinc y otros
- Antiestrógenos:
Principio activo
Tamoxifeno
ANDROFERTI sobres
LEX VITAE cáps
SYMBION cáps
FERTIMAX comp
AQUILEA FERTIL sobres
ANDROMAS sobres
1 sobre/12 h
1 cáps/24 h
1-2 cáps/24 h
2 comp/24 h
1 sobre/24 h
1 sobre/24 h
3 meses
Nombre comercial®
Dosis
Duración
NOLVADEX comp 20 mg
1 comp/24 h 25 d y descansando 5 d durante 3 m
3 meses
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UROLOGÍA PRÁCTICA 2011
• Reproducción asistida: cuando fallan los tratamientos anteriores. La edad de la ♀ es la
variable más importante predictora del éxito de las técnicas de reproducción asistida (frente
a una ♀de 25 años, a los 35 la fertilidad cae al 50%, a los 38 al 25% y a los 40 a <5%).
- IAC: indicada si REM >3 mill PR (a+b) y formas normales >4%.
- FIV/ICSI: indicada si REM <3 mill PR (a+b) o formas normales ≤4% o IAC no posible o fallo de IACs previas o MAR test/Immunobead test >80% (factor inmunológico severo).
Oligoastenoteratozoospermia
Anamnesis
Exploración física (varicocele)
Analítica general y hormonal
Cultivo fraccionado
Espermiograma
Estudio inmunológico
Tto empírico
Tto etiológico
- Hábitos sanos
- Antioxidantes
- Antiestrógenos
(si procede)
embarazo
NO embarazo
• REM >3 mill PR (a+b) y
• Formas normales >4% y
• MAR test/Immunobead test <80%
IAC
embarazo
• REM <3 mill PR (a+b) o
• Formas normales ≤4% o
• MAR test/Immunobead test >80%
fallo
FIV/ICSI
1. Rowe PJ, et al. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the
infertile male. World Health Organization. 1ª Ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2000.
2. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human
semen. 5ª Ed. Geneva: WHO Press; 2010.
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En: Jiménez Cruz JF, et al. Tratado de Urología. Barcelona: Ed. Prous Science; 2006. p.857-876.
4. Dohle GR, et al. Guidelines on male infertility. European Association of Urology. 2010.
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