Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad

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Suplemento
© 2008 Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en
Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
M. C. Sánchez-González, E. Fernández Giráldez y J. M. Valdivielso Revilla
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
RESUMEN
La hiperfosfatemia es una complicación que aparece ya en
estadios tempranos de la enfermedad renal crónica (ERC) y
que ha demostrado tener graves consecuencias en los pacientes con nefropatía. En la actualidad se están estudiado
nuevos reguladores del fósforo como son el FGF-23, una
hormona fosfatúrica y contra-reguladora de la vitamina D,
y kloto, co-factor necesario para la activación del FGF-23.
Las principales consecuencias de la hiperfosfatemia descritas en pacientes con ERC no en diálisis son la calcificación
ectópica, el incremento de la mortalidad y la más rápida
progresión de la ERC. Todo ello indica la necesidad de buscar un control estricto del Pi. Para ello, destacan en la actualidad dos fármacos como son el carbonato de lantano y
el sevelamer. Aunque no existen estudios diseñados específicamente para esta población aún no en diálisis, parecen
ser fármacos eficaces y seguros. Otra complicación de la
ERC es el defecto en la síntesis de vitamina D que según
los estudios publicados recientemente, ha resultado ser
más prevalente y aparecer en estadios más tempranos de
la enfermedad de lo que se creía inicialmente. Existe un
amplio debate respecto a la necesidad de administrar suplementos de vitamina D de forma sistemática por los
efectos pleiotrópicos de dicha hormona, ajenos al desarrollo de la enfermedad ósea renal. Por esas dudas, si bien no
hay acuerdo en la administración rutinaria, sí hay consenso en la necesidad de medir los valores de 1,25-dihidroxivitamina D y 25-hidroxivitamina D, así como esperar el resultado de los numerosos estudios que se están llevando
acabo acerca del impacto de la vitamina D en la progresión
de factores de riesgo cardiovascular, en la ERC y las posibles consecuencias de su administración indiscriminada.
SUMMARY
Hyperphosphatemia is a complication that appears in the early
stages of chronic kidney disease (CKD) and that has been shown
to have serious consequences in kidney disease patients. New
phosphate regulators are currently being studied such as FGF23, a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D,
and klotho, a cofactor necessary for activation of FGF-23. The
main consequences of hyperphosphatemia described in CKD patients not on dialysis are ectopic calcification, increased mortality
and more rapid progression of CKD. All this indicates the need
for strict control of Pi. The two most currently used drugs for this
purpose are lanthanum carbonate and sevelamer. Although
there are no studies specifically designed for this predialysis population, these drugs appear to be effective and safe. Another
complication of CKD is vitamin D deficiency which, according to
recently published studies, is more prevalent and appears in earlier stages of the disease than was initially thought. There is wide
debate on the need to administer vitamin D supplements systematically due to the pleiotropic effects of this hormone and
which are unrelated to development of renal bone disease. Because of these doubts, there is no agreement on routine administration, although there is consensus on the need to measure
1,25-dihydroxyvitamin D and 25-hydroxyvitamin D values and to
wait for the result of numerous studies that are being carried
out on the impact of vitamin D on progression of cardiovascular
risk factors in CKD and the possible consequences of its indiscriminate administration.
Key words: Progression. Chronic kidney disease. Predialysis. Hyperphosphatemia. Vitamin D. Treatment.
Palabras clave: Progresión. Enfermedad renal crónica. Pre-diálisis.
Hiperfosfatemia. Vitamina D. Tratamiento.
INTRODUCCIÓN
Con la pérdida progresiva de la función del riñón, se produce
un fallo en la excreción y homeostasis renal, perdiéndose la
capacidad de eliminar el fósforo (Pi). Además, por diversos
mecanismos hay una ruptura en el equilibrio del remodelado
óseo, con la aparición de la enfermedad ósea y mineral asociada a la enfermedad renal crónica manifestada como una
enfermedad de alto o bajo remodelado (fig. 1), y en las que
existe un manejo inadecuado del Pi óseo, provocando un aumento de sus niveles circulantes. La suma de ambos fenómenos, van a condicionar la presencia de hiperfosfatemia en la
enfermedad renal (fig. 2).
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
EL FÓSFORO EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
ANTES DEL INICIO DE DIÁLISIS
Regulación del fósforo
La regulación del fósforo implica fenómenos complejos que no
pueden ser explicados únicamente por alteraciones en el eje
PTH-vitamina D. Junto con los mecanismos clásicamente descritos para el correcto control del fósforo en sangre, recientemente se han descrito nuevas sustancias todavía no bien conocidas pero que se saben regulan la homeostasis del calcio-fósforo
y en cuya regulación participa el riñón de forma activa: el factor
de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y Klotho.
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Suplemento
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
HPT leve-moderado
Azul de toluidina
Marcaje con tetraciclinas
Lesión Ósea Adinámica
Tricrómico de Goldner
Marcaje con tetraciclinas
Figura 1. Enfermedad ósea asociada a
la enfermedad renal crónica. Histología
de enfermedad de alta remodelado
óseo (HPT leve-moderado) y enfermedad de bajo remodelado óseo (Lesión
ósea adinámica). (Sánchez González
MC: Tesis Doctoral 2004).
FGF-23: Perteneciente a la familia de las «fosfatoninas»,
fue descrita inicialmente en pacientes con osteomalacia y conocida por ser reguladora del fósforo en sangre. El FGF-23
actúa a distintos niveles del organismo con el objetivo de
mantener la fosfatemia en el rango de la normalidad.
El riñón es su principal órgano diana, y su función más importante es regular la reabsorción del fósforo y la producción
de la 1,25-dihidroxivitamina D [1α-25(OH)2D3]. Disminuye la
síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D, al suprimir la actividad
de la 25(OH)D 1α-hidroxilasa en el túbulo proximal y de esta
manera reduce la absorción intestinal del fósforo. Se trata por
tanto de una hormona contra-reguladora de la 1,25-dihidroxivitamina D. Además, en el túbulo renal inhibe la reabsorción
del Pi, convirtiéndose así en la principal hormona «fosfatúrica». Este dato ha podido ser comprobado a nivel experimental1. En animales, la ablación de FGF-23 resultó en un incremento en los niveles séricos de Pi, Ca y [1,25(OH)2 D].
La glándula paratiroidea es otro órgano diana del FGF-23.
En modelos animales se ha observado que niveles circulantes
elevados de FGF-232 muestran también niveles elevados de
PTH. En la célula paratiroidea se cree que existe una regulación directa a través de Klotho y el receptor de FGF-23
(FGFR), estimulando la producción de PTH.
En el hueso, no se ha podido demostrar un efecto directo
del FGF-233 pero se cree que, por mecanismos aún desconocidos, podría coordinar el mantenimiento del fósforo para una
adecuada mineralización ósea.
En la enfermedad renal crónica (ERC), a medida que se
produce empeoramiento del funcionamiento renal, se incrementan los niveles de FGF-23 en sangre, en un intento de li40
mitar la absorción gastrointestinal del Pi y mantener una adecuada fosfaturia.
Un fenómeno a destacar es el problema a la hora de la determinación sérica de FGF-23, dado que nos podemos encontrar con problemas similares a los actualmente presentes con
la medida de la PTH sérica. Tales problemas vienen dados por
la secreción de distintos fragmentos de FGF-23 y porque su
aclaramiento está influido por el metabolismo renal. Por ello
es fundamental especificar y conocer el método empleado
para su determinación. En la actualidad existen dos métodos:
FGF-23 intacta, ELISA, Kainos, Tokyo, Japan; y la porción
C-terminal: Immutopic International (San Clemente, CA)4.
Regulación del FGF-23: Se ha estudiado la regulación del
FGF-23 en distintos estadios de la ERC5. En 72 pacientes con
tasa de filtrado glomerular (TFG) estimado entre 4 y 96
ml/min, el primer hallazgo interesante fue que los niveles de
FGF-23 fueron distintos entre pacientes con distintos grados
de ERC (ERC 3-4 niveles más altos vs ERC 1–2, p < 0,001).
En estadios avanzados de la ERC (TFGe < 30 ml/min), el Pi
sérico fue el predictor más importante de los niveles de FGF23, mientras que en estadios tempranos (ERC 1-3) fue el log
PTH (p < 0,05) el único predictor independiente de log FGF23. Por lo tanto, estos autores concluyen que el Pi, no es un
determinante importante de FGF-23 en pacientes con ERC en
estadios tempranos, mientras que en estos pacientes existe
una posible co-regulación FGF23-PTH que necesita ser estudiada.
Klotho: Se trata de un gen, proteína transmembrana requerida para la activación del receptor de FGF-23 (FGFR) y
expresada principalmente en el riñón (célula tubular), detectaNefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
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Enfermedad Renal Crónica
1. Fallo de excreción y pérdida de homeostasis renal
(Vitamina D, PTH, FGF-23, Klotho)
2. Ruptura del equilibrio del remodelado óseo normal (Osteoblasto)
Factores estimuladores
IGF-I, TGF-β, BMP
Factores inhibidores
AGES, IL-6, PTHrP
Alto Remodelado Óseo (ARO)
Bajo Remodelado Óseo (BRO)
HIPERFOSFATEMIA
ble en orina, suero y líquido espinal6. La mayor expresión del
complejo Klotho-FGFR es en el túbulo distal, aunque su efecto biológico es el túbulo proximal7.
Se comporta como un co-factor para el FGF-23 y por
tanto interviene en la regulación del Pi. Una de las hipótesis
es que la elevación de los niveles del Pi incrementa la expresión RNAm-Klotho en el túbulo distal renal, provocando una
activación del FGF-23, incrementando la fosfaturia y regulando a la baja la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D, intentando mantener la fosfatemia dentro de la normalidad4,6.
Absorción intestinal: En ratas parcialmente nefrectomizadas se ha podio evaluar8 la absorción intestinal del Pi en ERC,
no objetivándose diferencias significativas en la absorción a
nivel del duodeno o del yeyuno. La conclusión es que, al contrario que en el riñón, no existe un manejo intestinal específico del Pi. La importancia de este hallazgo radica en la mayor
facilidad para el desarrollo de nuevas terapias para la prevención y/o tratamiento de la hiperfosfatemia en la ERC.
CONSECUENCIAS DE LA HIPERFOSFATEMIA
EN LA ERC NO EN DIÁLISIS
Calcificación: Al igual que en los pacientes con ERC en diálisis, la más temida consecuencia de los niveles elevados de Pi
en sangre en pacientes aún no en diálisis es la calcificación.
Así, en un modelo animal con enfermedad renal1, se ha observado, que es la hiperfosfatemia, más que el exceso de actividad de vitamina D la principal causante de calcificación vascular y del incremento de la mortalidad. Además, en células
endoteliales en cultivo9 se objetivó que la hiperfosfatemia
ocasionaba un incremento en la apoptosis de la célula endotelial, empeorando su integridad y finalmente comprometiendo
la adecuada interacción del endotelio con la célula del músculo liso vascular dando lugar a calcificación tisular ectópica.
Se ha podido cuantificar10 el riesgo de presentar calcificación arterial coronaria (CAC) y el incremento del Pi. En 440
pacientes, con TFG media de 55 ml/min, cada incremento en
0,5 mg/dl de los niveles de Pi en sangre supuso un aumento
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Figura 2. Hiperfosfatemia en la
enfermedad renal crónica.
de la prevalencia de CAC del 12% (p < 0,001). Con TFG
media entre 15-60 ml/min, el incremento de la fracción de excreción urinaria de Pi en un 10% elevaba la prevalencia de
CAC en un 49% (p < 0,001).
Factor de Riesgo para deterioro más rápido de la función
renal: En los pacientes con mayores niveles de Pi, el empeoramiento de la función renal es más rápido. En un estudio
multicéntrico11, se investigaron 448 pacientes con ERC estadios 4-5 (TFG < 20 ml/min), seguidos desde 1999 ó 2001
hasta 2003 o éxitus. Por cada mg/dl de incremento del Pi,
se produjo la pérdida del filtrado glomerular de 0,154 ml/
min/mes (IC 95%: 0,071-0,237). Tras ajustar para la proteinuria, función renal basal y presión arterial, la pérdida se elevó a
0,178 ml/min/mes (0,082-0,275). Para confirmar tales hallazgos se realizó un análisis adicional basado en los niveles de Pi
en los 3 primeros meses:
1. Pacientes con Pi estable de 4,6 mg/dl, sufrieron una
menor pérdida de función renal [0,172 (0,127-0,472)]
frente a aquellos que elevaron el Pi por encima de 4,6
mg/dl [0,386 (0,688-0,084) ml/min/mes].
2. Pacientes con Pi > 4,6 mg/dl, la pérdida de función
renal fue menor [0,187 (0,397-0,022) ml/min/mes]
frente a aquellos con Pi > 5,5 mg/dl [0,263 (0,0090,518) ml/min/mes].
También se ha estudiado la pérdida de función renal residual en pacientes incidentes en diálisis. De forma prospectiva12, fueron seguidos durante 2 años 1.264 pacientes que habían iniciado HD o DP. Se observó un deterioro más rápido de
la función renal en pacientes con niveles de Pi > 5,5 mg/dl. En
HD, la tasa media de pérdida de filtrado glomerular fue de
0,14 ml/min/1,73 m2/año y en DP de 0,67 ml/min/1,73 m2/año.
Factor de Riesgo para mayor mortalidad: En el mismo
estudio mencionado anteriormente11, se analizó también el incremento de la mortalidad en función de los niveles de fósforo. Una vez más, mayores niveles de Pi se asociaron con un
mayor riesgo de mortalidad. Cada mg/dl de incremento de Pi,
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Suplemento
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Tabla I. Carbonato de lantano para el tratamiento
de la hiperfosfatemia
Dudas planteadas
1. Enfermedad a largo plazo por acúmulo de Lantano.
2. Daño y/o fallo hepático.
3. Daño neurológico y/o encefalopatía.
Respuestas
• No todos los elementos traza son iguales.
• Única similitud entre La y AI es su afinidad por el Pi.
• Depósito tisular no es = a toxicidad.
Hallazgos
• Hueso: depósito difuso
• Hígado: preferencia lisosomal indica vía de excreción, no acúmulo.
• Cerebro: no pasa la barrera hematoencefálica.
aumentó la mortalidad en 1,25 (0,85-1,84). Ajustado para
otros factores de riesgo, el RR se elevó a 1,62 (1,02-2,59). El
análisis adicional basado en los niveles de Pi en los tres primeros meses de seguimiento, reveló que con Pi > 4,6 mg/dl,
el RR fue de 1,23 (IC 95%: 0,56-2,73) y para aquellos con Pi
> 5,5 mg/dl este riesgo se elevó a 3,06 (IC 95%:1,01-9,27).
La principal limitación de estos hallazgos radica en que los
pacientes estudiados presentaban todos ERC en estadios
avanzados, por lo que podría ser difícil extrapolar los resultados y obtener las mismas conclusiones en estadios más tempranos de ERC.
TRATAMIENTO
Respecto al tratamiento de la hiperfosfatemia en ERC no en diálisis, merece la pena destacar el estudio publicado por Russo y
cols.13. En él investigan la progresión de CAC en pacientes en
prediálisis tratados con sevelamer vs carbonato cálcico como
quelantes del Pi. Fueron incluidos 90 pacientes con niveles sérico de Ca, Pi y PTH estables en los 6 meses previos a la inclusión
y sin tratamiento previo con quelantes del Pi, vitamina D ni estatinas. El seguimiento fue de 2 años. Los pacientes fueron divididos en tres grupos según el tratamiento prescrito para el control de la hiperfosfatemia: a) dieta baja en Pi (controles: n = 30);
b) dieta baja en Pi más carbonato cálcico (n =30) y c) dieta baja
en Pi más sevelamer (n = 30). Se produjo un descenso significativo en la fracción de excreción urinaria del Pi tanto en el grupo
tratado con carbonato cálcico como en el grupo con sevelamer.
Sin embargo, fue en el grupo tratado con sevelamer en el que no
se observó progresión de la CAC. La explicación dada por los
autores es el posible papel de los lípidos en la progresión de la
calcificación, dado que fue el grupo de tratamiento con sevelamer el único que demostró una mejoría del perfil lipídico de los
pacientes (descenso del colesterol total de un 7%, triglicéridos
un 18% y colesterol LDL un 11%). Además se plantean el posible efecto anti-inflamatorio del sevelamer, ya que en este grupo
de tratamiento se objetivó también un descenso significativo de
los niveles de fibrinógeno, aunque no de la PCR ni de los niveles de homocisteína. Con todo, el hallazgo más interesante de
este estudio fue la observación de que la reducción de la progresión de CAC se produjo sólo en pacientes tratados con quelantes, aún con niveles de Pi dentro de la normalidad, lo que pone
de manifiesto la importancia del papel del Pi en la calcificación
42
vascular. Como limitación importante de este trabajo, junto con
el pequeño número de la muestra, hay que destacar la exclusión
del estudio de pacientes con diabetes mellitus.
Respecto al carbonato de lantano, Cozzolino M y Brancaccio D14 nos animan a la utilización del mismo para el tratamiento del la hiperfosfatemia. Nos recuerdan que las dudas planteadas acerca de la posible toxicidad del lantano han quedado
disipadas por los estudios anatomopatológicos a nivel óseo, hepático y cerebral, así como por la experiencia dada por el gran
número de pacientes tratados durante largos periodos de tiempo sin la aparición de complicaciones. Recuerdan que la única
similitud entre el aluminio y el lantano es su alta afinidad por el
fósforo, y que el depósito tisular no es igual a toxicidad, así, el
depósito lisosomal del lantano observado a nivel hepático nos
indica una vía de excreción y no acumulo tisular (tabla I). Por
otro lado, en un modelo animal15, se ha observado que el lantano fue capaz de suprimir el ARNm de la PTH y una vez más
sin alteraciones hepáticas. Teniendo en cuenta estos hallazgos,
se deberían plantear estudios sobre el tratamiento con lantano
de forma específica en población con ERC no en diálisis y esclarecer su potencial efecto supresor sobre la paratohormona,
independiente de su efecto sobre el Pi16.
VITAMINA D EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
ANTES DEL INICIO DE DIÁLISIS
De sobra es conocido la importancia del calcitriol [1,25(OH)2D3]
en la homeostasis del calcio y del fósforo, así como su papel
en la regulación de la secreción de la PTH y en el remodelado
óseo. Sin embargo su posible acción en otros lugares y tejidos
aún no ha sido aclarada. Por otro lado, existe una gran confusión en la literatura al hablar de «vitamina D», ya que se utiliza el mismo término para designar tanto al calcitriol como a
sus metabolitos o a la pro-hormona 25-hidroxivitamina D.
La 1,25(OH)2D3 procede de su precursor la 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] por la acción de la 1α-hidroxilasa, localizada principalmente en el riñón, pero también presente en
muchos otros lugares y tejidos del cuerpo. Por su ubicuidad y
acción no exclusiva a nivel renal de la vitamina D, en la actualidad se especula acerca de la necesidad de aportar suplementos de esta hormona en los pacientes con ERC.
PREVALENCIA DEL DÉFICIT DE VITAMINA D
Ha sido estudiada por Levin y cols., en un estudio de cohortes17 en 1.814 pacientes procedentes de 153 centros. Se dividió a los pacientes en deciles teniendo en cuenta la TFG estimado. Se definió el déficit de 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25D) cuando los niveles eran inferiores a 22 pg/ml y de 25hidroxivitamina D (25D) con niveles inferiores a 30 ng/ml. Se
observó déficit de 25D ya con TFG estimada de 59-50 ml/min
y de 1,25D con TFGe de 29-20 ml/min. En el análisis multivariante, la presencia de diabetes mellitus, el incremento de la
tasa albúmina/creatinina y el descenso del filtrado glomerular
fueron predictores de niveles más bajos de 1,25D.
En otro estudio europeo (18) de 1.836 pacientes con distintos estadios de ERC, se observó que la primera alteración
que aparece con TFG < 60 ml/min es el descenso de 1,25dihidroxivitamina D.
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
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Según estos estudios, el déficit de vitamina D es más
común y aparece en fases más tempranas de la ERC de lo que
previamente se había descrito.
Por todo ello, parecería lógico pensar que el tratamiento
con vitamina D podría disminuir la inflamación y la albuminuria.
El déficit de vitamina D, se ha relacionado además con:
CONSECUENCIAS DEL DÉFICIT DE VITAMINA D
En los últimos años se ha reconocido el efecto tóxico del
abuso de la vitamina D activa y sus metabolitos manifestado
por hipercalcemia e hiperfosfatemia, con efectos deletéreos
para la progresión de la ERC y aparición de calcificaciones
ectópicas que han ocasionado gran morbi-mortalidad en los
pacientes con enfermedad renal.
Sin embargo, en la actualidad se está llamando la atención
en mantener unos niveles adecuados de vitamina D y su prohormona para el correcto funcionamiento de numerosas funciones en el organismo. Como ejemplos, y por su posible implicación en la progresión de la enfermedad renal y de la
enfermedad cardiovascular en general, hay que destacar el
papel de la vitamina D en:
– Mayor necesidad de factores estimulantes de la eritropoyesis (EPO)22: En una población de 554 pacientes con ERC
(TFG < 60 ml/min), se observó que los pacientes con Hb < 11
g/dl y en tratamiento con EPO, presentaron una OR: 1,9 (IC
95%, 1,3-2,7) para el déficit de 25-D.
– Hiperparatiroidismo secundario más grave: En un estudio llevado a cabo en el Reino Unido23, se estudiaron 1.542
pacientes con ERC estadio 3 y 4. Se encontró hipovitaminosis
25-D (< 30 ng/ml) en el 79% de los pacientes. Se observaron
además diferencias raciales, de manera que en los pacientes
de raza negra y asiática los niveles de vitamina D fueron más
bajos que en los pacientes de raza blanca (p < 0,001). Los autores concluyen que los pacientes de raza negra y asiática, por
su mayor prevalencia de hipovitaminosis 25-D, precisan más
observación y mayores cuidados.
1. Control de Factores de Riesgo para la Albuminuria4,19.
• Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA):
La vitamina D participa en la regulación del SRAA.
Suprime la transcripción de la renina, disminuyendo
los niveles de angiotensina II circulante.
• Efecto antiproliferativo: La vitamina D interviene de
forma directa en la proliferación y diferenciación de
los podocitos. Además disminuye su apoptosis. Por
todo ello se sabe que previene la glomeruloesclerosis
y disminuye la albuminuria. También se ha descrito
que posee capacidad antiproliferativa a nivel del
miocardio.
• Actuación sobre la célula β pancreática, mejorando
su funcionamiento y aumentando la tolerancia periférica a la insulina.
En la clínica y basado en estas posibles actuaciones de la
vitamina D, fueron estudiados 1.858 pacientes20. Se analizaron dos grupos distintos teniendo en cuenta la tasa de albúmina urinaria/creatinina, según fuera mayor o menor de 30
mg/g. Se objetivó que aquellos pacientes con tasa mayor de
30 mg/g frente a aquellos con menor tasa de excreción, presentaban niveles más bajos de 25-D: 25,7 ± 13,75 vs 30,7 ±
12,56 ng/ml, así como de 1,25-D: 21-4 vs 15-34 pg/ml (p <
0,01). En el análisis multivariante, niveles más bajos de vitamina D se asociaron de forma independiente con mayor albuminuria (p < 0,01).
2. Fibrosis Intersticial: La vitamina D interviene en el desarrollo de la fibrosis intersticial por distintas vías:
• Disminuyendo la expresión del TGF-β inhibe la proliferación celular y suprime la activación de los miofibroblastos.
• Incrementando la expresión del factor de crecimiento hepatocitario
3. Efecto de la vitamina D en los procesos inflamatorios: La
vitamina D ha demostrado bloquear la activación del NFβκ, el mayor mediador del proceso inflamatorio21.
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Sin embargo, no todos los autores han encontrado un efecto negativo asociado al déficit de vitamina D. En el «The
Rancho Bernardo Study»24, se estudiaron 419 hombres y 674
mujeres seguidos durante 9 años. Presentaban unos aclaramientos de creatinina > 90, 60-90 y < 60 y una edad media de
72 años. Observaron que, ni los niveles de PTH, 24D ni 1,25D predijeron la mortalidad cardiovascular en ERC leve y moderada. Los resultados se debieron probablemente a la edad
avanza de la población estudiada y al grado leve de enfermedad renal que presentaba dicha población.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON VITAMINA D
Si los pacientes con ERC deben ser tratados o no con vitamina D de forma sistemática permanece sin ser aclarado. Al-Aly
Ziyad y cols.25 analizaron de forma retrospectiva 66 pacientes
(n = 44 ERC estadio 3; n = 22 ERC estadio 4). El déficit de
vitamina D fue más prevalente en pacientes con estadio 4 vs 3
(55% vs 32%; p < 0,05). Todos presentaban PTH > 110 pg/ml
y se excluyeron aquellos con Ca > 10,2 mg/dl. Pacientes con
niveles de 25-D < 30 ng/ml fueron tratados con 50.000 UI
ergocalciferol a la semana durante 12 semanas y posteriormente, la misma dosis administrada mensualmente durante 6
meses. No se observaron episodios de hipercalcemia o hiperfosfatemia. En el análisis multivariante, cada incremento de
25-D de 5 ng/ml se asoció con una mayor prevalencia (30%)
de descenso de PTH (OR: 4,5; IC 95%: 1,5-15,1; p < 0,05).
Tras el tratamiento, los niveles de vitamina D alcanzados no
fueron diferentes entre pacientes ERC estadio 3 vs 4. Sin embargo, sí se observó un descenso significativo de los niveles de
PTH en pacientes estadio 3, pero no en estadio 4. Según los propios autores, el hecho de que no se observaran cambios en los
pacientes con ERC 4, pudiera haber sido consecuencia de:
• No adherencia al tratamiento (poco probable, porque sí
se observó un incremento en los niveles de vitamina D
en este grupo y sin diferencias respecto a pacientes estadio 3).
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Suplemento
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
• Pérdida del efecto biológico del ergocalciferol por
mayor grado de ERC (respuesta riñón-dependiente).
• Por último, y para ellos la más probable, se debió a la
pauta de administración del ergocalciferol. Con la administración intermitente, la 25OH, regula la 24,25 D-hidroxilasa, vía citocromo P-450, conduciendo a incrementos del catabolismo celular. De esta forma, con la
administración intermitente se provocaría una inducción
de esta vía, disminuyendo la biodisponibilidad de la vitamina 25D. Por ello, opinan que se conseguiría una mayor
eficacia del tratamiento con la administración de dosis
más pequeñas pero más frecuentes, evitando así la estimulación del catabolismo celular vía citocromo P-450.
Sin embargo, los hallazgos derivados de este estudio pueden ser cuestionados, al tratarse de un análisis retrospectivo
de una muestra pequeña de pacientes todos ellos con ERC en
estadios avanzados.
No obstante, según algunos autores es necesaria la repleción rutinaria de los niveles de vitamina D. Su administración
estaría justificada por la amplia distribución del sistema del
receptor de la vitamina D con demostrados efectos paracrinos, endocrinos y autocrinos en más de 30 órganos diana en el
organismo y con papel importante en la regulación de la homeostasis mineral, la inflamación, la trombogénesis, la función vascular y el SRAA. Según ellos26 hay datos substanciales in vitro, así como in vivo en modelos experimentales para
sugerir que el sistema de la vitamina D tiene efectos potencialmente importantes que pueden alterar la progresión de la
ERC. Hay autores que aconsejan la evaluación rutinaria de
los niveles de vitamina D en pacientes con ERC y su administración si los niveles son inferiores a 30 ng/ml27. Finalmente,
hay quien sugiere que dado que los suplementos de vitamina
D son baratos y poseen escasos efectos tóxicos19, su aporte debería hacerse extensivo a amplias poblaciones de forma rutinaria.
En el lado contrario, otros investigadores opinan que en la
actualidad no están justificados cambios en la práctica clínica
por los hallazgos publicados hasta ahora7,17, puesto que los resultados se han extraído de trabajos que no ofrecen una seguridad para los pacientes (estudios retrospectivos, con pocos
pacientes, modelos animales, etc.). Aconsejan esperar los resultados de numerosos ensayos randomizados que se están
llevando a cabo en la actualidad, en los que se está estudiando
el impacto del tratamiento temprano con vitamina D sobre
marcadores de riesgo CDV y progresión de la enfermedad
renal (proteinuria, marcadores de inflamación, función endotelial, calcificación, etc.). Estos estudios serían esenciales para
evaluar los efectos de la vitamina D sobre la progresión de la
ERC, factores de riesgo CDV y sobre la seguridad de su administración rutinaria28.
CONCLUSIÓN
No existen dudas sobre la importancia del fósforo en la ERC
no en diálisis; tanto en la necesidad de seguir estudiando sus
mecanismos de regulación, para poder diseñar nuevos fármacos para su tratamiento, como en las consecuencias que se derivan de la hiperfosfatemia. Respecto a este punto, añadido a
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los efectos deletéreos que posee en la calcificación vascular al
igual que en los pacientes con ERC ya en diálisis, hay que
mencionar el papel que podría desempeñar en la aceleración
de la ERC que es, por sí misma un factor de riesgo CDV reconocido. Respecto a su control, en el último año se ha seguido
insistiendo en la utilización de quelantes no cálcicos (carbonato de lantano y sevelamer) y en la necesidad de diseñar estudios específicos sobre el efecto de estos fármacos en los pacientes aún no en diálisis.
El déficit de vitamina D, según lo descrito, aparece en
fases tempranas de la ERC. Por este dato y teniendo en cuenta los efectos pleiotrópicos descritos de esta hormona, haría
pensar en la necesidad de iniciar suplementos rutinarios y
tempranos en todos los pacientes con ERC, especialmente por
su papel en el control de la albuminuria, la fibrosis y la inflamación, siendo así un importante determinante en la progresión de la ERC. Sin embargo, dado que en la actualidad se
están realizando numeroso estudios bien diseñados en los que
se están investigando todos estos factores, parece prudente esperar a sus resultados. Mientras tanto, en lo que todos los autores coinciden es en la necesidad de medir los niveles tanto
de 1,25-dihidroxivitamina D como de 25-hidroxivitamina D
en pacientes con ERC, sólo así podremos saber si realmente
nuestros pacientes están con niveles fisiológicos más bajos de
los recomendados y las posibles implicaciones que de ello se
deriva.
BIBLIOGRAFÍA
1. Stubbs JR, Liu S, Tang W, Zhou J, Wang Y, Yao X y cols. Role of Hyperphosphatemia and 1,25-Dihydroxyvitamin D in Vascular Calcification and Mortality in Fibroblastic Growth Factor 23 Null Mice.
J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2116-24.
2. Ben-Dov IZ. The parathiroid is a target organ for FGF-23: a novel
bone-parathyroid endocrinological axix. ASN 2007: F-FC111 (23A).
3. Liu S, Quarles D: How Fibroblast Growth Factor 23 Works. J Am Soc
Nephrol 2007; 18: 1637-47.
4. Shaikh A, Kumar R. Clinical Relevance of the Phosphatonins. NepSAP 2007; 6 (2): 67-70.
5. Westerberg PA, Linde T, Wikstrom B, Ljunggren O, Stridsberg M,
Larsson TE: Regulation of fibroblast growth factor-23 in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3202-07.
6. Ureña P, Prié D, Molina-Blétry V, Beck L, Silve C, Friedlander G. Klotho: an antiaging protein involved in mineral and vitamin D metabolism. Kidney Int 2007; 71: 730-7.
7. Nemere I: The ins and outs of phosphate homeostasis. Kidney Int
2007; 72: 140-2.
8. Marks J, Churchill LJ, Srai SK, Biber J, Murer H, Jaeger P y cols. Intestinal phosphate absorption in a model of chronic renal failure.
Epithelial Transport and Cell Biology Group. Kidney Int 2007; 72:
166-173.
9. Di Marco GS. Inorganic phosphate induces apoptosis of endothelial
cells in culture. ASN 2007: SA FC-099 (56A).
10. Noordzij M. ASN 2007: SA-PO711 (499A).
11. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, Beetz I, Sijpkens YW,
Van Manen JG y cols. High plasma phosphate as a risk factor for decline in renal function and mortality in pre-dialysis patients. Nephrol
Dial Transplant 2007; 22: 2909-16.
12. Noordzij M. ASN 2007: SA-PO711 (499A).
13. Russo D, Miranda I, Ruocco C, Battaglia Y, Buonanno E, Manzi S y cols.
The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on
calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007; 72, 1255-61.
14. Brancaccio D, Cozzolino M. Lanthanum carbonate: time to abandon prejudices? Kidney Int 2007; 71: 190-192.
15. Ben-Dov IZ, Pappo O, Sklair-Levy M, Galitzer H, Ilan Y, Naveh-Many T y
cols. Lanthanum carbonate decreases PTH gene expression with no hepatotoxicity in uraemic rats. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 362-8.
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Control del fósforo y tratamiento con vitamina D en Enfermedad Renal Crónica antes del inicio de diálisis
16. Cozzolino M, Brancaccio D. Lanthanum carbonate —new data on
parathyroid hormone control without liver damage. Nephrol Dial
Transplant 2007; 22: 316-318.
17. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA y
cols. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and
phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the
study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007; 71: 31-38.
18. Craver L, Marco MP, Marínez I, Rue M, Borra M, Martín ML y cols.
Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease
stages 1-5-achievement of K/DOQI target range. Nephrol Dial
Transplant 2007; 22: 1171-6.
19. De Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, Brunzell JD, Weiss NS. 25Hydroxyvitamin D Levels and Albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis
2007; 50: 69-7.
20. Levin A. Deficiencies of 25D, 1-25D and inflamation are associated
with albuminuria. ASN 2007: SA-PO840 (527A).
21. Zhang Z, Yuan W, Sun L, Szeto FL, Wong KE, Li X y cols. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-jB suppresses high glucose-induced
MCP-1 expression in mesangial cells. Kidney Int 2007; 72: 193-201.
Nefrología (2008) Supl. 5, 39-45
Suplemento
22. Sim JJ. Vitamin D deficiency is associated with a greater prevalence
of anemia and erithropoietin usage. ASN 2007: SU-PO1104 (831A).
23. Ashman N. Race predicts vitamin D insufficiency and SHPT in advanced CKD. ASN 2007: SA-PO845 (528A).
24. Jassal SJ. Serum Parathyroid Hormone, 24-Vitamin and 1,25-Vitamin D Levels Do not predict CDV mortality in older adults with mild
and moderate Kidney dysfunction: the Rancho Bernardo Study. ASN
2007: SU-FC132 (97A).
25. Al-Aly Z, Qazi RA, González EA, Zeringue A, Martin KJ. Changes in
Serum 25-Hydroxyvitamin D and Plasma Intact PTH Levels Following
Treatment With Ergocalciferol in Patients With CKD. Am J Kidney
Dis 2007; 50: 59-6.
26. Wu-Wong JR. Vitamin D receptor: a highly versatile nuclear receptor. Kidney Int 2007; 72: 237-9.
27. Martín KJ, González EA. Metabolic Bone Disease in Chronic Kidney
Disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 875-85.
28. Bhan I, Thadhani R. Editorial. Is Vitamin D Replacement Essential in
Preventing Chronic Kidney Disease —Associated Cardiovascular Disease. NepSAP 2007; 6 (6): 347-54.
45