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Med Clin (Barc). 2010;134(2):70–71
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Cardiotoxicidad por adriamicina: ¿existen alternativas eficaces
para su prevención?
Doxorubicin-induced cardiotoxicity: Are there effective alternatives for prevention?
Miguel A. Canales
Servicio de Hematologı́a, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
Desde 1976, la administración de adriamicina junto con
ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP, del inglés cyclophosphamide, hydroxyldaunomycin [doxorubicin], oncovin [vincristine], prednisone) ha sido la combinación de quimioterapia más
ampliamente utilizada en el tratamiento de los linfomas no
hodgkinianos1. Su eficacia está ampliamente contrastada2, pero la
toxicidad cardı́aca, ya conocida desde su introducción, ha
supuesto siempre un motivo de preocupación dentro de la
comunidad cientı́fica. Además, los datos sobre cardiotoxicidad
derivan de estudios observacionales, que lógicamente infraestiman la magnitud del problema, ya que no tienen en cuenta la
reducción subclı́nica de la función cardı́aca3.
Diversos estudios demuestran que el temor a la toxicidad
cardı́aca es una de las principales razones por las que una
proporción importante de pacientes no recibe la dosis adecuada
de tratamiento4. Las manifestaciones subagudas o crónicas de la
cardiotoxicidad se correlacionan tanto con el pico de concentración plasmática como con las dosis acumuladas de adriamicina,
por lo que en la práctica habitual la mayorı́a de los clı́nicos limitan
la dosis acumulada de adriamicina a 400–550 mg/m2. Sin
embargo, un análisis reciente de 3 ensayos en fase III indica que
la insuficiencia cardı́aca asociada a adriamicina puede aparecer a
dosis más bajas (iguales o inferiores a 300 mg/m2) y con mayor
frecuencia que la observada previamente5. Esto crea un dilema
entre el empleo de dosis subóptimas de un fármaco de beneficio
terapéutico demostrado y el riesgo de cardiotoxicidad.
A pesar de los múltiples intentos por tratar de identificar los casos
con mayor riesgo de desarrollar episodios cardı́acos, como los
pacientes de edad avanzada, aquéllos con factores de riesgo
cardiovascular (como hipertensión o diabetes) o los pacientes con
cardiopatı́a previa, es difı́cil predecir qué pacientes presentan mayor
riesgo de desarrollar esta complicación6. Por otro lado, el estudio de la
función cardı́aca a menudo se limita a la revaluación tras finalizar el
tratamiento, cuando es conocido que las alteraciones crónicas de la
función cardı́aca aparecen semanas, meses e incluso años después de
completar su administración. Por tanto, la prevención continúa siendo
la principal herramienta en el control de la cardiopatı́a inducida por
adriamicina.
Véase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2009.05.042
Correo electrónico: [email protected]
De este modo, la cuestión más importante que se debe plantear es
si se han desarrollado estrategias eficaces para evitar o disminuir la
cardiotoxicidad de la adriamicina sin alterar su eficacia. Estas
estrategias incluyen la reducción de la velocidad de infusión mediante
su administración en infusión continua, la administración concomitante de agentes cardioprotectores o el empleo de análogos, como la
epirrubicina, o antracenodionas, como la mitoxantrona. Sin embargo,
todas estas estrategias han visto limitada su eficacia por diferentes
motivos. La duración de la infusión de antraciclinas de 6 h o más
reduce el riesgo de insuficiencia cardı́aca clı́nica, y posiblemente
subclı́nica, sin interferir en su eficacia antitumoral, pero supone un
problema logı́stico importante para la mayorı́a de los centros7. La
administración de adriamicina en combinación con cardioprotectores
debe considerarse cuidadosamente, puesto que, necesariamente, estos
agentes deben ‘‘bloquear’’ el efecto cardiotóxico de la adriamicina sin
intervenir en su eficacia ni añadir toxicidad. Diversos fármacos, como
la vitamina E, el ácido ascórbico, la L-carnitina, la coenzima Q10, la
N-acetilcisteı́na, la digoxina, el carvedilol, el enalapril, la desferoxamina o el probucol, se han evaluado, pero el mejor estudiado ha sido
el dexrazosano (un agente antioxidante quelante de hierro). A pesar
del posible beneficio a corto plazo, es cuestionable que la acción
cardioprotectora se mantenga en la cardiopatı́a crónica. Además, el
dexrazosano puede aumentar la toxicidad hematológica, y existen
datos que apuntan a la interferencia con el efecto antitumoral de la
adriamicina8. Por último, el empleo de mitoxantrona como parte del
esquema CNOP (ciclofosfomida, mitoxantrona, vincristina, prednisona) se asocia repetidamente a resultados inferiores en comparación
con CHOP9.
Con el objetivo de mejorar su ı́ndice terapéutico, la adriamicina
se ha encapsulado en liposomas, lo que altera la distribución tisular
y la farmacocinética, especialmente en las formas pegiladas. Los
liposomas no pueden abandonar el espacio vascular en tejidos sanos,
como el miocardio o la mucosa gastrointestinal, mientras que su
liberación aumenta en áreas donde el endotelio vascular está
dañado, como el tejido tumoral. La pegilación, además, protege a
los liposomas de la acción del sistema mononuclear fagocı́tico, lo
que aumenta la vida media de la adriamicina10. La cuestión por
resolver es si estas modificaciones farmacológicas mantienen la
eficacia de la adriamicina y reducen su cardiotoxicidad. La eficacia de
las formulaciones lipı́dicas de adriamicina en el tratamiento de
los pacientes con linfoma como parte del esquema CHOP se ha
establecido en diferentes estudios, incluyendo pacientes en recaı́da y
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doi:10.1016/j.medcli.2009.09.020
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en primera lı́nea, pacientes con antecedentes de cardiopatı́a o
previamente tratados con antraciclinas y pacientes ‘‘frágiles’’ y de
edad avanzada. También, en relación con su perfil de seguridad han
demostrado su beneficio sobre la adriamicina convencional, quizá
con la limitación del corto seguimiento de las series para confirmar
la menor toxicidad cardı́aca a largo plazo10,11.
Los ensayos clı́nicos aleatorizados son excelentes cuando se trata
de establecer la eficacia de nuevas estrategias terapéuticas comparando el tratamiento experimental con el aceptado como estándar. Sin
embargo, la eficacia de estos tratamientos en la práctica clı́nica
habitual necesita a menudo confirmación, generalmente en el
contexto de estudios observacionales, debido a los rigurosos criterios
de inclusión de los ensayos clı́nicos, lo que hace también difı́cil
generalizar los riesgos estimados del tratamiento. Además, la
toxicidad a largo plazo es difı́cil de evaluar en ensayos clı́nicos debido
a la necesidad de realizar el seguimiento durante años. Los estudios
observacionales, con un diseño epidemiológico adecuado, permiten
en esta situación caracterizar los riesgos y predecir la toxicidad tardı́a
de los pacientes tratados en la práctica habitual. En este sentido, el
estudio del grupo de Ribera publicado en este número de Medicina
Clı́nica12 en 26 pacientes con linfomas no hodgkinianos de histologı́a
agresiva con el esquema rituximab, ciclofosfamida, adriamicina
liposomal no pegilada, vincristina y prednisona viene a confirmar la
evidencia previa: el empleo de la formulación lipı́dica no tiene un
efecto negativo sobre los resultados, pero disminuye la cardiotoxicidad inmediata asociada a la formulación tradicional. Evidentemente,
el diseño del estudio, como bien señalan los autores, tiene sus
limitaciones, pero ofrece una ‘‘fotografı́a’’ más exacta de la realidad
clı́nica, en la que los pacientes con linfoma y riesgo de cardiopatı́a
disponen de una opción terapéutica eficaz y segura, al menos a corto
plazo. El seguimiento sistemático de estos pacientes es, por tanto,
necesario para conocer a largo plazo la toxicidad cardı́aca de las
nuevas formulaciones de adriamicina.
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medcli.2009.05.042.